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1.

Donnes gnrales sur


lindustrie pharmaceutique
1.1. SITUATION CONOMIQUE
Lindustrie pharmaceutique est divise en deux
grands secteurs : dune part, le secteur primaire qui
soccupe de la fabrication des produits de base pour la
pharmacie et, dautre part, le secteur secondaire dont
le rle est de fabriquer les spcialits pharmaceu-
tiques.
Le secteur primaire reprsente 11 % de lactivit de
lindustrie pharmaceutique et 0,6 % de lactivit
industrielle en gnral. Il est concentr sur 4 rgions
principales : Ile-de-France (2/5 de lactivit), Rhne-
Alpes, Auvergne et Haute-Normandie.
Le secteur secondaire reprsente 4,5 % de lactivi-
t industrielle gnrale. Le nombre dentreprises sest
rduit de 12 % en 5 ans.
La prsence de laboratoires trangers joue un rle
trs important dans la place de lindustrie sur le terri-
toire puisque 20 % des effectifs sont lis des groupes
amricains, 10 % des groupes allemands, 7 % des
groupes suisses et 7 % des groupes anglais.
Lindustrie pharmaceutique franaise occupe le 4
e
rang mondial derrire les tats-Unis, le Japon et
lAllemagne [2].
Dans les annes 1990, des taux de croissance de 11
13 % par an taient atteints. La croissance a baiss
et le chiffre de 9,1 % par an dici lan 2000 est
avanc : les mdicaments qui resteront attrayants
seront les anticancreux, les antiviraux, les hormones
et ceux du secteur de limmunologie. Les anti-ulc-
reux, les anti-hypertenseurs, les anti-inflammatoires et
les mdicaments du systme nerveux central
devraient rester stables.
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dmt
d o s s i e r m d i c o - t e c h n i q u e
75 TC 69
I
La prvention du risque toxique li
la fabrication des mdicaments
Axes de r f l exi on l abor s par t i r de l a prat i que
obser ve dans si x ent r epr i ses
Lvaluation des risques toxicologiques lis la fabrication des principes actifs de mdicaments ou leur
conditionnement, est complexe. Si les effets immdiats, locaux ou gnraux, sur la sant sont en gnral rapidement
connus et identifis, les risques deffets long terme dus limprgnation mdicamenteuse chronique trs faibles
doses semblent plus difficiles objectiver, trs peu de donnes scientifiques tant disponibles sur ce sujet.
Les donnes de ce document sappuient sur une tude dont lobjectif tait de recenser et dvaluer les pra-
tiques de prvention du risque toxicologique mises en uvre dans six entreprises franaises de lindustrie pharmaceu-
tique dont une appartient au secteur primaire (chimie fine), trois au secteur secondaire et deux au secteur mixte [1].
Ces entreprises emploient 70 750 salaris.
A. HUYART, S. DIMERMAN,
F. LAUZIER (
*
)
(
*
) Unit hygine indus-
trielle et pathologie profes-
sionnelle, Prvention des
risques professionnels,
Caisse rgionale dassu-
rance maladie dIle-de-
France, Paris.
1.2. CONTEXTE RGLEMENTAIRE
Outre le Code du travail qui prcise les rgles
gnrales de prvention du risque chimique et les
rgles particulires de prvention du risque cancro-
gne (dcret 92-1261 du 3 dcembre 1992, articles R.
231-54 231-56-11), lindustrie pharmaceutique est
tenue de respecter les rgles du Code de la sant
publique en ce qui concerne la dfinition du mdica-
ment et son autorisation de mise sur le march
(articles L. 511 et L. 601, ordonnance n 67-827 du
23 septembre 1967, directive 65/65/CEE du Conseil
du 26 janvier 1965 et directive 75/319/CEE modifie
du 20 mai 1975), mais aussi concernant les bonnes
pratiques de fabrication dont la notion apparat dans
les textes officiels franais en 1978, rpondant un
vu de lOrganisation mondiale de la sant qui vou-
lait garantir la qualit des mdicaments entrant dans
le commerce international (instruction ministrielle
du 3 octobre 1978).
Plusieurs textes officiels ont par la suite t publis,
tablissant les principes et lignes directrices de ces
bonnes pratiques de fabrication pour les mdica-
ments usage humain (arrt du 1
er
octobre 1985,
article R. 5115-9, dcret 88-661 du 6 mai 1988, direc-
tive 91/356/CEE du 13 juin 1991, loi 92-1279 du 8
dcembre 1992). En janvier 1989, en application de
larticle 19 bis de la directive 75/319/CEE modifie du
20 mai 1975, la Communaut europenne senrichit
dun guide des bonnes pratiques de fabrication des
mdicaments. Enfin, la loi 93-5 du 4 janvier 1993 cre
lAgence du mdicament, charge de lapplication des
lois et rglements relatifs la fabrication des mdica-
ments usage humain.
2. Effets sur la sant
2.1. EFFETS SYSTMIQUES EN RAPPORT
AVEC LEFFET PHARMACOLOGIQUE
DES MDICAMENTS
Lexposition chronique certains principes actifs
peut, plus ou moins long terme, entraner une
imprgnation non ngligeable de lorganisme.
Cependant, peu dobservations sont publies sur ce
sujet. La revue de la littrature permet dobserver un
certain nombre deffets nocifs lis la fabrication des
classes thrapeutiques qui suivent.
2.1.1. Hormones strodiennes
Elles constituent un des groupes les mieux tudis
dans lindustrie pharmaceutique [3 15].
stroprogestatifs
Le premier rapport mentionnant les effets secon-
daires chez les salaris exposs des strognes date
de 1942 o Scarff et Smith [5] constatrent une gyn-
comastie et une diminution de la libido chez deux
salaris exposs au dithylstilbstrol.
Plus tard, ltude de Suciu et coll. [6] a port sur 2
populations : lune tait compose de 22 salaris
exposs la fabrication de lactoxyprogestrone
(ayant pour driv principal la prgnandiolone),
lautre, de salaris exposs des hydrates de carbone.
Il a t mis en vidence une augmentation signifi-
cative des manifestations cliniques chez les salaris
exposs aux hormones, avec apparition de nervosit,
douleurs testiculaires, troubles de la libido. Sur les 22
salaris exposs aux hormones, 7 ont t hospitaliss
pour bilan complet : les 7 sujets prsentaient une
diminution des 17 ctostrodes urinaires.
Dans un deuxime temps de ltude, les 17 cto-
strodes et 17 ctognes ont t doss dans les urines
de 24 heures des salaris exposs la fabrication de
lactoxyprogestrone : ces dosages taient abaisss
chez prs de la moiti des salaris. Pour les auteurs,
les symptmes cliniques et psychiatriques prsents
par les salaris du groupe expos aux hormones
seraient dus au blocage priodique de lhormone sti-
mulatrice interstitielle (hormone lutinisante ou
ICSH) par les hormones progestatives.
Aprs mise en place de mesures de protection et
amlioration du processus technique de fabrication,
les mmes sujets furent nouveau examins ( un an
de distance) ; il ne fut plus constat de modifications
neuro-endocriniennes.
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Harrington et coll. [8, 9] ont men une tude por-
tant sur 55 salaris dune industrie pharmaceutique
fabriquant des strognes de synthse. partir dun
questionnaire, des informations sur le volume des
seins et la libido pour les hommes, et sur le cycle
menstruel pour les femmes ont t releves.
Parmi les salaris tudis, 53 ont bnfici dun
examen clinique la recherche de signes dhypers-
trognisme. Cinquante quatre ont eu un dosage
dthinyl-stradiol sanguin. Paralllement, des prl-
vements atmosphriques ont t raliss diffrents
postes avec dosage de mestranol et de norethindrone.
Les rsultats ont montr que parmi les 25 salaris
hommes, 5 prsentaient une gyncomastie (ou un
antcdent de gyncomastie) accompagne ou non
de troubles de la libido et 1 prsentait une galactor-
rhe. Il sagissait des deux techniciens chargs de
mlanger les principes actifs aux excipients et de les
mixer, des 2 techniciens chargs du contrle qualit et
du technicien charg du changement des filtres du
systme de ventilation.
Parmi les 30 salaries femmes, 12 prsentaient un
syndrome intermenstruel. Il concernait la technicien-
ne employe aux mlanges de poudre, lune des 5
techniciennes employes lassurance qualit et 10
opratrices (sur 18) employes au conditionnement.
Pour ces femmes, le risque de prsenter un syndrome
intermenstruel tait quatre fois suprieur celui de la
population tmoin.
Les dosages plasmatiques nont pas pu tre inter-
prts par manque de donnes (heure du prlve-
ment, prise dstroprogestatif). Nanmoins, ils
taient plus levs pour les salaris qui travaillaient
la production et au contrle qualit puisquils taient
suprieurs 30 picog/ml pour les hommes et pour les
femmes ne prenant pas dstroprogestatif et sup-
rieurs 150 picog/ml pour les femmes sous stropro-
gestatif.
Les prlvements atmosphriques individuels
taient variables ; le taux maximum de mestranol au
poste tait de 8,61 g/m
3
et le taux maximum de
norethindrone de 43,2 g/m
3
. Les mesures de protec-
tions collectives et individuelles taient respectes et a
priori bien adaptes. La contamination pouvait pro-
venir soit dune contamination des vestiaires, soit
dune contamination en fin de chane de fabrication
lors du conditionnement des comprims, postes o
les protections individuelles sont plus lgres (simple
masque antipoussires et gants), soit encore des op-
rations de changement de filtres, effectues par des
salaris moins bien forms et informs que ceux de la
fabrication.
Les auteurs proposent de raliser rgulirement
une surveillance des concentrations atmosphriques
et une surveillance biomtrologique. La valeur limite
dexposition est fixe 0,2 g/m
3
en mestranol.
Hochstrasser [16], en rponse cette proposition,
fixe une valeur beaucoup plus basse de 0,04 g/m
3
sur
8 heures, valeur calcule partir de la NOEL (Non
Observed Effect Level, ou dose sans effet) (cest--
dire la dose ingre de mestranol qui nentrane pas
dinhibition de lovulation chez la femme, soit 40
g/jour), pondre dun facteur de scurit de 100
(considrant que le volume dair inhal sur 8 h est de
10 m
3
).
En 1982, devant le nombre important de salaris
exposs aux stroprogestatifs dont certains compo-
ss sont cancrognes, Harrington [17] publie un
protocole dtude pour suivre un groupe expos de 50
100 sujets et un groupe tmoin appari sur le sexe,
lge et le statut socio-conomique. Un questionnaire
mdical et professionnel est rempli. Un examen cli-
nique des seins pour les hommes est effectu par un
spcialiste, ainsi que la recherche de troubles mens-
truels survenus chez les femmes dans les 10 mois pr-
cdents. Un examen biologique avec dosage dstro-
gnes, LH, FSH et testostrone, est ralis en dbut
et fin de poste et en fin de semaine de travail, ainsi
quun bilan hpatique et rnal, un ionogramme et une
valuation des expositions professionnelles par
dosages atmosphriques (dambiance et individuel)
des diffrentes hormones.
Dans ltude de Shmunes portant sur des salaris
fabriquant du dithylstilbstrol [10], il a t montr
que, durant la campagne de fabrication, les taux de
dithylstilbstrol retrouvs dans les urines de 24
heures des salaris augmentaient dans le temps. Les
salaris directement exposs la fabrication (2 heures
en salle par jour, quips de combinaison et cagoule
respiratoire) avaient des taux urinaires plus levs que
les aides. Aprs 6 jours darrt de campagne, ces taux
urinaires revenaient la limite du dcelable.
Les prlvements datmosphre individuels indi-
quaient des concentrations variant de 0,4 1,8 g/m
3
.
Aprs avoir tudi et modifi toutes les protections
collectives et individuelles, procdures dhabillage et
mesures dhygine, ces auteurs ont propos de rali-
ser rgulirement des dosages urinaires de dithyl-
stilbstrol et dcarter des postes les salaris qui
avaient un taux suprieur 30 mg/l (dosage urinaire
sur 24 h). Cette limite a t fixe partir de la dose
urinaire pour laquelle on observe lapparition de
signes cliniques chez les sujets exposs (soit 40 mg/l).
Ltude de Mills [11] ralise sur des salaris expo-
ss aux strognes synthtiques et la progestrone
avait pour but dvaluer les mesures prventives mises
en place (limitation du temps dexposition, protec-
tions collectives et individuelles), aprs la survenue de
plusieurs cas de gyncomastie chez des salaris, trois
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annes plus tt. Pour cela, les auteurs ont compar les
salaris exposs (N = 28) et les non-exposs (N = 54)
partir dun questionnaire, dun examen clinique et
de dosages biologiques.
Parmi les 22 hommes exposs, 8 avaient prsent
une gyncomastie (p < 0,0001), 7 des nodules mam-
maires (p = 0,003) et 3 un coulement mammaire (p
= 0,003) dans les 5 annes prcdentes. Sur les 6
femmes exposes, 5 prsentaient des troubles mens-
truels type dirrgularit du cycle (p = 0,137).
Cependant, pour les saignements intermenstruels, on
ne notait pas de diffrence significative entre les deux
groupes de femmes. Lexamen clinique ne montrait
pas de diffrence significative entre les 2 groupes.
Pour les hommes, on ne notait pas de diffrence
significative entre les deux groupes en ce qui concer-
ne les bilans sanguin, rnal et biologique. Une diff-
rence portant sur le nombre de spermatozodes et la
quantit du sperme a t retrouve (plus basse chez
les hommes exposs), mais non significative.
Pour les femmes exposes, on a retrouv une diff-
rence significative avec une augmentation des pro-
tines totales, des transaminases, des LDH, des tri-
glycrides, de lhmoglobine et de lhmatocrite (mais
les valeurs sont restes dans les limites de la normale).
Il ny avait pas de diffrence significative pour le
test de Papanicolaou, ni dailleurs dans les 2 groupes
pour les taux dhormones lutinisantes, folliculosti-
mulantes, la prolactine et la testostrone. Les stro-
gnes naturels taient diminus de faon significative
chez les salaris exposs. En outre, on na pas mis en
vidence dthinylstradiol dans le groupe expos.
Cependant, des taux positifs de northindrone ont
t retrouvs chez 11 salaris (les taux tant consid-
rs comme positifs lorsquils sont suprieurs 99
picogrammes/ml).
Lauteur propose dutiliser le dosage de northin-
drone comme indicateur biologique dexposition chez
les salaris exposs. En effet, les 11 salaris qui
avaient des taux positifs de northindrone travaillaient
sur des postes risques les 7 jours prcdant lanaly-
se, or seul le dosage de northindrone a permis de
mettre en vidence cette exposition, les autres
dosages tant normaux.
Ltude mene par Shamy [12] a port sur des sala-
ris exposs aux stroprogestatifs (thinylstradiol,
levonorgestrol, medroxy progestrone) : 18 hommes
et 22 femmes fabriquaient des pilules contraceptives
et 34 femmes des ampoules contraceptives. Ces
femmes taient mnopauses depuis au moins 2 ans.
Des dosages sanguins dhormones sexuelles (strog-
ne, progestrone, testostrone), des dosages de gona-
dotrophines (FSH, LH, LTH), ainsi quun bilan hpa-
tique et rnal ont t pratiqus.
On a retrouv des taux dstrognes significative-
ment plus levs chez les travailleurs exposs par rap-
port au groupe tmoin dans les deux sexes, des taux
de testostrone significativement plus bas chez les tra-
vailleurs masculins exposs par rapport au groupe
tmoin mais pas de diffrence significative pour la
progestrone ni pour les gonadotrophines dans les
deux groupes. Les taux de prothrombine et temps de
saignement taient significativement plus levs chez
les salaris exposs. Les taux de transaminases taient
galement plus levs. Lexposition aux strognes
pourrait donc altrer les fonctions hpatiques. En
revanche, ils auraient un effet protecteur sur le syst-
me cardio-vasculaire en augmentant le HDL choles-
trol et diminuant le LDL cholestrol. Les dosages
atmosphriques nont pas t raliss dans cette
tude.
Corticostrodes
Dans son tude, Newton [13] a mis en vidence
une dpression de laxe corticotrope chez 12 salaris
employs la fabrication de la btamthasone. Le
premier patient se plaignait de nauses et vomisse-
ments durant la deuxime semaine de fabrication du
principe actif. Un test anormal au synacthne a per-
mis de diagnostiquer une insuffisance de laxe corti-
cotrope dorigine exogne. Chez les 11 autres salaris,
7 avaient une rponse anormale au test au synacth-
ne, alors que 2 seulement prsentaient des signes
fonctionnels.
Ultrieurement, Newton, reprenant son tude,
rapporte les actions entreprises pour amliorer les
conditions de travail, actions rgulirement values
en ralisant des prlvements atmosphriques et des
dosages biomtrologiques [14]. Tant que limprgna-
tion persistait, les mesures prventives taient renfor-
ces avec tude du systme de ventilation dans la salle
de conditionnement et mise en place dun flux lami-
naire, inversion des pressions dair (auparavant la salle
tait en pression positive) et adjonction dun sas. Les
protections respiratoires ont t changes avec port
de cagoule adduction dair. Une procdure de
dcontamination avec des savons et dtergents (les
glucocorticodes tant peu miscibles dans leau) a t
prconise, ainsi quun contrle atmosphrique rgu-
lier. De plus, une surveillance mdicale avec dosage
du cortisol matinal, tous les 2 mois a t effectue.
Une rotation des salaris tait demande.
En conclusion, lauteur insiste sur lintrt des
dosages atmosphriques et des dosages biologiques
pour les principes actifs ayant une toxicit importante,
car mme avec une technique de prvention bien tu-
die, le salari nest pas labri dune imprgnation.
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Une enqute sur les conditions sanitaires prvalant
dans une unit de production de corticostrodes a
rvl lexistence dun risque professionnel dexposi-
tion des poussires pharmaceutiques actives [15].
Les effets se manifestaient dabord au niveau de la
peau (acn, rythme, etc.) avant de se gnraliser
sous la forme dhypertension, de troubles digestifs,
voire de manifestations voquant un syndrome de
Cushing. Il nexistait pas de relation troite entre les
symptmes et les taux de
17
OH corticostrodes uri-
naires et de cortisol plasmatique, du fait probable-
ment de la variation rapide des rsultats des analyses
en fonction de lactivit intrinsque du produit mani-
pul et de la quantit absorbe. Des contrles mdi-
caux effectus aprs amlioration des conditions dhy-
gine et mise en uvre dun programme dducation
sanitaire ont rvl un recul des effets gnraux et une
diminution de la frquence et de lintensit des
troubles cutans.
Certaines des donnes fournies pourraient servir
ltablissement des valeurs limites de concentration
des poussires de corticostrodes dans lair.
2.1.2. Cytostatiques
Ces substances chimiques interviennent sur la
multiplication ou le cycle cellulaire, en agissant en
particulier sur lADN ou sur la synthse des protines,
entranant ainsi une inhibition de la prolifration des
cellules tumorales. Cette action nest pas spcifique,
elle porte autant sur les cellules tumorales que sur les
cellules saines, do une toxicit dose dpendante
connue pour la moelle osseuse, lpithlium digestif,
le follicule pileux.
Les effets secondaires lexposition des cytosta-
tiques sont bien tudis chez le personnel soignant.
En effet, on a mis en vidence une activit mutagne
des urines dinfirmires manipulant des cytostatiques
[18] et une lvation du taux des changes de chro-
matides surs chez des infirmires exposes [19].
Dumont propose une revue bibliographique sur ce
sujet [20]. Cependant, trs peu dtudes concernent
le personnel charg de la fabrication de ces principes
actifs [21]. Ainsi, une tude chez 11 salaris de lin-
dustrie pharmaceutique exposs au mthotrexate a
t ralise [22] avec pour chaque salari un dosage
urinaire de mthotrexate (recueil urinaire de 72 96
heures). Lvaluation de lexposition par prlvement
atmosphrique individuel est ralise pour 6 dentre
eux. Les concentrations atmosphriques varient de
0,8 182 g/m
3
, les taux les plus levs tant retrou-
vs au poste de pese (118 et 182 g/m
3
). Les
dosages urinaires de mthotrexate sont tous positifs
(moyenne de 13,4 g de mthotrexate quivalent li-
min dans les urines de 72 96 heures).
Lauteur conclue lexistence de risques dimpr-
gnation des salaris, mme si les moyens de protec-
tion utiliss apparaissent adapts. Le poste de pese
parait particulirement expos.
Le problme de la contamination par pntration
cutane travers les gants est pos : plusieurs tudes
ont montr la limite de la protection assure par les
gants. De plus, lutilisation dalcool et dhydroxyde de
sodium pour nettoyer les surfaces serait susceptible
daltrer leur permabilit.
Lutilit des dosages atmosphriques et biomtro-
logiques pour assurer la surveillance des salaris expo-
ss parat incontestable aux auteurs.
Aprs avoir labor une nouvelle mthode pour
doser dans les urines l!-fluoro-"-alanine (FBAL),
mtabolite du 5 fluorouracile, Sessink et coll. [23]
tudient deux salaris professionnellement exposs
cette molcule : un technicien de pese et un techni-
cien du contrle qualit. Des prlvements surfa-
ciques ont montr une faible contamination du sol de
la salle de pese (avant mme le dbut de la pese) et
une faible contamination du couloir. Cent-vingt g de
5-fluorouracile ont t trouvs sur le masque du tech-
nicien de pese alors quaucune trace nest retrouve
sur le masque du technicien qualit (< 7 g). Les
gants des 2 techniciens taient contamins. Les
dosages urinaires de FBAL taient positifs pour le
technicien de pese (50 g/ml), ngatif pour celui du
contrle qualit (< 60 ng/ml).
On conclut une contamination certaine dun des
salaris, contamination dorigine cutane et/ou respi-
ratoire et la ncessit de faire des dosages des mta-
bolites urinaires pour suivre les salaris exposs.
2.1.3. Antidiabtiques oraux
Dans ltude dAlbert [24], est rapport le cas dun
jeune homme de 33 ans admis en urgence dans un
tat de coma. Ce patient ne prsentait aucun antc-
dent particulier hormis des otites rptition. La
veille de son hospitalisation, il sest rendu lhpital
pour troubles de lquilibre avec lgre altration de
lhumeur et du comportement. Le diagnostic de ver-
tiges sur otite a t port. son arrive en ranima-
tion, son bilan biologique montrait une hypoglycmie
1,3 mmol/l. Le patient a repris connaissance aprs
48 heures de traitement symptomatique. Le bilan
tiologique na pas mis en vidence dantcdents
familiaux de diabte, ni de troubles psychiatriques, le
scanner crbral tait normal ainsi que le taux dinsu-
line et lchographie abdominale. La seule donne
tiologique retrouve tait son exposition profession-
nelle. Le patient, employ dans lindustrie pharma-
ceutique a travaill durant 5 jours sur un poste de
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micronisation du glibenclamide (antidiabtique
oral). Il sagissait dune nouvelle production.
Les auteurs pensent quil sest intoxiqu essentiel-
lement par inhalation. Aprs mise en place de
mesures prventives, loprateur a repris son poste et
na plus prsent de tels signes.
2.1.4. Vitamines
Jibani [25] rapporte, en 1985, le cas dun techni-
cien de 33 ans sans antcdents particuliers, qui pr-
sentait des malaises avec anorexie, nauses et poly-
dipsie, voluant depuis 3 semaines. A linterrogatoire,
on apprend quil travaillait au poste de cristallisation
de la vitamine D3 ; il a dj occup ce poste 23 jours
en 1981, 11 jours en 1982 et 22 jours en 1983. Pour
travailler, il portait un masque antipoussires, des
gants et une tenue de laboratoire. Cliniquement, il
prsentait une lgre dshydratation. Sur le plan bio-
logique, on a retrouv une hypercalcmie
3,5 mmol/l (valeurs normales : 2.2 2,7 mmol/l), une
augmentation de lure 9,1 mmol/l (valeurs nor-
males : 2,5 7,5 mmol/l). La cratininmie et les
phosphates sanguins taient normaux ainsi que la
radiographie du thorax et le bilan radiologique rnal.
Le bilan parathyrodien tait normal mais le taux de
25-hydroxycholcalcifrol tait 496 nanog/ml (N =
3 30 nanog/ml). Le patient a bnfici dun premier
traitement base de furosmide et dhydrocortisone.
Aprs 10 jours de traitement, la calcmie sest norma-
lise 2,5 mmol/l et un traitement par prednisolone a
t poursuivi. Une semaine plus tard, il est de nou-
veau admis lhpital pour hypercalcmie 3,7
mmol/l qui a ncessit un traitement par cholestyra-
mine. Aprs 8 semaines de traitement, la calcmie
sest dfinitivement normalise. Les dosages de 25
hydroxycholcalcifrol taient encore 139 et 116
nanog/ml, 6 et 8 mois aprs larrt de lexposition.
Aucune intoxication la vitamine D3 navait encore
t rapporte en milieu professionnel. Dans ce cas, le
procd de fabrication venait dtre chang et la gra-
nulomtrie obtenue tait plus fine.
Pour les auteurs, loprateur sest intoxiqu par
inhalation. Ce qui reste surprenant, cest la rapidit
dabsorption de la vitamine D3 sous cette forme inha-
le : loprateur a en effet commenc prsenter des
signes deux jours aprs le dbut de la nouvelle fabri-
cation.
2.1.5. Psychotropes
En apprenant quune opratrice avait dvelopp
un eczma de contact au barbiturate de quinine,
Baxter sinterroge sur une ventuelle contamination
systmique des 6 salaris travaillant ce mme poste
[26] : lopratrice travaillait au poste de remplissage
semi-automatique de glules en barbiturate de quini-
ne. Elle ne portait ni masque, ni gants. Des dosages
sanguins de barbiturate de quinine en fin de poste ont
t raliss chez les 6 salaris. Ceux-ci taient proches
des valeurs thrapeutiques actives (effet hypnotique
partir de 4,2 mol/l) avec, pour la valeur la plus haute
3,9 mol/l. La moyenne des dosages est de 1,7 mol/l.
Les prlvements atmosphriques individuels ont
montr des taux compris entre 0,08 et 1,49 ng/m
3
avec une moyenne de 0,46 ng/m
3
. Aprs amlioration
du systme de ventilation et mise en place de protec-
tions individuelles (masque adduction dair, gants),
de nouveaux dosages sanguins sont raliss qui sont
toujours positifs avec des moyennes de 0,6 1 mol/l.
La moyenne des prlvements datmosphre indivi-
duels tait 0,36 ng/m
3
.
Les auteurs pensent alors que le barbiturate de
quinine a continu pntrer par voie cutane car les
protections respiratoires taient adaptes. En effet, le
barbiturate de quinine prsente une forte affinit
pour les lipides (et donc peut franchir la barrire cuta-
ne) et ltanchit de la tenue vestimentaire tait
incomplte. Des questions sont alors poses sur les
effets long terme de telles imprgnations, sur la tol-
rance et la dpendance vis--vis de la molcule, sur les
possibles interactions avec dautres molcules, avec
lalcool, mais aussi sur le risque cancrogne et le pro-
blme mdico-lgal en cas daccident de voiture chez
des salaris imprgns (dautant quils ignorent le
risque, nayant aucun signe fonctionnel).
Pour les auteurs, il parat donc ncessaire de rali-
ser des contrles biomtrologiques, surtout si le prin-
cipe actif a une forte pntration cutane.
2.1.6. Antihypertenseurs
Deschamps [27] rapporte le cas dun oprateur g
de 45 ans travaillant au poste de conditionnement du
lisinopril (inhibiteur de lenzyme de conversion) sous
forme de comprims. Un an aprs le dbut de lacti-
vit, il a dvelopp une rhinite associe une toux
sche nocturne. Le salari avait dans ses antcdents
une intolrance laspirine et une gastrite traite par
anti-H2. Il ne fumait pas. Des dosages biologiques du
lisinopril dans le sang ont montr des taux de 39
nanog/ml en dbut de poste et 74 nanog/ml en fin de
poste. La charge totale de lisinopril dans le sang a t
value 0,01 mg, ce qui correspond 1/400
e
de la
dose thrapeutique active. Le test de provocation
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bronchique au lisinopril tait ngatif mais il existait
une hyperractivit bronchique non spcifique.
Le taux dIgE tait normal ainsi que le test de dgra-
nulation des basophiles. La toux et la rhinite taient
probablement secondaires lexposition profession-
nelle au lisinopril, et ceci pour plusieurs raisons : la
prsence de lisinopril dans le sang, le fait que la toux
soit un effet secondaire connu de la prise thrapeu-
tique des inhibiteurs de lenzyme de conversion, mais
aussi les donnes bibliographiques confirmant que la
prise de traitement par lisinopril chez un patient g
de plus de 50 ans, non-fumeur, dclenche une toux.
De plus, le test de rintroduction du salari au mme
poste aprs viction a renclench cette toux.
Pour les auteurs, la voie de pntration a t cer-
tainement respiratoire compte tenu de limportance
de lempoussirement au poste, mais aucun dosage
atmosphrique na t fait dans cette tude.
2.1.7. Mylotoxiques
Dans ltude de Jeebhay [28] ralise sur 17 sala-
ris de lindustrie pharmaceutique pour valuer les
effets secondaires dune exposition au chloramphni-
col et lazathioprine, 11 taient employs la fabri-
cation du chloramphnicol et 6 celle de lazathiopri-
ne. Le procd de fabrication comportait deux phases
: une premire phase o les matires premires sont
sous forme liquide (phase entirement automatise)
et une seconde phase, o le principe actif est sous
forme sche, comprenant la micronisation et le condi-
tionnement. Des prlvements datmosphre, dam-
biance et individuels et des frottis ont t raliss
durant la deuxime phase. Des dosages sanguins de
chloramphnicol et de 6-mercaptopurine ainsi que
des dosages urinaires dacide-6-thiourique ont t ra-
liss le 3e jour aprs le dbut de la production, en fin
de poste, ainsi que le dernier jour de la campagne. Ils
taient ngatifs. En revanche, les auteurs ont retrouv
une baisse significative des rticulocytes et des poly-
nuclaires neutrophiles chez des salaris exposs
lazathioprine par rapport au groupe tmoin. Les pr-
lvements datmosphre individuels ont montr la
prsence de principes actifs lintrieur des cagoules.
Les auteurs soulignent le risque pour les salaris de
dvelopper des effets secondaires suite lexposition
ces mylotoxiques ; ils insistent sur la ncessit de
mettre au point des tests biologiques plus sensibles
pour dtecter limprgnation des salaris.
2.2. EFFETS CANCROGNES
Hansen [29] a ralis une enqute pidmiolo-
gique sur la morbidit par cancer dans une industrie
pharmaceutique : 10 889 personnes employes entre
1964 et 1988 ont t recenses partir des dossiers de
fonds de retraite obligatoire. Lobjectif de ltude tait
notamment danalyser lassociation entre cancer et
expositions aux hormones. A partir dun questionnai-
re, des informations sur les diffrents facteurs de
risque de cancer du sein auprs des femmes (nombre
denfants, ge des premires rgles) ont t
recueillies. Chez les femmes, le taux dincidence de
cancer, tous cancers confondus, tait significative-
ment plus lev que dans la population gnrale
(N= 554, SIR = 1,2) ; il en est de mme pour le can-
cer du sein (N = 97, SIR = 1,5), particulirement dans
le groupe des femmes ayant commenc travailler
entre 30 et 39 ans et pendant une priode de 2 9
ans. Concernant les hommes, le taux dincidence tait
proche de 1, cependant 3 hommes ont prsent un
cancer du sein alors que 0,4 cancer tait attendu.
Les habitudes de vie ont expliqu seulement un
quart des excs de cancer du sein chez les femmes.
Aucune association significative na t retrouve
entre cancer du sein et exposition aux hormones
sexuelles.
Ltude de Edling [30] a port sur une population
de 3 514 salaris dune industrie pharmaceutique qui
ont t exposs des agents chimiques, pharmaceu-
tiques ou biologiques entre 1960 et 1990. Quatre
sous-groupes ont t isols : le premier groupe consti-
tu des salaris exposs des molcules chimiques
trs toxiques et/ou radioactives, le second compre-
nant les salaris de la production et de la fabrication
qualit, le troisime correspondant aux salaris du
laboratoire de biologie, enfin le quatrime groupe
constitu des salaris de la maintenance, des services
techniques et informatique. Le taux dincidence stan-
dardis de cancer a t calcul partir de la popula-
tion gnrale. Le taux dincidence de cancer a t
retrouv proche de celui attendu. En revanche, dans
le sous-groupe compos des premier, deuxime et
troisime groupes, on observe une augmentation du
risque de cancers urinaires (SIR = 3,5 ; intervalle de
confiance 95 % [1,5 - 6,8]), mais aucune exposition
particulire na pu tre incrimine.
Marselos et Vainio [31] rapportent le travail dun
groupe de lAgence internationale de recherche pour
le cancer (IARC). Le groupe a valu les proprits
cancrognes de 200 mdicaments partir dtudes
sur lanimal et lhomme. Vingt mdicaments sont
considrs comme cancrognes et 52 comme proba-
blement cancrognes. Les tissus et les organes les
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plus souvent touchs sont la moelle osseuse, la peau,
la vessie, le foie, le tissu lymphatique et lendomtre.
2.3. EFFETS LOCAUX
2.3.1. Effets cutano-muqueux
Effets irritants non spcifiques
Les lsions peuvent tre dintensit variable, de lry-
thme simple la brlure chimique. Au niveau de la
muqueuse oculaire, on peut voir des conjonctivites, des
kratites [32]. Ces effets dpendent de la molcule.
Photosensibilisation
Les ractions de photosensibilisation peuvent tre
de contact ou secondaires une pntration syst-
mique du principe actif. Un eczma aigu apparat 24
48 heures aprs lexposition sur les parties dcouvertes.
Les mdicaments reconnus comme photosensibili-
sants en thrapeutique sont lamiodarone, les antid-
presseurs imipraminiques, les cyclines de premire
gnration, les phnothiazines, les quinines, quini-
dines et leurs drivs, les quinolones et les
sulfamides [32].
Le diagnostic repose sur la ralisation de photo-
patch-tests.
Mycoses
Lapparition de pityriasis versicolor peut tre favori-
se par lexposition des poussires de corticodes [33].
Eczmas et urticaires
Les lsions se caractrisent par un eczma de
contact typique au dbut, ou plus rarement, une urti-
caire. Localises le plus souvent au niveau des mains
et des avant-bras, elles peuvent parfois tre aropor-
tes (dermites du visage). Le dlai dapparition est
variable, pouvant aller jusqu' plusieurs annes.
Rythmes par le travail, le diagnostic de ces lsions est
confirm par la positivit des tests picutans la sub-
stance incrimine pour leczma, et la positivit des
prick-tests pour lurticaire.
Les principales molcules responsables de lsions
cutano-muqueuses sont cites dans le tableau I, en
partie labor partir de la revue bibliographique de
F. Testud et coll. [32].
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Quelques molcules responsables
de sensibilisation cutane
Dnomination commune Rfrences
internationale bibliographiques
Anti-inflammatoires
non strodiens
- Phnylbutazone-piprazine 34
Anesthsiques locaux
(Benzocane-procane) 35
Antibiotiques
- Aminosides (streptomycine) 35
- Cphalosporines 36, 37
- Chloramphnicol 35
- Cyclines 35
- Pnicillines 35, 38, 39
- Synergistines (pristinamycine,
spectinomycine, virginiamycine) 36
Antimitotiques
- Azathioprine 40
- Mthotrexate 41
"-Bloquants
- Alprnolol 42
- Oxprenolol 43
- Propanolol 43
Divers
- Chloroquine 44
- Codine 45
- Disulfirame 35
- Foscarnet 32
- Nicergoline 46
- Omprazole 47
- Piprazine 48, 35
- Quinidine 49
- Ranitidine 50, 51
- Spironolactone 52
- Vitamines B1 (Thiamine) 53
Quelques molcules responsables
de sensibilisation respiratoire
Dnomination commune Rfrences
internationale bibliographiques
Aminophylline 54
Antibiotiques
- Pnicillines 35, 55, 56
- Cphalosporines 36, 57, 58, 59
- Spiramycine 60
- Macrolide 61
- Triolandomycine (*) 62
Antihypertenseur
- !-Mthyldopa 63
- Hydralazine-dihydralazine 64
Divers
- Cimtidine 36, 58, 65
- Codine 66, 67
- Enzymes protolytiques 68
- D-pnicillamine 69
(*) Retire du march en 1991.
TABLEAU I
TABLEAU II
2.3.2. Effets sur la fonction respiratoire
Effet irritant non spcifique
Cet effet dpend du pouvoir irritant de la molcu-
le, de la forme galnique, de la granulomtrie des
poussires et du degr dempoussirement des locaux.
Effet de sensibilisation
Les signes de sensibilisation peuvent tre varis :
rhinite accompagne ou non de conjonctivite, sensa-
tion doppression thoracique avec toux et sibilants,
crise dasthme typique. Les dlais dapparition de ces
signes fonctionnels sont variables : quelques mois
plusieurs annes. Ces signes fonctionnels peuvent
tre contemporains de lexposition professionnelle ou
retards de quelques heures (crise au retour au
domicile).
Le diagnostic repose entre autres sur lexploration
fonctionnelle respiratoire (peak flow et spiromtrie de
pointe au poste de travail, recherche dune hyperrac-
tivit bronchique...), sur la mise en vidence dIgE
spcifique (RAST) qui nest possible quavec certaines
molcules (pnicillines, cphalosporines, enzymes
protolytiques). En outre, des tests de provocation
nasale en cas de rhinite peuvent tre raliss [32].
Enfin, les tests cutans lecture immdiate (prick-
tests) sont parfois intressants [32].
Les principales molcules responsables de sensibi-
lisation respiratoire sont cites dans le tableau II,
tir en partie de larticle de F. Testud [32].
2.4. SYNTHSE DES DONNES
BIBLIOGRAPHIQUES
En reprenant les 14 tudes publies observant des
effets toxiques des mdicaments (en dehors des effets
allergiques et cancrognes), on constate chaque
fois une imprgnation mdicamenteuse chez les sala-
ris exposs. Cette imprgnation se traduit clinique-
ment et biologiquement dans 10 tudes, et de faon
purement biologique dans les 4 autres tudes. Les
postes o le risque dimprgnation mdicamenteuse
est le plus important sont les postes o le principe
actif est sous forme de poudre (poste de mlange,
poste de pese...) mais aussi les postes de condition-
nement o les protections sont souvent insuffisantes.
Si dans certaines tudes, limprgnation tmoigne
dune prvention insuffisante aux postes de travail
(techniques de protection insuffisantes dans les pro-
cds anciens ou valuation du risque inadapte dans
les nouveaux procds) ; dans certains cas, mme
aprs amlioration des moyens techniques de prven-
tion, on observe la persistance dune imprgnation
mdicamenteuse chez les salaris exposs.
Les diffrents auteurs proposent de raliser des
surveillances mtrologiques et biomtrologiques et
insistent sur la ncessit de mettre au point des
mthodes plus sensibles pour dtecter les principes
actifs ou leurs mtabolites chez les salaris exposs.
La suite de ce travail a pour objectif de faire le
point sur les pratiques de prvention qui ont t mises
en uvre aux diffrentes tapes de la fabrication,
dans les entreprises visites.
3. Principales tapes de la
fabrication dun mdicament
La gense dun mdicament se droule en deux
phases : la conception et la production. Durant la
phase de conception, une quipe de recherche est
charge de raliser une formule de mdicament la
meilleure possible dans ltat actuel des connaissances
scientifiques.
3.1. GENSE DUN MDICAMENT [1]
La phase de conception du mdicament est
rsume dans le tableau III.
Durant la phase de production, lobjectif est de
reproduire en quantit industrielle des mdicaments
conformes la qualit du produit qui a servi aux essais
cliniques.
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I
Les diffrents stades
de la conception dun mdicament
Programme de recherche tude
prclinique
Recherches documentaires
Screening pharmacologique
Molcule active
Pharmacologie exprimentale
Pharmacocintique et tude chez
mtabolisme du mdicament les animaux
Mise en forme galnique
Essais sur lhomme
phases I - II - III tude chez
Essais exprimentation lhomme
Recherche de process
Dossier dAMM AMM
Autorisation de mise sur le march Commercialisation
Production - Industrialisation Essai IV
Commercialisation pharmacovigilance
TABLEAU III
On distingue 2 grands secteurs :
I lindustrie pharmaceutique primaire qui ralise la
synthse du principe actif (chimie fine) ; le risque
toxicologique (acide, base, solvants...) y est omnipr-
sent et fortement peru ;
I lindustrie pharmaceutique secondaire qui
regroupe la majorit des entreprises spcialises dans
la galnique, cest--dire la mise en forme pharma-
ceutique des matires actives produites dans les uni-
ts de chimie fine ; dans ce secteur, le risque toxicolo-
gique est moins bien peru.
Lanalyse du cheminement des matires premires
entrant dans la fabrication dun principe actif ou dun
mdicament, depuis leur entre dans lentreprise jus-
quau conditionnement final, permet de reprer au fur
et mesure des diffrentes tapes, les postes o il
existe, pour loprateur, un risque dexposition au
principe actif du mdicament.
Si dans lindustrie pharmaceutique primaire, cest
en fin de chane quon trouve la molcule active
ltat pur, inversement, dans lindustrie pharmaceu-
tique secondaire, cest en dbut de chane que les
molcules actives, sous formes concentres, sont pr-
sentes. En fin de chane, elles seront le plus souvent
dilues dans les diffrentes formes galniques
(liquides, ptes, granuls, comprims...).
3.2. INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
PRIMAIRE
Il sagit de chimie fine, mettant en uvre des fabri-
cations complexes qui se droulent en plusieurs phases
et qui utilisent de trs nombreuses substances chi-
miques. Aprs rception, les matires premires sont
peses et introduites dans les diffrents racteurs.
3.2.1. Chargement des racteurs
Pour les matires premires liquides, le charge-
ment est le plus souvent automatis par un systme
de pompe. Pour les matires premires solides, le
chargement peut ncessiter lintervention dun opra-
teur pour louverture et le dversement des fts ou des
big-bags.
Au cours de cette tape, des expositions par inha-
lation ou contact cutan sont possibles.
3.2.2. Contrle qualit
Rgulirement, un contrle qualit du contenu des
racteurs est fait, pour vrifier certains paramtres
(pH, viscosit...). Loprateur ouvre une vanne et pr-
lve dans un flacon un chantillon. Si ce contrle a
lieu en fin de chane, il concerne le principe actif
ltat pur et lors dincidents, un contact peut se pro-
duire. Ainsi, cet accident survenu dans lune des
entreprises tudies pour ce travail :En fin de chane
de fabrication dun hypnotique, lors dun prlvement
de contrle, loprateur a reu un jet de principe
actif au niveau du visage : leffet a t trs rapide, ses
collgues lont trouv somnolent.
3.2.3. Dpotage
Ralis en vue de stocker le produit intermdiaire,
entre deux tapes de fabrication, le dpotage est la
vidange du racteur dans des conteneurs. Cette op-
ration peut tre polluante, si le produit est sec ou pul-
vrulent.
3.2.4. Conditionnement
Loprateur met dans chaque ft un double sac en
plastique. Puis, il place le ft sous la trmie, sur une
balance et dclenche le remplissage automatique. Il
vrifie le poids du contenu, et si besoin, il le rajuste
en tant lexcs laide dune pelle.
Le principe actif, au stade du conditionnement, est
ltat pur et, par consquent, en cas de contact, les
risques toxiques sont importants.
3.2.5. Oprations de nettoyage
Le nettoyage des racteurs seffectue en 2 phases.
Dabord une premire phase qui est automatique.
Elle se droule par injection de produits divers (eau,
solvant...), grce un systme de pompe. Puis suit
une deuxime phase, manuelle, au cours de laquelle
loprateur charg de la fabrication vrifie la propret
des parois du racteur laide dune brosse ou dune
ponge. Loprateur est galement responsable du
nettoyage de son poste, au cours de la fabrication et
en cas dincident.
Une opration de nettoyage des locaux est faite
par le personnel dentretien la fin de la fabrication.
3.2.6. Maintenance des racteurs
Les moteurs sont situs lextrieur des racteurs,
et les oprations de maintenance ou rparation doi-
vent se faire sur racteurs propres. Cependant, des
incidents peuvent se produire ; ainsi, une entreprise
a envoy un moteur de racteur en rparation dans
une entreprise extrieure. Le salari qui a effectu la
rparation a dvelopp une raction allergique gn-
ralise, ncessitant lintervention en urgence dun
mdecin. Depuis, dans cette entreprise, toutes les
pices qui partent en rparation lextrieur sont
accompagnes de la liste des principes actifs fabriqus
dans le racteur.
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3.2.7. Changement des filtres de ventilation
Lentretien des filtres des aspirations sur les rac-
teurs est confi loprateur, qui, selon une procdu-
re spcifique et avec des protections individuelles
(masque, gants), change le filtre.
Lentretien des filtres de la ventilation gnrale est
effectu par une entreprise extrieure.
3.3. INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
SECONDAIRE
Dans ce secteur qui est spcialis dans la mise en
forme des matires actives sous diffrentes formes
galniques, le principe actif est prsent dun bout
lautre de la chane, des concentrations dcrois-
santes au fur et mesure des tapes.
Le tableau IV rsume le flux de matires dans une
entreprise de lindustrie pharmaceutique secondaire.
3.3.1. Rception des fts
Le rceptionniste vrifie que ltiquetage est
conforme aux rgles de lindustrie pharmaceutique et
que le ft nest pas endommag.
3.3.2. Premier contrle qualit des
matires premires
Le prleveur, chimiste ou technicien du laboratoi-
re de contrle, vrifie nouveau ltiquette, procde
louverture du ft, vrifie les proprits organolep-
tiques du produit et ralise un prlvement laide
dune spatule ou dune canne prlvement selon une
procdure rigoureusement codifie. Il remplit la fiche
quil transmet avec lchantillon au laboratoire de
contrle. Le risque de contact avec le principe actif
pur pour le prleveur est possible au moment de lou-
verture du ft, du prlvement et du nettoyage du
matriel prlever.
Il faut noter que lors du prlvement, les flacons
peuvent tre pollus sur les parois extrieures. Les
salles de prlvements ne sont pas toutes quipes de
point de nettoyage et le transfert, de la salle au labo-
ratoire, du flacon contamin et du matriel de prl-
vements nettoyer peut tre lorigine dune pollu-
tion.
Les fts sont mis en quarantaine, en attente des
rsultats du contrle qualit, avant transfert vers la
fabrication.
3.3.3. Broyage ou pulvrisation
Cette tape nest pas courante dans lindustrie
pharmaceutique secondaire ; le plus souvent, les fabri-
cants soit la sous-traitent, soit exigent de leurs four-
nisseurs une granulomtrie suffisamment fine.
Cependant, en cas de dfaut, des granuls non
conformes peuvent tre pulvriss pour rcuprer la
matire premire.
Le broyage ou pulvrisation peut se faire par com-
pression, percussion (ou choc), abrasion (ou attrition)
ou encore cisaillement...
Les diffrents appareils utiliss en milieu industriel
sont des broyeurs qui peuvent tre meules (verti-
cales ou horizontales), cylindres (lisses ou cannels),
pointes, marteaux ou encore boulets ou jets
[70]. Il peut galement sagir de concasseurs
mchoires.
Les broyeurs ou moulins boulets sont constitus
par des rcipients cylindriques ou sphriques, en
mtal ou en porcelaine. Le produit pulvriser est
plac lintrieur de ces rcipients avec un nombre
convenable de boules de mtal ou porcelaine. Aprs
fermeture, on fait tourner lensemble autour dun axe
horizontal.
Lavantage de ces appareils est que lopration se
fait en vase clos, il ny a pas de dissmination de pous-
sires dans latmosphre.
Les broyeurs jet, de plus en plus utiliss dans lin-
dustrie pharmaceutique, sont trs efficaces et ne pro-
voquent pas dchauffement de la poudre.
3.3.4. Tamisage
Cette tape est ralise aprs le broyage, pour
sparer les particules trop grossires qui doivent subir
un nouveau traitement. Elle permet aussi de contrler
la granulomtrie du produit. Les tamis employs sont
de formes varies et sont agits mcaniquement. Un
tamis est form par un tissage de fibres qui laissent
libres entre elles des intervalles carrs appeles
ouvertures ou mailles. Lalimentation du tamis se fait
automatiquement ou la pelle et la rcupration du
principe actif tamis dans un ft ou un sac. Cette op-
ration semble tre lorigine dun fort empoussirage.
Le nettoyage du tamis laide dune brosse est gale-
ment lorigine dune forte pollution.
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TABLEAU IV
Flux de matires dans une entrepri-
se pharmaceutique secondaire [1]
Fournisseur Industrie pharmaceutique
primaire
Rception
Magasins gnraux
Pese
Fabrication
Conditionnement Possible
sous-traitance
Magasins
Expdition
3.3.5. Pese
Pour peser les diffrents constituants ncessaires
la fabrication, loprateur, aprs avoir ouvert les fts,
prlve avec une pelle pese les quantits nces-
saires la prparation de chaque lot. En gnral, il
prpare lensemble des lots ncessaires la fabrication
de la semaine, les quantits manipules pouvant tre
importantes et les temps dexposition longs.
3.3.6. Fabrication
Les tapes de la fabrication utilisent des mlangeurs,
des broyeurs et des schoirs. Lexposition des opra-
teurs peut se produire lors du chargement des rac-
teurs, lors de louverture des vannes pour contrle ou
ajout dun autre constituant ou encore lors du dpota-
ge. Les produits pulvrulents sont les plus polluants.
Les mlangeurs peuvent tre des tambours [70].
Il sagit denceintes closes dans lesquelles sont intro-
duites les substances mlanger. Ils tournent sur eux-
mmes pour assurer les mlanges. Ils peuvent tre
cylindriques ou en V (ou en Y). Ces tambours mlan-
geurs ont lavantage dtre hermtiquement clos. Il ny
a par consquent aucune dissmination de poudre
dans latmosphre.
Les mlangeurs peuvent aussi tre des malaxeurs.
Dans ceux-ci, les produits sont malaxs par des bras,
des hlices ou des raclettes, de formes diverses
(mlangeurs plantaires, type ptrin, vis hlicodales
ou projection et tourbillonnement).
Le schage (ou dessiccation) seffectue en vase clos
dans des schoirs air chaud, microonde ou infra-
rouge.
3.3.7. La mise sous forme galnique
et le conditionnement
Une fois les mlanges des constituants raliss, les
poudres sont transformes en diffrentes formes gal-
niques.
Granulation
Elle a pour but de transformer des particules de
poudres cristallises ou amorphes en agrgats solides
plus ou moins rsistants et plus ou moins poreux
appels granuls ou grains [70].
Le granul constitue un stade intermdiaire, trs
frquent dans la fabrication des comprims mais il
peut tre utilis directement soit en multidoses, soit
en doses unitaires sous forme de capsules dures,
cachets, sachets ou paquets.
La granulation, peut se faire par voie humide ou
par voie sche. Par voie humide, la poudre est addi-
tionne dun liquide de mouillage, dans un mlangeur
malaxeur, puis la phase de granulation proprement
dite seffectue au moyen de granulateurs dont le
rle est de soumettre la masse humidifie une pres-
sion mcanique qui la fait passer de force travers
une surface perfore. Enfin a lieu la phase de scha-
ge, puis la phase de tamisage.
La granulation par voie sche comporte une phase
de compression ralise partir des presses et une
phase de broyage-tamisage.
Comprims
On utilise des machines comprimer : la poudre
est introduite dans la matrice dune machine puis
comprime entre deux poinons [70]. la sortie des
machines, les comprims sont en gnral poussireux
et dbarrasss de la poudre qui les accompagne par
passage sur une grille ou par aspiration. Cette opra-
tion de mise sous forme de comprims peut tre pol-
luante pour loprateur.
Comprims enrobs
Les comprims enrobs ont une surface recou-
verte dune ou plusieurs couches de mlanges de sub-
stances diverses telles que rsines naturelles ou syn-
thtiques, gommes, charges insolubles inactives,
sucres, substances plastifiantes, polyols, cires... [70].
Lenrobage peut tre ralis avec du sucre. On
parle de dragification, ralise dans des turbines
polir, rcipients sphriques tournant autour de leur
axe, inclin 45 environ.
Par ailleurs, des produits filmognes peuvent tre
appliqus soit en dispersion aqueuse, soit en solution
dans des solvants volatils, lenrobage tant ralis en
turbine ou en suspension dans lair.
Autres formes
Pour les formes liquides, pteuses, le conditionne-
ment est pratiquement toujours automatis. Le risque
toxicologique semble moins important.
Le contact entre le principe actif et loprateur na
lieu quen cas de bris dampoule ou de renversement
dun flacon.
3.3.8. Oprations de nettoyage
Chaque oprateur est responsable du nettoyage du
matriel utilis.
Ces oprations peuvent gnrer des risques impor-
tants et les consignes de scurit (port de protections
individuelles, par exemple) ne sont pas toujours res-
pectes.
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4. Prvention :
analyse des pratiques
Lvaluation de la prvention du risque toxicolo-
gique en rapport avec la fabrication des mdicaments
qui est ici prsente sest appuye sur lobservation
faite des mthodes, utilises dans 6 entreprises fran-
aises de lindustrie pharmaceutique, pour limiter les
risques de pathologies pouvant survenir chez les sala-
ris exposs.
4.1. IDENTIFICATION DES POLLUANTS
Dans toutes les entreprises, on retrouve une person-
ne comptente, nommment dsigne dans lentrepri-
se, qui a pour mission de rassembler les fiches de don-
nes de scurit (FDS) de toutes les nouvelles matires
premires entrantes. Il peut bien sr sagir du mdecin
du travail, mais aussi du chimiste ou du pharmacien
responsable. Cest partir de ces FDS que sont tablies
les premires consignes de scurit. Dautres sources
dinformations existent qui peuvent complter les don-
nes manquantes, savoir les fiches toxicologiques
publies par lINRS, par exemple, les dossiers dautori-
sation de mise sur le march (AMM) pour le secteur
secondaire, les fiches toxicologiques tablies par les
maisons mres, les recherches bibliographiques
(NIOSH - National Institute for Occupational Safety
and Health ; RTECS - Registry of Toxic Effects of
Chemical Substances) ou encore ltude de la ralisa-
tion des tests de toxicit aigu (DL 50), dirritation, de
sensibilisation, de mutagnicit, de ftotoxicit
Pour le secteur secondaire, la consultation du docu-
ment appel Etat des lieux, rdig annuellement par
les pharmaciens et destin lAgence du mdicament,
permet de reprer toutes les fabrications, leurs quanti-
ts et les substances dangereuses.
4.2. INTGRATION DES MESURES DE
PRVENTION DANS LA RDACTION
DES PROCDURES DE FABRICATION
Les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) ne
sont pas trangres la rdaction des procdures de
fabrication, qui existent dans certaines entreprises
depuis plusieurs annes, et sont en cours dtablisse-
ment dans dautres. Elles remplacent les anciennes
fiches de fabrication et dtaillent de faon trs compl-
te toutes les procdures respecter : tout procd de
fabrication est clairement dfini et revu systmatique-
ment la lumire de lexprience.... les instructions et
procdures sont rdiges dans un style appropri et uti-
lisent un vocabulaire clair et sans ambigut particuli-
rement adapt aux moyens fournis.
Cependant, le guide des BPF souligne que ce
guide nest pas destin traiter des questions de scu-
rit du personnel et de fabrication ; ces aspects peu-
vent revtir une importance capitale dans la fabrica-
tion de certains mdicaments hautement actifs ou
encore de mdicaments biologiques ou radioactifs,
mais ils sont rglements par dautres dispositions
lgislatives ou rglementaires.
Ainsi, lintroduction des consignes de scurit dans
la rdaction des procdures de fabrication est laisse
lapprciation des entreprises et est dailleurs
variable dune entreprise lautre.
Un exemple de dmarche observe dans une des
entreprises pharmaceutiques du secteur primaire, qui
pourrait tre retenu, consiste tablir le dossier labo-
ratoire. Ce dernier comprend le compte rendu gn-
ral dessais, les donnes de scurit (FDS des matires
premires et des ractifs provenant des fournisseurs et
projets de FDS pour les produits intermdiaires et
finis), lanalyse de la gestion des dchets, les contrles
analytiques, les lments conomiques, la rdaction
dun procd pilote de fabrication. Ce dossier est
ensuite prsent un groupe de travail pluridiscipli-
naire qui fait une analyse prliminaire des risques chi-
miques, partir de ce dossier laboratoire ; ce groupe
comprend lingnieur scurit, le chef du service pro-
duction-synthse, un technicien de ce service et lin-
gnieur environnement. la suite de quoi est rdige
une notice de scurit o sont indiques les sources de
danger (produits dangereux, phases de procds dli-
cates), les informations sur les dangers (point clair,
point dinflammation, tension de vapeur, toxicit,
valeurs limites dexposition, incompatibilit des pro-
duits, ractions dangereuses) et les mesures de pr-
vention prendre (vase clos, ventilation localise,
ventilation gnrale, protections individuelles...). Si le
procd de fabrication est accept par les services
production/scurit/environnement/technique/quali-
t, au vu de lanalyse des informations prcdentes, il
est alors dclar bon pour le pilotage ; la dcision
finale dentreprendre les fabrications pilotes relve du
chef dtablissement. Cest alors que le procd
industriel dfinitif peut tre rdig.
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4.3. RLE DU MDECIN DU TRAVAIL
A partir de linterview des mdecins du travail des
6 entreprises visites, il a t possible dapprcier le
rle de ceux-ci.
Le mdecin du travail a un rle essentiel dans la
dmarche de prvention, ct des autres acteurs de
lentreprise et en collaboration avec eux (pharmaciens
chargs de la fabrication, responsables de scurit,
membres du CHSCT, etc.). Pour cela, il a besoin :
I davoir connaissance des matires premires et
matires actives et des fiches de donnes de scurit,
celles-ci ne lui tant pas toujours transmises systma-
tiquement ;
I dtre inform des campagnes de fabrication en
cours et de celles qui sont prvues.
Dans certains cas, il contribue ainsi lidentifica-
tion des dangers en participant la recherche des
informations ncessaires et leur interprtation.
Lors de lestimation des risques, ou lvaluation des
mesures de prvention collectives ou individuelles
mises en uvre, il apporte des lments dapprcia-
tion spcifiques, du fait des donnes de surveillance
mdicale dont il dispose, et participe parfois llabo-
ration des consignes de scurit et lanalyse des
tches.
Le plus souvent, il est associ linformation et la
formation des salaris, en particulier sur les risques
chimiques et les moyens de sen prmunir.
On doit remarquer que ce rle semble connu de
faon ingale dans les 6 entreprises visites, puisque,
dans certaines dentre elles, le mdecin ne dispose pas
toujours des informations ncessaires, telles que les
fiches de donnes de scurit, par exemple. Il nest
que rarement consult ou associ la rdaction des
consignes de scurit dans les procdures ou docu-
ments destins aux oprateurs.
4.4. POSTES RISQUE OBSERVS
DANS LE CADRE DE LTUDE
Certains postes de travail sont considrer en priori-
t pour ce qui est de la prvention du risque chimique.
4.4.1. Pese
Loprateur, laide dune pelle peser, prlve
dans les fts les diffrents constituants ncessaires la
fabrication dun lot et les pse. Louverture des fts
peut produire un nuage de poussires. Sur le plan col-
lectif, des systmes daspiration adapts la toxicit
du produit pes quipent dans certains cas les
balances, mais ne sont pas toujours positionnables sur
les fts au moment de leur ouverture et du prlve-
ment. Les protections individuelles (gants et
masques) ne sont pas systmatiquement bien adap-
tes aux risques cutan et respiratoire lis ce poste.
4.4.2. Chargement des racteurs
Il sagit dintroduire dans le racteur (mlangeur,
broyeur, schoir...) les diffrents constituants. Le
transvasement, quand il sagit de matires pulvru-
lentes, est une opration qui provoque un fort
empoussirement. Loprateur est en gnral compl-
tement quip : combinaison complte, surbottes,
gants, protections respiratoires adaptes. Mais les
salaris voluant proximit et soumis une pollution
non ngligeable ne sont pas toujours munis de pro-
tections individuelles. En consquence, une cartogra-
phie de la pollution atmosphrique serait un des l-
ments tablir pour valuer sa diffusion.
4.4.3. Conditionnement
Loprateur, aprs passage par un sas, pntre dans
la salle de conditionnement o il est charg de posi-
tionner le ft sur la balance, dattendre le remplissage
automatique et si besoin dajuster le poids exact du
ft. Il est le plus souvent quip dune protection res-
piratoire type de cagoule ventilation assiste,
dune combinaison, de surbottes et de gants.
4.4.4. Dpotage
Lors de cette opration de vidange des racteurs
dans des conteneurs, loprateur contrle visuelle-
ment la bonne vidange du racteur, le principe actif
tant automatiquement dvers dans un ft. Un sys-
tme de ventilation localis, adapt, est mis en place
afin de capter la pollution engendre, surtout si le pro-
duit fabriqu est sec ou pulvrulent.
4.4.5. Tamisage
Le salari assure lalimentation du tamis vibrant avec
une pelle poudre. Lors du tamisage dun produit par-
ticulirement pulvrulent, un fort empoussirage est
possible, mme si un systme de ventilation adapt est
positionn au dessus du tamis. Loprateur est alors
muni dun appareil de protection respiratoire adapt.
Des contacts cutans sont possibles lors du nettoyage
en fin dopration du tamis, ce dautant que des gants
de protection trop courts sont parfois utiliss.
En conclusion de cette analyse dans les diffrentes
entreprises, on peut remarquer que, sur un temps
relativement court dobservation, et sur des opra-
tions considres comme polluantes, lactivit relle -
le plus souvent diffrente des procdures prescrites -
a gnr un nombre danomalies non ngligeable du
point de vue du risque toxicologique. La ncessit
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dvaluer les mesures de prvention prescrites est
dautant plus ncessaire que les effets toxiques de cer-
tains principes actifs sont non ou mal connus.
4.5. INFORMATIONS DISPONIBLES
AUX POSTES DE TRAVAIL
Elles varient en fonction des entreprises. Dans la
plupart des situations, des donnes crites concernant
le poste de travail sont mises la disposition des sala-
ris des postes concerns. Il peut sagir dune notice
dinformation, disponible au poste de travail, indi-
quant les sources de danger (produits ou substances
dangereuses), les phases de procds les plus dlicates
et lanalyse du risque chimique en fonction du mode
opratoire, les donnes sur le point clair, le point
dinflammation, la tension de vapeur, la toxicit, la
VLE et la VME, ainsi que les mesures de prvention
appliquer (protections prvoir, consignes respec-
ter). Il peut sagir aussi de fiche rsum produit,
tablie pour tout produit dangereux, rsumant les
dangers, les risques et la conduite tenir en cas dac-
cident. Dans quelques cas, ces consignes crites, lues
et marges par les oprateurs sont rgulirement
rappeles oralement par les chefs dateliers.
Parfois, des informations toxicologiques compor-
tant des donnes en clair concernant les effets sur la
sant sont tablies par le mdecin du travail ; elles
sont certainement trs utiles pour motiver loprateur
se protger de faon adquate et respecter rigou-
reusement les consignes de scurit. Elles ne dispen-
sent pas de linformation orale par le mdecin du tra-
vail lors de chaque visite.
Une attention particulire est souvent porte lin-
formation du personnel intrimaire.
4.6. MTHODES DVALUATION DES
PROCDURES DE PRVENTION
Les mesures de prvention tant prescrites et
mises en place, la ncessit de les valuer est dautant
plus grande que les effets toxiques de certains prin-
cipes actifs sont peu ou pas connus. Les incidents sur-
venant au poste de travail sont dans la plupart des cas
relevs sur un registre datelier. Il en est de mme de
lanalyse des accidents du travail qui est effectue au
sein du CHSCT : diffrents indicateurs, en particulier
le nombre daccidents du travail avec arrt, le nombre
de jours darrt, le taux de frquence des accidents et
le taux de gravit des incapacits temporaires sont
analyss. Chaque accident est suivi dune enqute la
recherche de sa (ou ses) cause(s) avec pour but la
dfinition des mesures prendre pour amliorer la
prvention.
Le plus souvent, des auto-inspections diverses sont
menes par le chef datelier, pour vrifier rgulire-
ment les procdures, et par le service scurit lors
daccident ou dincident.
Des contrles rguliers des systmes daspiration et
de ventilation sont effectus dans tous les cas.
Des prlvements datmosphre sont, dans de
rares cas, effectus pour les principes actifs ayant une
VME (valeur limite de moyenne dexposition), celle-
ci pouvant tre tablie lors de llaboration dun nou-
veau procd puis ractualise en fonction de lvolu-
tion des procds et des analyses accidents ou inci-
dents. Les toxicologues, chimistes et hyginistes
industriels participent llaboration dune valeur
limite dexposition partir de la NOEL (Non
Observed Effect Level), disponible dans les dossiers
dAMM, pour un sujet de 70 Kg, inhalant sur 8
heures de travail 10 m
3
dair et en adoptant un facteur
de scurit variant de 10 10
4
.
Valeur limite =
NOEL x 70 (mg/kg/jour)
10 m
3
x facteur de scurit
4.7. SYNTHSE
4.7.1. Lobservation des pratiques de pr-
vention dans lindustrie pharmaceutique [1]
Elle a permis de constater que lidentification des
polluants est bien gre dans lensemble, la collecte
des fiches de donnes de scurit tant effectue assez
systmatiquement par une personne nominativement
dsigne, charge de les analyser. Les problmes
didentification des dangers des produits peuvent
cependant se situer deux niveaux : fiches de donnes
de scurit incompltes, problme assez frquent,
ncessitant un travail de recherche complmentaire, et
manque de donnes sur les produits intermdiaires de
synthse ou sur certaines nouvelles molcules dont la
mise sur le march dans des dlais trs courts est imp-
rative ; la ralisation de tests pour documenter les dan-
gers immdiats de ces produits semble indispensable,
mais les effets long terme sont rarement connus. A
cela sajoute une grande variabilit des expositions lors
des diffrentes campagnes de fabrication.
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4.7.2. Les procdures de fabrication
existantes dans lindustrie pharmaceutique
sont claires et bien dtailles
Dans lindustrie pharmaceutique primaire o le
risque chimique est une constante, une mthodologie
rigoureuse permet une analyse approfondie des
risques et la mise en uvre de procdures de prven-
tion prcises. Lintgration des consignes de scurit
dans les procdures de fabrication est une priorit
depuis plusieurs annes et la culture du risque chi-
mique est bien ancre.
Dans lindustrie pharmaceutique secondaire, pour
rpondre aux bonnes pratiques de fabrication, les pro-
cdures sont prsent dtailles et descriptives :
chaque phase de travail et parfois chaque geste y sont
dcrits. Lintgration des consignes de scurit y est
plus rcente, la culture du risque chimique y est
moins perceptible.
La formation de groupes pluridisciplinaires (phar-
macien de production, chimiste, ingnieur de scuri-
t, responsable datelier, mdecin du travail) pour la-
borer les mesures de prvention, faciliterait les
changes dinformations et permettrait de prendre en
compte les diffrents points de vue.
4.7.3. Les lments dinformations sur le
risque toxicologique spcifique au poste de
travail et disponibles pour loprateur sont
trs variables dune entreprise lautre
Il peut sagir du dossier complet comportant les
procdures et les fiches de donnes de scurit, ou de
fiches rsumes courtes, claires et indiquant les seules
informations utiles pour la prvention (voies dexposi-
tion, principaux effets toxiques, mesures de prvention
collective et individuelle, conduite tenir en cas dur-
gence) ; ces dernires seraient certainement les plus
faciles exploiter pour loprateur. Les informations
orales, donnes rgulirement par le chef datelier sur
les prcautions ncessaires aux postes de travail res-
tent certainement utiles. Si les fiches rsumes sont les
seules informations disponibles, la consultation ou la
demande dinformations sur des fiches de donnes de
scurit doit tre possible pour loprateur ; lidentifi-
cation nominative de la personne comptente charge
des fiches de scurit, facilite cet accs.
Bien entendu, lintgration des consignes de scu-
rit dans la rdaction des procdures de fabrication
est un lment important puisque loprateur est
amen les lire.
4.7.4. Les mthodes dvaluation des
mesures de prvention sont trs impor-
tantes
Ces mthodes, mises en place dans les entreprises
par lintermdiaire du CHSCT, des auto-inspections
ou audits internes, permettent de mettre en vidence
les carts entre les procdures crites et la ralit sur
le terrain, ainsi que limportance des contrles des ins-
tallations de ventilation et de lefficacit des aspira-
tions. Dans le domaine de la mtrologie atmosph-
rique, outre les prlvements valuant le risque chi-
mique de type solvant, il est possible de raliser des
prlvements concernant le principe actif. Certains
auteurs fixent les valeurs limites selon la formule
dcrite prcdemment ( 4.6.).
Sargent et Kirk [4] ont propos destimer une
concentration atmosphrique tolrable (CAT) des
mdicaments sur la base de la dose sans effet
(NOEL) dfinie lors des essais cliniques, en utilisant
la formule suivante :
CAT (mg/m
3
) = NOEL (mg/kg/jour) x poids x a x FS
V [m
3
/jour x S (jour)]
V = volume dair inhal pendant 8 heures (10 m
3
/j),
S = temps ncessaire pour atteindre un niveau dquilibre
dans le plasma,
FS = facteur de scurit (ex. : 1/10 lorsque la NOEL a t dter-
mine chez lhomme),
a = pourcentage dabsorption du produit,
Sur cette base, ces auteurs ont prsent des CAT
pour 32 mdicaments [4].
LAssociation britannique des industries pharma-
ceutiques a ralis un guide pour aider celles-ci ta-
blir leur propres valeurs limites moyennes dexposi-
tion [71]. Les informations ncessaires concernant la
toxicit du principe actif figurent dans le dossier
dAMM (proprits physico-chimiques, effets phar-
macologiques, toxicit aigu, chronique, carcinogni-
cit, mutagnicit, toxicit sur la reproduction, tests
dirritation peau/yeux/muqueuses, tudes pidmiolo-
giques, tudes sur lanimal...). Il est propos quaprs
avoir obtenu ces informations auprs des laboratoires
pour lesquels le conditionnement est ralis, un grou-
pe de travail constitu dun toxicologue, dun phar-
macien, dun mdecin, dun hyginiste se runisse
pour tablir ces valeurs limites suivant la formule :
OEL en mg/m
3
= NOAEL x BW
10 x K
OEL = Occupational exposure limit,
NAOEL = No observed adverse effect level,
10 = Volume dair inhal sur 8 heures,
BW = Poids dun adulte : 70 kg,
K = Facteur de scurit qui dpend :
- de la quantit et la qualit des informations recueillies,
- de lincertitude lie lextrapolation de lanimal lhomme,
- de la toxicit du produit : effet rversible ou non mutagne,
- et de la voie dabsorption.
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Une autre dmarche est propose par les mdecins
toxicologues du service Etudes et assistance mdi-
cales de lINRS : elle consiste, en labsence de valeur
limite pour ces produits, tablir des valeurs limites
atmosphriques acceptables en pondrant dun fac-
teur de scurit les niveaux de concentration atmo-
sphrique calculs pour lesquels apparatraient des
effets thrapeutiques. Considrant que lon inhale
0,9 m
3
/h sur un poste de 8 h, la quantit ingre par
jour en mg/j, correspondant la dose thrapeutique,
est gale la valeur de la concentration atmosph-
rique en mg/m
3
x 0,9 x 8.
Par exemple, pour le diltiazem, principe actif du
Tildiem

, Bitildiem

, Deltazene

LP et Dilrene

, la
dose thrapeutique est de 120 300 mg/j en moyen-
ne, soit une valeur atmosphrique extrapole de 16
42 mg/m
3
de diltiazem. Pour le vrapamil, principe
actif de lIsoptine

, Arpamyl

et Novapamyl

, la
dose thrapeutique est de lordre de 240 360 mg/j,
soit une valeur atmosphrique extrapole de 32 48
mg/m
3
. Dans ces exemples, les valeurs extrapoles,
pondres dun coefficient de scurit de 10 (voire de
100) permettent dobtenir des valeurs limites atmo-
sphriques de 3,2 (voire 0,32 mg/m
3
) pour le vrapa-
mil et 1,6 (voire 0,16 mg/m
3
) pour le diltiazem.
La ralisation de dosages atmosphriques des prin-
cipes actifs selon une stratgie clairement dfinie
(postes risque, prlvements dambiance et indivi-
duels) semble tre un lment important pour lva-
luation de la prvention mise en uvre dans ce type
dindustrie. Mais il faut en rappeler les limites dinter-
prtation : dlicate, quand il sagit dune molcule
allergisante ou dun cancrogne, et partielle, puisque
le risque de pntration cutane ny est pas pris en
compte.
Cest pourquoi, Nauman [72] rapporte une nou-
velle mthode pour fixer des valeurs limites dexposi-
tion notamment lorsquon ne dispose pas de la
NOEL pour un intermdiaire de synthse ou pour les
produits cancrognes. Il a tabli cinq catgories de
valeurs limites, suivant les proprits pharmacolo-
giques et toxicologiques des molcules, la dose entra-
nant des effets nocifs, la toxicit aigu, les effets chro-
niques, le caractre rversible ou irrversible des
effets... A chaque catgorie correspond une matrice,
avec les valeurs limites adopter, les mesures de scu-
rit mettre en place (ventilation, protections indivi-
duelles...) et les consignes de scurit respecter.
4.7.5. Le mdecin du travail apparat relati-
vement isol dans lentreprise
Il doit tre inform des nouvelles campagnes de
fabrication afin de donner son avis sur les mesures
prventives intgrer aux procdures. La visite mdi-
cale reste une source importante dinformations afin
notamment de recueillir lhistorique des expositions
professionnelles (quels principes actifs ? et quelles
quantits ?). Dans certains cas, les oprateurs rem-
plissent rgulirement cet effet un carnet dexposi-
tion o les campagnes de fabrication, leurs dures,
les quantits produites, les procdures utilises pour-
raient tre indiques ainsi que les accidents ou inci-
dents. La gnralisation de cette dmarche serait un
outil prcieux pour le mdecin du travail pour lva-
luation des expositions professionnelles.
Le document rdig annuellement par les pharma-
ciens et destin lAgence du mdicament, intitul
tat des lieux comprend tous les renseignements
de fabrication de lanne (renseignements techniques,
spcialits pharmaceutiques, locaux et matriels...).
Certaines entreprises le tiennent dj la disposition
du mdecin du travail. Cest en effet une source din-
formations utile au mdecin.
Afin dapprcier lintensit de lexposition, la bio-
mtrologie (dosage du principe actif et/ou de ses
mtabolites) dans le sang ou les urines est conseille
par diffrents auteurs [8, 9, 10, 11, 12, 14, 22, 23, 26,
28, 32]. Elle est disponible pour la plupart des mdi-
caments. La ralisation de cette surveillance biom-
trologique, en complment de la surveillance atmo-
sphrique, est trs utile et ralisable en pratique, car
les mthodes de dosage sont disponibles auprs du
laboratoire ayant mis au point les molcules actives.
La participation du mdecin du travail un groupe
pluridisciplinaire charg de lidentification, de lva-
luation et de la prvention du risque toxique lui per-
mettrait dagir en amont, danticiper certains pro-
blmes et de faire intgrer ses connaissances spci-
fiques dans la recherche et la mise en uvre de la pr-
vention.
5. Conclusion
Les donnes de la littrature tmoignent dune
possible imprgnation chronique des salaris exposs
la fabrication de mdicaments, y compris lorsque
des mesures prventives priori bien tudies sont
mises en uvre. Les observations faites sur le terrain
[1] ont confirm lexistence dincidents, vcus le plus
souvent comme bnins qui peuvent cependant avoir
une influence importante sur le risque dimprgnation
faibles doses.
Pour valuer lefficacit des mesures prventives
choisies et mises en uvre, un plan bien dfini de sur-
veillance mtrologique et biomtrologique pourrait
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utilement tre propos.
Si les valeurs limites de rfrence pour les prlve-
ments atmosphriques semblent de mieux en mieux
tablies et disponibles, linterprtation des donnes
biomtrologiques reste encore difficile : variabilit
intra- et interindividuelle, choix de lindicateur et de
son niveau, laboration de mthodes analytiques suf-
fisamment sensibles pour abaisser les seuils de
dtection...
Cependant, lexistence pour chaque principe actif
dune dose thrapeutique active de rfrence et dune
mthodologie de dosage sont des atouts : dans bien
dautres domaines du risque chimique, de telles
connaissances nexistent pas. Pour un certain nombre
de mdicaments, se situer bien au dessous de la dose
thrapeutique active est un premier lment de
connaissance rassurant en attendant que se dvelop-
pent des indicateurs plus prcis. Le problme est plus
difficile pour les cancrognes ou des molcules telles
que les opiacs (problme mdico-lgal).
Un groupe de travail rcemment constitu rassem-
blant mdecins issus dhorizons divers (industrie
pharmaceutique, centre de consultation de patholo-
gie professionnelle, CRAM, INRS) mne une
rflexion sur ces problmes.
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