Oms 1

WHO/VSQ/97.
01
ORIGINAL: INGLES
DISTR.: GENERAL
Gua de la OMS sobre los
requisitos de las prticas
adecuadas de fabricacin (PAF)
Primera parte: Procedimientos de operacin normalizados y
frmulas maestras
Redactado por:
Gillian Chaloner-Larsson, Ph.D, GCL Bioconsult, Ottawa
Roger Anderson, Ph.D, Director de Operaciones de Calidad, Laboratorios de
Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts
Anik Egan, BSc, GCL Bioconsult, Ottawa
Con la colaboracin de:
Manoel Antonio da Fonseca Costa Filho, M.Sc., Consultor en Garanta de la
Calidad, Bio-Manguinhos/FI OCRUZ, Brasil
Dr. Jorge F. Gmez Herrera, Director de Garanta de la Calidad, Gerencia General
de Biolgicos y Reactivos, Secretara de Salud, Mxico
PROGRAMA MUNDI AL DE VACUNAS E I MMUNI ZACI N
SUMINISTRO Y CALIDAD DE LAS VACUNAS
RED MUNDI AL DE CAPACI TACI N
Organi zaci n Mundi al de l a Sal ud
Gi nebra 1998
2 Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
La Red Mundial de Capacitacin fue concebida para el personal de los servicios nacionales
de control y para ciertos fabricantes de vacunas que cumplen determinados criterios para
su incorporacin. El presente documento se elabor para los participantes de la Red
Mundial de Capacitacin, especialmente los que tienen que ver con programas de estudios
y prcticas adecuadas de fabricacin.
Los programas de estudios y el material didctico para la Red Mundial de Capacitacin han
sido revisados por cuadros de expertos convocados por la OMS y formados por expertos
que tienen reputacin internacional por su capacidad en un campo determinado. Suministro
y Calidad de las Vacunas agradece en especial a las personas que examinaron el presente
documento y que formaron parte del cuadro de expertos para el examen: Dr. Ian Sykes,
Servicio de Asesoramiento Farmacutico, Haastrecht, Pases Bajos; Dr. Chung K. Lee,
Instituto Salk, Swiftwater, Pensilvania, EE.UU.; y la Sra. Carolyn Woodruff, de la Direccin
de Productos Teraputicos, Melbourne, Victoria, Australia. La Red Mundial de Capacitacin
se financia en parte con fondos donados por el Banco Mundial.
La unidad de Suministro y Calidad de las Vacunas, del Programa Mundial de Vacunas e
I nmunizacin, da las gracias a los siguientes donantes, cuyo apoyo financiero hizo posible la
produccin del presente documento: Banco Mundial, AI D, JI CA, la Fundacin Rockefeller y
los gobiernos de Australia, China, Repblica de Corea, Dinamarca, I rlanda, Japn, Noruega,
Pases ajos, Reino Unido de Gran Bretaa e I rlanda del Norte, y Suecia.
Cdigo de pedido: WHO/VSQ/97.01
I mpreso en agosto de 1998
Versin inglesa impreso en enero de 1998
Para obtener informacin relacionada con este documento pueden dirigirse a :
Programa Mundial de Vacunas e I nmunizacin
Organizacin Mundial de la Salud
Programa Mundial de Vacunas e I nmunizacin
CH-1211 Ginebra 27, Suiza
Telefax: +41 22 791 4192/93 Correo electrnico: cvi@who.ch
Este documento puede obtenerse a travs de I nternet en la siguiente direccin:
http://www.who.ch/gpv-documents
Organizacin Mundial de la Salud 1998
El presente documento no es una publicacin oficial de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Aunque la Organizacin se reserva todos los derechos, el documento se puede resear, resumir, reproducir
o traducir libremente, en parte o en su totalidad, pero no para la venta u otro uso relacionado con fines
comerciales.
Las opi ni ones expresadas en l os documentos por autores cuyo nombre se menci ona son de l a
responsabilidad exclusiva de stos.
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ndice
Abreviaturas.......................................................................................................... v
1. I ntroduccin y finalidad de la gua............................................................. 1
2. Prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) .................................................. 2
3. Gestin de la calidad .................................................................................... 3
4. Documentacin ............................................................................................ 5
4.1 Procedimientos de operacin normalizados, especificaciones
y frmulas maestras................................................................................... 5
4.2 Formularios para el registro de los datos............................................... 5
4.3 Nmeros de identificacin......................................................................... 5
4.4 Etiquetas y rotulacin................................................................................ 6
5. Variedad de requisitos para los procedimientos por escrito ..................... 7
6. Los procedimientos de operacin normalizados (PON).......................... 8
7. Forma de presentacin de los procedimientos de operacin
normalizados (PON)................................................................................. 10
Forma de presentacin de un procedimiento de operacin
normalizado (PON)..................................................................................11
8. Formularios para el registro de datos ....................................................... 13
Forma de presentacin de un formulario para el registro de datos........15
9. Ejemplos de PON ..................................................................................... 16
9.1 Muestras de PON preparados segn la forma de presentacin
recomendada..............................................................................................16
9.2 Requisitos de contenido de los PON para varios tipos de
procedimientos...........................................................................................48
10. Frmulas maestras ..................................................................................... 69
Forma de presentacin de una frmula maestra.........................................72
11. Prioridades para la preparacin de PON y frmulas maestras............... 80
Apndice 1: Lista de documentos necesarios .................................................... 82
Apndice 2: Lista de ttulos de PON de tres fabricantes de vacunas............... 84
Apndice 3: Referencias ...................................................................................... 97
Apndice 4: Glosario......................................................................................... 100
Apndice 5: PON proporcionados por los fabricantes de vacunas............... 108
Apndice 6: Ejemplo de frmula maestra para un producto
biolgico hipottico ................................................................................. 172
Abreviaturas
CC: control de la calidad
FE: Farmacopea Europea
FEU: Farmacopea de los Estados Unidos
FM: frmula maestra
GC: garanta de la calidad
OC: operaciones de calidad
OMS: Organizacin Mundial de la Salud
PAF: prcticas adecuadas de fabricacin
PON: procedimientos de operacin normalizados
SIT: Serie de Informes Tcnicos (publicacin de la Organizacin Mundial de la Salud)
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1. I ntroduccin y
finalidad de la gua
El presente documento de ori entaci n se ha preparado con l a fi nal i dad de
proporcionar a los fabricantes de vacunas un marco de referencia que los ayude a
evaluar los documentos que ya tienen o que se proponen elaborar para describir los
mtodos utilizados para producir, someter a prueba y controlar administrativamente
la fabricacin de una vacuna. Dicho marco tiene como base los requisitos sobre las
prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) de la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS), adems de otros reglamentos/directrices sobre PAF y varias publicaciones
que se consultaron durante la preparacin de la gua. Todas las referencias se enumeran
en el apndice 3. La terminologa empleada, incluido el glosario (apndice 4), y la
orientacin general de la gua se cien a los requisitos sobre PAF establecidos por la
OMS.
La gu a ofrece un resumen de l a vari edad de procedi mi entos por escri to
menci onados en l os documentos de l a OMS sobre PAF (21, 27); l a forma de
presentacin de un procedimiento de operacin normalizado (PON), junto con el
formulario para registrar los datos acompaantes; varios ejemplos reales de PON; y
sinopsis del contenido que deben incluir varios tipos de PON. Tambin se presenta
informacin acerca de la preparacin de frmulas maestras y de registros de procesado
de lotes, que son las instrucciones por escrito y el formulario de registro para los
procesos de produccin y control.
Adems de los ejemplos reales, los tres fabricantes de vacunas que colaboraron en la
preparacin de la presente gua han aportado una lista completa de los ttulos de sus
PON, as como copias de varios PON que utilizan en sus establecimientos. Dichas
listas y ejemplos se presentan con el objeto de ayudar a los fabricantes a elaborar la
gama compl eta de PON necesari os, acompaados de i nstrucci ones debi damente
detalladas para la ejecucin del procedimiento y el registro de los datos. En total, se
incluyen en la presente gua 24 PON que ilustran la variedad de documentos necesarios.
Pueden ser usados por los fabricantes como ejemplos o referencia para preparar o
modificar sus propios procedimientos de operacin normalizados.
La presente gua acerca de los PON y las frmulas maestras constituye la primera de
dos partes; la segunda parte es una gua sobre validacin.
G Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
2. Prcticas adecuadas de
fabricacin (PAF)
La OMS define las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) del siguiente modo:
dentro del concepto de garanta de la calidad, las prcticas adecuadas de fabricacin
constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme
y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende
dar a l os pr oductos, y confor me a l as condi ci ones exi gi das par a su
comercializacin (27). Las PAF abarcan todos los aspectos del proceso de fabricacin,
a saber: proceso de fabricacin definido; validacin de los pasos de fabricacin crticos;
locales, almacenamiento y transporte adecuados; personal calificado y capacitado
para la produccin y el control de la calidad; medios de laboratorio apropiados;
procedimientos e instrucciones aprobados por escrito; registros donde consten todas
las etapas de los procedimientos definidos adoptados; posibilidad de seguir un producto
en todas sus etapas mediante los registros de procesado de lotes y los registros de
distribucin; y sistemas para el retiro de un producto y la investigacin de quejas.
El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboracin
del producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto acabado.
Por consi gui ente, con esto se asegura que el producto no sl o sati sface l as
especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las
mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto:
controlando la calidad del establecimiento y sus sistemas, controlando la calidad de
las materias primas, controlando la calidad de la produccin en todas sus etapas,
controlando la calidad de las pruebas a que se somete el producto, controlando la
identidad de los materiales mediante rotulacin y separacin adecuadas, controlando
la calidad de los materiales y el producto mediante un almacenamiento adecuado,
etc. Todas estas comprobaciones se deben hacer mediante procedimientos aprobados
prescritos y oficiales, puestos por escrito en forma de protocolos, PON o frmulas
maestras, en los que se describan todas las tareas efectuadas a lo largo del proceso de
fabricacin y control en su totalidad.
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3. Gestin de la calidad
La gesti n de l a cal i dad en l a i ndustri a farmacuti ca se expone en l as prcti cas
adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos emitidas por la OMS (27).
En este documento se presenta lo siguiente:
Los elementos bsicos de la gestin de la calidad son:
- una infraestructura adecuada o sistema de calidad , que abarca la
estructura, los procedimientos, los procesos y los recursos
institucionales; y
- las acciones sistemticas necesarias para lograr la confianza suficiente de
que un producto (o servicio) satisfar determinados requisitos de calidad.
La totalidad de estas medidas se denomina garanta de la calidad .
Los conceptos de garanta de la calidad, PAF y control de la calidad son
aspectos interrelacionados de la gestin de la calidad. Son de fundamental
importancia para la produccin y el control de los productos farmacuticos .
La garanta de la calidad (GC) abarca todas las disposiciones que se ponen en prctica
para lograr que los productos farmacuticos tengan la calidad necesaria para el uso a
que se destinan. Aunque la GC no se especifica en todos los documentos de PAF, las
normas de la OMS sobre PAF (27) presentan los principios de GC para lograr que se
respeten las PAF y otros cdigos normativos (las prcticas adecuadas de laboratorio
o PAL y l as prcti cas cl ni cas adecuadas o PCA); que l as responsabi l i dades se
especifiquen claramente; que todas las pruebas, controles, calibraciones, validaciones,
etc. se efecten segn lo especificado; que los productos no se vendan antes de obtener
las autorizaciones debidas; que los productos se manejen adecuadamente a lo largo
de su periodo de conservacin; y que exista un procedimiento para las autoinspecciones
(auditora de la calidad).
Todos los reglamentos o normas sobre PAF concuerdan en que es fundamental que
el control de la calidad (CC) sea independiente de la produccin. El CC incluye
especficamente el muestreo, la determinacin de las especificaciones, las pruebas y
la aprobacin de las materias primas y de los productos intermedios y acabados, as
como el manteni mi ento de regi stros de todo muestreo, i nspecci n o prueba.
I gual mente, i ncl uye l ograr que l as desvi aci ones se regi stren y sean i nvesti gadas;
conservar muestras suficientes para permitir exmenes futuros; y velar por que ningn
producto sea di stri bui do si n l a certi fi caci n requeri da por l a autori zaci n de
comercializacin (licencia de producto, certificado de registro).
El sistema de gestin de la calidad ser diferente segn el tamao de la empresa
farmacutica, el nmero de productos que fabrica, la complejidad de las operaciones
y los requisitos de las autoridades normativas locales. Una empresa puede ir desde:
a) un establ eci mi ento pequeo con un departamento de producci n y CC y un
programa de garanta de la calidad que efecta auditoras de calidad con un equipo
integrado por personal de los dos departamentos; hasta: b) una gran empresa fabricante
de muchos productos con departamentos de produccin, control de la calidad, garanta
de la calidad, ingeniera y asuntos normativos. Suponiendo que el sistema de garanta
de la calidad, que incorpora las PAF y el control de la calidad, est bien planificado y
que todas las funciones se hayan especificado y se ejecuten como es debido, y que los
requisitos reglamentarios se tomen en cuenta, la asignacin de deberes especficos a
los servicios de GC y CC puede variar.
Cuando se redactan los PON, la seccin donde se determina a quin compete la
responsabilidad de las aprobaciones o autorizaciones reflejar la estructura de la
gestin de la calidad de la empresa. En cada ejemplo de PON que se da en la presente
gu a se i ndi ca una de muchas posi bi l i dades de asi gnar l as responsabi l i dades de
autorizacin a GC y CC, y en varios casos se ha indicado ya sea GC o CC.
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4. Documentacin
La documentaci n es l a cl ave para que una empresa farmacuti ca funci one en
conformi dad con l os requi si tos de l as PAF. El objeti vo pri nci pal del si stema de
documentaci n i deado o adoptado debe ser establ ecer, vi gi l ar y regi strar l a
calidad en todos los aspectos de la produccin y el control de la calidad. Para lograr
esto se necesitan varios tipos de documentos.
4.1 Procedimientos de operacin normalizados, especificaciones y frmulas
maestras
Los documentos descriptivos son aquellos en los que se dan instrucciones sobre cmo
efectuar un procedimiento o estudio, o en los que se describen las especificaciones.
Los documentos de tipo instructivo son los procedimientos de operacin normalizados
(PON); los protocolos (para estudios de validacin, de estabilidad y de seguridad o
inocuidad); y las frmulas maestras (instrucciones de fabricacin). En cada uno de
estos se dan instrucciones sobre cmo efectuar determinados procedimientos. En las
especi fi caci ones se descri ben l as caracter sti cas o l a composi ci n exi gi dos de un
producto, material o prueba. En este tipo de documentos se dan detalles especficos
que definen la calidad de los materiales de entrada, del ambiente en que se lleva a
cabo la produccin, de los procesos de produccin y control, y del producto acabado.
4.2 Formularios para el registro de los datos
Otro tipo de documentacin son los formularios que se usan para registrar los datos
que se van tomando durante la ejecucin de las tareas, pruebas o situaciones. Se
incluyen bajo esta denominacin los formularios (hojas de datos o plantillas para el
registro de datos), informes, registro del procesado de lote y los libros registro del
equipo. Estos documentos aportan las pruebas de que las materias primas, el ambiente
del establ eci mi ento, el proceso de producci n y el producto acabado sati sfacen
uniformemente los requisitos de calidad establecidos.
4.3 Nmeros de identificacin
Existen adems los sistemas o cdigos de identificacin ideados para numerar y poder
seguir y recuperar tanto la informacin como los documentos. Se trata de los nmeros
de PON, de equipo, de formularios, los cdigos de recibo y los nmeros de lote.
Estos sistemas de numeracin debern idearse de tal modo que sea posible localizar
la informacin sobre procedimientos, procesos y materiales en todos los registros de
datos.
4.4 Etiquetas y rotulacin
Los si stemas de rotul aci n se uti l i zan para i denti fi car el estado del equi po o el
establecimiento, zonas restringidas y rtulos de advertencia. Bajo esta denominacin
se incluyen las etiquetas de las materias primas, etiquetas de cuarentena, de liberacin,
de rechazo, rtulos para identificar determinadas reas de almacenamiento, rtulos
de pel i gro bi ol gi co o radi acti vo, rtul os de acceso l i mi tado, rtul os de equi po
limpiado o en espera de limpieza , etiquetas de proceso intermedio y las etiquetas
de producto acabado. Todas ellas permiten la identificacin y el seguimiento de los
materiales, del progreso de un proceso de produccin, y la garanta del funcionamiento
adecuado del equipo.
Las normas de la OMS con respecto a las prcticas adecuadas para la fabricacin de
productos farmacuticos (21, 27) y todos los reglamentos y normas internacionales
sobre PAF (3, 5, 7, 11, 18, 19) ponen de relieve la exigencia de la documentacin
completa. Un sistema de documentacin bien estructurado, con inclusin de PON
para el examen y la modificacin regulares de los documentos, ofrece la estructura
para registrar las pruebas que atestiguan la calidad del producto.
Toda la documentacin tendr que organizarse en archivos que se mantendrn du-
rante periodos determinados despus de la fecha de vencimiento del producto.
Un sistema de documentacin bien concebido slo ser til si se utiliza bien. Tendr
que incluir procedimientos de garanta de la calidad para comprobar que se siguen
las instrucciones, que los sistemas de rotulacin y numeracin se usan y registran
adecuadamente, y que los formularios para el registro de datos y los registros de
procesado de lotes se renen y se examinan. El control y la evaluacin del sistema de
documentacin por s mismo es un importante instrumento de gestin que permite la
eval uaci n constante de l os cambi os y modi fi caci ones necesari os para segui r
cumpliendo los requisitos, suprimir lo que es innecesario o redundante y mejorar los
procedimientos o procesos.
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5. Variedad de requisitos
para los procedimientos
por escrito
En las normas de la OMS sobre PAF, adems de las secciones dedicadas concretamente
a l os requi si tos en materi a de documentos, se hacen rei teradas referenci as a l a
necesidad de contar con procedimientos por escrito para determinados aspectos del
proceso de fabri caci n. Un establ eci mi ento que fabri ca productos farmacuti cos
necesita una amplia variedad de PON. Las normas y reglamentos acerca de las PAF
para los productos farmacuticos, productos estriles y sustancias biolgicas de la
OMS, l a Uni n Eur opea y var i os pa ses hacen menci n r ei ter ada de l os
procedimientos por escrito a lo largo de los documentos. En el apndice 2 de la
presente gua se presenta una lista de los ttulos de los PON proporcionados por tres
fabricantes de vacunas, para dar una idea de los PON que necesita un fabricante.
En una bsqueda de las menciones a los procedimientos por escrito en los requisitos
de la OMS sobre las PAF se obtuvo una larga lista de operaciones y actividades que
deben regirse por procedimientos escritos aprobados. La lista incluy requisitos para
todos los aspectos del control de la calidad: materias primas y materiales de envase,
locales, equipo, procedimientos de prueba, produccin, desempeo del personal y
garanta de la calidad.
En el apndice 1 se presenta una lista de la variedad de tipos de procedimientos que
se deben preparar por escrito. Pueden ser necesarios otros procedimientos, lo cual
depender de los productos que se fabrican, la magnitud de las operaciones y la
estructura administrativa de la empresa.
6. Los procedimientos de
operacin normalizados
(PON)
Los procedimientos de operacin normalizados (PON) son las instrucciones detalladas
por escri to que especi fi can l a manera como debe efectuarse una prueba o
procedi mi ento admi ni strati vo o cmo se debe operar, mantener y cal i brar un
deter mi nado equi po. Los PON descr i ben l os pr ocedi mi entos
normalizados aprobados que se efectan corrientemente en un establecimiento que
cumple con las PAF. En ellos se indica exactamente cmo se hacen las cosas, y se
actual i zan medi ante el examen y l as modi fi caci ones aprobadas a i nterval os
previamente determinados (generalmente cada ao) o cuando se introducen cambios
planificados en el procedimiento o equipo y en los reactivos que se utilizan en el
procedimiento. El original de la versin vigente de un PON se conserva en un archivo
central , y se di stri buy en copi as del mi smo a l os puntos donde se efecta el
procedimiento. La descripcin de la redaccin, modificacin y aprobacin de los
PON, as como el control de la distribucin de stos, son procedimientos importantes
de garant a de l a cal i dad. El trmi no control de l os cambi os se ha i ntroduci do
reci entemente en el vocabul ari o de l a fabri caci n y control de productos
far macuti cos. Aunque es un tr mi no que se apl i ca pr i nci pal mente a l os
procedimientos de validacin, puede tambin aplicarse al control del examen y la
modificacin de los PON para procedimientos corrientes. En todo PON que describa
la distribucin y el control de los documentos habrn de indicarse claramente los
mecani smos por l os cual es l os PON pueden modi fi carse o cambi arse: desde l a
evaluacin y el fundamento lgico de la necesidad del cambio hasta la evaluacin de
otros PON que tendran que cambiarse en consecuencia, la aprobacin definitiva de
los cambios y la puesta en prctica del procedimiento modificado. Los PON son
utilizados como referencias por las personas encargadas de su ejecucin, y tambin
sirven para capacitar a nuevos operarios en la ejecucin del procedimiento. Se deben
i mpl antar procedi mi entos de garant a de l a cal i dad para l ograr que l os PON se
cumplan y se usen adecuadamente.
Los PON se estructuran como un documento cientfico y se redactan con la idea de
que sern utilizados por personas capacitadas en el procedimiento. Se deben dar en
ellos instrucciones especficas para cada paso en orden consecutivo, con inclusin de
los preparativos que es preciso efectuar antes de iniciar el procedimiento principal,
as como instrucciones para registrar e informar los resultados. No hay necesidad de
extenderse en l os aspectos teri cos y l os antecedentes: l o que se necesi ta son
i nstrucci ones cl aras y conci sas para l l evar a cabo un procedi mi ento que ha si do
aprobado.
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Por lo general, el primer borrador de un PON lo redacta la persona que efecta el
procedimiento o alguien que conoce este suficientemente bien; es preciso incluir los
detalles y el tiempo que duran las tareas. Los supervisores examinan el PON para
comprobar que est completo y que su contenido sea exacto, y el personal de CC o
de GC comprueba que cumpla con los reglamentos y lo aprueba.
Cuando se considera necesario, se prepara una hoja de datos formal o un formulario
para el registro de datos de un PON. Se trata de un documento resumido paralelo
con listas de comprobacin, casillas y espacios en blanco para anotar todos los datos
durante la ejecucin del procedimiento. Tambin tiene espacios para la firma del
operario y otros tcnicos que verifican y avalan con su firma ciertas operaciones de
importancia crtica durante el procedimiento. Por ltimo, tambin hay espacio para
la firma del supervisor del departamento que examina el formulario de registro de
datos ya cumplimentado. Mediante dichos espacios en blanco y listas de comprobacin
se asegura que se han reunido los datos necesarios, que nada se ha pasado por alto y
que el procedimiento se ejecut de acuerdo con el PON. En las hojas de datos tambin
se dan instrucciones para registrar las desviaciones en relacin con el procedimiento,
hacer clculos o cumplir los requisitos de notificacin, comparar los resultados con
l as especi fi caci ones determi nadas con anteri ori dad, y l os cri teri os para repeti r
procedimientos cuando se obtengan resultados inaceptables.
7. Forma de presentacin de los
procedimientos de operacin
normalizados (PON)
En esta seccin se describe la forma de presentacin bsica que debe tener un PON,
con las instrucciones sobre qu informacin ha de proporcionarse. Tambin se ofrece
informacin para disear formularios de registro de datos. Se incluyen varios PON
especficos con esta forma de presentacin y se dan instrucciones y ejemplos del tipo
de informacin que debe incluirse en otros tipos de PON.
Los ejemplos ilustrativos de PON que figuran en esta seccin pueden ser usados,
modi fi cados o redi seados por cada fabri cante, de acuerdo con su estructura
institucional y la complejidad de sus operaciones de fabricacin.
La informacin que se da en el ejemplo de forma de presentacin constituye en esencia
un PON que describe cmo redactar un PON .
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Forma de presentacin de un procedimiento de operacin normalizado
(PON)
Nombre del establecimiento ___________________________________ pg. .......... de ..........
PON N
o
______ Ttulo ____________________________________________________
Rev. N
o
___________
Redactado por _________________________________ Editado por ___________________
Firma de autorizacin _____________________ Departamento _______ Fecha________
Vigente desde ______________________________ Sustituye a ______________________
Finalidad:
POR QU:
Por qu se escribe el procedimiento.
Por qu se est efectuando.
Alcance
CUNDO:
Indquese cundo se necesita efectuar este procedimiento.
DNDE:
Indquese dnde se aplica este procedimiento.
Responsabilidad
QUIN:
Quin efecta el procedimiento, quin se encarga de comprobar que se efecte
correctamente.
Materiales y equipo
QU: Qu se necesita para realizar la prueba. La lista deber ser completa y especfica
1G Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
PON N
o
: ....... Rev.: ........Nombre del establecimiento.........................................pg. .........de ..........
Ttulo abreviado: ..................................................................................................
Procedimiento
CMO:
Instrucciones claras y concisas, paso a paso, sobre cmo efectuar el procedimiento.
Deben redactarse como instrucciones para que las siga el operario, sin exceso de
antecedentes tericos. Se puede incluir una seccin sobre los principios fundamentales,
si es necesario.
Debe incluir:
a) Los pasos preliminares que deben darse antes de comenzar el procedimiento mismo.
b) Consideraciones de seguridad: Precauciones para el trabajo con riesgos fsicos, qumicos
o biolgicos (ropas, mascarillas, capuchas, gafas, guantes para establecimientos de
contencin, limpieza de derrames, etc.).
c) Instrucciones en orden cronolgico. Es til numerar los pasos, para referirse fcilmente a
stos sin necesidad de repetirlos, a fin de que el PON no sea muy largo.
d) Clculos: exigen explicaciones y ejemplos sobre cmo hacer cualquier clculo necesario.
Informes
QU SIGUE?:
a) Indquese dnde deben registrarse los resultados.
b) Explquese qu hacer si surgen problemas durante la prueba.
c) Indquese cules desviaciones del procedimiento han de ser aprobadas y registradas.
d) Identifquese a la persona a quien debern notificarse los resultados finales.
Documentos de referencia:
Enumrense otras PON que se relacionen directamente con este procedimiento o sean
pertinentes al mismo. Por ejemplo, el PON para preparar una solucin tampn usada en el
procedimiento, o el PON para la operacin de un equipo que se use en el procedimiento.
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8. Formularios para el
registro de datos
Los formularios para registrar los datos que se generan durante la ejecucin de un
procedimiento son especialmente importantes para las valoraciones analticas (ya
sea las pruebas durante la fabricacin o las pruebas de control de la calidad para la
liberacin del producto) y son asimismo adecuados para muchos otros procedimientos
(calibracin del equipo, monitoreo ambiental, procedimientos de limpieza, etc.). Estos
formularios para el registro de datos (conocidos tambin como hojas de datos, fichas
de trabajo, formularios para la recoleccin de datos) pueden agregarse como apndices
al PON, o como documentos numerados por separado; sea como fuere, se recomiendan
como la forma ms adecuada de conseguir la obtencin de los datos necesarios. (Los
cuadernos de notas de laboratorio en los que los datos se anotan de manera informal
en pginas en blanco sin espacios especficos para los datos no se consideran adecuados
para las operaciones de PAF.)
Los formularios para el registro de datos son llenados por el tcnico mientras va
efectuando lo que se describe en el PON. Los formularios incluyen instrucciones
breves que se corresponden con el PON. Estn diseados para registrar en ellos
todos los datos requeridos por un PON determinado, en el orden en que deben
tomarse. Los formul ari os i ncl uyen espaci os en bl anco para l os datos en bruto
requeridos, fechas, horas, identificacin del equipo, identificacin de los tcnicos y
espacios apropiados para firmas o iniciales. Los tcnicos anotan los datos en bruto a
medida que efectan el procedimiento y van llenando los espacios en blanco, poniendo
tildes o cruces en las listas de comprobacin o rodeando con un crculo las respuestas
adecuadas. Las hojas de datos deben disearse de tal manera que haya que escribir lo
menos posible. Las listas de comprobacin son adecuadas para la preparacin de
materiales y equipo; los espacios en blanco son idneos para anotar nmeros de lote,
fechas, horas, temperaturas, nmeros de identificacin, nmero de habitacin, nmero
de refri gerador o congel ador, val ores de cal i braci n, l ecturas de datos en bruto,
cl cul os; el recurso de rodear con un c rcul o l a respuesta puede usarse para l as
respuestas de S/No o Aprobado/Rechazado, o para elegir entre varias opciones,
etc.
Cada formulario llevar el nombre de la empresa, un ttulo, el nmero del formulario
y de la revisin de este (o del PON si el formulario es un apndice), el nmero del
PON, los nmeros de pginas, y espacios en blanco para la firma y la fecha del
operari o (tcni co) y para l a fi rma de veri fi caci n (de exacti tud, cabal i dad y
cumplimiento de las normas). Los datos que han de reunirse se describen y aprueban
especficamente en el PON. Se darn instrucciones para la correccin de los datos:
los errores cometidos al anotar los datos se tacharn, agregando el valor correcto y
poniendo las iniciales. Nada deber borrarse ni corregirse con tinta blanca o medios
semejantes.
Una vez cumplimentado y verificado por el supervisor, el formulario se aprueba,
archiva o distribuye, segn las instrucciones del PON (por ej., los datos destinados a
l as personas autori zadas o al departamento que debe aprobarl os). El ori gi nal se
guardar en un sitio seguro, y se mandar una copia al archivo de registro del procesado
del lote.
19
wl0/v80/97.01
Formulario de registro de datos N
o
. .....Rev. N
o
...... pg. ...... de .......
Nombre del establecimiento .........................N
o
de referencia del PON ....................
Ttulo ________________________________
Preparacin
Lista de comprobacin de materiales (soluciones tampn, material de vidrio, suministros,
fechas de aprobacin de CC, si es necesario)
Lista de comprobacin de equipo (incluidos los nmeros especficos, si se puede elegir)
Amortiguador, medios de cultivo, solucin limpiadora, etc.; preparacin, si es necesario.
Referencia al PON correspondiente.
Instrucciones paso por paso
Se presentarn en el orden en que el trabajo se efecta corrientemente.
Instrucciones breves con espacios en blanco para todos los datos que deban anotarse.
Fechas y horas de todas las operaciones, especialmente si el procedimiento tarda varios
das, o si hay que cumplir con ciertos lmites en las especificaciones.
Espacios en blanco para las firmas de verificacin de pasos crticos, cuando sea necesario.
Espacios en blanco para efectuar clculos, segn se requieran, en el orden en que se
efecten.
Instrucciones para el envo de muestras intermedias para someterlas a prueba, si
corresponde.
Instrucciones para el almacenamiento durante los periodos de espera.
Criterios para repetir la prueba o el procedimiento.
Instrucciones para informar cualquier desviacin o problema.
Instrucciones para corregir errores (en vez de borrar, se tacha el error, se agrega la
informacin correcta y se ponen las iniciales)
Firmas
Operario (tcnico) _____________________________ Fecha _____________
Verificacin (supervisor) ________________________ Fecha _____________
Instrucciones para el archivo y la aprobacin
Indquese dnde se entregar la hoja de datos cumplimentada, a quin se entregarn
copias y cmo se archivar.
Presentarla a CC o GC para el examen y aprobacin de los datos.
Forma de presentacin de un formulario para el registro de datos
9. Ejemplos de PON
Se han preparado varios PON con la forma de presentacin recomendada (algunos
incluyen formularios para el registro de datos), y en otros ejemplos se mencionan los
requisitos de contenido para la preparacin de varios otros PON.
9.1 Muestras de PON preparados segn la forma de presentacin
recomendada.
PON N
o
ABC-1 Operacin, mantenimiento y calibracin de la incubadora
modelo N
o
zzz, del proveedor XXX.
PON N
o
ABC-2 Examen del registro de procesado del lote
PON N
o
ABC-3 Determinacin de Lf/ml para productos tetnicos por el
mtodo de titulacin de Ramon
PON N
o
ABC-4 I nforme de incidentes/desviaciones de la produccin, y
medidas consiguientes.
PON N
o
ABC-5 Responsabi l i dades de l os departamentos de operaci ones de
calidad (OC).
PON N
o
ABC-6 Auditoras generales de la calidad
PON N
o
ABC-7 Mtodo para el muestreo de materias primas y componentes
de produccin.
21
wl0/v80/97.01
Nombre del establecimiento Fbrica de vacunas ABC pg. 1 de 3
PON N
o
ABC-1
Ttulo Operacin, mantenimiento y calibracin de la incubadora modelo N
o
zzz, del proveedor
XXX
Rev. N
o
2
Redactado por __________________ Editado por _________________________________
Firma de autorizacin ____________ Departamento (GC/CC) ________ Fecha _________
Vigente desde 21 de agosto de 1994 Sustituye a: Rev. 1, del 2 de enero de 1992
1. Finalidad
En este procedimiento se explica la operacin, el mantenimiento y la calibracin de la incubadora
modelo N
o
zzz, del proveedor XXX.
2. Alcance
Este PON se aplica a la incubadora situada en el laboratorio de microbiologa para CC. Se
usar para incubar muestras para el aislamiento de microorganismos, tales como medios de
cultivo; muestras ambientales testigos; muestras de agua para prueba; muestras de
identificacin de api; y otras pruebas microbiolgicas. Esta incubadora no debe usarse para
ningn otro propsito distinto de los sealados.
3. Responsabilidad
3.1 El microbilogo de CC es el responsable de la operacin correcta, el mantenimiento o
ajuste sistemtico, y la limpieza y desinfeccin de la incubadora, as como de registrar
todas las operaciones en el libro registro de la incubadora. El gerente del laboratorio de
CC tiene la responsabilidad de velar por que se cumplan estos procedimientos.
3.2 El departamento de mantenimiento se encarga de hacer ajustes y reparaciones de la
incubadora, y de anotarlos en el libro registro de mantenimiento.
3.3 Se informar a GC de cualquier reparacin mediante un informe de incidente/desviacin.
3.4 GC es responsable de efectuar las calibraciones anuales y de evaluar la necesidad de la
revalidacin despus de reparaciones.
4. Materiales y equipo
4.1 Incubadora del proveedor XXX, modelo zzz, N
o
de serie 000-000 Descripcin: Intervalo
temp.: +5 a 70 C Uniformidad de temp.: 0,25 a 37 C Volumen de cmara: 10 pies
cbicos Tomacorriente para interiores Proteccin de seguridad contra sobrecalentamiento
Sistema de control digital mediante microprocesador
4.2 Termmetro (certificado), modelo T, fabricante Z, intervalo: 0-80 C
4.3 Soluciones limpiadoras: AA, BB
4.4 Referencia NIST (u otra norma) para el termmetro zz
4.5 Libro registro de mantenimiento
PON N
o
: ABC-1 Rev.: 2 Nombre del establecimiento Fbrica de vacunas ABC pg. 2 de ..3..
Ttulo abreviado: Incubadora modelo zzz____
5. Procedimiento
5. 1 Operacin
5.1.1 Encienda la incubadora.
5.1.2 Fije la temperatura: oprima UP (arriba) o DOWN (abajo) en las teclas de flecha.
5.1.3 Deje que la temperatura se estabilice durante 60 minutos.
5.1.4 Fije el lmite alto del termostato (resuma brevemente la operacin segn el manual
o remita a la seccin correspondiente en ste).
5.2 Verificacin de la temperatura: todos los das (primera actividad al llegar al laboratorio).
5.2.1 Compruebe la fecha de calibracin del termmetro certificado (que habr de
recertificarse cada tres a seis semanas).
5.2.2 Compruebe la temperatura en la pantalla digital y con el termmetro certificado, y
antela en el libro registro de la incubadora.
5.2.3 Notifique al supervisor y al departamento de ingeniera:
1) si las temperaturas de la pantalla digital y del termmetro difieren por >0,5 C
2) si el termmetro se halla por fuera del intervalo aceptado especificado en la
incubadora.
5.3 Mantenimiento: mensual
5.3.1 Prepare una solucin del agente limpiador (cambie de agente limpiador cada mes
en forma rotatoria).
5.3.2 Lave las superficies interiores y las repisas.
5.4 Calibracin: una vez al ao, GC calibrar la incubadora a tres temperaturas diferentes (por
ej., 25 C, 35 C, 45 C).
5.4.1 Fije la primera temperatura de calibracin como se indica en el paso 5.1.2.
5.4.2 Coloque el termmetro de referencia en el centro de la incubadora, procurando que
el bulbo no toque las repisas.
5.4.3 Aguarde 60 minutos a que se estabilice la temperatura de la incubadora.
5.4.4 Compare la lectura del termmetro de referencia con la pantalla digital.
5.4.5 Si hay una diferencia:
5.4.5.1Ponga la pantalla en el modo de calibracin pulsando las flechas hacia
arriba y abajo simultneamente durante cinco segundos hasta que los puntos
decimales parpadeen.
5.4.5.2Oprima las flechas hacia arriba o abajo para cambiar la temperatura fijada,
a fin de que se iguale la temperatura de referencia y la del termmetro certificado.
5.4.5.3Deje que se estabilice la temperatura de la incubadora y repita el paso 5.4.4
y, si es necesario, el paso 5.4.5.
5.4.6 Repita la seccin 5.4.1 a 5.4.5 para las otras dos temperaturas.
23
wl0/v80/97.01
PON N
o
Ttulo abreviado: Incubadora modelo zzz____
6. Informes
6.1 Anote cada uso de la incubadora en el libro registro (fecha, hora, temperatura, lmite
superior, operario, muestras, fecha de salida).
6.1.1 Todas las muestras introducidas en la incubadora se marcarn claramente.
6.2 Registre la informacin sobre mantenimiento y los datos de calibracin en el libro registro
(fecha, hora, solucin limpiadora, operario).
6.3 Anote todos los datos de calibracin en el libro registro de la incubadora (fecha, hora,
temperaturas fijadas, temperatura digital, temperatura del termmetro, operario).
6.4 Notifique inmediatamente al supervisor todos los problemas en el funcionamiento de la
incubadora.
6.5 Actualice la etiqueta adhesiva de calibracin.
7. Documentos de referencia 7. Reference Documents
PON: ____ Preparacin y prueba de soluciones limpiadoras
Manual de la incubadora XXX, modelo zzz.
PON: ____ Mtodo de certificacin del termmetro modelo T, fabricante Z, intervalo 0-80 C.
M ue s t ra s in t ro du ci da s
Fe c h a/ h ora
(a / m/ d/h )
M u es tra s
in t rod u c i da s
Te mp era tur a
(l mi t e s u p e rio r)
In ici a l es de l
op e r ari o
Fe c h a d e s al id a
(a / m/ d/h )
In ici a l es de l
op e r ari o
( )
( )
( )
( )
( )
(01)
Formulario de registro de datos: rrr Rev. 2 pg. 1 de ..2..
Nombre del establecimiento Fbrica de vacunas ABC PON N
o
: ABC-1
LIBRO REGISTRO DE LA INCUBADORA
Incubadora N
o
______________ Ubicacin:_________________________________
25
wl0/v80/97.01
Mantenimiento ordinario: mensual
Fecha/hora
(a/m/d/h)
Solucin limpiadora
de mantenimiento
Iniciales del operario
(0 3)
Temperatura diaria
Fecha/hora
(a/m/d/h)
Temperatura diaria Iniciales del operario
(0 2)
LIBRO REGISTRO DE MANTENIMIENTO DE LA INCUBADORA (se necesita un libro registro o
secciones de un libro registro para cada uno de estos registros de mantenimiento)
Incubadora N
o
______________ Ubicacin:_________________________________
o
: ABC-1
Calibracin anual
Fecha/hora
(a/m/d/h)
Calibracin del
termmetro
Lectura digital Temperatura
ajustada
Iniciales del
operario
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
(0 4)
PON N
o
ABC-2
Ttulo Examen del registro de procesado del lote
Rev. N
o
3
Vigente desde 21 marzo 1994_ Sustituye a: __Rev. 2, del 2 enero 1993____ ____
1. Finalidad
La finalidad de este PON es describir el procedimiento del examen del registro del procesado
del lote y su aprobacin. Los registros de procesado del lote se examinan para determinar el
cumplimiento de los procedimientos aprobados por escrito antes de que un lote sea liberado
para la siguiente etapa de procesamiento o para distribucin.
2. Alcance
Este PON se aplica al departamento de produccin y el departamento de control de la calidad.
Puede tambin aplicarse a algunas operaciones del departamento de investigacin.
3. Responsabilidad
3.1 Es responsabilidad del gerente de departamento examinar cada registro de procesado
de lotes una vez que el lote se ha producido.
3.2 Es responsabilidad de garanta de la calidad examinar cada registro de lote para comprobar
que est completo y sea exacto.
3.3 Es responsabilidad de GC examinar y actualizar el presente PON, conforme sea necesario.
4. Materiales y equipo: Registros de procesado de lotes.
5. Procedimiento
5.1 Una vez que el registro de procesado de lotes ha sido reunido y examinado por el
departamento, se presenta a GC para su examen y aprobacin.
5.2 Examen:
5.2.1 Nmeros exactos de los componentes del lote
5.2.2 Formularios cumplimentados
Todos los espacios en blanco se han llenado
Se han marcado todas las opciones
Estn presentes todas las iniciales y firmas
Todos los datos se anotaron con tinta
5.2.3 Todas las fechas concuerdan
5.2.4 Correcciones
Tchese la anotacin original con una sola lnea, poniendo iniciales y fecha.
27
wl0/v80/97.01
PON N
o
Ttulo abreviado: Examen de registro del lote____
5. Procedimiento (continuacin)
5.2 Examen (continuacin)
5.2.5 Clculos correctos
5.2.6 Las pginas de resumen concuerdan con los registros de fabricacin.
5.2.7 Los datos del autoclave concuerdan con los grficos.
5.2.8 Las fechas de caducidad de las soluciones preparadas en el establecimiento son
exactas: los componentes no estaban vencidos en el momento de la preparacin.
5.2.9 Las soluciones se usaron antes de la fecha de caducidad.
5.2.10 Todos los datos satisfacen los criterios de aceptacin.
5.2.11 Las desviaciones fueron anotadas, fechadas y marcadas con las iniciales del
operario, y aprobadas mediante firma por el gerente de departamento.
5.2.12 Todas las pginas estn en el registro de procesado de lotes.
5.3 Aprobacin: los lotes tienen que ser aprobados antes de ser liberados para su distribucin.
Toda discrepancia y falla inexplicable de un lote, o de cualquiera de sus componentes,
para satisfacer cualquiera de las especificaciones se investigar mediante un informe de
incidente/desviacin. Si es necesario, las investigaciones se ampliarn a otros lotes del
mismo producto que podran estar relacionados con el incumplimiento o la discrepancia
en cuestin.
6. Documentos de referencia
PON N
o
_____: notificacin de incidentes/desviaciones de la produccin y medidas consiguientes.
Formulario maestro de registro de produccin de ese producto
Hoja de resumen del registro del lote para ese producto.
GC: examen de los registros de procesado de lotes y del libro registro de aprobacin
Dpto. Lote No.
Fecha
recibido
Recibido
por
Fecha
examinado
Examinado
por
Comentarios
(0 5)
o
: ABC-2
29
wl0/v80/97.01
PON N
o
ABC-1
Ttulo Determinacin de Lf/ml para productos tetnicos por el mtodo de titulacin de Ramon.
Rev. N
o
0
Vigente desde 21 mayo 1993 _ Sustituye a: __nuevo ____ ____
1. Finalidad
El presente PON describe el mtodo de titulacin de Ramon para determinar el Lf/ml de productos
tetnicos.
2. Alcance
Este procedimiento se utiliza para determinar el Lf/ml de la toxina tetnica, el toxoide tetnico o
la vacuna antitetnica, adsorbidos.
3. Responsabilidad
3.1 Los tcnicos del departamento de produccin son los responsables de efectuar las
pruebas Lf durante la fabricacin, y el supervisor de produccin es el responsable de
comprobar que se siga el presente PON.
Nota: cuando se realice para las pruebas durante la fabricacin en el cuarto limpio, el equipo,
los reactivos y el material de vidrio habrn de prepararse y aprobarse para su uso en el cuarto
limpio.
4.1 Sustancias qumicas y reactivos
4.1.1 Solucin salina (NaCl al 0,85%).
4.1.2 Antitoxina de referencia, equina. Preparado comercial que cumpla con las normas
de la OMS cuando se diluye a 100 Lf/ml con solucin de NaCl al 0,85% (almacenada
en alcuotas y a 4 C, sin que se haya vencido la fecha de caducidad).
4.1.3 Vacuna antitetnica ordinaria. Preparado comercial que cumpla con las
especificaciones de la OMS, y un patrn de preparacin interna.
4.1.4 Citrato sdico (polvo).
4.2 Equipo
4.2.1 Bao de agua a 45 C. Modelo BA
4.2.2 Lmpara para la observacin de la floculacin
4.2.3 Balanza, modelo B.
4.2.4 Reloj o cronmetro
4.2.5 Lente convexa
PON N
o
Ttulo abreviado: Prueba de Lf para productos tetnicos____
4. Materiales y equipo (continuacin)
4.3 Material de vidrio y suministros
4.3.1 Pipetas de 1, 2, 4 y 10 ml
4.3.2 Tubos de floculacin (10 por cada muestra y testigo)
4.3.3 Gradillas para tubos de floculacin
4.3.4 Frascos estriles con tapn de rosca de 50 y 100 ml
4.3.5 Frasco de boca ancha con desinfectante para las pipetas usadas
4.3.6 Esptula
5. Procedimiento
5.1 Introduccin
Si un antgeno y un anticuerpo se mezclan en proporciones equivalentes, se forma un
complejo que se precipita o flocula. La toxina y los toxoides tetnicos, as como la vacuna
a base de toxoide tetnico absorbida con AlPO
4
(en la cual el gel se puede disolver y el
toxoide se libera) flocula con determinadas proporciones de una antitoxina de referencia.
Se trata de una valoracin de fijacin inmunitaria, no de una valoracin biolgica de potencia.
La prueba tambin se puede usar para determinar la eficiencia de la absorcin del toxoide
en el AlPO
4
en la vacuna antitetnica mediante centrifugacin de la vacuna unida a AlPO
4
y la medicin del toxoide en el sobrenadante
.
El Lf del sobrenadante se compara con el Lf
total de la vacuna disuelta. En una vacuna, 80% o ms del toxoide debe estar absorbido.
5.2 Principio de la prueba
El principio de la prueba consiste en incubar cantidades fijas de toxina o toxoide con
diversas cantidades de antitoxina de referencia en presencia de un electrlito, y registrar la
dilucin que flocula primero. Kf es el tiempo que tarda en producirse la primera floculacin;
en el caso del productos tetnicos , suele ser de 20 a 40 minutos.
5.3 Precauciones de seguridad
5.3.1 Usar guantes protectores y mascarilla al trabajar con la toxina tetnica.
5.3.2 En el rea de produccin, usar la ropa requerida para el cuarto limpio.
5.4 Preparacin de la muestra
5.4.1 No se requiere preparacin de la toxina ni del toxoide en forma lquida. El toxoide
absorbido debe liberarse disolviendo el AlPO
4
con citrato sdico para solubilizar el
toxoide. No es posible determinar el Lf del toxoide unido a AlOH porque no se
puede disolver por completo.
5.4.2 En el caso de la vacuna absorbida, psense 0,5 g de citrato sdico y adanse a un
vial de vacuna que contenga 5,5 ml. Incbese a 37 C durante 24 a 48 horas hasta
que el gel de fosfato de aluminio se disuelva (la solucin es completamente
transparente).
5.4.3 La vacuna antitetnica corriente a base de toxoide que se usa como testigo positivo
de la prueba debe disolverse antes de usarse, segn se describe en 5.4.2.
31
wl0/v80/97.01
PON N
o
Ttulo abreviado: Prueba de Lf para productos tetnicos____
5.5 Procedimiento de la prueba
5.5.1 Ajuste el bao de agua a 45 C.
5.5.2 Rotule los tubos de floculacin del 1 a 10 para cada patrn y muestra que se va a
someter a prueba: 1-1 a 1-10; 2-1 a 2-10, etc.
5.5.3 Con la pipeta vierta cantidades cada vez mayores del patrn de antitoxina de 100 Lf/
ml en cada conjunto de 10 tubos, como sigue: 0,05; 0,10; 0,15; 0,16; 0,17; 0,18;
0,19; 0,20; 0,21, 0,22 ml.
5.5.4 Prepare una dilucin de la toxina o toxoide de prueba de alrededor de 15-20 Lf/ml
en solucin salina, basndose en el clculo de Lf/ml.
5.5.5 Prepare una dilucin de la vacuna corriente a base de toxoide (disuelta como se
indic en el prrafo 5.4.3) en solucin salina a 20 Lf/ml.
5.5.6 Agregue solucin salina normal a cada tubo para llevar el volumen de cada tubo de
floculacin a 1 ml (es decir, 0.95 ml al tubo 1 de cada conjunto, 0,90 ml al tubo 2 de
cada conjunto, etc.).
5.5.7 Agregue 1 ml de muestra diluida o vacuna corriente al conjunto respectivo de 10
tubos de floculacin. Agregar, rpidamente a fin de que todos los tubos tengan la
misma hora de inicio.
5.5.8 Mezcle completamente agitando con suavidad cada tubo.
5.5.9 Incbense todos los tubos sobre gradillas en el bao de agua con 1/3 de la mezcla
de reaccin sumergida en el agua del bao.
5.5.10 Anote la hora y observe cuidadosamente cada vial cada tres minutos hasta que
aparezca la floculacin.
5.5.11 Anote el nmero de tubo de cada conjunto que mostr floculacin el primero, y
registre la hora y Kf de cada muestra.
5.5.12 Anote el segundo y tercer tubos que presenten floculacin de cada conjunto de
muestras.
6. Informes
6.1 Anote todos los datos en el formulario de registro de datos N
o
321
6.2 Registre todas las desviaciones del procedimiento en el formulario de registro de datos.
6.3 Informe al supervisor de cualquier problema que se haya producido durante la prueba.
6.4 Firme el formulario de registro de datos debidamente cumplimentado y entrgueselo al
supervisor para que lo verifique.
7. Documentos de referencia:
PON ___: Operacin, mantenimiento y calibracin del bao de agua BA
PON ___: Operacin, mantenimiento y calibracin de la balanza, modelo B
PON ___: Preparacin de la solucin estril de cloruro de sodio al 0,85.
PON ___: Preparacin y pruebas de la antitoxina de referencia.
A: lista de comprobacin de material de vidrio y suministros
Artculo
Cantidad
requerida
PON de ref. Iniciales
p i p et a s de 1 ml P ON p ar a lim pi e za y est e riliza ci n d e
m at er ial d e vi d rio
p i p et a s de 2 ml "
p i p et a s de 4 ml "
pi pe ta s d e 1 0 ml "
tub os de f locu la ci n "
gra d ill a s p ar a tub os d e
flo cula ci n
"
f ra sco s es t ri le s d e 5 0 ml
co n ta p n d e r osca
"
fra sco s e s tr i les d e 1 0 0 ml
co n ta p n d e r osca
"
d e sinf e cta nte P ON pa ra pre pa ra ci n
es p t ulas NC
g ua nt e s P ON pa ra pre ca u ci o ne s d e se gu rid ad
m asca ri lla s P ON pa ra pre ca u ci o ne s d e se gu rid ad
(06)
B. Lista de comprobacin del equipo
Artculo No de
equipo
PON de ref. Fecha de
cali bracin
Iniciales
Bao de ag ua PON No
L mp ara NC
Ba la nza, modelo B PON No
Re lo j/cronme tro NC
Lent e conve xa NC
(07)
Formulario para registro de datos: 321 Rev. 0 pg. 1 de ..5..
N
o
del establecimiento Fbrica de vacunas ABC N
o
de referencia del PON: ABC-3
Prueba de floculacin Lf: productos tetnicos
Fecha: ________________________Operario: _____________________________________
Muestra de prueba: Toxina en bruto [ ] Toxoide detoxificado [ ] Concentrado a granel [ ]
Adyuvante final a granel [ ] Envase final [ ]
N
o
de lote:________________________ Prueba inicial [ ]
Repetir prueba [ ]: Motivo: ___________ Primera valoracin [ ] Primera prueba fall [ ]
invlida
Preparacin: Nota: para las pruebas durante la fabricacin en el cuarto limpio, el equipo, los
reactivos y el material de vidrio habrn de prepararse y aprobarse para uso en el cuarto
limpio.
33
wl0/v80/97.01
Tara en
g (p1)
Tara ms
citrato en g (p2)
Peso del citrato
= p2-p1 (g)
Agregar 0,5 g al
vial de vacuna
Vacuna anti te tni ca
pat rn
t est lot ____ ____
(0 9)
Procedimiento
A: Preparacin de la muestra:
Se requiere nicamente para la vacuna antitetnica corriente usada como patrn y para
las muestras de prueba absorbidas con AlPO4.
1. Compruebe que el agua del bao de agua est a 37 C _____
iniciales ______ verificado _____
2. Pese 0,5 g de citrato sdico para la vacuna tetnica patrn y para cada 5,5 ml de la muestra
de prueba absorbida con AlPO4.
Pesado por __________________________________
Pesos verificados por __________________________
3. Incbese a 37 C durante 24 a 48 horas
H/min Iniciales Verificado por
C. Lista de comprobacin de reactivos
Artculo
No de lote/
fecha de caducidad
PON de ref.
Aprobacin de
CC fecha
Iniciales
NaCl al 0,85% PON No
ant itoxi na de ref . PON No
vacuna ant itetni ca
corr iente
PON No
ci trato sdi co PON No
(0 8)
N
o
o
Prueba de Lf para productos tetnicos (continuacin):
N
o
de lote _____________________________________ Fecha__________________
Preparaciones verificadas por: __________________________________________
Comienzo __________ __________ _____________
Final __________ __________ _____________
Tiempo transcurrido __________ __________ _____________
El tiempo transcurrido tiene que ser entre 24 y 48 horas ______________________
N
o
o
N
o
de lote _____________________________________ Fecha__________________
4. Fije la temperatura del bao de agua a 45 C
Iniciales _______ Verificado _______
5. Rotule los tubos: patrn: 1-1 a 1-10 _______ _______
muestra de prueba 2-1 a 2-10 _______ _______
6. Prepare la dilucin de la vacuna antitetnica patrn y la muestra de prueba
a) vacuna antitetnica patrn a 20 Lf/ml
Lf/ml de vacuna __________ (A)
Volumen de vacuna 1 ml
Volumen de solucin salina en ml (B)
Volumen de solucin salina que se agrega/1 ml de vacuna: B = (A - 1) =______ ml
20
Factor de dilucin para la vacuna = ____________
b) muestra de prueba para 15-20 Lf/ml (17,5 av)
Lf/ml calculado __________ (C)
Volumen de muestra 1 ml
Volumen de solucin salina en ml (D)
Volumen de solucin salina que se agrega/1 ml de vacuna: D = (C - 1 ) = ______ ml
17,5
Factor de dilucin para la muestra de prueba = ____________
Clculos Iniciales _______ Verificado _______
7. Agregue primero la antitoxina de referencia y despus la solucin salina a los tubos, como
se indic en el cuadro
Iniciales __________
Agregue 1 ml de la vacuna patrn al primer conjunto de 10 tubos y la muestra de prueba al
segundo conjunto de 10 tubos. Mezcle cada tubo agitndolo suavemente
Iniciales __________
35
wl0/v80/97.01
V AC UNA P AT RN
TUB O NO
Volume n e n ml
1-1 1- 2 1- 3 1-4 1- 5 1- 6 1- 7 1- 8 1- 9 1-10
A nt ito xin a/ t ubo (L f/m l) .0 5 .1 0 .1 5 .1 6 .1 7 .1 8 .1 9 .2 0 .2 1 .2 2
F lo cula c i n No 1 , No 2, No 3
Ho r a e n q ue a p a re ci la
flo cu la ci n
K f e n min ut os
(13)
V AC UNA P AT RN
TUB O NO
Volume n e n ml
1-1 1- 2 1- 3 1-4 1- 5 1- 6 1- 7 1- 8 1- 9 1-10
A nt ito xin a/ t ubo (L f/m l) .0 5 .1 0 .1 5 .1 6 .1 7 .1 8 .1 9 .2 0 .2 1 .2 2
F lo cula c i n No 1 , No 2, No 3
Ho r a e n q ue a p a re ci la
flo cu la ci n
K f e n min ut os
(12)
Co mponente Tub o No
Vo lum e n e n m l
2 -1 2- 2 2- 3 2 -4 2- 5 2- 6 2- 7 2- 8 2- 9 2 -1 0
Antit oxi na de ref . a 100 Lf/ ml .05 .10 .15 .16 .17 .18 .19 .20 .21 .22
So l. sa li na, 0 ,8 5 %
.95
.90 .85 .84 .83 .82 .81 .80 .79
.78
Vacuna pa trn a 20 L f/ ml
1.0
1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
1.0
( 11)
Componente Tub o No
Vo lume n e n m l
1 -1 1- 2 1- 3 1 -4 1- 5 1- 6 1- 7 1- 8 1- 9 1 -1 0
Anti t oxi na de ref. a 100 Lf/ ml .05 .10 .15 .16 .17 .18 .19 .20 .21 .22
Sol. sali na, 0,8 5 %
.95
.90 .85 .84 .83 .82 .81 .80 .79
.78
Vacuna patr n a 20 L f/ ml
1.0
1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
1.0
(1 0)
N
o
o
N
o
de lote _____________________________________ Fecha__________________
8. Ponga las gradillas de tubos en el bao de agua con 1/3 del volumen de reaccin sumergido
en el agua
Hora de inicio de incubacin _________ Iniciales ______ Verificado por ________
9. Observe cada tubo cada tres minutos hasta que aparezca la floculacin.
Anote en los cuadros la hora en que los primeros tres tubos muestren floculacin.
Calcule el Kf para los primeros tres tubos
Kf = (tiempo de floculacin) - (hora de inicio de la incubacin)
Iniciales ______ Verificado por ________
N
o
o
N
o
de lote _____________________________________ Fecha__________________
10. Clculos
a) Vacuna antitetnica patrn:
Lf/ml del primer tubo que presenta floculacin _______
Lf/ml x factor de dilucin = Lf/ml de vacuna patrn = _______
Criterio de aceptacin: 20 3 Lf/ml:
Valoracin vlida _______ Valoracin no vlida _______
b) Muestra de prueba:
Lf/ml del primer tubo que presenta floculacin _______
Lf/ml x factor de dilucin = Lf/ml de la muestra de prueba = ________
Criterio de aceptacin: xx z Lf/ml: (depender de la muestra de prueba)
Aprobado _______ No aprobado ______
11. Repetir la prueba:
Si la vacuna patrn no cumple con los criterios de aceptacin, la prueba no es vlida y hay
que repetir la prueba en su totalidad.
Si la valoracin es vlida y la muestra de prueba no cumple con los criterios de aceptacin,
la prueba en su totalidad puede [ ] o no puede [ ] repetirse
12. Desviaciones del procedimiento: No [ ] S [ ]
En caso afirmativo, enumerar las desviaciones
Operario (tcnico) ____________________ Fecha ________
Verificacin (supervisor) _______________ Fecha ________
Presntese a CC o GC para examen y aprobacin de los datos y las desviaciones, si
las hubiere.
Examen de GC/CC:
APROBADO __________________________________________________
(firma y fecha)
NO APROBADO _______________________________________________
(firma y fecha)
37
wl0/v80/97.01
PON N
o
ABC-4
Ttulo Informe de incidentes/desviaciones de produccin y medidas consiguientes
Rev. N
o
2
Vigente desde Junio 12 1993 _ Sustituye a: __Rev. 1, del 2 de enero de 1992 ____
1. Finalidad
La finalidad del presente PON es describir el mtodo para informar de los incidentes y las
desviaciones de produccin en relacin con los procedimientos establecidos por escrito, o las
desviaciones de las especificaciones establecidas y las medidas consiguientes adoptadas.
2. Alcance
El presente PON se aplica al Departamento de Produccin.
3. Responsabilidad
3.1 Todo el personal, los supervisores y el gerente de produccin tienen la responsabilidad
de seguir este procedimiento. El supervisor de cada seccin de produccin (operaciones
del establecimiento, fermentacin, purificacin) es responsable de cualquier desviacin,
de las decisiones adoptadas despus de un incidente de produccin y de velar por que el
departamento de GC sea notificado oportunamente.
3.2 Es responsabilidad de GC examinar y actualizar este PON segn sea necesario.
4. Materiales y equipo: Ninguno
5. Procedimiento
5.1: Definiciones:
5.1.1 Incidente: Breve desviacin de las especificaciones que no afecta directamente a
la calidad, pureza o inocuidad del producto.
Ej empl os: Temperatura del proceso que se aparta brevemente de l as
especificaciones; falla del equipo que no afecta al producto (por ej., falla del contador
de partculas)
5.1.2 Desviacin: Un parmetro del proceso se aparta de las especificaciones; la calidad,
pureza o inocuidad del producto estn en duda.
Ejemplos: Rendimiento, aspecto, temperatura, pH, tasa de flujo, tiempo de
incubacin, volumen de llenado se apartan de las especificaciones; contaminacin
del inculo; fallas del equipo de importancia crtica (por ej., autoclave); problema de
reconciliacin del volumen o producto.
5.1.3 Desviacin crtica. El proceso se efectu incorrectamente. Se afectaron la calidad,
pureza o inocuidad del producto. Ejemplos: se us un reactivo o una concentracin
incorrecto; el producto se etiquet mal.
PON N
o
Ttulo abreviado: Informe de incidente/desviacin____
5.2: Procedimiento:
5.2.1 Documente todos los incidentes y desviaciones en el formulario para el registro de
datos No. __.
NOTA: Todos los incidentes y desviaciones se registrarn, agregando las iniciales, en el
momento que ocurra el hecho en los registros de procesado de lotes para indicar
que se produjo un incidente o desviacin. Se describir en la nota el hecho y
cualquier medida correctiva adoptada. La nota ser reconocida con las iniciales y la
fecha anotadas por el supervisor correspondiente.
5.2.2 Las medidas correctivas sern recomendadas por el superior o supervisor
correspondiente. Esta persona dar su aprobacin firmando los registros del
proceso.
5.2.3 Notificacin: Se notificar a las siguientes personas:
Incidente:
Supervisor: inmediatamente
Gerente del departamento: examen
Gerente de GC: examen
Vicepresidente de operaciones: no corresponde
Desviacin:
Gerente del departamento: inmediatamente
Gerente de GC: inmediatamente
Vicepresidente de operaciones: examen
Desviacin crtica::
Gerente del departamento: inmediatamente
Gerente de GC: inmediatamente
Vicepresidente de operaciones: inmediatamente
5.2.4 Registros:
El formulario N
o
___ se usar por el departamento de produccin para documentar el
incidente/desviacin y la medida adoptada.
El formulario N
o
___ ser usado por GC para llevar un registro de incidentes/desviaciones
y asignar un nmero consecutivo a cada hecho.
GC har un seguimiento de las medidas recomendadas y preparar un informe final
cuando stas se hayan puesto en prctica.
GC archivar el informe original en sus archivos y enviar una copia al departamento de
produccin.
Formulario para registro de datos N
o
_____: Informe de incidente/desviacin.
Formulario para registro de datos N
o
_____: Documento de GC: Informe de incidente/
desviacin
39
wl0/v80/97.01
Formulario para registro de datos: zzz Rev. 2 pg. 1 de ..2..
N
o
o
Informe de incidente/desviacin
Informe N
o
____________________________________
Departamento _________________________________
Fecha ________________________________________
Informado por: _________________________________
Incidente [ ] Desviacin [ ] Desviacin crtica [ ]
Fecha en que ocurri: ___________________________
Nmero de componente/producto intermedio/producto/lote afectado: ________________
1) Descripcin del incidente/desviacin (inclyase proceso, N
o
de lote, etapa de la produccin,
resultado)
2) Nmero de veces que este hecho ha ocurrido anteriormente con el mismo producto en el
ao precedente (fechas, lotes afectados):
3) Medidas adoptadas (a quin se notific, cundo, quin aprob la medida, qu se hizo,
medidas adoptadas en las ocasiones anteriores):
4) Justificacin de la medida adoptada (problemas anteriores, bibliografa, consejo de
superiores, identidad de superiores):
5) Importancia del hecho para el proceso o producto (efecto sobre rendimiento, recuperacin,
estabilidad):
6) Medidas definitivas para evitar la repeticin del hecho (por ej., revisar PON u hojas de
datos/formularios de registro, volver a capacitar al personal, reparar o revalidar el equipo):
Formulario para registro de datos: zzz Rev. 2 pg. 2 de ..2..
N
o
o
Informe de incidente/desviacin
Informe preparado por: __________________________________ Fecha: _____________
Medida correctiva aprobada por : __________________________ Fecha: _____________
Examinado por: ________________________________________ Fecha: _____________
Examinado por: ________________________________________ Fecha: _____________
Examinador de GC: _____________________________________ Fecha: _____________
Comentarios y recomendaciones de GC:
Seguimiento de GC (se llevaron a cabo las recomendaciones?)
Examen de vicepresidente de operaciones: __________________ Fecha: _____________
Fecha de finalizacin del informe: __________________________ GC: _______________
41
wl0/v80/97.01
GC: registro de informes de incidente/desviacin
Informe No Fecha Depto. Clasificacin Producto Lote No Descripcin
(1 4)
Formulario para registro de datos: ttt Rev. 2 pg. 1 de ..1..
N
o
o
PON N
o
ABC-5
Ttulo Responsabilidades de los departamentos de operaciones de calidad (OC)
Rev. N
o
0
Vigente desde abril 12 1995 _ Sustituye a: __nuevo ____ ____
1. Finalidad
El presente PON describe las responsabilidades bsicas de las operaciones de calidad en la
fbrica de vacunas ABC
2. Alcance
El presente PON se aplica a todo el personal de control de la calidad y garanta de la calidad de
la empresa.
3. Responsabilidad
El director de OC, el gerente de CC y el gerente de GC son responsables de seguir este PON y
de modificarlo segn sea necesario.
Ninguno.
5. Procedimiento
5.1: Responsabilidades de CC
5.1.1 El departamento de CC tiene la responsabilidad y la autoridad para aprobar y
rechazar todos los componentes (materias primas, envases del medicamento,
cierres, materiales que intervienen en la fabricacin, materiales de envasado,
rotulacin y productos medicamentosos).
5.1.2 El departamento de CC tiene la responsabilidad y la autoridad de proporcionar
medios adecuados para las pruebas de laboratorio necesarias, a fin de aceptar o
rechazar los componentes y el sistema de envase-cierre, as como el sistema de
administracin, si va acoplado, que se usarn en la fabricacin, procesamiento,
envasado y sostn del medicamento parenteral de que se trate. El departamento
de CC tiene la autoridad para rechazar dicho sistema si ste no cumple con las
disposiciones recin sealadas o si, en opinin del departamento de CC, no es
capaz de mantener el producto invulnerable a la contaminacin en las condiciones
de transporte, almacenamiento y uso para las que est destinado o se prevn.
5.1.3 Las responsabilidades y procedimientos aplicables al departamento de CC se
encuentran por escrito y debern seguirse dichos procedimientos.
43
wl0/v80/97.01
PON N
o
Ttulo abreviado: Responsabilidades de OC____
5. Procedimiento
5.2: Responsabilidades de GC
5.2.1 El departamento de GC tiene la responsabilidad y la autoridad para aceptar o
rechazar el diseo, las caractersticas de ingeniera y los aspectos materiales de la
fbrica, el equipo, el proceso de fabricacin y los procedimientos de control que se
usarn en la fabricacin, procesado, envase y sostn de cada medicamento
parenteral. El departamento de GC tiene la autoridad para rechazar cualquier proceso
o procedimiento del equipo de dicha fbrica si ste no cumple con las disposiciones
recin enumeradas o si, en opinin del departamento de GC, no es idneo o
adecuado para garantizar que el medicamento tenga las caractersticas que se
pretende o se afirma que posee.
5.2.2 El departamento de GC tiene la responsabilidad de aprobar o rechazar todos los
procedi mi entos o normas que tengan repercusi ones sobre l a i denti dad,
concentracin, calidad, pureza y estabilidad del medicamento.
5.2.3 El departamento de GC tiene la responsabilidad y la autoridad para aprobar o
rechazar cualquier modificacin de disposiciones anteriormente aprobadas con
respecto a la fbrica, el equipo, los procesos, los procedimientos y los sistemas de
envase-cierre y de administracin antes de su utilizacin en la fabricacin,
procesamiento, envasado y sostn de un medicamento parenteral.
5.2.4 El departamento de GC tiene la autoridad para examinar los registros de produccin
a fin de comprobar que no se han producido errores y que, si se han producido, se
investigaron a fondo.
5.2.5 El departamento de GC tiene la responsabilidad y la autoridad para hacerse cargo
del programa de certificacin/calibracindel equipo importante.
5.2.6 El departamento de GC tiene la responsabilidad y la autoridad para examinar los
registros de las pruebas de CC.
5.2.7 Las responsabilidades y los procedimientos pertinentes al departamento de GC
se han asentado por escrito, y habrn de seguirse dichos procedimientos.
(Las normas de PAF nacionales o internacionales que sean pertinentes.)
PON N
o
ABC-6
Ttulo Auditoras generales de calidad
Rev. N
o
2
Vigente desde mayo 12 1994 _ Sustituye a: __Rev 1 de: abril 12, 1992 ___ ____
1. Finalidad
El objetivo del presente PON es describir el mtodo para someter a auditora a los
departamentos con el fin de velar por el cumplimiento de los reglamentos y directrices, as
como de las normas y polticas internas. La finalidad de una auditora interna es supervisar
que los departamentos de produccin y control de la calidad cumplen con las PAF y los
requisitos reglamentarios y de calidad del producto, y reconocer y resolver cualquier
deficiencia al respecto. La auditora de fabricacin por contrata es la evaluacin de las
instalaciones y los sistemas operados por otra empresa que efecta por contrata parte
del proceso de fabricacin (por ej., productos a granel o llenado final). La auditora de un
vendedor es la evaluacin de un proveedor de materias primas y otros productos y
componentes que se adquieren para usarlos en la produccin.
2. Alcance
El presente PON se aplica a todas las auditoras realizadas por el departamento de
garanta de la calidad. Incluye las auditoras de todos los departamentos internos
relacionados con las instalaciones de produccin de la fbrica de vacunas ABC, los
fabricantes por contrata y los vendedores. No incluye el examen de registros, que se
describe en el PON N
o
.______.
3. Responsabilidad
3.1 Compete al departamento de garanta de la calidad inspeccionar los departamentos por
lo menos una vez al ao para comprobar que cumplen con los reglamentos y directrices
nacionales o internacionales, as como las normas y polticas internas. GC tiene adems
la responsabilidad de efectuar auditoras de los fabricantes por contrata y los vendedores,
segn sea necesario. Tambin es responsabilidad de este departamento documentar
cada auditora practicada.
3.2 Es responsabilidad de cada departamento brindar acceso a sus instalaciones a solicitud
de GC. Cada departamento tambin es responsable de responder por escrito en el plazo
de 30 das, a las recomendaciones de GC con respecto a las medidas que conviene
adoptar.
3.3 Es responsabilidad del gerente de GC examinar y modificar el presente PON, segn sea
necesario.
El que sea necesario para cada tipo de auditora.
45
wl0/v80/97.01
PON N
o
Ttulo abreviado: Auditoras de calidad____
5. Procedimiento
5.1 Fundamento lgico:
La finalidad de una auditora es evaluar los sistemas, procesos y funciones de un
departamento considerado como un equipo. No debe considerarse como una evaluacin
o crtica de las personas. El personal del departamento junto con los auditores
determinarn las medidas que conviene tomar para mejorar el cumplimiento de los
reglamentos y directrices pertinentes.
5.2 Preparacin para la auditora:
5.2.1 Examnese la ltima auditora interna y los informes de inspeccin de la autoridad
nacional de control. Tmese nota de las citas y los comentarios para que stos
puedan evaluarse durante la auditora.
5.2.2 Establzcase contacto con el departamento de GC para ponerse de acuerdo sobre
el programa de trabajo y las fechas de las reuniones.
5.3 Auditora:
5.3.1 La auditora se realizar durante las horas de trabajo normales. Si la produccin se
efecta durante varios turnos, se har especial hincapi en efectuar las auditoras
durante los turnos en que es reducido el nivel de personal supervisor.
5.3.2 Durante la auditora, es importante trabajar en cooperacin con el personal del
departamento. Tambin es importante obtener cuanta informacin sea posible
respecto de los procedimientos corrientes, mediante lo siguiente:
a. Formulando preguntas de respuesta libre
b. Escuchando y tratando de entender
c. Repitiendo las respuestas
d. Dando tiempo a que se den las respuestas
e. Mostrando flexibilidad y una actitud constructiva
f. Eligiendo el vocabulario adecuado
5.3.3 La auditora se llevar a cabo valindose de la lista de comprobacin de auditora
aprobada
5.4 Despus de la auditora:
5.4.1 Los auditores de GC redactarn un informe oficial de sus hallazgos acerca del
departamento. Estos comentarios se clasificarn del siguiente modo:
a. Crticos: Problemas que afectan directamente al producto, por ejemplo:
1. Productos estriles abiertos en un rea no asptica
2. Imposibilidad de identificar el camino que siguieron los componentes a lo
largo del proceso (rastreabilidad)
b. Mayores: Problemas que pueden afectar al producto, por ejemplo:
1. Equipo no calibrado
2. Operarios no capacitados
c. Menores: Cuestiones que no afectan directamente al producto, por ejemplo:
1. Tachaduras y correcciones que no llevan iniciales o fecha
PON N
o
Ttulo abreviado: Auditoras de calidad____
5.4.2 Los auditores celebrarn una reunin con el personal del departamento para
analizar los resultados y ponerse de acuerdo sobre las mejoras que cabe hacer.
5.4.3 El departamento responder a los resultados de la auditora mencionando las
mejoras que se harn y la fecha prevista en que habrn finalizado.
5.4.4 Los auditores harn el seguimiento de estas cuestiones para comprobar que se
han resuelto y que el cumplimiento ha mejorado. Se preparar un informe de
seguimiento.
5.4.5 El departamento de GC llevar un registro de todas las auditoras.
5.5 Frecuencia de las auditoras
GC programar una auditora con aviso previo de cada departamento por lo menos una
vez al ao. Se considera ideal un programa de auditoras alternadas cada seis meses. Se
podrn hacer auditoras sin anuncio previo en cualquier momento. Cuando las autoridades
normativas externas inspeccionen el establecimiento, GC tambin escribir su propio
informe y se reunir con los departamentos como se menciona en la seccin 5.4.
6.1 PON N
o
___: Examen de registro de lotes
6.2 PON N
o
___: Autoinspeccin de garanta de la calidad
6.3 Formulario para el registro de datos N
o
___: Registro de las auditoras de garanta de la
calidad.
6.4 Normas y reglamentos sobre PAF pertinentes a las auditoras internas y externas.
47
wl0/v80/97.01
Registro de las auditoras d e garanta de la calid
No de auditora
Departamento
Contratista
Vendedor
Fecha de
auditora
Fecha de
reunione
Fecha de
respuesta
(1 5)
Formulario para registro de datos: xyz Rev. 2 pg. 1 de ..1..
N
o
o
PON N
o
ABC-1
Ttulo Mtodo para el muestreo de materias primas y componentesde produccin
Rev. N
o
0
Vigente desde mayo 12, 1994 _ Sustituye a: __Nuevo ____ ____
1. Finalidad
La finalidad del presente PON es describir el mtodo de muestreo y prueba de materias
primas y otros componentes de produccin.
2. Alcance
El presente PON rige para los departamento de recepcin/almacenamiento y de control
de la calidad.
3. Responsabilidad
3.1 Es responsabilidad del departamento de recepcin/almacenamiento y del departamento
de control de la calidad seguir este procedimiento.
3.2 El gerente de control de la calidad es responsable de velar por que este procedimiento se
cumpla.
3.3 Es responsabilidad de CC examinar y actualizar el presente PON, segn sea necesario.
(Es necesario dar datos concretos del equipo y suministros de muestreo, as como de las
campanas/casetas/reas de muestreo en la zona de almacenamiento)
5. Procedimiento
5.1 Requisitos generales:
5.1.1 Se debe procurar evitar la contaminacin al manejar y almacenar los materiales.
5.1.2 Los materiales que vengan en bolsa o caja se guardarn separados del suelo (en
repisas o bandejas), manteniendo la separacin suficiente para permitir la limpieza
e inspeccin.
49
wl0/v80/97.01
PON N
o
Ttulo abreviado: Muestreo de materias primas ____
5.1.3 Cada recipiente o grupo de recipientes para las materias primas o los envases o
cierres del medicamento se identificarn con un nmero de cdigo distintivo para
cada lote y en cada remesa recibida. Dicho cdigo se utiliza para anotar la
disposicin de cada lote. Cada lote se identificar mediante una etiqueta de color,
segn su estado, como sigue:
Etiqueta amarilla Recepcin/cuarentena
Etiqueta verde Liberado
Etiqueta roja Rechazado
5.2 Recepcin y almacenamiento de materiales que requieren pruebas o inspeccin por CC:
5.2.1 Al recibo y antes de otorgar la aceptacin, cada remesa se examina visualmente
respecto a su integridad y rotulacin adecuada. Esta inspeccin es efectuada por el
encargado del almacn en el rea de recepcin, quien aplicar las etiquetas
adhesivas amarillas que contengan los siguientes detalles:
- Fecha
- N
o
de cdigo de la empresa
- N
o
de recepcin
- N
o
de paquete (del total)
- N
o
de lote del proveedor
5.2.2 Los materiales se almacenan en cuarentena hasta que sean sometidos a prueba
o examinados, y liberados o rechazados por CC. Con respecto a cada material, CC
examina los documentos de entrada, las etiquetas amarillas y una copia del
certificado de anlisis, si se cuenta con l.
5.3 Muestreo:
5.3.1 Muestras representativas de cada remesa de cada lote se obtienen para prueba o
examen por el operario de CC. La cantidad de la muestra deber ser al menos tres
veces mayor que la necesaria para efectuar todas las pruebas, excepto la de
esterilidad y pirgenos (prueba nica).
Para materiales slidos: Menos de 250 g 5-15% de peso
250-5000 g 2,5-10% de peso
>5000 g 125-260 g
Para materiales lquidos: las muestras se toman en tubos de ensayo limpios.
Las muestras se obtienen segn un plan de muestreo (vase el apndice).
5.3.2 El muestreo se efecta de tal manera que se evite la contaminacin. Cuando sea
necesario, se utilizar equipo estril y tcnicas de muestreo aspticas.
5.3.3 Si resulta necesario obtener muestras de una materia prima tomadas de la parte
superior, media e inferior del recipiente, dichas muestras no se mezclan para las
pruebas.
5.3.4 Los recipientes de donde se han tomado pruebas se identifican mediante una
etiqueta especfica que diga Muestreadoy donde se anotar la fecha y el nombre
del operario.
5.4 Pruebas y aprobacin o rechazo:
5.4.1 Al menos una de las pruebas se hace para comprobar la identidad de cada materia
prima. Las pruebas de identidad se efectuarn de conformidad con las monografas
que aparecen en la farmacopea de los Estados Unidos, la farmacopea europea,
publicaciones de la OMS u otros mtodos de prueba aceptados.
5.4.2 Cuando no exista una monografa oficial, se preparar un PON interno.
PON N
o
5.4.3 Cada materia prima se somete a pruebas para ver si cumple con las especificaciones
adecuadas en cuanto a pureza, concentracin y calidad. Si las pruebas son
efectuadas por el fabricante o proveedor de la materia prima, se requiere un
certificado de anlisis. En el caso de las materias primas que estn destinadas a
formar parte de un producto acabado, las pruebas de pureza, concentracin y calidad
son efectuadas por CC, en conformidad con los mtodos descritos en las
monografas existentes (FEU, FE, OMS o FM).
En el caso de proveedores que han sido sometidos a auditora y aprobados por
GC, solo se requiere que CC efecte la prueba de identidad.
5.4.4 Cuando finalizan las pruebas efectuadas por el laboratorio de CC, la documentacin
se firma y se transfiere al almacn para su liberacin o aprobacin (o rechazo). Los
operarios de CC se encargarn de aplicar las etiquetas adhesivas verdes (o rojas).
5.4.5 En el laboratorio de CC habr un archivo separado para cada materia prima, envase
o mecanismo de cierre de un medicamento, en el que se reunirn los resultados
de las pruebas y las copias de la documentacin.
5.5 Repeticin de las pruebas:
Segn los requisitos del periodo de conservacin de las materias primas (determinados
por el departamento de CC), stas se someten peridicamente a pruebas repetidas. La
lista de materias primas que deben someterse a pruebas repetidas, as como el
cronograma y los tipos de pruebas, se agregar a la lista general de materias primas
usada para la fabricacin de cada medicamento. Para cada paquete que se vuelve a
someter a prueba, se prepara una hoja de registro de pruebas repetidas de materias
primas y el operario de CC anota la fecha y firma la etiqueta adhesiva donde se indica que
la prueba se ha repetido.
5.6 Muestras de retencin:
Una muestra bien identificada de cada materia prima sometida a prueba y aprobada se
conservar como muestra de retencin en un punto de almacenamiento debidamente
especificado y rotulado (esto no se aplica en el caso de materias voltiles o que se
evaporan).
Anexo 1: Plan de muestreo de materias primas
Formulario para el registro de datos N
o
___: Libro registro de entradas de recepcin
o
___: Informe de inspeccin y muestreo de
materias primas
o
___: Registro de materias primas sometidas
a pruebas de repeticin
51
wl0/v80/97.01
C. Otros componentes de envasado
No de paquetes de la remesa No que se muestrear
2-15 2
16-50 3
51-150 5
151-500 8
501-3200 13
3201-35000 20
35001-500000 32
500001 and over 50
18
B. Materias primas inactivas y componentes primarios del envase
No de envases o unidades No que se muestrear
2-8 2
9-15 3
16-25 5
26-50 8
51-90 13
91-150 20
151-280 32
281-500 50
501-1200 80
1201-3200 125
3201-10000 200
10001-35000 315
35001-150000 500
150001-500000 800
500001 and over 1250
17
A. Materia s primas activas
No de envases en l a remesa No que se muestrear
2 -15 2
16 -25 3
26 -90 4
9 1-1 50 8
1 51 a nd ove r 13
16
PON N
o
Anexo 1: PLAN DE MUESTREO DE MATERIAS PRIMAS (Ref. : Mil-Std-105D)
Se recomienda el siguiente plan para el muestreo.
Nmero de recipientes o unidades que deben muestrearse por cada lote en cada remesa.
9.2 Requisitos de contenido de los PON para varios tipos de
procedimientos
I ) Entrada y salida: reas de produccin limpias y estriles
I I ) Procedimientos de inspeccin internos
I I I ) Control de materias primas biolgicas
I V) Monitoreo ambiental de cuartos limpios: mtodo de muestreo
V) Control y expedicin de etiquetas
VI ) Procedimiento de limpieza
VI I ) Hojas de especificaciones para materias primas
53
wl0/v80/97.01
I) PON: ENTRADAS Y SALIDAS
Ejemplo: Las entradas y salidas de personas, suministros, materias primas, productos
intermedios que se almacenen fuera de los cuartos limpios, y salidas de muestras de CC para
pruebas durante la fabricacin, as como la eliminacin de residuos, debern seguir
procedimientos definidos y documentarse cuando sea necesario. Se prepararn PON para
cada punto de entrada/salida (por ej., personal que entra o pasa por un cuarto/esclusa de aire,
entrada de equipo por una esclusa de aire). Las entradas a las esclusas de aire se limpian
durante el programa de limpieza corriente y son controladas por el programa de monitoreo
ambiental; por consiguiente, el procedimiento de entrada no incluye estas operaciones. Cuando
los suministros pasan por un punto determinado ello debe incluir la descontaminacin antes y
despus del traslado de los mismos.
PON ___: Entradas y salidas de personal: reas de produccin limpias y estriles
1. Finalidad
Ofrecer instrucciones detalladas para el uso de batas y la entrada en los cuartos limpios.
2. Alcance
Describir la ubicacin de cada rea de cuartos limpios donde se aplica el procedimiento. Indicar
que las instrucciones tendrn que ser cumplidas por todas las personas que entren en las
reas de produccin, cada vez que entren y salgan.
3. Responsabilidad
Estas instrucciones sern seguidas por el personal de produccin autorizado, el personal de
limpieza contratado, el personal de limpieza del edificio y toda persona autorizada especficamente
por el gerente de produccin para ingresar en el rea de produccin.
El gerente de produccin se encarga de velar por que se cumpla este procedimiento.
Descrbanse las instalaciones en los cuartos de entrada (casilleros, duchas, estantera para
los zapatos, bancas divisorias, etc.). Enumrense las vestimentas, desinfectantes y otros
materiales usados en la esclusa de aire de entrada.
jabn desinfectante
libro registro de entradas en el cuarto limpio
mascarillas estriles
bata estril
guantes estriles
gorros estriles
fundas para calzado estriles
zapatos especiales para el cuarto limpio
alcohol en aerosol
bolsa o cesto para depositar las vestimentas usadas
I) PON: ENTRADAS Y SALIDAS (continuacin)
5. Procedimiento
a) Preparacin
- describir la preparacin del jabn desinfectante, con aspectos como dilucin, rotacin,
etc.
- describir el procedimiento para cambiarse de las ropas de calle a las ropas de
laboratorio que se requieren para entrar en las reas no crticas.
b) Procedimientos de entrada. Dar instrucciones claras para los siguiente:
- instrucciones para firmar el libro registro de entradas
- describir las prendas de vestir y los ornamentos que hay que quitarse, y dnde
guardarlos
- describir si es necesario ducharse o lavarse
- describir el orden en que deben ponerse las prendas de ropa para el cuarto limpio
- describir el uso del alcohol en aerosol durante el proceso de colocarse la bata
- describir el paso final de calzarse las fundas para calzado y pararse sobre la banca
- describir las precauciones para evitar la contaminacin de los guantes al ingresar en
el cuarto limpio.
c) Procedimientos de salida.
- describir la manera de quitarse y dnde poner cada prenda de ropa
- consultar el PON para el monitoreo de personal (hisopos) a la salida
- firmar la salida en el libro registro
- describir cmo ducharse o lavarse, si es necesario.
6. Informes
Se preparar una hoja de registro de entradas y salidas para el libro registro, donde se anotarn
el personal, las fechas y las horas. Determinar la informacin que es preciso incluir en el
registro de entradas/salidas.
Referencias a otros documentos de PON que se necesitan para efectuar parte de la operacin
de limpieza. Por ejemplo:
PON para limpieza de prendas de vestir.
PON para pruebas del desinfectante.
PON para el monitoreo del personal.
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II) PON: INSPECCIN INTERNA
Ejemplo: requisitos generales de un PON escrito para la realizacin de una auditora/
autoinspeccin de GC.
PON: ____: Procedimientos de inspeccin interna
1. Finalidad:
Escribir el mtodo de autoinspeccin para velar por la observancia de las normas de PAF
emitidas por la OMS
2. Alcance
la inspeccin de todos los departamentos internos vinculados con la fabricacin de vacunas.
3. Responsabilidad
- Indicar que el departamento de GC tiene a su cargo la realizacin de auditoras del
establecimiento por lo menos una vez al ao, documentar plenamente la inspeccin y
preparar un informe escrito con las recomendaciones y medidas necesarias para el
mejoramiento de cada departamento.
- Indquese asimismo que es responsabilidad de cada departamento brindar acceso al
investigador de GC y responder a cualquier medida enunciada en el informe de inspeccin
de GC en un plazo determinado con anterioridad, a partir del recibo del informe escrito.
- Indicar que, posteriormente, GC volver a practicar una inspeccin para determinar si las
medidas de correccin son satisfactorias e informar sobre estos comentarios.
- Indicar que el gerente de GC es quien se encarga de mantener actualizado el PON.
4. Materiales y equipo Los que sean necesarios
5. Procedimientos: Indicar claramente los siguientes pasos:
a) Principio: Evaluar los sistemas, procesos y funciones de un departamento para determinar
si se necesitan medidas enderezadas a mejorar la observancia de las normas.
b) Aspectos preliminares:
- Preparar o ver que se prepare la lista de comprobacin de GC.
- Examinar inspecciones (internas o externas), practicadas con anterioridad, los
informes sobre las medidas exigidas, las medidas adoptadas u cualquier
comentario que pudiese sealar determinados aspectos para la inspeccin.
- Elaborar un calendario en que se indique la fecha y la hora de la auditora anual
de cada departamento.
- Las auditoras sin aviso previo se podrn practicar en cualquier momento.
II) PON: INSPECCIN INTERNA (continuacin)
c) Auditora: Valindose de la lista de comprobacin preparada, en cada departamento
observar o hacer lo siguiente:
- Los locales (verificar si estn en buen estado, su limpieza, los datos de monitoreo
ambiental, etc.).
- Que en cada rea se use la vestimenta apropiada.
- El comportamiento adecuado del personal en determinadas reas.
- Inspeccionar el equipo (condiciones de funcionamiento, limpieza, libros registros,
calibracin, mantenimiento preventivo).
- Revisar registros y documentos para cerciorarse de que estn completos, sean exactos
y se hayan anotado fechas y firmas.
- Comprobar que los letreros y etiquetas sean claros y exactos.
- Verificar que sea posible identificar el camino seguido por los componentes a lo largo
del proceso.
- Revisar los archivos de capacitacin.
- Comprobar el control adecuado de los productos abiertos.
- Ver que el rea de almacenamiento est debidamente separada.
- La inspeccin de las reas de produccin deber practicarse desde fuera del rea,
siempre que sea posible.
d) Informe: Elabrese un informe de los aspectos que no cumplen con las normas, y
proponga las medidas correctivas necesarias. Preste atencin especialmente a problemas
crticos tales como las infracciones en los procedimientos de asepsia o los errores u
omisiones en los documentos que afectan a la posibilidad de seguir el camino de los
productos a lo largo del proceso.
6. Informes
- La lista de comprobacin se usar para documentar los hallazgos iniciales y para
determinar las reas que necesitan mejoramiento.
- Esto deber ampliarse en un informe escrito pormenorizado.
- Deber fijarse un plazo lmite para la presentacin del informe.
- Deber fijarse un plazo para que cada departamento aplique las medidas solicitadas.
- Deber programarse una visita de inspeccin de seguimiento, especialmente en
caso de problemas serios.
- Referencias a otros documentos de PON
- Las PAF de la OMS
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III) PON: MATERIAS PRIMAS BIOLGICAS
Ejemplo: Por cada clula, bacteria y virus usado para fabricar la vacuna debe haber pruebas,
verificaciones y documentacin de las cepas originales, las estirpes celulares y los materiales
de inoculacin para garantizar su calidad y poder usarlos en la produccin.
PON ____ : Control de materias primas biolgicas
1. Finalidad
Describir la informacin requerida para identificar y caracterizar estirpes y materiales de
inoculacin para la produccin de vacunas.
2. Alcance
Para todas las clulas, virus y cepas bacterianas usadas en la fabricacin o las pruebas de
vacuna. Se preparar para todas las nuevas estirpes y se revisar para las que ya se tienen si
se producen cambios en el almacenamiento o mantenimiento.
3. Responsabilidad
Produccin deber preparar un registro por cada estirpe.
CC es responsable de examinar y aprobar las especificaciones.
El que sea necesario (computadora, libros registros, hojas de registro, etc.)
5. Procedimiento
a) Registrar el nombre, procedencia, historia, fecha de recibo, nmero de pases, medio de
cultivo, medio de almacenamiento, estado fsico (liofilizado o cultivo lquido) y cualquier
otro detalle importante de la cepa original.
b) Anotar las fechas de aprobacin de la cepa por la autoridad de control nacional.
c) Anotar las pruebas requeridas, las pruebas efectuadas y los resultados (resultados internos
o los que se han facilitado junto con las cepas).
d) Proporcionar detalles del sistema de lote simiente usado para crear los lotes simientes
(primarios o secundarios) y los bancos de clulas (maestro y de trabajo):
Medio de cultivo
Medio de congelacin
Condiciones de almacenamiento
Nmero de pases
Combinacin de lotes, partes alcuotas
Nmero de alcuotas por cada lote simiente o banco celular
(Consltese la SIT de la OMS para conocer los detalles precisos de cada vacuna)
III) PON: MATERIAS PRIMAS BIOLGICAS (continuacin)
5. Procedimientos (continuacin)
e) Proporcionar listas de las pruebas que deben efectuarse para caracterizar los lotes
simientes o los bancos celulares, con inclusin de las pruebas de estabilidad.
f) Adjntense los resultados de las pruebas de caracterizacin o mencinese la ubicacin
de los lotes de los archivos de caracterizacin, incluida la aprobacin de CC.
g) Indquese la ubicacin del registro de inventario o el archivo de computadora donde se ha
registrado la disposicin de los lotes simientes o los bancos celulares.
h) Enumrense las pruebas y especificaciones para caracterizar la estirpe de trabajo antes
de inocular una tanda de produccin. Mencinense los nmeros de PON de los
procedimientos de prueba (consltense en la SIT de la OMS las pruebas recomendadas
para cada vacuna).
i) Mencinese el programa de las pruebas peridicas de repeticin de los lotes simientes,
los bancos celulares o ambos, segn sea adecuado para el tipo respectivo.
6. Informes
Se deber preparar una hoja de registro adecuada para cada tipo de cepa. El registro
debidamente cumplimentado se guardar en un archivo, y ser actualizado por el departamento
de produccin segn sea necesario.
SIT de la OMS para cada vacuna (secciones sobre controles de las clulas y las estirpes
simientes)
PON para los mtodos de caracterizacin
PON para las pruebas de liberacin pertinentes efectuadas por CC.
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IV) PON: MUESTREO PARA EL MONITOREO AMBIENTAL
Ejemplo: Requisitos generales de un PON por escrito para tomar las muestras de monitoreo
ambiental.
PON ___: Monitoreo ambiental de los cuartos limpios: mtodo de muestreo
1. Finalidad
Facilitar una descripcin completa de los mtodos y cronogramas para obtener las muestras
de aire y superficies (incluido el personal) en todas las reas de produccin, a fin de determinar
los recuentos de microorganismos viables y partculas no viables para comprobar la observancia
de los niveles de limpieza determinados con anterioridad.
2. Alcance
Obtener las muestras requeridas para el monitoreo sistemtico de todas las reas clasificadas
como limpias y aspticas de la produccin de la vacuna.
3. Responsabilidad
a) CC efecta las pruebas y aprueba los materiales para el monitoreo de recuentos
microbianos (viables).
b) El departamento de produccin tiene a su cargo efectuar los procedimientos de muestreo.
c) CC o GC tiene la responsabilidad de hacer las pruebas de recuento microbiano y notificar
los resultados.
d) GC se encargar de velar por el cumplimiento del procedimiento y de investigar si se
sobrepasaron los niveles aceptables.
Enumerar hisopos, placas de contacto, placas de asentamiento, segn sea adecuado.
Contador de partculas (aparato electrnico o de vaco con trampa de filtro) aparatos de muestreo
microbiano.
Desinfectante para descontaminar las superficies de las placas o hisopos envueltos.
Grfico indicador de los puntos de muestreo para cada habitacin.
5. Procedimiento:
a) Principio: Las clases de grado de limpieza son un requisito aceptado en la fabricacin de
productos biolgicos. Todas las pautas sobre PAF especifican reas aspticas crticas
(componentes y medicamentos esterilizados expuestos, por ejemplo, durante el llenado)
y reas controladas (toda la produccin y preparacin de productos y componentes no
estriles).
b) Especificar las precauciones de seguridad que debern tomarse durante el monitoreo
(por ej., manipulacin asptica).
G0 Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
IV) PON: MUESTREO PARA EL MONITOREO AMBIENTAL (continuacin)
c) Pasos preliminares. Dar los detalles de:
Planos de las habitaciones donde se han marcado los sitios de muestreo.
Cronograma y frecuencia de monitoreo de las habitaciones y el personal, de conformidad
con la funcin de la habitacin.
Requisicin del nmero adecuado de placas por anticipado a CC.
Verificacin del mantenimiento y la calibracin del equipo de monitoreo.
d) Da del muestreo: dar instrucciones paso por paso para lo siguiente:
Entrega por CC de las placas o hisopos estriles sellados al punto de trnsito, con la hoja
de registro.
Descontaminacin de las superficies externas de los paquetes en el punto de trnsito,
antes de ingresar en el rea limpia.
Comprobar la esterilidad de placas/hisopos (que no haya crecimiento visible).
Transportar las placas/hisopos rotulados a los puntos indicados en el cronograma.
e) Muestreo microbiano de aire y superficies, con inclusin del personal.
Dar detalles para lo siguiente:
Cmo desenvolver las placas o hisopos.
Marcar con la fecha, hora, nmero de habitacin, iniciales, cdigo de ubicacin y otros
datos de identidad.
Instrucciones especficas para tomar muestras con hisopo o exponer las placas.
Volver a envolver despus de terminar el muestreo.
Avisar a CC y volver a CC pasando por el punto de trnsito.
Rellenar la seccin de produccin de la hoja de datos.
f) Para el recuento de partculas no viables (produccin)
Describir mtodos de calcular el recuento de partculas basndose en los datos.
6. Informes
Rellenar las hojas de registro indicando cualquier desviacin del cronograma o procedimiento
de muestreo.
Los datos sobre el recuento electrnico de partculas de los cuartos limpios debern anotarse
y notificarse a GC.
Dependiendo de los mtodos utilizados, enumerar otros PON importantes o documentos de
referencia que se utilicen para la valoracin del monitoreo ambiental.
PON: ___ Operacin, mantenimiento y calibracin del muestreador de aire.
PON: ___ Operacin, mantenimiento y calibracin del contador de partculas.
PON: ___ Ingreso y salida de placas/hisopos en un rea controlada o crtica.
PON: ___ Preparacin de placas e hisopos para el monitoreo ambiental de cuartos limpios
por CC.
PON: ___ Recuentos de placas e hisopos: incubacin y valoracin por CC.
PON: ___ Procedimiento de CC para la cualificacin de medios de cultivo usados para el
monitoreo ambiental.
PON: ___ Procedimiento de CC para identificar y cuantificar microorganismos encontrados
durante el monitoreo ambiental.
PON: ___ Evaluacin por CC de las muestras de monitoreo ambiental.
G1
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B. Monitoreo de superficie
No
Clase
Muestreo de superficie Muestreo de equipo
Ubicacin Frecuencia Ubicacin Frecuencia
20
A. Monitoreo del aire
Habitacin
No
Clase
Muestreador de aire viable Muestreo de part culas
Ubicacin Frecuencia
19
7. Documentos de referencia (continuacin)
(Hay que establecer los criterios de aceptacin para superficies y personal. En
el caso del aire, vase el documento de referencia FED-STD-209E. Antes de
efectuar el monitoreo habr que definir los niveles de alerta e intervencin, as
como los procedimientos que habrn de seguirse si se alcanzan dichos niveles,
por ejemplo, informar al supervisor, informar a GC, detener la produccin,
someter el producto a cuarentena, elaborar informe completo de incidente/
desviacin, llevar a cabo una investigacin.)
PON: ___ Procedimientos de capacitacin en prcticas adecuadas de limpieza.
PON: ___ Procedimientos de entrada, salida y uso de batas para los cuartos limpios.
PON: ___ Cronograma de monitoreo de la temperatura y humedad, el flujo de aire, el
equilibrio de aire y las presiones de aire, y el funcionamiento de las puertas y las
esclusas de aire del cuarto limpio.
PON: ___ Limpieza y desinfeccin de cuartos limpios.
PAF de la OMS para productos farmacuticos, SIT 823, 1992.
FED-STD-209E: Normas y mtodos para el recuento de los cuartos limpios clasificados.
Monitoreo ambiental: cronograma de muestreo
En un plano de cada habitacin que requiera monitoreo, selense los puntos de muestreo, las
superficies y el equipo para el monitoreo de aire y superficies, y asgnese un cdigo numrico
que habr de usarse en los siguientes cuadros. Indquese la frecuencia como diaria, semanal,
bisemanal, dependiendo de la actividad y la clasificacin de la habitacin.
Nombre del
trabajador
Localizacin
(p echo , mascari lla,
guant es, otras)
por (UFC)
Identidad
de colonia por
22
B. Monitoreo de superfi cie
No
Muestreo de superficie Muestreo de equipo
Ubicacin Frecuencia Ubicacin Frecuencia
20
EJEMPLO: HOJA DE REGISTRO DE LOS DATOS DEL MONITOREO AMBIENTAL
A: Monitoreo de superficie, recuentos de microorganismos viables
CC rellenar este formulario y lo entregar junto con los materiales:
Tipos de medios (placa de contacto o hisopo):: _______________________________
Lote N
o
: _______ Fecha de liberacin por CC: ______ Fecha de caducidad:_______
Produccin rellenar ______________ CC anotar resultados de pruebas: PON _____
Fecha de muestreo: ______________ Fecha de resultados: ______________
Operario que efecta el muestreo:________________
B: Monitoreo del personal, recuentos de microorganismos viables
CC rellenar este formulario y lo entregar junto con los materiales:
Tipos de medios (placa de contacto o hisopo): _______________________________
Lote N
o
: _______ Fecha de liberacin por CC: ______ Fecha de caducidad:_______
Produccin rellenar CC anotar resultados de pruebas: PON _____
Fecha de muestreo: ______________ Fecha de resultados: ______________
Operario que efecta el muestreo:________________
G3
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V) PON: CONTROL Y EXPEDICIN DE ETIQUETAS.
Ejemplo: Las etiquetas del producto final debern someterse a un control estricto y reconciliarse
antes y despus de cada uso. Esta es una operacin crtica para que todo fabricante logre que
se apliquen al envase final las etiquetas correctas, con el nmero de lote y la fecha de caducidad
correctos. Por consiguiente, deben llevarse registros exactos de todas las etiquetas usadas de
rdenes de compra, recuentos de recepcin, recuentos de expedicin y reconciliaciones de
cada etiqueta.
El mismo tipo de control se aplica a las cajas o envases de cada producto y a los prospectos
correspondientes. Este ejemplo se refiere nicamente a las etiquetas de los viales o ampolletas
finales.
PON _____: control y expedicin de etiquetas
1. Finalidad
Describir el sistema para el control completo y exacto de todas las etiquetas de los viales del
producto final y su reconciliacin.
2. Alcance
Se aplica a todas las etiquetas de viales del producto acabado que se usan en el departamento
de etiquetado y envasado.
3. Responsabilidad
Indicar las personas o departamentos que se responsabilizan del control y la expedicin de
etiquetas para la organizacin.
Cajas de almacenamiento
Un sitio resguardado donde puedan guardarse las etiquetas
5. Procedimiento
El procedimiento correspondiente depender de si el nmero de lote y la fecha de caducidad del
producto se anotan a mano o automticamente por la mquina rotuladora.
a) El servicio de compras/recepcin introduce la informacin de la remesa en el caso de las
etiquetas previamente impresas (sin incluir el nmero de lote ni la fecha de caducidad) en
el libro registro de recepcin, de conformidad con el PON correspondiente, las pone en
cuarentena e informa a CC.
b) CC comprueba las especificaciones de las etiquetas y aprueba o rechaza la remesa
(PON N
o
________), y en su caso las entrega a la persona responsable de guardar y
distribuir las etiquetas.
V) PON: CONTROL Y EXPEDICIN DE ETIQUETAS (continuacin)
c) Preparar un formulario de reconciliacin de etiquetas para cada lote de stas. A medida
que las etiquetas se vayan usando, se llevar en el formulario un control estricto de las
que se han expedido y las que an quedan. (Este formulario se usa para controlar grandes
cantidades de etiquetas que se expiden en porciones reducidas para muchos lotes
diferentes del mismo producto.)
d) Preparar un formulario de control de etiquetas expedidas al recibir del departamento de
etiquetado/envasado una solicitud de etiquetas para un producto determinado. (El
formulario de control de etiquetas expedidas acompaar a las etiquetas expedidas y
servir para el control de su uso.)
e) Preparar las etiquetas requeridas y adicionales para cada solicitud.
Cantidad solicitada: Cantidad adicional suministrada:
1-300 5
301-750 10
751-1.000 15
1.001-3.000 20
3.001-5.000 25
5.001 + 0,5%
f) El nmero de etiquetas es comprobado por dos personas; las etiquetas y el formulario de
control de etiquetas expedidas se colocan dentro de cajas o sobres de control de etiquetas.
g) Cumplimentar el formulario de reconciliacin de etiquetas, despus de que las etiquetas
se imprimen, para anotar en el formulario de control de etiquetas la cantidad de stas
solicitada por el departamento de etiquetado/envasado.
h) Entregar las etiquetas y el formulario de control de etiquetas expedidas al departamento
de etiquetado/envasado (por un inspector de GC u otra persona designada).
i) Si se necesitan ms etiquetas, el departamento de etiquetado/envasado tendr que pedir
el nmero indicado de etiquetas adicionales mediante el formulario de control de etiquetas
expedidas; las etiquetas adicionales se agregarn en el formulario de reconciliacin de
etiquetas por personal de GC y del departamento de etiquetado/envasado.
j) Al final del da, todas las etiquetas no utilizadas se devuelven al sitio donde se guardan
stas bajo llave. La persona responsable firma el recibo de las etiquetas.
k) Reconciliacin de etiquetas
Cuando se termina el etiquetado, el supervisor de etiquetado/envasado llena el formulario
de control de etiquetas expedidas, anotando el nmero de etiquetas usadas segn los
siguientes apartados:
a) N
o
usado para el formulario de control de etiquetas expedidas
b) N
o
usado para las cajas
c) N
o
usado para los envases finales
d) N
o
de etiquetas daadas durante las operaciones de etiquetado o que no se usaron
El nmero total de etiquetas usadas y destruidas debe ser igual al nmero total de etiquetas
impresas y expedidas.
G5
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EJEMPLO: Formulario de control de etiquetas expedidas
NOMBRE DEL PRODUCTO _________________________________________________
N
o
DE CONTROL DEL PRODUCTO ___________ N
o
DE LOTE DEL PRODUCTO ____________
FECHA DE CADUCIDAD DEL PRODUCTO ___________
Departamento que expide Departamento de etiquetado/envasado
Etiquetas expedidas por: ____________ Nmero recibido: ___________________
Fecha ___________________________ Recibido por: ______________________
Etiquetas verificadas por ____________ Fecha: _____________
Fecha: ___________________________ N
o
de etiquetas adicionales recibidas: __
N
o
de control ______________________ Recibido por: ______________________
Fecha: ___________________________
Total expedidas: ___________________ Nmero usadas: ___________________
Para registro de lote: ________________
Para envases __________________
Para cajas _____________________
Adicionales expedidas ______________ N
o
de etiquetas adicionales usadas: ___
Para registro de lote: ________________
Para envases __________________
Para cajas _____________________
Total de etiquetas expedidas: ________ Cantidad de etiquetas devueltas: ______
Cantidad devuelta: _________________ Cantidad de etiquetas daadas: _______
Etiquetas devueltas contadas por: ____ Devueltas por: _____________________
Fecha: ___________________________ Fecha: ___________________________
Cantidad de etiquetas destruidas _____
Destruidas por ____________________
Fecha: ___________________________
GG Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
Saldo
inicial
Cantidad
retirada
Saldo Retiradas
por
Fecha Comprobado
por
Fecha
24
Formulario de reconciliacin de etiquetas
NOMBRE DEL PRODUCTO____________________________________________________
TAMAO DE LAS ETIQUETAS: __________________________________________________
PROVEEDOR: __________________________ ORDEN DE COMPRA N
O
_______________________
CDIGO DE LA EMPRESA N
O
__________________________________________________
N
O
DE RECEPCIN: ______________________
CANTIDAD ENCARGADA _______ CANTIDAD RECIBIDA _________ FECHA _________
FECHA DE LIBERACIN POR CC __________
INVENTARIO POR _______________________ FECHA ___________________________
COMPROBADO POR _____________________ FECHA ___________________________
G7
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VI) PON: LIMPIEZA
Ejemplo: Requisitos generales de un PON escrito para cualquiera de los siguientes
procesos:
Limpieza del establecimiento: suelos, paredes, cielorrasos, superficies de trabajo y de
equipo, etc.
Equipo de limpieza/desinfeccin: limpieza in situ (LIS), limpieza en otro lugar (LOL),
esterilizacin in situ (EIS), lavar el interior de mezcladoras, filtros, tanques, etc.
Limpieza de material de vidrio y material de laboratorio: a mano o mediante lavadora
automtica, etc.
PON: _____ Procedimiento de limpieza
1. Finalidad
Proporcionar instrucciones detalladas para el procedimiento de limpieza determinado.
2. Alcance
Describir dnde se efectuar este procedimiento particular (en un rea controlada o general, en
un cierto equipo o en una determinada habitacin, etc.).
Indicar cundo se llevar a cabo el procedimiento y con cuanta frecuencia deber practicarse.
(Todos los das a las 2 de la tarde, una vez a la semana, etc.).
3. Responsabilidad
Indquese a quin compete la responsabilidad de efectuar el procedimiento, ya sea personal de
produccin, personal de limpieza contratado, personal de limpieza del edificio, etc.
Especificar el cargo del gerente que se encargar de velar por el cumplimiento de los
procedimientos.
Enumerar los materiales necesarios para llevar a cabo el procedimiento, incluida toda la gama
de materiales, equipo y servicios. A continuacin se ofrecen algunos ejemplos del tipo de cosas
que podran incluirse en esta lista:
Agentes limpiadores o desinfectantes que se usarn
Hisopos, lienzos, trapeadores, cubos, mangueras, etc.
Aspiradora
Lavavajillas automtica
5. Procedimiento
a) preparacin de los agentes limpiadores o detergentes, con aspectos tales como dilucin,
rotacin, etc.
b) precauciones de seguridad con relacin a cualquier agente txico que se est utilizando
c) normas sobre la vestimenta requerida
d) instrucciones claras y concisas, paso a paso, de toda la operacin de limpieza: nmero de
lavadas, nmero de enjuagadas, mtodo de secado, eliminacin o regeneracin de los
materiales de limpieza.
VI) PON: LIMPIEZA (continuacin)
6. Informes
Determinar qu informacin debe documentarse antes, durante y despus del procedimiento
de limpieza, y dnde se registrar. Ms adelante se presenta un ejemplo de registro de una
operacin de limpieza.
Referencias a otros documentos de PON que se necesitan para efectuar partes de la operacin
de limpieza.
Por ejemplo:
PON para almacenamiento de los agentes limpiadores
PON sobre el uso de la bata
PON para el ingreso y el egreso de equipo en un rea limpia y asptica
PON para la operacin de una lavavajillas automtica o aspiradora.
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VI) PON: LIMPIEZA (continuacin)
Registro de la operacin de limpieza
Descripcin de la operacin:
Antes de entrar antese la fecha, hora, producto y agentes limpiadores; al terminar la limpieza,
antese el nombre
Fecha Hora Producto y
lote que se
est fabricando
Agentes
limpiadores
usados
Limpiado por Comprobado
por
25
VII) PON: HOJAS DE ESPECIFICACIONES DE MATERIAS PRIMAS
Ejemplo: Hacer la lista de las especificaciones de cada materia prima o componente que se
usar en la produccin o las pruebas de control de la calidad de un producto.
PON ______: Hojas de especificaciones de materias primas
1. Finalidad
Describir los requisitos para la preparacin de una hoja de especificaciones de materias primas.
2. Alcance
Es necesario contar con especificaciones de cada materia prima (qumica o biolgica),
componente de envasado (viales, tapones, sellos, etiquetas, prospectos) o cualquier otro ma-
terial que entre en contacto con el medicamento durante la fabricacin (tuberas, tanques, botellas
de centrifugadora, envases de almacenamiento, filtros, vlvulas, jeringas, tapas, etc.).
3. Responsabilidad
a) El departamento que requiere el material es responsable de fijar las especificaciones.
b) Compete a GC la responsabilidad de aprobar las especificaciones y aprobar los
proveedores del material.
c) El departamento de CC tiene a su cargo someter a prueba o evaluar cada material, de
acuerdo con el conjunto de especificaciones, antes de que pueda ser liberado para su
uso en produccin, envasado o pruebas de CC.
d) El departamento de GC tiene la responsabilidad de asignar un nmero de cdigo interno
a cada material.
4. Materiales y equipo: Ninguno
5. Procedimiento:
Preparar una hoja de especificaciones de materias primas para cada material, basndose en
los datos proporcionados
a) nombre aprobado del producto (denominacin qumica comn, cuando corresponda),
otros posibles nombres y el nmero de cdigo interno;
b) composicin qumica, frmula, peso, tamao u otros detalles descriptivos, segn
corresponda;
c) indicar la calidad o el grado del producto;
d) enumerar las caractersticas especficas que habrn de someterse a prueba, incluidas
las especificaciones;
e) enumerar los PON de los procedimientos de prueba que se usarn para determinar si el
material cumple las especificaciones;
f) indicar el proveedor aprobado y proveedores alternativos, el nmero de catlogo u otro
nmero de identificacin especfico.
71
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VII) PON: HOJAS DE ESPECIFICACIONES DE MATERIAS PRIMAS (continuacin)
6. Informes
La lista de especificaciones de materias primas debe proporcionarse al departamento de
compras/recepcin, a fin de que los materiales de la calidad correcta sean pedidos de los
proveedores aprobados, y de que los materiales que se reciben sean debidamente sometidos
a cuarentena hasta que sean liberados por CC.
PON ___: Auditora del proveedor y referencias de aprobacin de mtodos estndar
aceptados, por ejemplo:
Farmacopea
Manuales de la OMS
VII) PON: HOJAS DE ESPECIFICACIONES DE MATERIAS PRIMAS (continuacin)
Hoja de especificaciones de materias primas
A:
Nombre aprobado: ____________________________ N
o
de cdigo interno __________
Nombre alternativo: __________________________________________________________
Frmula: ________________________ Peso: ______________ Tamao: ___________
Calidad o grado:_____________________________________________________________
Descripcin: ________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Condiciones de almacenamiento: ___________________________
Proveedores aprobados y N
o
de catlogo del producto
___________________________________ N
o
____________________________________________________________
___________________________________ N
o
____________________________________________________________
___________________________________ N
o
____________________________________________________________
B:
Caractersticas Especificaciones Mtodos de prueba
(N
o
de PON u otro estndar)
_______________________ _______________________ _____________________
_______________________ _______________________ _____________________
_______________________ _______________________ _____________________
_______________________ _______________________ _____________________
_______________________ _______________________ _____________________
_______________________ _______________________ _____________________
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Las instrucciones para el mtodo de fabricacin tambin son procedimientos por
escrito, pero no se denominan PON. El procedimiento en su totalidad se detalla en
una frmula maestra, que da los pormenores de los preparativos necesarios, el equipo
que se debe usar y el mtodo que se ha de seguir. En los documentos sobre PAF de la
OMS y de varios pases se exige la preparacin y aprobacin de una frmula maestra
para cada lote de cada producto fabricado. La frmula maestra describe con detalles
todas las instrucciones de fabricacin de ese lote especfico del producto.
La frmula maestra (FM) explica detalladamente cada paso del proceso de produccin:
ello incluye los tipos y cantidades especficos de componentes y materias primas; los
pormenores del parmetro de procesado; qu controles de la calidad se requieren
durante l a fabri caci n; l as especi fi caci ones de l os productos i ntermedi os; y el
monitoreo y control ambiental. En la FM se dejan espacios en blanco en cada punto
donde hay que anotar datos o informacin para documentar que los pasos de la
produccin ocurrieron segn las directrices. En algunos pasos, la FM puede referirse
a un PON en el que se describe una parte determinada del proceso de produccin.
En diversos documentos sobre PAF vara ligeramente el nombre de este documento
maestro. La OMS y el Canad usan el trmino frmulas maestras ; en el reglamento
sobre PAF de los Estados Unidos, el trmino es registro maestro de produccin y
control; en las normas sobre PAF de la Unin Europea, se prefiere frmulas de
fabricacin e instrucciones de procesado; y las normas sobre PAF de Australia las
denominan frmulas maestras e instrucciones de procesado . Con independencia
del trmino utilizado, la informacin que debe proporcionarse es esencialmente la
misma en cada uno de estos documentos de PAF.
La frmula maestra es el documento en el que se explican los pasos detallados que
comprende el mtodo aplicado por un establecimiento para producir un lote de un
producto. La FM se puede preparar como un conjunto de documentos: uno para
cada segmento del proceso de produccin (por ej., la produccin de un producto
intermediario, como puede ser un lote de cosecha, o para el proceso de formulacin/
llenado a partir del producto acabado a granel) o un solo documento general dividido
en partes en las que se describen los productos de lotes separados que constituyen el
proceso total desde las materias primas hasta el producto acabado envasado en el
vi al . Si se preparan FM para l otes de productos i ntermedi ari os, habr vari os
documentos que en conjunto descri bi rn todo el proceso de producci n de un
determinado producto desde el principio hasta el fin. Si la FM describe el proceso en
su totalidad, las partes de sta describirn el proceso de produccin de un producto
intermediario.
10. Frmulas maestras
Las secciones de la FM se deben corresponder cronolgicamente con las operaciones
que intervienen en los principales pasos de la fabricacin. Debe comenzar con una
seccin sobre la preparacin de los componentes, como puede ser limpieza, preparacin
del equipo, preparacin de las materias primas, etc. (Puede resultar conveniente dividir
las secciones segn lo que se har da tras da.) Se deben dejar espacios en blanco
para las iniciales de aprobacin de cada paso, a medida que se efecta, y ser preciso
registrar toda desviacin en los mrgenes, agregando la hora. En el caso de procesos
crticos puede ser necesaria la firma o las iniciales de verificacin de otro operario,
de manera que se debe dejar el espacio correspondiente. Hay que incluir tambin el
espacio para el examen por un supervisor. Todos los productos, equipos y reas del
establecimiento mencionados en la FM debern tener su propio N
o
de referencia
para poder seguirlos a lo largo del proceso.
La FM debe ser un documento oficial con el nombre de la empresa, nombre del
producto, tamao del lote, sitio de fabricacin, nmero del documento y nmero de
la revisin, firmas de aprobacin y fechas. Se numerar cada pgina y se dejarn
espacios para anotar el nmero de lote y para las firmas de aprobacin.
La frmula maestra, y cualquier revisin que se haga de ella, tendr que ser aprobada
mediante firma y fecha por empleados tanto de produccin como de GC. El original
se archivar en un lugar resguardado, y se harn copias aprobadas para cada tanda
de produccin. El nmero de lote de la tanda se anota en cada pgina, se agregan las
firmas de aprobacin y la informacin necesaria, y el documento se distribuye para
usarlo con cada orden de produccin.
Se debe preparar un PON en que se describa la redaccin, aprobacin, distribucin
y uso de la FM.
En el apndice 6 puede verse un ejemplo de la frmula maestra para un producto
biolgico hipottico.
Registros del procesado del lote
Un registro del procesado del lote se elabora llenando todos los espacios en blanco
de las hojas de una frmula maestra aprobada. El departamento de produccin solicita
una copia aprobada de la FM para cada tanda de produccin de un lote. El registro
del procesado del lote debe ser verificado por GC o CC como una rplica de la FM
actual antes de aprobarlo para una tanda de produccin del lote. Es ideal que el
registro de procesado del lote se divida por das (vase la forma de presentacin en la
ltima seccin de esta gua), de manera que en cada da de la tanda de produccin
slo se lleven al rea de produccin las pginas en blanco requeridas del registro de
procesado del lote.
Lote
El lote se define como una cantidad determinada de un medicamento o material que
se produce en una sola operacin de fabricacin y que tiene un carcter y una calidad
uni formes que cumpl en l as especi fi caci ones determi nadas con anteri ori dad.
Dependiendo del mtodo de produccin del material que se fabrica, un lote puede
ser el resultado de un proceso de produccin continua de un medicamento o una
parte definida del proceso de produccin. Por ejemplo, un lote puede ser la produccin
de una cosecha en bruto de una vacuna bacteriana o vrica a partir de un lote de
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fermentacin; o puede ser un producto purificado a granel fabricado a partir de
materias primas o de la cosecha en bruto. Tambin puede ser la formulacin y el
llenado del envase final del producto a partir del producto a granel. En cada uno de
estos ejemplos, el lote es el producto de un proceso con un principio y un final
definidos, y generalmente con un periodo de almacenamiento tanto al principio como
al final. Cada uno de estos actos de produccin separados contarn con un registro
de lote correspondiente en el que se documenten los procedimientos efectuados y los
parmetros del proceso.
Examen del registro del procesado del lote
El registro de un producto est constituido por la reunin de los registros del procesado
del lote, el registro de liofilizacin, los registros de monitoreo ambiental, los informes
de inspeccin, los registros de esterilizacin, los registros de control de la calidad,
etc. El producto no puede recibir la liberacin definitiva sino hasta que el registro del
producto en su total i dad haya si do exami nado y aprobado por un gerente de
produccin en los departamentos de GC y CC, en conformidad con un PON para el
examen y la aprobacin del registro del procesado del lote.
Forma de presentacin de una frmula maestra
Portada
Frmula maestra: Doc N
o
888_____ Rev. N
o
2
Nombre del producto _____________ Cdigo del producto______ Tamao del lote _____
Redactado por _________________________ Editado por _________________________
Firma de aprobacin de la produccin ______________________ Fecha _____________
Firma de autorizacin__________Departamento (GC/CC) ________ Fecha _____________
Vigente desde ___________________________________________ Sustituye a: Rev 1__
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Doc. de FM: 888 Rev.: 2 Nombre del establecimiento Fbrica de vacunas ABC pg. 2 de..8..
Nombre del producto: ________________ Codigo N
o
: __
Parte 1: Fermentacin
Tamao del lote: _________________________ Lote de fermentacin N
o
_____________
Rendimiento terica: ________________
Fecha de inicio: _________________________ Operarios ________________________
________________________
Fecha de finalizacin: ____________________ ________________________
________________________
Da 1: Preparacin:
En esta seccin se incluirn todas las actividades de preparacin y comprobaciones que se
necesitan antes de iniciar el procedimiento. En esta seccin del registro se encuentra una lista
de comprobacin para lo siguiente: preparacin del establecimiento; sitio de la produccin;
preparacin del equipo; preparacin de reactivos; y preparacin y entrada de los suministros
necesarios para las operaciones de cada da. En dicha lista se har referencia a los nmeros
de los PON seguidos durante la preparacin, las fechas de caducidad de los reactivos, si
corresponde, la fecha de aprobacin de CC de las materias primas, suministros y reactivos, y
las fechas de limpieza y calibracin del equipo.
Da 1: Instrucciones de fabricacin:
En esta seccin se dan las instrucciones paso a paso para el proceso que se efecta el da 1
en orden consecutivo. Debe haber espacios en blanco para toda la informacin y los datos que
es preciso anotar, as como espacios para firmas, iniciales y fechas. Se indicarn todos los
pasos, incluido el muestreo para las pruebas de CC. Muchas operaciones se registrarn
simplemente marcando una casilla para indicar que el paso se efectu. Las operaciones que
requieren tiempo se indicarn con un espacio para anotar el tiempo de inicio y otro para el
tiempo de finalizacin. En relacin con los pesajes, se reservar un espacio para anotar el peso
de entrada y otro para el peso final. Todo clculo deber presentarse como una frmula con
espacios en blanco para rellenar. En todos los pasos crticos, as como en los espacios en
blanco para las horas, los pesos y los clculos, se agregar otro espacio en blanco para las
iniciales de otro operario que verificar la lectura o los clculos. Si un equipo de medicin
proporciona una lectura impresa, no es necesaria la firma de verificacin, pero el impreso se
adjuntar al registro, junto con el valor anotado en el espacio en blanco correspondiente del
registro.
Da 1: Limpieza:
Lista de comprobacin de las instrucciones paso a paso para el procedimiento de limpieza al
finalizar la produccin diaria, que incluye lo siguiente: eliminacin de residuos, eliminacin de
reactivos, almacenamiento de productos intermediarios si corresponde, estado del equipo,
procedimientos de limpieza efectuados antes de salir. La lista cuenta con los espacios en
blanco y las casillas y espacios necesarios para firmas, iniciales y fechas.
o
: __
Parte 1: Fermentacin (continuacin) Fecha: _______ Lote No ______
Da 1: Informes:
Al finalizar el da se entrega al gerente de produccin el registro del da. El gerente de produccin
examina y firma cada pgina del registro.
Da 2: Preparacin
La informacin preparatoria para los pasos de la continuacin del proceso de fermentacin
efectuado el segundo da se facilitar en forma de lista de comprobacin con toda la informacin
necesaria (vase el da 1).
Se introducirn en la lista de comprobacin los suministros y reactivos que se necesitan en el
da 2, as como cualquier calibracin, limpieza o preparacin del equipo que se haga el da 2.
Da 2: Instrucciones de fabricacin
Instrucciones paso a paso de todas las etapas del proceso efectuadas el da 2, con espacios
en blanco y casillas para anotar datos, as como espacios para firmas, iniciales y fechas.
Da 2: Limpieza
Lista de comprobacin de las instrucciones paso a paso para efectuar el procedimiento de
limpieza despus de que ha terminado la produccin del da, que incluye: eliminacin de
residuos, eliminacin de reactivos, almacenamiento de productos intermediarios, si corresponde,
estado del equipo, procedimientos de limpieza efectuados antes de salir. La lista de
comprobacin incluye espacios en blanco y casillas, as como espacios para las firmas, iniciales
y fechas.
Da 2: Informes
Al final del da, se entrega el registro del da al gerente de produccin.
El gerente de produccin examina y firma cada pgina del registro en los espacios adecuados.
Esta forma de presentacin de los datos se repite para cada uno de los das que dure
la parte de fermentacin del proceso de produccin. El lote de fermentacin terminar
en el almacenamiento de las cosechas individuales o combinadas, lo cual depende del
proceso de fabricacin.
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o
: __
Parte 1: Fermentacin (continuacin) Fecha: _______ Lote No ______
Da X: Preparacin
Se proporcionar informacin acerca de los preparativos de los pasos necesarios para continuar
el proceso de fermentacin efectuado el ltimo da. Se registrarn en la lista de comprobacin
los suministros y reactivos trados para el ltimo da, y cualquier calibracin, limpieza o
preparacin del equipo efectuada el ltimo da.
Da X: Instrucciones de fabricacin
Se darn instrucciones semejantes paso a paso para el procedimiento del procesado del
ltimo da, con espacios en blanco y casillas para anotar los datos, y espacios en blanco para
firmas, iniciales y fechas. El ltimo paso ser la obtencin de muestras del lote, que se enviarn
al departamento de CC para pruebas, y las instrucciones para el rotulado y el almacenamiento
en cuarentena del lote de fermentacin acabado (cosechas individuales o combinadas).
Da X: Limpieza
Lista de comprobacin de las instrucciones paso a paso del procedimiento de limpieza despus
de la produccin del da, incluidos eliminacin de residuos, eliminacin de reactivos,
almacenamiento de productos intermediarios, si corresponde, estado del equipo, procedimientos
de limpieza efectuados antes de irse. Debern proporcionarse espacios en blanco y casillas
para anotar los datos, as como espacios en blanco para firmas, iniciales y fechas.
Da X: Informes
El registro del da se entrega al gerente de produccin al final del da. El gerente de produccin
lo examina y firma cada pgina del registro.
Los formul ari os reci n descri tos debern prepararse de tal manera que l as
i nstrucci ones correspondi entes a cada d a comi encen en una nueva pgi na. Esto
limitar el nmero de pginas que habr que llevar cada da al rea de produccin.
Los pasos de fabricacin detallados para el lote de cosecha terminarn al llenar los
registros de procesado del lote en el rea de produccin. No obstante, a ellos seguir
el examen del proceso de produccin y de los rendimientos, los resultados de las
pruebas de CC, y el examen y aprobacin por CC o GC de los registros del lote y la
liberacin del producto para pasar de la cuarentena al almacenamiento como materia
prima aprobada para la siguiente parte del proceso de produccin.
o
: __
Parte 2: Proceso de purificacin
Tamao del lote:_________________________ Producto purificado a granel, lote N
o
___
Produccin terica: _________________
Lotes de cosecha usados: ___________
________________________
________________________
El mismo tipo de instrucciones da a da para la preparacin, el procedimiento y la
limpieza se preparan para el proceso de purificacin: desde la cosecha hasta el producto
a granel purificado.
Las cosechas individuales o combinadas se convierten ahora en la materia prima que
habr de incluirse en las listas de los preparativos para el da 1 de la purificacin.
Antes de comenzar esta parte de la produccin, se requiere que CC libere las cosechas.
En la seccin de preparativos de este registro deber dejarse espacio para anotar la
fecha de produccin y la fecha de aprobacin por CC.
Tambin en este caso, el ltimo paso ser la obtencin de muestras del producto
purificado a granel para enviarlas a CC para pruebas, y el rotulado y almacenamiento
en cuarentena.
Esta estructura se repite para todos los das de esta parte de purificacin del proceso
de produccin.
El lote correspondiente a la purificacin terminar en el almacenamiento del producto
a granel purificado.
Las etapas de produccin vendrn seguidas del examen del proceso de produccin y
de los rendimientos, los resultados de las pruebas de CC, y el examen y aprobacin
por CC o GC de los registros de lote y la liberacin del producto de la cuarentena
para pasar a almacenarse como materia prima aprobada para la siguiente parte del
proceso de produccin.
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o
: __
Parte 3: Formulacin del producto acabado a granel
Tamao del lote: _________________________ Producto purificado a granel, lote N
o
___
________________________
________________________
Nuevamente, el mi smo ti po de i nstrucci ones d a por d a para l a preparaci n, el
procedimiento y la limpieza, se preparan para el proceso de purificacin: desde el
producto purificado a granel hasta el producto formulado a granel.
El producto purificado a granel es la materia prima que deber figurar en las listas de
preparativos para el da 1 de la formulacin. Antes de comenzar esta parte de la
produccin, es necesario que CC libere el producto purificado a granel. En la seccin
de preparativos de este registro se dejar espacio para anotar la fecha de produccin
y la fecha de aprobacin por CC.
El ltimo paso de esta parte del proceso de produccin ser tambin la obtencin de
muestras del producto formulado a granel para enviarlas a CC para pruebas, y el
etiquetado y el almacenamiento en cuarentena.
Esta estructura se repite para cada uno de los das que dura esta parte de formulacin
del proceso de produccin.
El lote correspondiente a la formulacin terminar en el almacenamiento del producto
formulado a granel.
A las etapas de produccin seguir un examen del proceso de produccin y de los
rendimientos, los resultados de las pruebas de CC, y el examen y aprobacin por
CC o GC de los registros del lote y la liberacin del producto de la cuarentena para
pasar a almacenarse como materia prima aprobada para la siguiente parte del proceso
de produccin.
o
: __
Parte 4: Llenado/liofilizacin/sellado de las ampolletas o
Llenado/liofilizacin de los viales o
Llenado/colocacin del tapn/colocacin de la
cpsula del vial (producto lquido) e
inspeccin
Parte 2: Proceso de purificacin
Tamao del lote:_________________________ Producto purificado a granel, lote N
o
___
________________________
________________________
N uevamente, el mi smo ti po de i nstrucci ones d a a d a para l a preparaci n,
procedimiento y limpieza, se prepararn para el proceso de purificacin: desde el
producto formulado a granel hasta el envase final lleno. Se deber inspeccionar la
totalidad de los viales, y se registrar el nmero de viales rechazados y los motivos
del rechazo. La FM contendr una lista de los defectos que hay que buscar (grietas,
partculas, color, turbidez, tapones agrietados, cierres defectuosos, etc.).
El producto formulado a granel es ahora la materia prima que deber figurar en las
listas de preparativos para el da 1 de la etapa de llenado o de llenado/liofilizacin.
Antes de empezar esta parte de la produccin, es necesario que CC libere el producto
formulado a granel. En la seccin de preparativos de este registro debe reservarse
espacio para anotar la fecha de produccin y la fecha de aprobacin por CC.
Se prepara una orden de llenado y se entrega al departamento de llenado para iniciar
esta parte de la produccin.
Esta estructura se repite para cada uno de los das que dura la parte de llenado o
llenado/liofilizacin del proceso de produccin.
El ltimo paso de esta parte del proceso de produccin ser la inspeccin de los
envases fi nal es, l a apl i caci n de eti quetas adhesi vas de cuarentena, el trasl ado al
almacenamiento de cuarentena y el aviso a CC de que el llenado ha concluido y que
pueden tomar muestras para pruebas.
Los pasos de produccin sern seguidos por un examen del proceso de produccin y
los rendimientos, los resultados de las pruebas de CC, y el examen y aprobacin por
CC o GC de los registros del lote y la liberacin del producto de la cuarentena para
pasar a almacenarse como materia prima aprobada para la siguiente parte del proceso
de produccin.
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o
: __
Parte 5: Etiquetado y embalaje
Tamao del lote:_________________Producto purificado a granel, lote N
o
_____________
Fecha de inicio: _________________Operarios ______________ ___________________
________________________________
Fecha de finalizacin: ____________________ _________________ _______________
_________________ _______________
Nuevamente, el mismo tipo de instrucciones para los preparativos, el procedimiento
paso a paso y la limpieza se preparan para el proceso de etiquetado y embalaje: desde
el envase final sin etiquetar hasta el envase final etiquetado/embalado.
Los recipientes finales sin etiquetar son las materias primas que habrn de figurar en
las listas de preparativos para el da 1 del etiquetado.
Antes de empezar esta parte de la produccin, GC debe liberar el lote lleno sin
etiquetar. En la seccin de preparativos de este registro deber haber espacio para
anotar la fecha de aprobacin de CC. El ltimo paso de esta parte del proceso de
producci n ser l a obtenci n de muestras de l os vi al es fi nal es eti quetados para
envi arl os a CC para pruebas de i denti dad, y ponerl os en al macenami ento de
cuarentena hasta que sean liberados por CC.
Se prepara una orden de etiquetado y se entrega al departamento de etiquetado/
envasado para iniciar esta parte de la produccin.
El l ote correspondi ente a eti quetado/envasado termi na en el al macenami ento en
cuarentena de los envases finales etiquetados.
A los pasos de produccin seguir el examen del proceso de produccin y de los
rendimientos, los resultados de las pruebas de CC y el examen y aprobacin por CC
o GC de los registros del lote y la liberacin del producto de la cuarentena para pasar
a almacenarse antes del envo.
Las normas de la OMS sobre prcticas adecuadas de fabricacin (21, 27) y los dems
reglamentos y directrices nacionales e internacionales sobre PAF (3, 5, 7, 11, 18, 19)
indican claramente que hay que establecer procedimientos por escrito acordes con
las PAF y guiarse por ellos. La especificacin por escrito se repite muchas veces y
abarca todas las operaciones de produccin, control y administracin.
Cada fabricante debe evaluar el estado actual de su sistema de documentacin y
preparar una lista de PON, formularios y otros documentos necesarios para cumplir
los requisitos de la OMS sobre PAF. Si hay que escribir muchos documentos, lo ms
productivo es que el personal que efecta el procedimiento redacte el primer borrador,
que otro operari o o el supervi sor l o exami ne y l o modi fi que, y que el jefe de
departamento acepte la versin definitiva. El personal que efecta el procedimiento
suel e ser qui en l o conoce mejor, y tambi n es ms fci l que el supervi sor revi se
varios PON y no que tenga que prepararlos. Segn corresponda, se obtendr la
aprobacin definitiva mediante firma del personal de CC o GC. Uno de los primeros
procedimientos administrativos que debe prepararse es un PON para el examen y la
aprobacin de los PON por cada departamento.
Casi siempre es relativamente sencillo preparar el procedimiento por escrito para las
pruebas de CC de materias primas, intermediarios de fabricacin y producto acabado,
en el caso de las vacunas tradicionales que actualmente se producen. La mayor parte
de estas pruebas se describen muy bien en la Serie de I nformes Tcnicos (24-26) y
manuales (22, 23, 28-31) de la OMS. Muchas pruebas qumicas y bioqumicas se
descri ben en Pharmacopoeia, Chemical Society Standards y otras fuentes, y son
mtodos estandarizados de reconocimiento internacional. Cada una de esas pruebas
se puede imprimir en el formato que se presenta en esta gua o en otro formato que
sea adecuado y que haya si do adoptado por el fabri cante. Estos procedi mi entos
estandarizados debern adaptarse al formato oficial de los PON del fabricante.
Tambi n debe ser senci l l o preparar frmul as maestras con l as i nstrucci ones de
fabricacin para los fabricantes de las vacunas corrientes. Hay que definir bien los
pasos del proceso de produccin, as como el equipo y los materiales usados y los
plazos necesarios.
Los PON para la operacin, mantenimiento y calibracin del equipo tambin pueden
ponerse por escrito en forma bastante rpida porque con gran frecuencia los manuales
del equipo proporcionan la informacin detallada que se necesita.
11. Prioridades para la
preparacin de PON y
frmulas maestras
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Sin embargo, el requisito de procedimientos por escrito no se limita al mtodo de
produccin, la operacin del equipo y los mtodos de prueba. Los PON de ms
difcil preparacin son los que describen el control de los materiales en cada etapa, el
monitoreo de las condiciones de almacenamiento, los requisitos para la preparacin
durante el almacenamiento, los PON para el uso de batas, limpieza, fumigacin del
establ eci mi ento, equi po de moni toreo, moni toreo del ai re y l as superfi ci es del
establecimiento, los PON para la entrada y salida de materiales de las reas limpias y
aspticas, los PON sobre salud e higiene del personal, cuidado de los animales (manera
de cri arl os, al i mentarl os, tratarl os, su sal ud, l a l i mpi eza y manteni mi ento de l as
dependencias donde viven, lavado de las jaulas, cuarentena de los animales, etc.), los
PON para las pruebas de las caractersticas de clulas, virus y bacterias, los PON
para mirar huevos a contraluz, los PON para autoinspecciones y auditoras, los PON
para muestreo, e incluso los PON para redactar y revisar un PON, y para controlar
la distribucin de todos los dems PON. (Para cada PON, se deben producir los
formul ari os para el regi stro de datos o i nformaci n obteni dos al efectuar estos
procedimientos, segn sea adecuado, a fin de lograr registros exactos.)
Todos estos procedimientos tienen repercusin en la calidad del producto porque
cada uno tiene que ver con la calidad de las materias primas, las condiciones de
operacin y limpieza de los locales y el equipo usados, y con los animales o materiales
biolgicos usados para producir el producto o someterlo a prueba.
Tres fabricantes de vacunas han proporcionado la lista de los ttulos de sus PON.
Las listas aparecen en el apndice 2 y pueden usarse como referencia para determinar
los PON que necesita un establecimiento productor de vacunas.
Procedimientos de operacin normalizados
Materias primas Especificaciones/cdigos de productos
Aprobacin del proveedor
Recepcin y almacenamiento
Procedimientos de muestreo
Pruebas, inspeccin, cuarentena,
liberacin y aprobacin de CC
Materias primas biolgicas Especificaciones
(por ej., clulas, huevos, animales, Procedencia nombre, caractersticas, historial
virus, bacterias) Sistema de lote simiente y almacenamiento
Pruebas antes del uso en produccin
Proveedor (aprobacin, pedidos, etc.)
Cuidado de animales
Examen del protocolo para el cuidado de animales
Establecimiento Operacin, mantenimiento y calibracin
de sistemas (por ej., CVAA*, agua, vapor limpio)
Limpieza del establecimiento
Monitoreo ambiental
Entrada y salida a los cuartos limpios
Uso de batas
Flujo del producto
Flujo de suministros
Trfico del personal
Flujo de aire
Flujo de residuos y desechos
Limpieza y esterilizacin de la vestimenta
Limpieza y esterilizacin del material de vidrio
Desinfeccin/fumigacin
Control de plagas
* CVAA = calor, ventilacin, aire acondicionado; LI S = limpieza in situ, EI S = esterilizacin in situ
Apndice 1
Lista de documentos
necesarios
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Equipo (produccin y CC) Operacin
Limpieza/esterilizacin (de superficies,
LI S, EI S, LOL)*
Preparacin de soluciones limpiadoras
Productos residuales y agentes limpiadores
Mantenimiento preventivo
Calibracin
Monitoreo
Calibracin de instrumentos certificados por NI ST
Produccin Frmulas maestras
Pruebas durante la fabricacin (produccin)
Preparacin de tampones y soluciones para el proceso
Muestreo ambiental
Etiquetado y envasado Examen y control de la etiqueta y el envase
Especificaciones
Reconciliacin de etiquetas
Fechas de caducidad
Control de la calidad Pruebas y liberacin del producto acabado
Pruebas y liberacin de productos intermediarios/a
granel
Valoraciones analticas
Muestras: prueba y retencin
Protocolo resumido de los resultados de CC
Estudios de estabilidad
Patrones y control (mantenimiento y pruebas)
Recertificacin/recalibracin de equipo de CC
Preparacin de reactivos y materiales para pruebas de
CC
Garanta de la calidad Examen de registros de lotes
I nspeccin/auditoras internas
Aprobacin del protocolo de validacin
Retiro del producto
Quejas acerca del producto
Auditora de contratista
Auditora de vendedor
Control, revisin y distribucin de documentos
(control de cambios)
Expedientes de los empleados, incluidos los de salud
Capacitacin (tcnica y en PAF)
Redaccin y aprobacin de PON
I nformes de reacciones adversas
Control de cambios
Monitoreo de la temperatura de almacenamiento
Procedimientos de distribucin del producto
Registros de distribucin
Cuarentena, liberacin, rechazo y almacenamiento
Plan maestro de validacin
LOL = limpieza en otro lugar
Las listas de PON que figuran en las siguientes pginas han sido proporcionadas por
los colaboradores de este proyecto. Se reproducen como un apndice de la presente
gu a como ejempl os del nmero y l a di versi dad de PON que se necesi tan en l a
produccin y las pruebas de una vacuna. Aparecen segn el orden en que fueron
proporcionadas por cada fabricante.
Laboratorios de Productos Biolgicos de Salud Pblica de Massachusetts,
Jamaica Plain, Massachusetts
PON relacionados con la vacuna triple DTP
Ttulo del PON
Tarjeta de identificacin de animales liberados de la prueba
Control y documentacin de frmacos veterinarios para su uso en las dependencias donde viven
los animales
Examen anual del PON sobre las dependencias donde viven los animales
Examen final de las reacciones adversas por lote
Obtencin de una lista de distribucin y etiquetas para un retiro del mercado
Generacin de informes semanales sobre distribucin de la vacuna
Generacin de informes semanales por producto y lote
Recepcin y registro de productos suministrados por un vendedor
I nventario de productos
Generacin de un informe de reconciliacin de lotes
Generacin de informes mensuales de distribucin de productos biolgicos
Generacin de grficos de barras de la distribucin mensual
Procedimiento para el uso de los formularios de mantenimiento en tres partes
Libros de registro de las reparaciones de los aparatos de refrigeracin y aire acondicionado
Documentos que se necesitan para renovar el fraccionamiento
Documentacin de un procedimiento de operacin normalizado
Examen por los supervisores de los procedimientos de operacin normalizados
I niciacin de los nmeros de llenado
I niciacin de los registros del historial del lote
Formulario de control de cambios para PON y durante la fabricacin
Almacenamiento en computadora de los documentos de procedimientos de operacin
normalizados y formularios durante la fabricacin
PON para los cambios en los documentos
Preparacin de los documentos para mecanografa
Mtodo de correccin de las anotaciones en todos los registros
Examen anual de los procedimientos de operacin normalizados
Notificacin de problemas con los vendedores
Notificacin de incidentes/desviaciones de la produccin y medidas consiguientes
Examen anual de los PON y los formularios usados durante la fabricacin
Apndice 2:
Lista de ttulos de PON de tres
fabricantes de vacunas
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Uso de macros/plantillas de WordPerfect
Uso de la plantilla de Lotus para los formularios usados durante la fabricacin
Examen anual de la documentacin de CC
Retiros del mercado
Quejas sobre un producto
Preparacin de informes de investigaciones de laboratorio de productos biolgicos
Examen del registro del lote por GC
Control de cambios
Anlisis de los datos de las actualizaciones VAERS
Expedicin de documentos para los manuales de referencia
Examen y aceptacin de PON de organizaciones contratadas
Mantenimiento de cultivos de Bordetella pertussis
Liofilizacin de cultivos de B. pertussis
Preparacin del cultivo de provocacin para la prueba de potencia de la vacuna antitosfernica
Preparacin de la solucin de cloruro de aluminio al 10%
Preparacin de un tampn con contenido elevado de fosfato (HPB)
Preparacin de una solucin de cido actico 5N
Preparacin de una solucin concentrada de fosfato 1,12 M
Preparacin de una solucin de AlCl
3
y trihidrato sdico
Preparacin de una solucin de Na
3
PO
4
-12H
2
O 0,29M
Preparacin del caldo de soya tripticasa
Preparacin de los medios de cultivo usados en la produccin de la toxina diftrica
Certificacin de los reactivos usados en los medios para la produccin de toxoide diftrico
Preparacin del caldo de Wadsworth
Preparacin de la solucin de peptona al 1%
Preparacin de una solucin de un metal accesorio
Aplicacin de silicona a las bandejas de los viales
Clculo de los rendimientos del llenado asptico
Determinacin de la pureza de los cultivos de productos tetnicos : lotes de produccin
Produccin de la vacuna antitosfernica
Filtracin de la emulsin de silicona 365 de Dow
Filtracin de productos tetnicos
Filtracin de la toxina tetnica en bruto
Esterilizacin de los tapones para vial con reborde y con hendidura de 13 mm y 20 mm
Eliminacin de pirgenos de los viales usando el horno de calor seco de Despatch
Ensamblado y esterilizacin de la jeringa DUS-10
Detoxificacin de la toxina tetnica
Descontaminacin del equipo y el material de vidrio usados en la produccin de productos
tetnicos
Determinacin de la concentracin ptima de sulfato amnico para la purificacin de toxoide o
toxina
Componentes de difteria o mezclas de toxoide tetnico acabados
Purificacin del toxoide diftrico: mtodo del sulfato amnico
Purificacin del toxoide diftrico por el mtodo de columnas, utilizando Sephadex DEAE A-50
Prueba de toxicidad intradrmica para la detoxificacin de la toxina diftrica
Prueba de toxicidad de productos tetnicos para requisitos mnimos
Determinacin de la dosis letal mnima de la toxina tetnica a partir de lotes de produccin
Prueba para el toxoide tetnico inverso
Prueba de reversin del toxoide diftrico
Registros de pasivacin y pruebas de las soldaduras en sistemas recin instalados
Pruebas de la integridad y esterilizacin de los filtros
I nspeccin visual por GC de los viales acabados rechazados
Limpieza de los pisos (habitaciones de los animales y corredores)
Limpieza semanal de las habitaciones de los animales
Limpieza de las paredes de los pasillos
Cambio de las esterillas adhesivas en las dependencias de los animales
I nspeccin semanal de las dependencias de los animales
Limpieza del drenaje
Restricciones en un cuarto de contencin de clase 2
Cmo trabajar en un cuarto de contencin de nivel 2 en las dependencias donde viven los
animales
Restricciones en el rea de las dependencias donde viven los animales
Reparacin de los pisos en las dependencias de los animales
Recogida, procesamiento por el autoclave y envasado de los recipientes para objetos
punzocortantes
Mtodos para cambiar de desinfectante
Uso de bata para las operaciones de llenado aspticas
Requisito en cuanto al uso de batas en el departamento de llenado y distribucin
Preparacin del rea de llenado asptico para la limpieza general
Limpieza del rea de llenado BG-34 por el personal general de limpieza
Uso de bata por los operarios encargados de la formulacin asptica de vacunas
Procedimiento de limpieza del rea mixta
Calibracin de las arandelas con par termoelctrico de las jaulas
Calibracin de los hidrmetros
Calibracin de medidores sanitarios
Calibracin del aparato para obtencin de muestras de aire para recuentos viables RCS (Biotest)
Normalizacin anual de la antitoxina floculante de difteria
Procedimiento para la necropsia/obtencin de muestras de animales moribundos o muertos
Procedimiento para la ciruga asptica en roedores que sobreviven
Puncin cardiaca en cobayos
Obtencin de muestras de sangre en los ratones mediante cortes en la cola
I nyecciones intraperitoneales (I P) en cobayos
Adquisicin de medicamentos en las dependencias para animales
I nyecciones intramusculares (I M) en ratones, cobayos y conejos
Sangrado retroorbitario de ratones con anestesia
Puncin cardiaca en conejos
Sangrado retroorbitario en ratones
Puncin cardiaca en ratones
Procedimiento para el pedido de animales
Generacin mediante computadora de pedidos para el envo de productos biolgicos
I mpresin de boletas para envasado y etiquetas para envos postales en el caso de pedidos por
computadora
Procedimiento que debe seguirse cuando se es mordido por un animal de laboratorio
Notificacin fuera de horas laborables en caso de alarmas de temperatura elevada/baja
Certificacin del protocolo en las dependencias para animales
Monitoreo de la capacitacin en PAF para los MPHBL
Programa de capacitacin del personal de los MPHBL
Certificacin de operarios para PON
Lecturas de CFR para el personal de laboratorio de productos biolgicos
Programa de capacitacin para procedimientos mixtos
Disposicin de productos devueltos
Pruebas de control con el sistema Milliflex de los medios de cultivo lquidos usados
Mantenimiento preventivo de la compresora de aire I ngersoll-Rand
Mantenimiento preventivo de la compresora de aire Sullair
Mantenimiento preventivo de las secadoras Van-Air
Mantenimiento preventivo y mantenimiento de autoclaves
Mantenimiento preventivo del sistema de filtracin en las dependencias para animales
Operacin y mantenimiento de CVAA y cuartos fros
Mantenimiento preventivo de sistemas de aire comprimido: Kaeser
Programa de mantenimiento preventivo
91
wl0/v80/97.01
Cambio de tubos en las salidas WFI : llenado
Monitoreo de cuartos fros: llenado
Envo/recepcin de tanques de productos a granel
Monitoreo del equipo, seccin de difteria
Limpieza y montaje del equipo en el rea de llenado estril (cuarto BG-34) antes de un llenado
Montaje inicial y operacin de la lavadora de viales Metromatic
Preparacin de tanques de producto a granel para llenados aspticos
I dentificacin del equipo principal
Preparacin de bolsas Tyvek para llenado de productos liofilizados
Preparacin de gafas protectoras para llenados aspticos
Montaje y operacin del sistema de ultrafiltracin
Preparacin de tapones de goma
Preparaciones y disposiciones para operaciones mixtas
Ensamblado de tanques usados en la formulacin de vacunas y producto a granel para llenado
Preparacin y ensamblado del montaje de transferencia/sifones
Preparacin y ensamblado de la probeta de transferencia
Preparacin de paquetes de batas para mezcla de vacunas
Montaje y operacin del contador de partculas HI AC/ROYCO modelo 520
Operacin del autoclave para llenado
Operacin del Turbomatic 3000 para limpieza de material de vidrio
Uso de la centrfuga refrigerada de alta velocidad Jouan KR22i
Operacin de la centrfuga de Sorvall (purificacin de toxoide)
Operacin del muestreador de aire BioTest RCS
Procedimiento para la limpieza de las jaulas de ratones
Procedimiento para la limpieza de las jaulas y bandejas de cobayos y conejos
Procedimiento para lavar las jaulas de los animales de laboratorio
Procedimiento para la limpieza de los comederos de las jaulas
Limpieza del incinerador
Procedimiento para la limpieza con cido de bandejas de acero inoxidable
Calibracin de balanzas en las dependencias para animales
Procedimientos de limpieza para la lavadora de jaulas
Operacin de la lavadora de jaulas
Procedimiento para la limpieza de la campana de eliminacin de las camas de animales
Limpieza de las jeringas Dus y las partes de la mquina llenadora Chase (M-3)
Limpieza de viales con la lavadora Metromatic
Calibracin sistemtica de la balanza Fairbanks-Morse (N
o
de serie 6269896)
Calibracin del OHAUS Brainweigh B3000D
Nomenclatura de las toxinas y toxoides diftricos
Procedimientos para la limpieza de portafiltros y recipientes de presin
Pruebas de laboratorio: produccin de difteria
Preparacin de la placa de agar de soya tripticasa con hendidura para muestreo
PON y formularios para usar durante la fabricacin: organizacin y distribucin
Envo de productos para pruebas concurrentes
Certificacin/creacin de archivos maestros para el muestreo del producto a granel
Normas para la preparacin de documentos
Pruebas de seguridad general
Pruebas de esterilidad mediante inoculacin directa
Nmero de viales con producto acabado que se necesitan para las pruebas de CC y como
reserva
Responsabilidades del servicio de CC
Pruebas de esterilidad mediante filtracin de membrana
Determinacin de timerosal
Capacitacin del personal en CC
Elementos de un programa satisfactorio de capacitacin
Pruebas de control del caldo de tioglicolato y el caldo de soya tripticasa para pruebas de
esterilidad mediante filtracin en membrana
Requisitos del uso de batas para las operaciones en el cuarto estril (BG9A)
Distribucin de las muestras de viales con el producto acabado, producto a granel y muestras de
estabilidad
Examen anual de los PON
Comprobacin de la pureza de indicadores biolgicos
I nspeccin visual final de los viales de vacuna
Capacidad para promover el crecimiento del caldo que se usa en las pruebas de esterilidad
mediante el sistema Steritest o la filtracin directa en membrana
Capacidad promotora del crecimiento del caldo usado en las pruebas de esterilidad mediante
inoculacin directa
Capacidad promotora del crecimiento del caldo comercial que se usa en las pruebas de
esterilidad mediante inoculacin directa (envases sellados)
Preparacin del caldo de tioglicolato (para pruebas de esterilidad)
Caldo de soya tripticasa (para pruebas de esterilidad)
Procedimiento para el etiquetado de los productos sometidos a cuarentena y liberados de sta, y
procedimiento para la liberacin previa a la distribucin
Fecha de fabricacin, periodo de datacin, y periodo de almacenamiento para productos
sanguneos y vacunas
Muestras de reserva del producto en el envase final
Deteccin y cuantificacin de tetranitrometano residual en los toxoides tosfernicos
Programa de computadora para la potencia del componente antitosfernico en la vacuna DTP
Uso y funcin del lavador de clulas I EC Centra-W
Uso y funcin de la centrifugadora automtica Dade I I (DAC I I )
Operacin del sistema Milliflex 100
Equipo NI ST
Prueba de potencia del toxoide tetnico precipitado o adsorbido (DTP, DT, Td y T)
Prueba de potencia del toxoide diftrico precipitado o adsorbido (DTP, DT, TD y el
componente AK de Td)
Procedimiento para la prueba de potencia de la vacuna antitosfernica
Prueba Lf del toxoide diftrico en las combinaciones de toxoides tetnico y diftrico para uso en
adultos
Prueba de toxicidad de la DTP en ratones
Determinacin de nitrgeno de los componentes de la vacuna mediante la valoracin de
Bradford
Validacin de los procesos de limpieza mediante hisopos
Nefelometra mediante el uso del turbidmetro Hach
Prueba de la formalina residual en la preparacin de toxoides
Mtodo de la pararrosanilina para la determinacin de formaldehdo libre en las vacunas
Pruebas de identidad de productos biolgicos
Comprobacin de transmisin ptica de la vacuna DTP
Determinacin del contenido residual de colato sdico en los toxoides acelulares de Bordetella
pertussis
Procedimientos de preparacin para las vacunas combinadas
Programa de estabilidad para todos los productos de los MPHBL
Pruebas de estabilidad de vacunas bacterianas
Preparacin y cronograma de las soluciones de limpieza/desinfeccin
Cronograma para la limpieza y el monitoreo del cuarto estril (BG9A)
Procedimiento para la certificacin de termmetros
Evaluacin de nuevos agentes limpiadores
Monitoreo del personal de CC
Calibracin del densitmetro Cliniscan I I
Certificacin de pipetas
Prueba de silicatos
Monitoreo microbiolgico trimestral del agua municipal
Monitoreo ambiental anual para microorganismos viables en las reas de produccin de los
laboratorios de productos biolgicos
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wl0/v80/97.01
Pruebas de calidad del agua
Monitoreo microbiolgico del ambiente durante el proceso de llenado
Uso de placas de monitoreo microbiolgico en el ambiente donde se preparan vacunas
combinadas
Calibracin trimestral de cuartos fros, incubadoras y baos de agua
Cuarentena y liberacin de un producto a granel (producto hemtico, vacuna bacteriana, medio
de cultivo, placebo)
Uso del formulario de requisicin de CC para pruebas
Reactivos usados en la preparacin del medio de toxina diftrica
Calibracin de los medidores de presin
Preparacin de la solucin de cistena al 20%
Monitoreo de las luces UV germicidas
Cromatgrafo lquido de alto rendimiento Waters modelo 840
Ohaus Galaxy modelo 160
Ohaus modelo B1500D
Mettler modelo AE 200 y 50: Calibracin y operacin
Pruebas de CC del medio de caldo de soya tripticasa para la validacin de llenado de caldo
Procedimiento de calibracin para el cromatgrafo de gases Perkins Elmer 8310
Calibracin del espectrofotmetro Hitachi U-2000
Pruebas de materiales que ingresan: viales, sellos y tapones
Pruebas de materiales que ingresan: equipos de venoclisis Venusa (Cruz Roja)
pruebas de materiales diversos que ingresan: juntas obturadoras, piezas de conexin, anillos, etc.
Pruebas de control de la solucin de peptona al 0,1% usada en las pruebas de esterilidad
(RQC de peptona)
Pruebas de materiales que ingresan: bolsas, tuberas sin pirgenos, celita (SuperCel)
Pruebas de materiales que ingresan: tubos
Pruebas de control de las placas Rodac, las placas Settling, las placas TSA y las tiras RCS
Pruebas de control de reactivos
Pruebas de control de la peptona al 0,1% usada en pruebas de esterilidad
Comprobacin de la pureza mediante el uso de HPLC para niacina, vitamina B1,
vitamina B6 y uracilo
cido actico
Prueba de identidad para el cido brico
Prueba de identidad para el verde bromocresol
Cloruro clcico
Pantotenato clcico
Aminocido (tcnico)
N-Z Case, aminocidos certificados
Pruebas de identidad para el cido ctrico
Prueba de identidad para la violeta de genciana
prueba de identidad para el sulfato cprico
Cianocobalamina
Prueba de identidad para el oxalato de amonio
Prueba de identidad/pureza para la B ciclodextrina
L-cistena
Cistena
Prueba de identidad para DEAE-SEPHADEX (intercambiador de aniones)
Dextrosa
Prueba de identidad/pureza para el ditiotreitol
Pruebas de identidad/pureza para la etanolamina
Cloruro frrico
Prueba de identidad de N-acetil DL triptfano mediante espectrofotometra UV
Prueba de identidad para el sulfato ferroso
I dentificacin de formaldehdo
Prueba de identidad para la fetuna
Prueba de identidad/pureza para el cido glutmico
Pruebas de identidad/pureza para el glutamato monosdico
I dentidad del glutatin
I dentificacin de la glicerina
Prueba de identidad de la glicina
Acido clorhdrico
Yodo
I dentidad del sulfato de kanamicina
Cloruro de manganeso
Prueba de identidad para el agar
Sulfato de magnesio
Maltosa
Cloruro de magnesio
Prueba de identidad para el sulfato mercrico
Prueba de identidad para el rojo de metilo
Leche en polvo descremada: Carnation
Niacina
I dentificacin del fenol
I dentificacin del cido pimlico
I dentificacin del cloruro potsico
Prueba de identidad para el cloruro de aluminio
Yoduro potsico
Fosfato potsico, identificacin dibsica
Fosfato potsico, identificacin monobsica
Prueba de identidad para el sulfato potsico
Prueba de identidad para el tiocianato potsico
Pruebas de identidad/pureza para la prolina
I dentificacin de proteosa peptona
I dentificacin del clorhidrato de piridoxina
Pruebas de identidad para la riboflavina
Nitrato de plata
B alanina
Prueba de identidad para la safranina O
Prueba de identidad para la silicona Dow Corning 365
I dentificacin del acetato sdico
Bicarbonato sdico
Borato sdico
Prueba de identidad para el carbonato sdico
Prueba de identidad para el caprilato sdico
Colato sdico
Cloruro sdico
Prueba de identidad para el hidrxido de sodio
Prueba de identidad para el sulfato de aluminio
Lactato sdico
Fosfato sdico dibsico anhidro
Fosfato sdico monobsico monohidratado
Fosfato sdico tribsico con 12 hidratos
Prueba de identidad para el tiosulfato sdico
Almidn
Sacarosa
Prueba de identidad/pureza para el tetranitrometano (TNM)
I dentidad del clorhidrato de tiamina
Timerosal
Prueba de identidad para el cido sulfrico
Prueba de identidad para el cloruro de bario
Acido tiogliclico
95
wl0/v80/97.01
Pruebas de identidad/pureza para el tris (hidroximetil) aminometano
Uracilo
Prueba de identidad para el extracto de levadura
Sulfato de cinc
Prueba de identidad para el cido fosfrico
Prueba de identidad para el reactivo contra la formacin de espuma
Prueba de identidad para el cido ascrbico
Prueba de identidad/pureza para el cloroformo (CHC1
3
)
Prueba de identidad y determinacin de la pureza para la urea
Prueba de identidad para la biotina
I dentidad del cido fosfrico (desinfectante cido)
I dentidad de productos qumicos custicos clorados para la limpieza in situ
Bromuro de ciangeno
I dentificacin del hidrxido potsico
Prueba de identidad para actigel-ALD Superflow y soluciones de acoplamiento
Prueba de identidad para la sefarosa
Cianoborohidrito sdico
Fosfato sdico dibsico 7-hidrato
Determinaciones de pureza y gravedad especfica para el etanol al 95%
Operacin del FTI R modelo 1620 para las pruebas de identidad qumica y pureza
Pruebas de CC de materias primas y componentes que ingresan
Pruebas de materiales que ingresan: filtros
Pruebas de materiales que ingresan: jaretas, circulares y etiquetas
Filtracin de toxina tetnica con formol
Produccin de toxina/toxoide tetnico: diagrama de flujo
Centrifugacin de muestra
Certificacin de la capacidad productora de toxinas de los productos de la digestin de la
casena
Determinaciones de calcio en los productos de la digestin de la casena usados para productos
tetnicos
Limpieza del material de vidrio y validacin de la misma
Monitoreo bacteriano de productos tetnicos BSC
Calibracin de la balanza Ohaus 4000D
Uso y calibracin del potencimetro (medidor de pH) Orion #501
Monitoreo de las funciones de las incubadoras, el cuarto fro, los congeladores y los
refrigeradores
Normalizacin de los termmetros
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, establecimiento de produccin de vacuna
antiamarlica, Brasil
PON relacionados con la produccin de la vacuna antiamarlica
Lista A:
Operacin del autoclave
Control del autoclave mediante indicadores biolgicos
Normalizacin de los letreros de bioseguridad
Operacin de la lavadora de ropa
Verificacin del color de la vacuna antiamarlica
Control y archivado de los protocolos del diluyente y la vacuna
Control y archivado de los manuales del equipo y los instrumentos
Control diario de temperatura
Transiluminacin tipo SPF de huevos
Seleccin tipo SPF de huevos
I ncubacin de tipo SF de huevos
Elaboracin y aplicacin de los grficos de control de fracciones defectuosas
Congelacin y almacenamiento de pulpa embrionaria
Descongelacin de la pulpa embrionaria
Proceso de llenado de la vacuna antiamarlica
Calibracin de la balanza de precisin
Operacin de la balanza de precisin
Aprovisionamiento de animales, productos derivados de animales y materias primas
Normas relativas al acceso del personal a las instalaciones de Bio-Manguinhos
Normas para la requisicin de materiales importados
Manipulacin y almacenamiento de materiales
Operacin del horno de aire caliente
Control de la humedad
I noculacin de los huevos tipo SPF
Preparacin y ejecucin de auditoras internas
Etiquetado de las referencias usadas en los PON
Recepcin de materiales
Verificacin de la temperatura mxima y mnima de termmetros
I nforme de incumplimiento de las normas y medidas correctivas
Mediciones del contador de partculas y de la velocidad del aire en las unidades de flujo laminar
Determinacin del pH de la vacuna antiamarlica
Calibracin de potencimetros (pH)
Operacin de las mquinas llenadoras
Recogida de los embriones despus de la inoculacin y preparacin de la pulpa embrionaria
Preparacin del material que se va a esterilizar en autoclaves
Preparacin del material que se va a esterilizar en hornos de aire caliente
Calibracin de medidores de presin
Codificacin del producto
Plan de calibracin de los patrones
Determinacin de la humedad residual de la vacuna antiamarlica
Normalizacin de la limpieza y desinfeccin de las habitaciones
Operacin del termmetro RTD
Especificaciones para las dependencias destinadas a los animales libres de determinados agentes
patgenos
Especificaciones de la vacuna antiamarlica
Especificaciones del diluyente de la vacuna antiamarlica
Ejecucin del proceso de esterilizacin en autoclave
Ejecucin del proceso de esterilizacin en horno de aire caliente
Proceso de elaboracin y forma de presentacin de los PON
97
wl0/v80/97.01
Verificacin, aprobacin y distribucin de versiones revisadas de los PON
Sistema de codificacin de los PON
Control de los PON
Auditoras para la clasificacin y la cualificacin de proveedores
Normalizacin de uniformes
Uso y control de etiquetas destinadas a indicar la etapa de calibracin de los instrumentos
I nspeccin visual de la vacuna antiamarlica
Proceso de monitoreo del sistema de purificacin de agua
Lista B:
Determinacin de amoniaco en el diluyente de las vacunas antiamarlica y antisarampionosa
Almacenamiento de archivo de los productos inmunobiolgicos producidos
Aspiracin de pulpa embrionaria
Aspiracin de suspensin vrica
Operacin del autoclave
Operacin de la lnea de envasado automtico
Especificacin de los tapones de goma de butilo
Centrifugacin de pulpa embrionaria
Determinacin del cloruro en el diluyente de las vacunas antiamarlica y antisarampionosa
Cierre de la vacuna antiamarlica
Recogida de muestras de agua destilada para enviarlas a control qumico
Determinacin de la conductividad del diluyente de las vacunas antiamarlica y
antisarampionosa que contienen cinco dosis
Proceso de esterilizacin de los medios de cultivo
Despacho de la vacuna antiamarlica
Formulacin de la vacuna antiamarlica
Llenado de la vacuna antiamarlica
Congelacin-liofilizacin de la vacuna antiamarlica
Especificacin de los viales de vidrio para productos parenterales
Prueba de identidad para la vacuna antiamarlica
Proceso de esterilizacin de material infectado
Proceso de esterilizacin del material para inoculacin
Operacin de la mquina impresora de etiquetas
Operacin de la lnea de envasado manual
Determinacin del volumen medio de diluyente de las vacunas antiamarlica y
antisarampionosa
Determinacin del peso medio de la vacuna antiamarlica
Mantenimiento de agujas
Operacin del horno
Almacenamiento de productos inmunobiolgicos envasados
Preparacin y control del material de envasado
Determinacin del pH del diluyente de las vacunas antiamarlica y antisarampionosa
Determinacin de la potencia de la pulpa embrionaria de la vacuna antiamarlica
Determinacin de la potencia de la vacuna antiamarlica
Preparacin de Beaker para usarse en la desinfeccin de la zona asptica
Preparacin del desinfectante que se usar en el rea asptica
Preparacin de alcohol diluido al 70% para usarse en el rea asptica
Preparacin de la solucin de formalina para fumigacin
Preparacin del protector de vidrio para agujas
Preparacin del material para fines de recoleccin
Preparacin del material para fines de inoculacin
Preparacin del material que se usar en las vacunas
Preparacin de la cubierta de plstico para el tapn de los frascos de 1000 ml
Preparacin de la cubierta para el tapn de plstico de los frascos de 1000 ml
Preparacin de tapones para los tubos de medio de cultivo
Preparacin de los tapones para los matraces de Erlenmeyer
Preparacin de los tapones para las probetas
Preparacin de la solucin sulfocrmica
Preparacin de la solucin de alcohol yodado
Proceso de produccin del diluyente de la vacuna antiamarlica
Preparacin y ejecucin de auditoras internas
Recepcin y almacenamiento de los productos inmunobiolgicos que van a envasarse
Recepcin, inspeccin y rotulado del material en el rea de almacenamiento
Notificacin y medidas correctivas de la falta de cumplimiento observada en el recibo o los
productos acabados
Planes de muestreo para el recibo, la fabricacin y la inspeccin final
Envo de productos inmunobiolgicos liberados para el despacho
Siliconizacin de tapones de goma para los viales de 3 ml
Proceso de esterilizacin de los materiales que se usarn para fines de recoleccin
Proceso de esterilizacin de los materiales que se usarn en las vacunas
Almacenamiento de la vacuna antiamarlica
Determinacin de la termoestabilidad de la vacuna antiamarlica
Lavado de los tapones de goma para los frasco de 1000 ml
Lavado de los tapones de goma para los viales de 3 ml
Proceso de lavado del material para fines de incubacin y de recoleccin y para usarse en las
vacunas
Destilacin de agua
99
wl0/v80/97.01
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Mxico, D.F., Mxico
PON para la vacuna triple DTP
Muestreo de materias primas
Limpieza y desinfeccin de cuartos limpios
Lavado del material de vidrio
Esterilizacin del material de vidrio
Preparacin de medios de cultivo
Preparacin y esterilizacin de ropas limpias
Preparacin del sistema de lote simiente
I noculacin de medios de fermentacin
Cosecha de cultivos
Detoxificacin de cultivos y toxinas
Separacin de clulas
Purificacin de toxoides
Filtracin asptica de toxoides
Muestreo de productos durante la fabricacin y de productos acabados
Preparacin del adyuvante
Mezcl a
Llenado, colocacin de tapones y sellado
I nspeccin
Etiquetado
Esterilizacin en hornos y autoclaves
Control de la calidad
Control de cosechas individuales
Tasa de crecimiento, opacidad, pH y tasa de produccin de toxina del cultivo bacteriano
Pureza
Purificacin
Control del toxoide purificado a granel
Esterilidad
Toxicidad especfica
Reversin a la toxicidad
Pureza antignica
Contenido de formalina
Control del producto acabado a granel
Contenido de conservadores
Contenido de adyuvante
Esterilidad
Toxicidad especfica
Potencia
pH
Control del producto acabado
I dentidad
Esterilidad
Potencia
I nocuidad
Contenido de adyuvante
Contenido de conservadores
pH
I nspeccin
Estabilidad
Otros
Capacitacin del personal
Procedimientos para el control de cambios
Formularios
I nformes
Apndices
101
wl0/v80/97.01
1) American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care.
Outline for Description of I nstitutional Animal Care and Use Program (with
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Publication, Revised 1985), 1992
2) Austin P.R., Design and Operation of Pharmaceutical Bio-cleanrooms and
Aseptic Areas. Contamination Control Seminars, Michigan, 1994
3) Australia. Therapeutic Goods Administration, Australian Code of Good
Manufacturing Practice for Therapeutic Goods Medicinal Products,
August 1990
4) Canada, Drugs Directorate Guidelines. Acceptable Methods. Health Pro-
tection Branch, Health Canada, 1994
5) Canada, Drugs Directorate Guidelines. Good Manufacturing Practices
(GMP) Guidelines, Consultation Draft, Fourth Edition. Health Protection
Branch, Health Canada, 1995
6) Chapman K.G., Fields T.J., Smith B.C., Q.C. Pharmaceutical Technol-
ogy, January 1996, pp74-79
7) Commission of the European Communities. Guide to Good Manufacturing
Practice for Medicinal Products. The Rules Governing Medicinal Products
in the European Community, Volume I V, Jan 1992
8) Commission of the European Communities. Stability Tests on Active I ngre-
dients and Finished Products (July 1988). Guidelines on the Quality, Safety
and Efficacy of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing
Medicinal Products in the European Community, Volume I I I , 1988
9) DeSain C., Documentation Basics that Support Good Manufacturing Prac-
tices. Advanstar Communications, OH, 1993
10) DeSain C., Standard Operating Procedures and Data Collection Forms,
Documentation Basics, BioPharm, October 1991, pp 22-29
11) Guideline for Good Manufacturing Practice in Egypt, Faculty of Pharmacy,
Cairo University, Central Administration of Pharmacy, WHO, 1994
12) I ES. Microorganisms in Cleanrooms, Contamination Control Division
Recommended Practice 023.1. I ES-RP-CC023.1, I nstitute of Environmen-
tal Sciences
13) I ES. Testing Cleanrooms, Contamination Control Recommended Practice
006.2, I ES-RP-CC006.2, I nstitute of Environmental Sciences
Apndice 3
Referencias
14) I nternational Organization for Standardization. Quality Systems:
I SO 9000-1, I SO 9001, I SO 9002, I SO 9003, I SO 9004-1, Ginebra, 1994
15) Lanese J., A Model Standard Operating Procedimiento for Validation, The
Documentation Department. Vol 1, Number 4, Journal of Validation Tech-
nology, August 1995, pp 60-77
16) Peine I .C., Quality Assurance Compliance, Procedures for Pharmaceutical
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17) The Gold Sheet, FDAs I nspection Concern for Bulk Pharmaceutical Chemi-
cal Firms, Quality Control Reports, The Gold Sheet, FDC Reports I nc.,
1995
18) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice
for Finished Pharmaceuticals (Part 211), Food and Drug Administration,
DHHS, 21 CFR CH.1, 4-1-95 Edition
19) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice in
Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part
210), Food and Drug Administration, DHHS, 21 CFR CH.1, 4-1-95
Edition
20) USP. Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled
Environments <1116>, I n-Process Revision, Pharmacopoeial Forum, The
United States Pharmacopoeial Convention, I nc., Volume 21, Number 2,
March-Apri l 1995
21) Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. Prcticas adecuadas
para la fabricacin de productos biolgicos. Serie de I nformes Tcnicos N
o
822, anexo 1, OMS, Ginebra, 1992
22) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines for
Performing One-Dilution Tests for Ensuring that Potencies of Diptheria and
Tetanus Toxoid Containing Vaccines are Above the Minimum Required by
WHO, OMS Ginebra, BS/89.1618, 1989
23) WHO Expert Committee on Biological Standardization. Potency Determi-
nation in Mice of Diptheria Toxoid in Vaccines by Serum Neutralization of
Diptheria Toxin in Vero Cell Cultures, OMS Ginebra, BS/89.1613 Rev. 1,
1990
24) Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. Requisitos para la
preparacin de la vacuna combinada para difteria, tos ferina. Serie de
I nformes Tcnicos N
o
preparacin de la vacuna antipoliomieltica (oral). Serie de I nformes
Tcnicos N
o
preparacin de la vacuna antiamarlica (y adiciones 1987), Serie de I nformes
Tcnicos N
o
594, anexo 1, 1975, y Serie de I nformes Tcnicos N
o
771
anexo 9, 1988, OMS Ginebra.
27) Comit de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones
farmacuticas. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos
farmacutico. Serie de I nformes tcnicos N
o
823 anexo 1, OMS Ginebra,
1992
103
wl0/v80/97.01
28) WHO Laboratory Methods for the Testing for Potency of Diptheria (D),
Tetanus (T), Pertussis (P) and Combined Vaccines, OMS Ginebra,
Documento de distribucin limitada, BLG/92.1
29) WHO Laboratory Methods for the Titration of Live Virus Vaccines Using
Cell Culture Techniques, For laboratories operating in support of the Ex-
panded Programme on I mmunization, Biologicals Unit, OMS Ginebra,
Documento de distribucin limitada, BLG/EPI /89.1
30) WHO Manual of Laboratory Methods for Potency Testing of Vaccines used
in the WHO Expanded Programme on I mmunization. WHO/BLG/95.1
31) WHO Production and Control of Tetanus Vaccine (Training Curriculum).
WHO/VSQ/GEN/94.01- 94.11
32) Whyte W., Donaldson N., How to Clean a Cleanroom.
Microcontamination, November 1987
Referencias agregadas durante la revisin y edicin:
33) U.S. Current Manufacturing Practice: Proposed Amendment of Certain
Requirements for Finished Pharmaceuticals, Food and Drug Administration,
Federal Register, vol 61, No 87, May 1996.
34) Loftus B.T., Nash R.A. Pharmaceutical Process Validation. Marcel Dekker
I nc., 1984, p 227.
(Se indican entre parntesis los nmeros de las referencias del apndice 3. Siempre
que ha sido posible se han usado definiciones de la OMS.)
agentes biolgicos (biological agents): microorganismos, incluidos los modificados
mediante ingeniera gentica, cultivos celulares y endoparsitos, sean
patgenos o no (7).
aislados ambientales (environmental isolates): microorganismos aislados de
muestras procedentes del programa de monitoreo ambiental y
representativos de la microflora de un sistema de procesamiento asptico
(20).
ambiente controlado (controlled environment): Toda rea en un sistema de
procesamiento asptico cuyos niveles de partculas y microorganismos
suspendidos en el aire se controlan para mantenerlos en determinados
valores, adecuados para las actividades que se llevan a cabo en ese ambiente
(20).
rea contenida (contained area): rea construida y operada (y equipada con medios
adecuados para manejar y filtrar el aire) de manera que se evita la
contaminacin del ambiente externo por agentes biolgicos procedentes de
dicha rea (7).
rea limpia (clean area): rea que cuenta con un control definido del medio
ambiente con respecto a la contaminacin con partculas o microbios, con
instalaciones construidas y usadas de tal manera que se reduce la
introduccin, generacin y retencin de contaminantes dentro del rea (27).
rea limpia/contenida (clean/contained area): rea construida y operada de manera
que constituye al mismo tiempo un rea limpia y un rea contenida (7).
reas de contacto con el producto (product contact areas): en un ambiente
controlado, reas y superficies que entran en contacto directo con los
productos, los envases o los cierres y cuyo estado microbiolgico puede dar
lugar a la contaminacin microbiana del sistema producto/envase/cierre.
Una vez determinadas, estas reas se deben analizar con ms frecuencia que
las que no entran en contacto con el producto (20).
auditora (audit): inspeccin de establecimientos, instalaciones, funciones o
registros (31).
Apndice 4
Glosario
105
wl0/v80/97.01
banco celular (cell bank):
banco celular de trabajo (working cell bank): cultivo de clulas derivadas del
banco celular maestro, utilizadas para preparar cultivos celulares de
produccin. El banco celular de trabajo generalmente se almacena a - 70 C
o una temperatura inferior (7).
banco celular maestro (master cell bank): cultivo de clulas (plenamente
caracterizadas) distribuidas en envases en una sola operacin, procesadas al
mismo tiempo para asegurar su uniformidad y repartidas de modo que se
logre la estabilidad. Un banco celular maestro generalmente se almacena a -
70 C o a una temperatura ms baja.
sistema de banco celular (cell bank system): sistema en que los lotes
sucesivos de un producto se fabrican mediante cultivos de clulas derivadas
del mismo banco celular maestro (plenamente caracterizado en cuanto a
identidad y ausencia de contaminacin). Varios recipientes del banco celular
maestro se separan para preparar un banco celular de trabajo. El sistema de
banco celular se valida considerando el nmero de pases o el nmero de
duplicaciones de la poblacin ms all del alcanzado durante la produccin
ordinaria.
biogenerador (biogenerator): sistema contenido, por ejemplo un fermentador, en el
que se introducen agentes biolgicos junto con otros productos que pueden
estimular su multiplicacin o la formacin de otras sustancias por reaccin
con los otros productos. Los biogeneradores generalmente llevan acoplados
dispositivos de regulacin, control, conexin, adicin de materiales y retiro
de sustancias (7) (tambin llamado biorreactor).
calibracin (calibration): conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones
especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o
sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro y control, o los
valores representados por una medida material, y los correspondientes
valores conocidos de un patrn. Es preciso establecer los lmites de
aceptacin de los resultados de las mediciones (27).
calidad (quality): totalidad de las caractersticas de una entidad que determinan su
capacidad para satisfacer necesidades declaradas e implcitas (14).
carga biolgica (bioburden): nmero total de microorganismos detectados en el
interior de un artculo o sobre ste antes de un tratamiento de esterilizacin
(20).
certificacin (certification): atestado documentado emitido por autoridades
calificadas para acreditar que la preparacin, la calibracin y la validacin o
revalidacin de un sistema se han efectuado adecuadamente y que los
resultados son aceptables (34).
componente (component): todo ingrediente empleado en la fabricacin de un
medicamento, incluidos los que finalmente no aparecen en l (19).
contaminacin cruzada (cross-contamination): contaminacin de una materia
prima, de un producto intermedio o del producto acabado con otro material
de partida o producto durante la elaboracin.
contencin (containment): accin de confinar un agente biolgico u otra entidad
dentro de un espacio definido.
contencin primaria (primary containment): sistema de contencin para
evitar el escape de un agente biolgico al ambiente de trabajo inmediato.
Entraa el uso de recipientes cerrados o de cmaras de seguridad biolgica,
junto con procedimientos de operacin seguros.
contencin secundaria (secondary containment): sistema de contencin para
evitar el escape de un agente biolgico al ambiente externo o a otras reas de
trabajo. Entraa el uso de recintos cerrados con un diseo especial de la
circulacin del aire, de esclusas neumticas o esterilizadores para la salida de
los materiales, y de procedimientos de operacin seguros. En muchos casos
puede reforzar la eficacia de la contencin primaria (7).
control de la calidad (quality control): parte de las PAF que se refiere al muestreo,
las especificaciones y las pruebas, as como a los procedimientos de
organizacin, documentacin y autorizacin que aseguran la efectiva
realizacin de los ensayos necesarios y pertinentes y que impiden la
circulacin del material y la autorizacin y la venta o el suministro de los
productos mientras no se determine que son de calidad satisfactoria (27).
control durante la fabricacin (in-process control): controles efectuados durante la
produccin con el fin de vigilar, y si fuera menester ajustar, el proceso para
que el producto satisfaga las especificaciones. El control del medio o del
equipo tambin puede considerarse parte del control realizado durante la
fabricacin (27).
criterios de aceptacin (acceptance criteria): especificaciones del producto y
criterios de aceptacin o rechazo -como el nivel de calidad aceptable y el
nivel de calidad inaceptable, acompaados del plan de muestreo
correspondiente -necesarios para tomar la decisin de aceptar o rechazar un
lote (o cualquier otro subgrupo de unidades fabricadas) (19).
cuarentena (quarantine): estado de aislamiento, por medios fsicos o por otros
medios eficaces, de las materias primas o del material de envasado, de los
materiales intermedios o del producto a granel o acabado, a la espera de una
decisin sobre su autorizacin, rechazo o reprocesamiento (27).
cuarto limpio (clean room): recinto donde la concentracin de partculas
suspendidas en el aire se controla para asegurar un determinado Grado de
Limpieza de partculas en el aire. Se controla asimismo la concentracin de
microorganismos en el ambiente; a cada Grado de Limpieza le corresponde
tambin un nivel microbiolgico del aire, las superficies y el equipo del
personal (20).
cultivo celular (cell culture): resultado del crecimiento in vitro de clulas aisladas a
partir de organismos multicelulares (7).
esclusa de aire (airlock): lugar cerrado, con dos o ms puertas, que se interpone
entre dos o ms recintos, por ejemplo con distinto grado de limpieza, a fin de
controlar el flujo de aire entre ellos cuando se penetra en cualquiera de los
espacios. Una esclusa de aire puede disearse para personas o para cosas
(27).
107
wl0/v80/97.01
especificacin (specification): documento que describe detalladamente las
condiciones que deben reunir los productos o materiales usados u obtenidos
durante la fabricacin. Las especificaciones sirven de base para la evaluacin
de la calidad (27).
esterilidad (sterility): grado aceptablemente alto de probabilidad de que un
producto procesado en un sistema asptico no contenga microorganismos
viables (20).
fabricacin (manufacture): todas las operaciones de adquisicin de materiales y
productos, produccin, control de la calidad, autorizacin de circulacin,
almacenamiento, embarque de productos acabados, as como los controles
relacionados con esas operaciones (27).
flujo de material (material flow): El flujo del material y el personal que penetran
en ambientes controlados debe atenerse a una ruta determinada y
documentada que reduzca o minimice el potencial de contaminacin
microbiana del producto/cierre/sistema de envase. Cualquier desviacin de
la ruta prescrita puede traducirse en un aumento del potencial de
contaminacin microbiana. En caso de modificacin del flujo de material y
personal, los administradores pertinentes deben evaluar las consecuencias
de esos cambios desde el punto de vista microbiolgico, y los cambios han de
ser autorizados y documentados (20).
frmula maestra (master formula): documento (o conjunto de documentos) que
especifica las materias primas, con sus cantidades y materiales de envasado,
y que incluye una descripcin de los procedimientos y precauciones que
deben tomarse para producir una cantidad determinada de un producto
acabado, as como las instrucciones para el procesamiento y el control
interno del proceso (27).
garanta de la calidad (quality assurance): concepto muy amplio, que abarca todos
los aspectos que individual o colectivamente influyen en la calidad del
producto. Conjunto de medidas adoptadas a fin de asegurar que los
productos farmacuticos sean de la calidad necesaria para el uso previsto
(27).
gestin de la calidad (quality management): todas las actividades de la funcin
global de gestin que determinan la poltica, los objetivos y las
responsabilidades en materia de calidad, y su aplicacin mediante mtodos
tales como la planificacin de la calidad, el control de la calidad, la garanta
de la calidad y el mejoramiento de la calidad dentro del sistema de calidad
(14).
hisopos (swabs): dispositivos empleados para obtener muestras de superficies
irregulares o regulares a fin de determinar su contenido de microbios. El
hisopo, que consiste generalmente en una varilla con un extremo absorbente,
se humedece antes del muestreo, efectuado en una superficie especfica. A
continuacin el instrumento se enjuaga en una solucin salina estril u otro
disolvente, y el contenido se siembra en placas de agar nutriente para
obtener una estimacin de la carga microbiana viable existente en dicha
superficie (20).
instrucciones de procesado (processing instructions): (vase frmula maestra) (27).
lote (batch o lot): cantidad definida de materia prima, material de envasado o
producto elaborado en un solo proceso o en una serie de procesos de manera
que resulte homogneo. En un proceso continuo de fabricacin el lote debe
corresponder a una fraccin definida de la produccin, que se caracterice
por la homogeneidad deseada del producto. A veces es preciso dividir un
lote en una serie de sublotes, que ms tarde se unen de nuevo para formar un
lote final homogneo (27).
lote simiente (seed lot):
lote simiente de trabajo (working seed lot): cultivo de un microorganismo
distribuido a partir del lote simiente maestro y empleado en la produccin.
Los lotes simiente de trabajo se distribuyen en envases y se almacenan segn
lo explicado antes respecto a los lotes simiente maestros (7).
lote simiente maestro (master seed lot): cultivo de un microorganismo
distribuido a partir de un solo producto a granel en envases en una sola
operacin de manera tal que se asegura la uniformidad, la ausencia de
contaminacin y la estabilidad. Un lote simiente maestro en forma lquida
suele almacenarse a 70 C o a una temperatura ms baja. Un lote simiente
maestro congelado y liofilizado se almacena a una temperatura que
comprobadamente garantiza la estabilidad.
sistema de lote simiente (seed lot system): sistema en que los sucesivos lotes
de un producto derivan del mismo lote simiente maestro a un nivel de pases
determinado. Para la produccin ordinaria, se prepara un lote simiente de
trabajo a partir de un lote simiente maestro. El producto acabado proviene
del lote simiente de trabajo, sin ms pases a partir del lote simiente maestro
que los de la vacuna que los estudios clnicos permitan calificar de
satisfactoria en lo que atae a inocuidad y eficacia. Se lleva un registro del
origen y el historial de pases del lote simiente maestro y del lote simiente de
trabajo.
material de envasado (packaging material): cualquier material, inclusive material
impreso, empleado en el envasado de un producto farmacutico, con
excepcin de todo envase exterior utilizado para el transporte o embarque.
Los materiales de envasado se consideran primarios cuando entran en
contacto directo con el producto, y secundarios en caso contrario (27).
medida correctiva (corrective action): medida prevista en los procedimientos de
operacin normalizados y que se adopta al sobrepasarse los niveles de
intervencin (20).
muestreador de aire (air sampler): dispositivos o aparatos usados para obtener una
cierta cantidad de aire en el momento fijado a fin de determinar el contenido
de partculas o microbios del aire en el ambiente controlado (20).
niveles de intervencin (action levels): en un ambiente controlado, niveles
microbiolgicos especificados en los procedimientos de operacin
normalizados; cuando se sobrepasan hay que emprender una investigacin y
adoptar medidas correctivas en funcin de sus resultados (20).
109
wl0/v80/97.01
niveles de alerta (alert levels): niveles microbianos especificados en los
procedimientos de operacin normalizados; cuando se sobrepasan se debe
emprender una investigacin para confirmar que el proceso siga bajo con-
trol. Los niveles de alerta son especficos de cada centro y se determinan
sobre la base de los datos de partida aportados por un programa de
monitoreo ambiental. Estos niveles de alerta pueden modificarse a la luz del
anlisis de tendencias efectuado en el marco del programa de monitoreo. Los
niveles de alerta son siempre ms bajos que los niveles de intervencin (20).
nmero de lote (batch number o lot number): combinacin bien definida de
nmeros o letras que identifica un lote concreto en las etiquetas, los registros
de lotes, los certificados de anlisis, etc. (27).
patrn de referencia (reference standard): todo material de identidad y pureza o
potencia conocidas. Un patrn oficial es el que se obtiene de una fuente
oficial, como la FB, la FEU o la OMS. Un patrn interno se puede obtener
mediante la caracterizacin integral en cuanto a identidad, pureza o potencia
por comparacin con un patrn oficial, o mediante la determinacin de la
pureza absoluta por otras tcnicas. Dependiendo del uso previsto
(cualitativo o cuantitativo) y de la naturaleza de la valoracin, se puede
aceptar un grado de pureza mayor o menor (4).
persona autorizada (authorized person): persona responsable de autorizar la
circulacin de los lotes del producto acabado para su venta. En algunos
pases la documentacin de un lote del producto acabado debe ser firmada
por una persona autorizada del departamento de produccin, y los
resultados de la prueba del lote deben ser firmados por una persona
autorizada del departamento de control de la calidad para que pueda
aprobarse la circulacin del lote (27).
plan de muestreo (sampling plan): plan documentado que describe los
procedimientos y mtodos de obtencin de muestras de un ambiente
controlado y que define los sitios de obtencin de muestras y la frecuencia y
el nmero de stas, el anlisis de los datos y la interpretacin de los
resultados (20).
poltica de calidad (quality policy): objetivos generales y direccin de una
institucin con respecto a la calidad, segn lo formalmente declarado por el
nivel directivo (14).
procedimiento de operacin normalizado (PON) (standard operating procedure,
SOP): procedimiento escrito autorizado con las instrucciones necesarias
para realizar operaciones no necesariamente especficas de un producto o
material determinado, sino de naturaleza ms general (por ej., manejo,
mantenimiento y limpieza de equipos; comprobacin; limpieza de
instalaciones y control ambiental; muestreo e inspeccin). Algunos
procedimientos de esta naturaleza pueden utilizarse como complemento de
la documentacin especfica de un producto, ya se trate de documentacin
maestra o de informacin relativa a la produccin de lotes (27).
procedimientos (procedures): descripcin de las operaciones que se van a efectuar,
las precauciones que hay que adoptar y las medidas directa o indirectamente
aplicables relacionadas con la fabricacin de un producto medicinal (7).
procesado asptico (aseptic processing): modo de procesar productos
farmacuticos y mdicos que entraa la esterilizacin por separado del
producto y del paquete o envase (recipiente, cierres o material de envasado
para dispositivos mdicos) y la transferencia del producto al envase y su
cierre en condiciones microbiolgicas minuciosamente controladas (20).
proceso crtico (critical process): proceso que puede alterar la calidad del producto
farmacutico (27).
proceso (process): conjunto de recursos y actividades interrelacionados por los
cuales los insumos se transforman en productos (14).
produccin (production): todas las operaciones implicadas en la preparacin de un
producto farmacutico, desde la recepcin del material, pasando por el
procesado y el envasado, hasta el producto acabado (27).
producto a granel (bulk product): producto que ha pasado todas las etapas del
procesamiento, hasta el envasado final, pero sin incluir este ltimo (27).
producto acabado (finished product): producto que ha pasado por todas las fases de
la produccin, inclusive su introduccin en el envase final y el etiquetado
(27).
producto intermedio (intermediate product): material parcialmente procesado que
debe pasar por otras etapas de la fabricacin antes de convertirse en
producto a granel (27).
programa de monitoreo ambiental (environmental monitoring program): programa
documentado, ejecutado mediante procedimientos de operacin
normalizados, que describe en detalle los procedimientos y mtodos usados
para vigilar el nivel de partculas y microorganismos en ambientes
controlados (aire, superficies, equipo del personal). El programa incluye
sitios de muestreo, frecuencia del muestreo e investigaciones y medidas
correctivas que deben aplicarse si se sobrepasan los niveles de alerta o
intervencin. Tambin se describen los mtodos de anlisis de tendencias
(20).
promocin del crecimiento en los medios (media growth promotion):
procedimiento basado en las indicaciones sobre la Promocin del
Crecimiento en las Pruebas de Esterilidad y cuya finalidad es asegurar que
los medios usados en el programa de monitoreo ambiental microbiolgico o
en las tandas de llenado de medios de cultivo sean capaces de sustentar el
crecimiento de microorganismos indicadores y de aislados ambientales a
partir de las muestras obtenidas en el programa de monitoreo (20).
reconciliacin (reconciliation): comparacin, teniendo debidamente en cuenta el
margen normal de variacin, entre la cantidad de producto o material
tericamente producido o empleado y la cantidad realmente producida o
empleada (27).
recuento de partculas suspendidas en el aire (o recuento total de partculas)
(airborne particulate count o total particulate count): las partculas
detectadas tienen un dimetro de 0,3 m, 0,5 m o mayor. Cuando se
especifica un determinado nmero de partculas, se trata del nmero mximo
permisible de partculas por metro cbico de aire (o por pie cbico de aire)
(20).
111
wl0/v80/97.01
recuento de partculas viables suspendidas en el aire (o recuento total de microbios
aerobios suspendidos en el aire) (airborne viable particulate count o total
airborne aerobic microbial count): cuando se especifica un determinado
nmero de microorganismos, se trata del nmero mximo de unidades
formadoras de colonias (UFC) por metro cbico de aire (o por pie cbico de
aire) asociado a un Grado de Limpieza del ambiente controlado basado en el
recuento de partculas suspendidas en el aire (20).
registro (record): contiene el historial de cada lote de producto, con inclusin de su
distribucin, as como de cualquier otro factor pertinente relacionado con la
calidad del producto acabado (7).
registro maestro (master record): documento o conjunto de documentos que sirven
de base para la documentacin del lote (registro de lote en blanco) (27).
registros de lotes (batch records): todos los documentos relacionados con la
fabricacin de un lote de producto a granel o producto acabado. Estos
documentos contienen el historial de cada lote del producto y de las
circunstancias pertinentes relacionadas con la calidad del producto acabado.
(En la referencia 27, a los registros de lotes para produccin se les denomina
registros de procesado de lotes , y a los correspondientes a las operaciones
de envasado, registros de envasado de lotes )
rendimiento terico (theoretical yield): cantidad que se producira en cualquier
fase adecuada de fabricacin, procesado o envasado de un determinado
medicamento, teniendo en cuenta las cantidades de los componentes
empleados, si no se produjera ninguna prdida ni error durante la
produccin efectiva (19).
sistema de numeracin de lotes (batch numbering system): procedimiento
operativo normalizado que describe los detalles de la numeracin de lotes.
sistema (system): modelo regulado de actividades y tcnicas interrelacionadas, de
cuya combinacin resulta un todo organizado (27).
sitios de muestreo (sampling sites): en un ambiente controlado, lugares
documentados donde se obtienen las muestras para evaluacin
microbiolgica. En general los sitios de muestreo se seleccionan en funcin
de su potencial de contacto producto/envase/cierre (20).
testigo (control): los testigos tienen una composicin similar a la sustancia
problema y se valoran al mismo tiempo, en las mismas condiciones de
anlisis y por el mismo mtodo. Los resultados con ellos obtenidos se usan
para calcular la media y la desviacin estndar. Los testigos permiten
determinar la exactitud de la prueba (4).
Laboratorios de Productos Biolgicos de Salud Pblica de Massachusetts
Traduccin de la OMS
1) I nspeccin visual final de los viales de vacunas ...................................... 109
2) Programa de capacitacin en PAF para el personal del laboratorio de
productos biolgicos ................................................................................ 120
3) Monitoreo microbiano del ambiente durante el proceso de llenado .... 124
4) Programa de control de plagas .................................................................. 137
5) Valoracin de la protena BCA. Prueba de producto residual en equipo y
superficies limpiados ................................................................................ 140
6) Uso de gabinetes de bioseguridad y campanas de flujo laminar ........... 146
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brasil (original Portugues)
Traduccin (ingles-portugues) de la OMS
1) Control de procedimientos de operacin normalizados ........................ 149
2) Operacin del autoclave de doble puerta con capacidad de 4500 litros
154
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Secretaria de Salud, Mxico
Originales proporcionados por la Gerencia
1) Procedimiento general de limpieza y desinfeccin de reas aspticas. 159
2) Procedimiento para efectuar la determinacin de aluminio (adyuvante)
Apndice 5
PON proporcionados por los
fabricantes de vacunas
113
wl0/v80/97.01
1) Inspeccin visual final de los viales de vacunas
PON: ____________B4-B__________ Rev.: ____E_______ Pg. __1___ de __3___
Procedimiento: _____Inspeccin visual final de los viales de vacuna___________________
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
PROCEDIMIENTO DE OPERACIN NORMALIZADO
Divisin: __Control de calidad________ Rev.: ____E_______ PON: ____B4-B______
Redactado por: ____K. Simani________ Fecha: __5/8/95____ Sustituye a: ____9/91__
Aprobacin de Depto.: __[firma]_______ Fecha: __5/16/95___ Pg. __1___ de __3___
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __5/16/95]___ Vigente desde: _5/16/95
Procedimiento: ______Inspeccin visual final de los viales de vacuna___________________
I. Objetivo:
Describir la inspeccin visual de los productos vacunales.
II. Alcance:
Inspeccin visual de las vacunas
III. Responsabilidad:
Los inspectores visuales de CC tienen que seguir este PON. El jefe de CC o el subdirector de
OC deben examinar los resultados de la inspeccin. El supervisor de CC debe actualizar este
PON cuando sea necesario.
IV. Equipo:
Lmpara fluorescente con fondo oscuro
Lmpara fluorescente con filtro polarizador
V. Procedimiento:
Todos los viales del producto acabado de la vacuna se observan visualmente mediante
inspeccin con luz polarizada y fluorescente. Todos los viales que comprenden el lote se
inspeccionan individualmente durante cinco segundos bajo cada tipo de luz. Solo se puede
inspeccionar un lote en un momento dado. Por consiguiente, el rea debe despejarse antes de
la inspeccin. Este procedimiento habr de documentarse en el libro titulado Registro de
en vacuna DPT y toxoide tetnico ......................................................... 168
Laboratorios de Productos Biolgicos de Salud Pblica de Massachusetts
limpieza.
PON: ____________B4-B__________ Rev.: ____E_______ Pg. __2___ de __3___
A. Criterio de aceptacin/rechazo de viales
1. Criterios de rechazo de partculas extraas
Los viales se rechazan si se observa cualquiera de las siguientes cosas:
a) pelusa/polvo
b) fragmentos del tapn
c) partculas de silicona
d) limaduras de aluminio
e) astillas de vidrio
f) otras partculas que no se identifiquen
2. Integridad y defectos del cierre del vial
Los viales se rechazan por sellado incorrecto, mala colocacin de la cpsula o cualquier
defecto del cierre. Los viales de vidrio no deben estar agrietados ni presentar las graves
imperfecciones de moldeo mencionadas en las secciones I y II del cuadro I.
3. Volumen de llenado inexacto
Para estimar el volumen de llenado correcto de cada vial se utiliza un vial calibrado. Se
rechazarn los viales que contengan un volumen menor.
4. Comprobacin de la homogeneidad del vial
A lo largo del proceso de inspeccin visual de las vacunas DPT, TdaP y DtaP, los inspectores
de CC tendrn que determinar si el producto es homogneo en todo el lote que se
inspecciona. Se rechazarn los viales que muestren falta de homogeneidad.
B. Criterios de aceptacin/rechazo del lote
Si 10% o ms de los viales de un lote se rechazan por contener partculas, la totalidad del lote se
someter a una segunda inspeccin. En la segunda inspeccin visual se aplicarn los mismos
criterios que en la primera. Si la proporcin de rechazo de viales en la segunda inspeccin es de
2% o menor, se considera que el lote aprueba la inspeccin. Si dicha proporcin es mayor de
2%, habr que inspeccionar el lote por tercera vez, aplicando los mismos criterios que en la
primera inspeccin. Si en la tercera inspeccin la proporcin de viales rechazados es de 0,5%
o menor, se considera que el lote aprueba la inspeccin. Si es mayor de 0,5%, se rechazar el
lote por completo.
C. Disposicin de los viales rechazados
Todos los viales rechazados se etiquetarn para indicar que no han aprobado la inspeccin
visual. Un tcnico de CC hace el recuento de los viales rechazados y rellena, firma y fecha el
formulario llamado Informe de inspeccin visual final de los viales: disposicin de los viales
rechazados (IPQC-363).
Los viales rechazados que no aprobaron la inspeccin visual se rotularn como corresponde y
se depositarn en el recipiente de residuos ubicado en el cuarto G-27. Estos viales son destruidos
por el departamento de llenado y distribucin. Los inspectores de CC registrarn la fecha de la
disposicin en el formulario Disposicin de viales finales rechazados (IPQC-363).
Si un lote no aprueba la inspeccin visual de los viales, se someter por completo a cuarentena
y se notificar a los jefes del departamento de vacunas y el de llenado y distribucin.
115
wl0/v80/97.01
PON: ____________B4-B__________ Rev.: ____E_______ Pg. __3___ de __3___
D. Reconciliacin de viales
Al finalizar la inspeccin visual se har una reconciliacin del nmero de viales y la cantidad total
informada a los inspectores de CC deber ser semejante a la declarada por el departamento de
llenado y distribucin.
Para todos los lotes de vacunas el recuento se hace utilizando bandejas de muestras que
pueden contener 284 viales de 5 ml, 179 viales de 10 ml y 215 viales de 2 ml.
Si hay alguna discrepancia entre el nmero observado y el nmero previsto, habr que repetir el
recuento. Si al repetir el recuento sigue habiendo diferencias, se notificar inmediatamente al
jefe de laboratorio de CC o al supervisor de CC para la investigacin correspondiente y las
medidas correctivas del caso.
NOTA: CC puede asimismo dar por terminada la inspeccin y aguardar al recuento de llenado
y distribucin. Se enviar entonces un memorando por el departamento de llenado y distribucin
al de garanta de la calidad para explicar los resultados del recuento, el motivo de la discrepancia,
y dar por terminada la secuencia repetitiva.
VI. Documentacin:
Los datos resumidos de la inspeccin visual de un lote de producto se registran en formularios
titulados Informe de la inspeccin visual final de los viales (IPQC-370). El formulario original
IPQC de inspeccin visual final de los viales lo empieza a llenar el asistente administrativo de
CC antes de la fecha de llenado, y se entrega a llenado y distribucin para que agregue los
datos necesarios. El formulario original IPQC-370 se devuelve a CC junto con el producto. El
formulario, as como los impresos de computadora, ser firmado por los operarios y examinado
y aprobado por el supervisor de control de la calidad. Se enviarn copias a los jefes de llenado
y distribucin, fraccionamiento y garanta de la calidad.
NOTA: Utilizar el formulario IPQC-364 de anlisis de tendencias para registrar los defectos/
rechazos por lote.
VII. Secuencia de revisiones:
Rev. N
o
Vigente desde Modificacin
C [2/91] []
D [9/91] []
E [5/16/95] Procedimientos actualizados
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DE LOS VIALES
Producto: (encerrar en un crculo)
T DTP TdaP HIBT
Td DT DtaP Otros
AP
Lote N
o
_________________________
Fecha de llenado: ___________________________ N
o
de envases ____________________
N
o
de viales que se inspeccionarn: ______________________________________________
RESULTADOS DE LA INSPECCIN
Inspeccin: Fecha de inicio: ______________ Fecha de finalizacin ___________________
Total de viales rechazados: _______________
Categoras
1. Viales agrietados ________________________________
2. Defecto de cierre ________________________________
3. Falta de tapn ________________________________
4. Volumen de llenado incompleto ________________________________
5. Partculas ________________________________
a. Pelusa/polvo ________________________________
b. Material proteinceo ________________________________
c. Otro [ ] ________________________________
d. Otro [ ] ________________________________
6. Viales turbios ________________________________
7. Otros [ ] ________________________________
8. Defectos evidentes en el vial ________________________________
Operario: ___________________________________ Fecha: _________________________
Operario_____________________ Fecha ____________ Examinado por: ____________
Rev. _______B4-B__________ Sustituye a: ____E_____ PON __1___ IPQC-370
pg. 1 de 4
117
wl0/v80/97.01
INSPECCIN VISUAL: FORMULARIO PARA USAR DURANTE LA FABRICACIN
Lote de productos N
o
__________________
Notas a pie de pgina:
a: __Partculas negras_______________
b: __Vial roto______________________ Operario: ______________________________
c: __Sin tapn_____________________
d. __Vial vaco_____________________ Operario: ______________________________
e. ______________________________
f. ______________________________ Examinado por: _________________________
Categoras de rechazo de la inspeccin visual de viales
Caja No Grietas Defectos
evidentes
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazos
protena
Defecto de
cierre
Ot ro Ot ro Rechazos
totales
No de viales
por caja
(26)

pg. 2 de 4
Informe de la inspeccin visual final de los viales
evidentes
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazos
protena
Defecto de
cierre
Ot ro Ot ro Rechazos
totales
No de viales
por caja
Total
(27)

Notas a pie de pgina: Reconciliacin de viales
a: __Partculas negras____________ N
o
total de viales por cesta ___ a ___ = ____ viales
b: __Vial roto___________________ Rechazos de CC = _____________________ viales
c: __Sin tapn__________________ Muestras extra para CC =________________ viales
d. __Vial vaco__________________ Otro =________________________________ viales
e. ___________________________ N
o
total de viales inspeccionados = ________ viales
f. ___________________________
Operario:________________________ Fecha: ____________________________________
Operario:________________________ Fecha: ____________________________________
Examen de CC: __________________ Fecha ____________________________________
pg. 3 de 4
119
wl0/v80/97.01
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DE LOS VIALES
DISTRIBUCIN DE VIALES RECHAZADOS QUE CONTIENEN PARTCULAS
(4 4)
N
o
de vi al es
rechazados
N
o
de cesta
Inspeccionado por: 1. _________________________ Fecha: _______________________
2. _________________________ Fecha: _______________________
Registrado en la computadora de CC por: ___________ Fecha: _______________________
Examen de CC: __________________
Rev. _______5/95__________ Sustituye a: ___9/91_____ PON __B4B___ IPQC-370
Aprobacin Depto: Fecha: Aprobacin de CC: Fecha:
[Firma] [5/16/95] [Firma] [5/16/95]
pg. 4 de 4
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DE LOS VIALES:
DISPOSICIN DE LOS VIALES FINALES RECHAZADOS
Producto: ____________________________________________ Lote N
o
__________________________
______________ viales rechazados fueron contados el ____/____/____ por: ___________
Los siguientes viales rechazados se devolvieron a fraccionamiento _____________________
se entregaron a llenado y distribucin _____________________
se conservaron en CC _________________________________
____/____/____ por____________________________________________________________
Desglose: ____________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Viales recibidos por: __________________________________________ el ____/____/____.
Rev. _______5/95__________ Sustituye a: __4/95__ PON B4-A,B4-B,B4-C IPQC-364
[Firma] [5/16/95] [Firma] [5/16/95]
121
wl0/v80/97.01
ANLISIS DE TENDENCIAS DE LA INSPECCIN VISUAL DE RECHAZOS POR LOTE
Producto [N
o
de Lote] : _________________________
evidentes
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazos
protena
Defecto de
cierre
Otro Otro Rechazos
totales
No de viales
por caja
Total
(28)

Notas a pie de pgina:
a: __Partculas negras____________
b: __Vial roto___________________
c: __Sin tapn__________________
d. __Vial vaco__________________
e. ___________________________
f. ___________________________
Rev. _______5/95__________ Sustituye a: __4/95__ PON B4-A,B4-B,B4-C IPQC-364
[Firma] [5/16/95] [Firma] [5/16/95]
CUADRO 1
DEFECTOS DE VIALES DE VIDRIO
I. Defectos crticos
1) Espigas de vidrio
2) Columpios (arcos de vidrio, generalmente entre las paredes laterales)
3) Partcula de vidrio fusionada en el interior
4) Restos de insectos u otros animales o partculas contaminantes de origen animal
5) Paredes delgadas
6) Cuello estrecho
7) Fragmentos de vidrio sueltos en el interior que no pueden extraerse con aire o aspiradora
8) Orificio o superficie de sellado desportillado
9) Aletas (la lnea de separacin forma una lmina delgada)
10) Capacidad nominal inferior al volumen legal
11) Envase hecho de un tipo de vidrio que tiene una composicin menos resistente a las
sustancias qumicas que el especificado.
II. Defectos funcionales de importancia
1) Superficie de sellado spera o desigual
2) Rosca desportillada
3) Dimensiones que rebasan la tolerancia
4) Capacidad de rebose inferior al mnimo de tolerancia
5) Capacidad nominal mayor que la especificada
6) Sustancias extraas en el interior del frasco (moho, aditivo, aceite, etc.)
7) Piedras, moderadores de la combustin, grietas
8) Abolladura en forma de mariposa
9) Fondo redondo
10) Cuello excntrico
11) Defecto del acabado o el reborde por el cual el cierre se asienta sobre el reborde o
causa un cierre incompleto
12) Soplado incompleto o forma imperfecta del frasco
13) Estallido (rotura de la pared)
14) Los viales presentan un olor; viales contaminados.
PON B4-b
REV. 5/95
123
wl0/v80/97.01
CUADRO 1 (CONTINUACIN)
DEFECTOS DE VIALES DE VIDRIO
III. Defectos de aspecto importantes
1) Las dimensiones sobrepasan la tolerancia pero no causan defecto funcional
2) Vial inclinado o que se mueve como mecedora
3) Ampolla, burbuja de aire
4) Asimetra excesiva o concavidad de la lmina
5) Tratamiento inapropiado o insuficiente de la superficie
6) Aspereza excesiva de la superficie
7) Paredes con estras excesivas
8) Raspaduras
9) Lnea de separacin o sello del cuello prominente
10) Lmina del fondo desalineada o mal acoplada
11) Color distinto del especificado
12 Estras o manchas de color en el material
IV. Defectos de aspecto menores
1) Abolladuras
2) Semillas (pequeas burbujas de aire)
3) Lgrimas
4) Marcas de viruela
5) Escamas
6) Adherencias
7) Superficie ondulada o rizada
8) Ampolla pequea.
PON B4-b
REV. 5/95
PON: ____________B4-B__________ Rev.: ____E_______ Pg. __1___ de __3___
Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de
productos biolgicos____________________________________
Divisin: __Garanta de la calidad_______ Rev.: ____1_______ PON: ____16GN002___
Redactado por: ____D.A. Povey________ Fecha: __1/96 ____ Sustituye a: ___6/8/94_ _
Aprobacin de Depto.: __[firma]_______ Fecha: __5/17/96___ Pg. __1___ de __3__ _
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __5/20/96 ___ Vigente desde: ________
productos biolgicos
I. Objetivo:
El objetivo del presente PON es describir el programa de capacitacin para el personal del
laboratorio de productos biolgicos, a fin de reforzar el adiestramiento general en materia de
PAF.
II. Alcance
El presente PON se aplica a la capacitacin peridica en PAF de todas las unidades que tienen
que ver con los laboratorios de productos biolgicos.
III. Responsabilidad
Compete al personal de garanta de la calidad facilitar y fortalecer la capacitacin actualizada en
las prcticas adecuadas de fabricacin actuales (PAFa).
Cada departamento puede tambin proporcionar su propia capacitacin en PAFa. Esta no tiene
que coincidir con el programa de GC. El jefe de GC o el subdirector de operaciones de calidad
tienen la responsabilidad de velar por que el presente PON sea aplicado y se actualice segn
sea necesario.
IV. Equipo
El necesario para cada tema.
2) Programa de capacitacin en PAFa para el personal
del laboratorio de productos biolgicos
125
wl0/v80/97.01
PON: ____________B4-B__________ Rev.: ____E_______ Pg. __2___ de __3___
V. Procedimiento
A. Determinar qu tipo de capacitacin necesita el personal. Algunos temas podran ser:
documentacin, microbiologa bsica, tcnicas adecuadas de uso de batas, posibles
fuentes de contaminacin, taller de redaccin, secciones de CFR.
B. Cada tema se puede ensear durante tres meses o seis meses. Frmese un grupo para
el primer mes. Durante el segundo mes organcese una variedad de foros sobre diferentes
temas afines, o colquense carteles y publquese un anuncio en un boletn de noticias del
laboratorio o en los sobres de la nmina de pago. Culmnelo organizando un concurso de
todo el laboratorio en el ltimo mes.
1. Clase: Procure que la clase no dure ms de una hora. Establezca los objetivos de la
clase y mustrelos (en la pizarra, mediante una transparencia de retroproyeccin,
etc.). Incluya algunos de los siguientes elementos:
a) una prueba previa;
b) ejemplos reales (documentacin en casa = chequera);
c) ejemplos del propio departamento y algunas actividades afines;
d) un examen escrito, y
e) una evaluacin
Procure aplicar mtodos para alentar el debate. Al terminar la clase, vuelva a referirse
a los objetivos y a lo que se ense durante sta.
2. Foros abiertos: Pueden constituir una buena manera de reforzar los PON ya implantados
o de discutir las mejoras que podran hacerse.
3. Publicaciones: Los recordatorios constantes de los temas son buenos refuerzos.
4. Concurso: Se debe organizar un concurso de todo el laboratorio que ayude a las
personas a reflexionar sobre el tema. Los operarios pueden trabajar en equipos de
cuatro miembros como mximo. Cada concurso puede tener sus propias reglas, y los
jueces sern del departamento de GC.
5. Calendario: Los talleres departamentales se programarn durante periodos
semanales. Otros talleres se ofrecern a grupos de cuatro o ms personas, segn
convenga a stas.
C. Crditos. Cada operario debe acumular tres crditos por cada tema. Los crditos se
podrn obtener por las actividades aprobadas por GC, como se indica a continuacin:
Actividad N
o
de crditos
Asistir a una charla sobre PAF 1
Dirigir una charla sobre PAF 2
Participar en el concurso 1/2
Participar en la sesin final 1/2
Clases extramuros 2
Finalizar un modulo de capacitacin
sobre actualizacin de 1994 1
Otras actividades se evaluarn con respecto al nmero de crditos que proporcionarn, a
medida que se desarrollen.
Se enviar un memorando al gerente y al subdirector del departamento con los nombres
de los operarios que no hayan acumulado el nmero mnimo de crditos por tema.
PON: ____________B4-B__________ Rev.: ____E_______ Pg. __3___ de __3___
VII. Documentacin
A. Lleve un archivo de cada tema. Incluya las diapositivas, apuntes, cuestionarios escritos e
inscripciones en el concurso.
B. Cada participante deber firmar el formulario IPQA-016, Asistencia a la capacitacin
VIII. Secuencia de revisiones
Revisin N
o
Vigente desde Cambio
Nuevo 6/8/94 Nuevo documento
1 Se eliminaron las referencias a la
base de datos de seguimiento de
la capacitacin. Se hizo hincapi en
los programas de capacitacin
peridicos.
127
wl0/v80/97.01
FORMULARIO: ASISTENCIA A LA CAPACITACIN
Ttulo: _______________________________________________________________________
Instructor: __________________________________ Fecha: _________________________
Nombre Inscrito Nombre Inscrito
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Rev. _______5/94__________ Sustituye a: __Ninguno_ PON _16GN002__ IPQA-025
[Firma] [6/8/94] [Firma] [6/9/94]
PON: ____________D4 __________ Rev.: ____B_______ Pg. __1___ de __3___
Procedimiento: Monitoreo microbiano del ambiente durante el proceso de llenado____
Divisin: __Control de la calidad_______ Rev.: ____B_______ PON: ____D4 ___
Redactado por: _K. Simani/M. Bishara__ Fecha: __3/93 ____ Sustituye a: ___11/90_ _
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __4/16/93 ___ Vigente desde: _4/16/93
Procedimiento: Monitoreo microbiano del ambiente durante el proceso de llenado
I. Finalidad
La finalidad del presente PON es describir el mtodo y los materiales usados para monitorear
la carga biolgica microbiana de las habitaciones de llenado durante cada llenado.
II. Alcance
Este procedimiento se aplica nicamente al monitoreo de las habitaciones de llenado en los
laboratorios de productos biolgicos.
III. Responsabilidades
El personal de llenado y de CC tiene a su cargo el seguimiento del presente PON. Los supervisores
de CC son los responsables de velar por que se cumpla este PON y se actualice conforme sea
necesario.
IV. Material
Para monitorear la operacin de llenado se usan dos tipos diferentes de placas de agar.
A. Placas de contacto
Las placas de contacto Rodac irradiadas y en bolsa doble se hacen de agar soya tripticasa con
lecitina y polisorbato 80 y son elaboradas por Remel o BBL. Si es necesario, estas placas
pueden obtenerse tambin de la Divisin Central de Servicios de Medios de Cultivo. Las placas
se someten a cuarentena y se liberan segn lo dispuesto en el PON Prueba de control de
placas Rodac, placas de contacto irradiadas en doble bolsa, placas de asentamiento y placas
TSA, PON N
o
: F1a. las placas se almacenan a una temperatura entre 2 y 8 C hasta que se
usan.
3) Monitoreo microbiano del ambiente durante el proceso de llenado
129
wl0/v80/97.01
PON: ____________D4 __________ Rev.: ____B_______ Pg. __2___ de __3___
IV. Material (continuacin)
B. Placas de agar soya tripticasa para el muestreador de hendidura
Las placas de agar soya tripticasa se hacen con el medio deshidratado adquirido de disco. Las
placas son preparadas por el bacterilogo de CC utilizando placas de Petri estriles de 150 x 15
mm. Estas placas se someten a cuarentena y son liberadas segn lo sealado en el PON
PON Prueba de control de placas Rodac, placas de contacto irradiadas en doble bolsa, placas
de asentamiento y placas TSA N
o
F1a.
V. Mtodo
El da anterior a un llenado programado, se saca del refrigerador el nmero necesario de placas
y se ponen bajo la campana de luz UV durante 30 minutos. Las placas liberadas para su uso
sern inspeccionadas por dos operarios del departamento de CC. Posteriormente, las placas
se colocan en una caja de plstico junto con los formularios Monitoreo microbiano del aire
durante la operacin de llenado asptica, BG-34 (lquido: formulario N
o
IPQC-20; liofilizado:
formulario N
o
IPQC-21), Monitoreo microbiano del personal durante la operacin de llenado
asptica, BG-34 (lquido: formulario N
o
IPQC-22; liofilizado: formulario N
o
IPQC-023) y un ejemplar
del formulario de liberacin de placas debidamente cumplimentado (formulario N
o
IPQC-024).
Todo ello se entrega al departamento de llenado.
Antes de usarlas, el departamento de llenado limpia y desinfecta las placas por fuera con
solucin estril de alcohol al 70%. El personal de llenado inspecciona visualmente todas las
placas recibidas de CC para comprobar su esterilidad. A continuacin, se colocan las placas en
reas crticas y tambin en reas que representan las peores condiciones posibles. Estos
puntos se anotan e indican en el formulario Monitoreo microbiano del aire durante operaciones
de llenado aspticas (lquido: formulario N
o
o
IPQC-21). Adems,
el personal de llenado es monitoreado durante la operacin de llenado, tomando muestras de
los puntos mencionados en el formulario Monitoreo del personal durante la operacin de
llenado asptica, BG-34 (lquido: formulario N
o
o
IPQC-23).
Inmediatamente despus del llenado, las placas se devuelven al departamento de control de la
calidad, donde se incuban a una temperatura de 30 a 35 C durante dos a cinco das (el mnimo
indispensable es de 48 horas, pero una incubacin de cuatro das es ptima).
NOTAS: 1) Siempre que se cancela o pospone un llenado, las placas que se usaran para
ste debern regresarse a CC. El operario de CC desechar estas placas.
Cuando se efecte el llenado se expedirn nuevas placas.
2) Toda placa entregada a CC despus de una operacin de llenado ser
examinada por un operario de CC sin abrir la envoltura. Si cualquier placa
aparece agrietada o daada de algn modo, se descartar de inmediato. Esto
habr de documentarse en el formulario adecuado.
PON: ____________D4 __________ Rev.: ____B_______ Pg. __3___ de __3___
VI. Criterios de aceptacin

VII. Resultados
Durante el periodo de incubacin, las placas se examinan visualmente todos los das hasta el
cuarto o quinto, para ver si hay crecimiento. Si se produce crecimiento en cualquier momento del
periodo de incubacin y el nmero de colonias sobrepasa los lmites de alerta, el departamento
de CC expedir un formulario Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados
(N
o
IPQC-025). En este documento se indicar si es la primera, segunda o tercera vez consecutiva
que se ha alcanzado el nivel de alerta o intervencin. Despus de que el operario de CC rellena
las secciones adecuadas, el formulario se presentar al supervisor de CC para su revisin.
Posteriormente, el informe ser enviado al departamento de garanta de la calidad.
La intervencin inmediata solo ser necesaria cuando se sobrepasen los lmites de
intervencin.
Si se han sobrepasado los lmites de intervencin, GC enviar copias de los datos a todos los
miembros del grupo de monitoreo ambiental (GMA) y dar instrucciones a los miembros
interesados para que inicien el proceso de investigacin. Consltese los formularios N
o
IPQC-
025 y PON N
o
211.113b.003. Si es necesario, se realizar una reunin del GMA para evaluar la
situacin y recomendar las medidas correctivas adecuadas que hay que tomar.
Miembros del GMA: Greg McNeil, Donna Welch, Kamran Simani, Roger Anderson, Maher Bishard,
Jeanne Leszczynsji
VIII. Registros
Una copia de todos los formularios se enva al departamento de llenado y distribucin, y los
originales se archivan en el cuaderno titulado Monitoreo ambiental de las operaciones de
llenado.
Place Nivel de alerta Nivel de intervencin
Muestreador STA 0,03 UFC/ft
3
0,1 UFC/ft
3
o tres ni veles de
alerta consecutivos
Monitoreo de superfi ci es:
rea no crti ca
area crtica
10 UFC/si tio
1 UFC/si tio
tres llenados consecuti vos a
ni vel de alerta
3 UFC en un solo si tio o tres
llenados consecutivos a nivel de
alerta
Monitoreo de superfi ci es:
rea no crti ca
area crtica
12 UFC/persona
2 UFC/persona
tres llenados consecuti vos a
ni vel de alerta o tres niveles de
alerta consecutivos por persona
3 UFC por persona o tres
llenados consecutivos a nivel de
alerta o tres niveles de alerta
consecuti vos por persona
(29)
131
wl0/v80/97.01
Pla ca No Ubic aci n To tal de
UFC/pla ca
No de
co lonia s
(mo ho)
Criterio s cu mpli dos (marca r 1)
AP R OBADO ALERTA INTERV EN-
CIN
A D e s m e zc la d o r
B P la ta f o r m a i n fe r i o r
C R ue d a On S ta r t
D P la ta f o r m a s up e r i o r
E P i s o p o r fu e r a d e l a c o r ti na ,
n o r te
F P i s o p o r fu e r a d e la c o r t i na , s ur
(30)
MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO
SPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Nombre del producto: __________________________________________________________
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C ____ das N
o
de lote de doble bolsa irradiada:_______
Fecha caducidad:____________
Criterios de aceptacin: Nivel de alerta Nivel de intervencin
monitoreo de superficie
no crtica 10 UFC/sitio tres llenados consecutivos en nivel de
alerta
crtica 1 UFC/sitio 3 UFC en un solo sitio o tres llenados
(zona sombreada) consecutivos en nivel de alerta
Si se alcanza el nivel de intervencin, llnese inmediatamente el formulario N
o
IPQC-025
Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a
CC.
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/90 __ PON __D4___ IPQC-020
pg. 1 de 2
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
SPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
2) Placa de muestreador con hendidura, incubar a 30-35 C por ______ das.
N
o
de lote de placa STA: _______________ Fecha de caducidad: ______________________
Tiempo de exposicin: __________________________________________________________
Placa Ubicacin Total de
UFC/placa
No de
colonias
(moho)
Identidad
Vase el diagrama en la pg. 1
(31)

Criterios de aceptacin: Placa STA
Nivel de alerta Nivel de intervencin
>0,03 UFC/ft
3
>0,1 UFC/ft
3
o tres niveles de alerta consecutivos
UFC/ft
3
= (nmero total de UFC/placa)
(tiempo total de exposicin en minutos)
______ UFC/placa = ______ UFC/ ft
3
Criterios satisfechos: (encerrar en un crculo) APROBADO / ALERTA / INTERVENCIN
Si se alcanza el nivel de intervencin llnese inmediatamente el formulario N
o
IPQC-025
GC.
Operario:_____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Ingresado en la computadora de llenado y distribucin por: ______________ Fecha: _______
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/90 _ PON _D4 __ IPQC-020
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
pg. 2 de 2
133
wl0/v80/97.01
ASPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C ____ das N
o
de lote de doble bolsa irradiada:_______
Placa No Ubicacin Total de
UFC/placa
No de
colonias
(moho)
Criterios cumplidos (marcar 1)
APRO-
BADO
ALERTA INTERVEN-
CIN
A Desme zclad or
B Plat afo rma infer ior
C Rued a On S tar t
D Plat afo rma supe rio r
E P iso po r f ue ra d e la cort ina,
nort e
F Pi so po r f ue ra de la cort ina, sur
G Plat afo rma de ca rg a d e
b ande ja s
H Plat afo rma se llad ora d e calor
rea no crtica 10 UFC/sitio tres llenados consecutivos en nivel de
alerta
crtica (zona sombreada) 1 UFC/sitio 3 UFC en un solo sitio o tres llenados
consecutivos a nivel de alerta
o
IPQC-025
GC.
pg. 1 de 2
MUESTREADOR STA
rea de
colocacin
de batas
ASPTICAS: BG-34
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
2) Placa de muestreador con hendidura, incubar a 30-35 C por ______ das.
N
o
de lote de placa STA: _______________ Fecha de caducidad: ______________________
Tiempo de exposicin: __________________________________________________________
Placa Ubicacin Total de
UFC/placa
No de
colonias
(moho)
Identidad
Vase el diagrama en la pg. 1
(31)

Criterios de aceptacin: Placa STA
Nivel de alerta Nivel de intervencin
> 0,03 UFC/ft
3
> 0,1 UFC/ft
3
o tres niveles de alerta consecutivos
UFC/ft
3
= (nmero total de UFC/placa)
(tiempo total de exposicin en minutos)
______ UFC/placa = ______ UFC/ ft
3
Criterios satisfechos: (encerrar en un crculo) APROBADO / ALERTA / INTERVENCIN
Si se alcanza el nivel de intervencin llnese inmediatamente el formulario N
o
IPQC-025
GC.
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
pg. 2 de 2
135
wl0/v80/97.01
ASPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
Placas Rodac, incubar a 30-35 C por ____ das N
o
de lote de placa Rodac: _____________
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
rea no crtica 12 UFC/persona tres llenados consecutivos en nivel de
alerta o tres niveles de alerta onsecutivos
por persona
crtica (zona sombreada) 2 UFC/persona 3 UFC/persona o tres llenados
consecutivos a niveles de alerta o tres
niveles consecutivos de alerta por persona
o
IPQC-025
GC.
Operario: _____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Descripcin de la ubicacin del
monitoreo del empleado (vase el
diagrama anterior)
Total de
UFC/placa
No de colonias
(moho)
Criterios cumplidos (marcar 1)
Aprobado Alerta Intervencin
Persona No 1, palma
Persona No 2, pecho
Persona No 3, pecho
Persona No 4, pecho
Persona No 5, pecho
Persona No 6, pecho
(33)
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
ASPTICAS: BG-34
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
Placas Rodac, incubar a 30-35 C por ____ das N
o
de lote de placa Rodac: _____________
es:r|j:|cr 1e |t a|| :t:|cr 1e| mcr| |crec 1e|
emj| et1c :etse e| 1|trtmt tr|er|crj
!c|t| 1e J|C'j|t:t Nc 1e :c| cr|ts
mc|cj
Cr||er|cs :amj||1cs mtr:tr !j
kjrc|t1c k|er|t |r|er:er:| cr
Pe.s:+ N: !, ,+'m+
Pe.s:+ N: I, ,e::
Pe.s:+ N: , ,e::
Pe.s:+ N: +, ,e::
Pe.s:+ N: , ,e::
Pe.s:+ N: , ,e::
rea no crtica 12 UFC/persona tres llenados consecutivos en nivel de
alerta o tres niveles de alerta onsecutivos
por persona
crtica (zona sombreada) 2 UFC/persona 3 UFC/persona o tres llenados
consecutivos a niveles de alerta o tres
niveles consecutivos de alerta por persona
o
IPQC-025
GC.
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
137
wl0/v80/97.01
APNDICE II
FORMULARIO DE LIBERACIN DE PLACAS
_________ placas de contacto del lote N
o
_____________________ se entregaron a _____________
_________ placas de asentamiento del lote N
o
_______ se entregaron a _____________
_________ placas TSA o tiras del lote N
o
____________ se entregaron a _____________
y fueron liberadas para su uso basndose en las siguientes pruebas:
Esterilidad _____________________________________________
Inspeccin visual ________________________________________
Tasa de contaminacin (%) para los lotes especificados anteriormente
Placas Rodac ____________ de asentamiento ___________ TSA____________________
Fecha de caducidad_______ _________________________ _______________________
Finalidad de uso ______________________________________________________________
N
o
de lote de producto _____________
Operario N
o
1 _________________________________ Fecha: ________________________
Operario N
o
2 _________________________________ Fecha: ________________________
Examinado por: _______________________________ Fecha: ________________________
Rev. _______9/93__________ Sustituye a: __3/93 _ PON _D4.F1a __ IPQC-024
[Firma] [10/12/93] [Firma] [10/12/93]
DEPARTAMENTOS DE CC/GC
MONITOREO AMBIENTAL: NIVELES DE ALERTA/INTERVENCIN ALCANZADOS
Nombre del producto: _______________________ Lote N
o
: _________________________
Fecha: ____________________________________
Duracin del llenado ________________________
Categora ambiental S itio de muestreo Nivel alcanz ado
(encerrar en un crculo)
Frecuencia
(encerrar en un crculo)
S TA / S M A A le rt a / In ter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R od ac (s up e rfic i es ) c rt i c a A le rt a / In ter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R o da c ( su pe rf ic ie s ) no c rti c a A le rt a / In ter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R od ac (p ers o na l) cr t i ca A le rt a / In ter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R o da c (pe rs o na l) no c r ti c a A le rt a / In ter v enc i n 1o . 2o . 3o .
(35)

Informacin sobre el microorganismo:
Cantidad: __________ UFC/placa o ______________ UFC/ft
3
despus de
__________ das de incubacin a________ C.
Ubicacin sobre la placa: _________________________
Identidad: ______________________________________
La identidad se confirmar despus: S / N NC (no corresponde)
Parte de la base de datos de los MPHBL: S / N si no, explicar
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
Formulario rellenado por: ____________________________ Fecha: __________________
Enviar formulario a garanta de la calidad________________ Fecha: __________________
pg. 1 de 2
139
wl0/v80/97.01
DEPARTAMENTOS DE CC/GC
MONITOREO AMBIENTAL: NIVELES DE ALERTA/INTERVENCIN ALCANZADOS
La presente seccin deber ser cumplimentada por garanta de la calidad:
Se necesitan medidas inmediatas
Enviar copias de los datos a todos los miembros del GMA S / No
Iniciar investigaciones de OC y llenado S / No
Detener las operaciones de llenado S / No
Otras medidas (especificar): ________________________________________________
________________________________________________________________________
Criterios de aceptacin
Plac e Ni vel d e al erta Ni vel de in ter ven cin
Mue st re ador STA 0,0 3 UF C/ ft
3
0, 1 UF C/ ft
3
o tres ni ve les de
alert a consecuti vo s
Moni t oreo de sup er fi ci es:
r e a no crti ca
area crti ca
10 UF C/si ti o
1 UFC /si ti o
t res llenad os cons ecuti vos a
ni ve l de alerta
3 UFC en un s ol o si tio o tr e s
llenado s cons ecut i vos a ni ve l de
alert a
Moni t oreo de sup er fi ci es:
r e a no crti ca
area crti ca
12 UFC/ pers ona
2 U FC/ pers ona
t res llenad os cons ecuti vos a
ni ve l de alerta o t res ni ve les de
alert a consecuti vo s por pers ona
3 U FC po r pers ona o tr es
llenado s cons ecut i vos a ni ve l de
aler ta o tres n ivel es d e a lert a
consecuti vos p or pers ona
'
cc. Greg McNeil, Donna Welch, Kamram Simani, Maher Bishara,
Dr. Jeanne Leszczynski, Dr. Roger Anderson
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __ _ PON _D4 __ IPQC-025
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
pg. 2 de 2
FORMULARIO DE LIBERACIN DE PLACAS
_________ placas de contacto del lote N
o
_____________________ se entregaron a _____________
_________ placas de asentamiento del lote N
o
_______ se entregaron a _____________
_________ placas TSA o tiras del lote N
o
____________ se entregaron a _____________
y fueron liberadas para su uso basndose en las siguientes pruebas:
Esterilidad _____________________________________________
Inspeccin visual ________________________________________
Tasa de contaminacin (%) para los lotes especificados anteriormente
Placas Rodac____________ de asentamiento ___________ TSA____________________
Fecha de caducidad_______ _________________________ _______________________
Finalidad de uso ______________________________________________________________
N
o
de lote de producto _____________
Operario N
o
1 _________________________________ Fecha: ________________________
Operario N
o
2 _________________________________ Fecha: ________________________
Examinado por: _______________________________ Fecha: ________________________
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/93 _ PON _D4.F1a __ IPQC-024
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
141
wl0/v80/97.01
4) Programa de control de plagas
PON: ____________10GN003 _______ Rev.: ___nueva_____ Pg. __1___ de __2___
Procedimiento: Programa de control de plagas ____
Divisin: __Ingeniera_ ______ Rev.: __nueva_____ PON: __10GN003 ___
Redactado por: Dodds-Frerichs/D. Welch Fecha: __12/12/95___ Sustituye a: _ninguna_ _
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __12/13/95___ Vigente desde: 12/13/95
Procedimiento: ______Programa de control de plagas_____________________________
I. Finalidad
La finalidad del presente PON es describir el programa de control de plagas del edificio de los
laboratorios de productos biolgicos, segn lo sealado por 21 CFR 211.56.
II. Alcance
El procedimiento descrito se aplica nicamente al edificio de los laboratorios de productos
biolgicos.
Al jefe de ingenieros le cabe la responsabilidad de cerciorarse de que el presente PON sea
cumplido, y revisarlo cuando sea necesario.
IV. Equipo
Exterior
1. TEMPO 20 WP (ciflutrina 20% E.P.A. N
o
312-377)
2. Saga (ciano 40% E.P.A. N
o
432-755)
3. Maxforce, cebo para hormigas (hidrametilnona 1% E.P.A. N
o
64248-6)
4. Ficam D 1% polvo (Bendiocarb 1% E.P.A. N
o
45639-3)
Interior
1. Trampa de feromonas para cucarachas marca Victor
2. Caja con cebo de Maxforce Roach Kil (hidrametilnona 2% E.P.A. N
o
64248-1)
3. Maxforce Roach Killer, gel (hidrametilnona 2,15 % E.P.A. N
o
64248-5)
4. Drax Roach Kil, gel (cido brico 33,3% E.P.A. N
o
3095-68-9444)
5. Drax Ant Kil, gel (cido ortobrico 5% E.P.A. N
o
9444-131)
6. Drax Ant Kil PF (cido ortobrico 5% E.P.A. N
o
9444-135)
7. Boric (cido brico 99% E.P.A. N
o
9444-129)
8. Ficam D 1%, polvo (bendiocarb 1% E.P.A. N
o
45639-3)
9. Saga WP (ciano 40% E.P.A. N
o
432-755)
PON: ____________10GN003 _______ Rev.: ___nueva_____ Pg. __1___ de __2___
Procedimiento: Programa de control de plagas ____
V. Procedimiento
1. Una empresa de control de plagas que cuente con la licencia correspondiente rociar
todo el permetro exterior del edificio de los laboratorios de productos biolgicos tres
veces al ao (abril, junio y agosto) con uno de los plaguicidas mencionados anteriormente.
2. El interior del edificio de los laboratorios de productos biolgicos ser monitoreado mediante
trampas adhesivas o trampas de cucarachas. Las trampas se colocarn en los puntos
sealados en el plano adjunto.
3. Las trampas sern inspeccionadas por la empresa de control de plagas con licencia, al
menos una vez al mes. Si se encuentran plagas, se har una anotacin en el registro de
control de plagas, junto con la medida recomendada. El jefe de ingenieros notificar a
garanta de la calidad para analizar la medida recomendada. Garanta de la calidad
documentar en el registro de control de plagas si la medida recomendada se aprob o
no.
4. Adems, si se observan otras plagas, se notificar a ingeniera y habr que llenar la parte
superior del registro de control de plagas (IPEN-004).
5. Todas las actividades, los plaguicidas usados y los resultados se notificarn en el registro
de control de plagas (IPEN-004)
VI. Documentacin
Formulario IPEN-004
VII. Secuencia de revisiones
Rev. N
o
nueva 12/13/95 documento nuevo
143
wl0/v80/97.01
REGISTRO DE CONTROL DE PLAGAS
Problemas notados desde la ltima inspeccin de plagas
Fecha Cuarto No/ubicacin

Descripcin Notificado por
(36)

Cuarto No
ubicacin
Inspeccionado
()
Nuevo juego de
trampas
()
Tratado
()
Inaccesible
()
Indicio de plagas
( tipo)
Plaguicidas usados*
( tipo)
(3 7 )

* No se usarn plaguicidas en el interior de los laboratorios de productos biolgicos, a menos que se obtenga la autorizacin
previa de GC.
Medidas recomendadas: ________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Aprobacin de GC para las medidas recomendadas:
Aprobado/rechazado por: ___________________________ Fecha: _____________________
Fecha de inspeccin: ____________________Firma del inspector: _____________________
Rev. _______nueva________ Sustituye a: __Ninguna_ PON _10GN003__ IPEN-004
[Firma] [12/13/95] [Firma] [12/13/95]
5) Valoracin de protena BCA.
Prueba de productos residuales en equipo y superficies limpiados
PON: ____A29 ___ Rev.: ___A _____ Pg. __1___ de __5___
Procedimiento: _Valoracin de protena BCA. Prueba de productos residuales en equipo y_
_superficies limpiados_ __
Divisin: __Garanta de la calidad_____ Rev.: __A ____ PON: __A29 ___
Redactado por: ___R. Anderson______ Fecha: _ _3/95_ __ Sustituye a: _ 4/95 _ _
Aprobacin de Depto.: __[firma]_______ Fecha: __ 3/3/95 ___ Pg. __1___ de __5__ _
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __12/13/95___ Vigente desde: 3/3/95_
I. Finalidad
El presente PON se utiliza durante la validacin de los procesos de limpieza utilizados por los
departamentos de produccin.
Se recogen muestras del agua de enjuague y de hisopos y se remiten a CC para su anlisis. CC
utilizar una valoracin de protenas, mediante reactivos BCA de Pierce, para determinar si hay
productos residuales en el agua del enjuague posterior a la limpieza o en hisopos de superfi-
cies limpiadas.
II. Alcance
El mtodo que se describe en el presente PON se aplica en situaciones en que hay que validar
la limpieza de cualquier equipo de produccin o superficie de laboratorio.
III. Responsabilidades
Los analistas de CC son los responsables de seguir el presente PON. A los supervisores de
CC les compete velar por el cumplimiento de este PON, y porque se actualice segn sea
necesario.
IV. Materiales y mtodos
A. Equipo
Espectrofotmetro Hitachi U-2000
Tubos de ensayo de 12 x 75 mm
Pipetas para muestras de 10-100 ml y 2 ml
Bao de agua fijado a 60 C
145
wl0/v80/97.01
PON: ____A29 ___ Rev.: ___A _____ Pg. __2___ de __5___
IV. Materiales y mtodos (continuacin)
B. Reactivos
1. Reactivo para la valoracin de protena BCA, de Pierce Chemical Co.
2. Solucin de NaCl 0,15 M
3. Dodecilsulfato sdico (SDS) al 1% en 50 mM de Na
3
PO
4
4. Solucin madre de protenas usada como patrn.
Diluir MVZIG-50 a 0,5 mg/ml con solucin de NaCl 0,15 M valindose de pipetas
volumtricas exactas o un instrumento equivalente.
Guardar alcuotas de 0,25 ml de la solucin a 20 C.
5. Solucin madre de protenas usada como testigo
Diluir ISG-96 a 0,5 mg/ml con solucin salina 0,15 M valindose de pipetas
volumtricas exactas o un instrumento equivalente.
Gurdense alcuotas de 0,1 ml de la solucin a 20 C.
C. Procedimiento
1. Preparar el reactivo de trabajo BCA mediante la combinacin de 50 partes de
reactivo A, 48 partes de reactivo B y 2 partes de reactivo C. Por cada tubo de ensayo
se usan dos ml de reactivo de trabajo. El reactivo de trabajo se conserva estable
durante un da.
2. Preparar la solucin patrn de protena de trabajo. Diluir 0,2 ml de la solucin
madre patrn con 4,8 ml de SDS al 1,0% en 50 mM de Na
3
PO
4.
El patrn de trabajo
es de 20 mg/ml, y se conserva estable por un da.
3. Preparar la solucin testigo de protena de trabajo. Diluir 0,05 ml de la solucin
madre testigo con 5,0 ml de SDS al 1% en 50 mm de Na
3
PO
4.
El testigo de trabajo
tiene 5 mg/ml, y se conserva estable por un da.
4. Prepare los tubos de ensayo para los patrones, testigos y muestras de la solucin
de protena segn lo indicado en el cuadro 1. La valoracin del testigo se har por
triplicado.
a. Muestras de agua de enjuague: valorar 1 ml neto. Valorar la muestra por
triplicado.
b. Muestras de hisopos:
1) Los hisopos se tratan con 1,5 ml del reactivo solubilizante (vase el PON
C26 de CC). Mzclense el hisopo y el reactivo solubilizante antes de retirar el
hisopo. Pngalo aparte durante una hora a temperatura ambiente. Valorar
1ml de muestra limpia: solo se puede efectuar una valoracin por muestra
de hisopo.
2) Cada valoracin incluir tres hisopos no utilizados que se hayan tratado
paralelamente con el reactivo solubilizante.
PON: ____A29 ___ Rev.: ___A _____ Pg. __3___ de __5___
Cuadro 1
TUBO NO VOLUMEN PROTENA
Patrn de protena (ml) SDS al 1,0% en 50 mM
Na3PO4 (ml)
(mg/ml)
1 0 1.0 0
2 0.1 0.9 2
3 0.25 0.75 5
4 0.5 0.5 10
5 0.75 0.25 15
6 1.0 0 20
Testigo (ml) (ml)
10 1.0 0 5
11 1.0 0 5
12 1.0 0 5
Muestra* (ml) (ml)
13 1.0 0
14 1.0 0
15 1.0 0
(38)
*La muestra puede ser: a) 1 ml de agua de enjuague; b) 1 ml de agente solubilizante de un
hisopo no utilizado; o c) 1 ml de reactivo solubilizante de una muestra de hisopo.
5. Agregue 2 ml de reactivo BCA de trabajo a cada tubo, haciendo remolino.
6. Incube los tubos de ensayo en el bao de agua a 57 C durante 60 minutos.
7. Deje que los tubos se enfren a temperatura ambiente.
8. Programe el espectrofotmetro Hitachi U 2000 para que acepte valores estndar
de protena.
9. Mida la absorbancia de los patrones y testigos a 562 nm por comparacin con SDS
al 1,0% en solucin de 50 mm de Na3PO4.
Use el tubo N
o
1 como blanco para calibrar el instrumento.
147
wl0/v80/97.01
PON: ____A29 ___ Rev.: ___A _____ Pg. __4___ de __5___
10. Para muestras de enjuague:
a. Si se estn valorando muestras de enjuague y de hisopo, mida A
562
de las muestras
de enjuague en primer trmino.
b. Anote el contenido de protena de las muestras de enjuague obtenidas del
espectrofotmetro, directamente en el formulario que acompaaba a las muestras.
Si no se incluy este, utilcese el formulario IPQC-279 que se adjunta.
11. Para muestras de hisopo:
a. Mida A
562
de muestras de hisopo no utilizado.
b. Vuelva a ajustar el instrumento usando como blanco la muestra media de las tres
muestras de hisopo no utilizado.
c. Mida a A
562
de muestras de hisopo.
d. Antes de registrar el contenido de protena de las muestras de hisopo, los datos
obtenidos del espectrofotmetro se deben elaborar para tomar en cuenta la dilucin
de la muestra y la recuperacin por hisopo. Los datos tendrn que multiplicarse por
el siguiente factor, 3, que se deriva segn la frmula siguiente.
Factor = (1,5 ml vol. extraccin) x 2 = 3
(1.0 ml vol. ensayo)
Donde 2 representa la capacidad del hisopo para recuperar 50% de la protena de
una superficie.
e. Anote el contenido de protena de las muestras en el formulario que se adjunt a
las muestras. De no ser as, utilice el formulario IPQC-279 que viene junto con este
PON.
V. Especificaciones
1. La curva patrn de protena debe ser lineal con r > 0,9.
2. El testigo deber contener 5 g de protena/ml, para poder fijar el intervalo de aceptacin.
3. Las muestras debern contener una concentracin de protena que est dentro de las
especificaciones fijadas por cada departamento de produccin y GC.
PON: ____A29 ___ Rev.: ___A _____ Pg. __5___ de __5___
VI. Registros
El formulario de trabajo y todos los datos e impresos del espectrofotmetro generados en
relacin con el presente PON se presentarn al supervisor de CC para su revisin. Los registros
originales de CC se mantendrn en el libro de valoraciones de CC para la valoracin BCA. Un
ejemplar rellenado y revisado del formulario de trabajo se enviar al departamento de produccin
que corresponda.
VII. Referencia
Strege, M.A., J.J. Dougherty, W.R. Green y A.L. Lagu (1994). Total Protein Analysis of Swab Samples
for the Cleaning Validation of Bioprocess Equipment. BioPharm. Nov. 1994 pp 40-42.
VIII. Secuencia de revisiones
Rev. N
o
A 3/3/95 Patrn y testigo se preparan ahora en
SDS al 1,0% en Na
3
PO
4
50 mM.
Remplazar reactivo solubilizante con
SDS al 1,0% en Na
3
PO
4
50 mM.
149
wl0/v80/97.01
FORMULARIO DE TRABAJO
VALORACIN DE PROTENA BCA. PRUEBA DE PRODUCTOS RESIDUALES EN EQUIPO Y
SUPERFICIES LIMPIADOS
Fecha de la valoracin: _________________________________________________________
Reactivo A de BCA: Lote N
o
: _________ B lote N
o
: ____________ C Lote N
o
: ___________
Resultados:
Testigo: Lote N
o
: ________ Valoracin: _____ g/ml Valoracin vlida S / N
(habr de fijarse el intervalo de aceptacin)
Muestras de : ___________________________ Departamento ________________________
Muestra No: Enjuague
(g/ml)
Hisopo
(g/100 cm
2
)
(3 9 )
Operario ______________ Fecha ____________ Examinado por _______ Fecha________
Rev. _______3/95__________ Sustituye a: __4/94 _ PON _A29 __ IPQC-279
[Firma] [3/3/95] [Firma] [3/3/95]
6) Uso de gabinetes de bioseguridad y campanas de flujo laminar
PON: ____20GN004 ___ Rev.: ___Nueva _____ Pg. __1___ de __3___
Procedimiento: _Uso de gabinetes de bioseguridad y campanas de flujo laminar_ __
Divisin: __Vacunas _____ Rev.: __Nueva ____ PON: __20GN004 ___
Redactado por: ___B. E. Rost_ ____ Fecha: __10/12/95___ Sustituye a: _Ninguno _
Aprobacin de Depto.: __[firma]_______ Fecha: __ 10/30/95 _ Pg. __1___ de __3__ _
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __10/30/95__ Vigente desde: 10/30/95
I. Finalidad
El uso y los principios de operacin adecuados dentro de los gabinetes y campanas de
bioseguridad garantiza la seguridad del personal y la integridad del producto para un gabinete
de bioseguridad, y garantiza la integridad del producto en caso de una campana de flujo laminar.
II. Alcance
Este procedimiento define la operacin adecuada de los gabinetes de bioseguridad y las
campanas de flujo laminar, tanto verticales como horizontales. En los procedimientos se define
el uso, la limpieza y el mantenimiento preventivo.
Es responsabilidad del personal de vacunas entender estos procedimientos y aplicarlos. El
departamento de ingeniera se encargar de asignar la rotacin de desinfectantes y de reparar
el equipo segn sea necesario. Compete a operaciones de calidad fijar las fechas de la
certificacin y el mantenimiento preventivo dos veces al ao con un vendedor externo.
IV. Equipo
Desinfectante
Gafas protectoras
Guantes desechables estriles
151
wl0/v80/97.01
V. Procedimiento
A. Uso y principios de la operacin de gabinetes de bioseguridad
1. Los gabinetes de bioseguridad estn concebidos para proteger al operario y el
producto mediante la circulacin dentro de los mismos de aire de clase 100. El aire
penetra por la rejilla frontal y sale por la rejilla posterior. El aire de clase 100 dirigido al
centro de la superficie de trabajo llega verticalmente a travs de los filtros HEPA del
centro.
2. Nunca debe trabajarse dentro de estos gabinetes con luz ultravioleta sin usar gafas
protectoras.
3. Al trabajar en el gabinete siempre hay que calzarse guantes estriles.
4. Antes de usar el gabinete, comprubese que la lectura magnahlica est por arriba
de 0,5 pulgadas. Antese en el registro de limpieza y uso.
5. Antes de usarlo y despus, limpie el gabinete con el desinfectante adecuado
(seccin C).
6. Trabaje siempre en el centro de la superficie de trabajo. Evite la superficie de las
rejillas dentro del gabinete pues estos retornos de aire se consideran zonas sucias
dentro de la campana.
7. La lmina de vidrio frontal deslizante tiene un lmite superior y uno inferior. Durante la
operacin del gabinete mantngase siempre la pantalla entre esos lmites. Si la
pantalla los sobrepasa, se activar una alarma sonora.
B. Uso y principios de operacin de las campanas de flujo laminar
1. Las campanas de flujo laminar son de flujo vertical u horizontal. El principio consiste
en proporcionar aire de clase 100 por sobre la superficie que rodea al producto. Por
consiguiente, se recomienda no tocar el cuello de las botellas y que no haya mucha
actividad cerca de las aberturas de las botellas que van a contener o ya contienen el
producto.
2. Nunca se debe trabajar en la campana con luz ultravioleta sin usar gafas protectoras.
3. Cuando se trabaja en la campana siempre hay que calzarse guantes desechables
estriles.
4. Antes de usarla y despus, limpie la campana con el desinfectante adecuado
(seccin C)
C. Limpieza
Nota: Los gabinetes y las campanas se limpiarn antes de usarlas y despus.
Limpieza anterior al uso
1. El departamento de ingeniera asignar el desinfectante que podr usarse en las
campanas y los gabinetes.
2. Diluya el desinfectante en una botella rociadora con la concentracin adecuada.
3. Rotule la botella con la solucin desinfectante indicando concentracin, fecha de
preparacin, fecha de caducidad (1 mes) y operario.
4. Extraiga todo el contenido de la campana y el gabinete.
5. Roce el desinfectante por toda la superficie interior, con excepcin de los filtros HEPA.
NO ROCE LOS FILTROS HEPA
6. Limpie la superficie con un pao que no deje pelusa, por ejemplo, Crew Wipes.
7. Anote la limpieza anterior al uso en el registro asignado al aparato.
V. Procedimiento (continuacin)
Limpieza posterior al uso
1. Retire de la zona de trabajo el equipo y los suministros contaminados.
2. Todo equipo contaminado o sucio se colocar en el recipiente sellado situado cerca
de la campana o gabinete.
3. Roce el desinfectante en toda la superficie interior, con excepcin de los filtros HEPA.
NO ROCE LOS FILTROS HEPA
4. Limpie la superficie con un pao que no deje pelusa, por ejemplo, Crew Wipes.
5. Anote la limpieza posterior al uso en el registro asignado al aparato.
D. Mantenimiento preventivo
1. Cada campana y gabinete ser certificado por un vendedor externo dos veces al ao.
2. Los gabinetes de bioseguridad tienen rejillas dentro de la zona de trabajo. Estas
rejillas se retiran y limpian dos veces al ao.
3. Anote en el registro de uso estas limpiezas de mantenimiento preventivo.
4. Todo mantenimiento efectuado en el aparato se anotar en el registro de uso.
V. Documentacin
1. Formulario IPVP-458 Registro del equipo: limpieza y uso
2. Certificacin del vendedor externo archivada con GC
3. Etiqueta adhesiva de certificacin sobre cada aparato.
4. PON N
o
11GN003, Calibracin de artculos de los laboratorios de productos biolgicos
por empresas externas
VI. Secuencia de revisiones
Rev. N
o
Nueva 10/30/95 Documento nuevo.
153
wl0/v80/97.01
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brasil
1) Control de procedimientos de operacin normalizados
Palabras clave: Rev. N
o
: Seccin del manual
SGC, PON, Control 01 02
Elaborado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha: Pgs.
[17/06/96] 05
MANUAL DE CALIDAD
TTULO: CONTROL DE PROCEDIMIENTOS DE OPERACIN NMERO
NORMALIZADOS 106300.004
Resumen
1. Objetivos
2. rea de aplicacin
3. Referencias
4. Definiciones
5. Abreviaturas
6. Responsabilidades
7. Requisitos generales
8. Apndice
A. Lista modelo de distribucin de PON
B Hoja modelo de aprobacin
C. Hoja de aprobacin.
1. Objetivo
Por la presente se establecen los mtodos para controlar la distribucin y el archivo de los
procedimientos de operacin normalizados y sus modificaciones.
2. rea de aplicacin
El presente procedimiento se aplica a todos los procedimientos de operacin normalizados
aplicados en Bio-Manguinhos.
3. Referencias
En la elaboracin del presente PON se consultaron como referencias:
PON 106300.003: Comprobacin, aprobacin y liberacin de PON.
Manual de calidad de Bio-Manguinhos, captulo 13.
Norma 001 de FIOCRUZ: Elaboracin de normas y procedimientos de operacin normalizados.
Ministrio da Sade
Fundao Oswaldo Cruz
Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos, Bio-Manguinhos
MANUAL DE CALIDAD
4. Definiciones
Para los fines del presente PON se adoptarn las siguientes definiciones:
4.1 Norma: documento sobre calidad recopilado por organismos nacionales e internacionales
en el cual se establecen las especificaciones y pautas que habrn de seguirse.
Por ejemplo:
Organismos acreditantes: nacionales: INMETRO; internacionales: OMS, FDA.
Asociaciones/instituciones: nacionales: ABNT; internacionales: ISO, AFNOR, AENOR,
EN, BSI
Del Ministerio de Salud: FNS
4.2 Procedimiento de operacin normalizado: documento del sistema de calidad que se
utiliza para detallar las definiciones, tareas y responsabilidades definidas por el manual
de calidad para grupos o unidades institucionales de Bio-Manguinhos en el que se
establecen los vnculos internos cuando se desarrolla un proceso o un servicio.
4.3 Unidades orgnicas: cada una de las distintas divisiones del organigrama de Bio-
Manguinhos.
4.4 Liberacin: autorizacin formal para distribuir un PON o su modificacin segn la
responsabilidad de SGC.
5. Abreviaturas
En el presente PON se usan las siguientes abreviaturas:
ABNT: Asociacin Brasilea de Normas Tcnicas
AFNOR: Asociacin Francesa de Normas
MB: Bio-Manguinhos
BSI: Instituto Britnico de Normas
NE: Norma europea
FDA: Administracin de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos
FNS: Fundacin Nacional de la Salud
INMETRO: Instituto Nacional de Metrologa, Normalizacin y Calidad Industrial
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wl0/v80/97.01
MANUAL DE CALIDAD
5. Abreviaturas (continuacin)
LD: lista de distribucin
MC: manual de calidad
PON: procedimiento de operacin normalizado
SGC: servicio de garanta de la calidad
UO: unidad orgnica
OMS: Organizacin Mundial de la Salud
6.1 SGC
Comprobar el presente PON despus de la auditora
Elaborar y actualizar el catlogo de PON de BM.
Comprobar si stemti camente que l os PON sean adecuados y se mantengan
adecuadamente.
6.2 Jefes de UO
Crear el hbito de leer los PON recibidos y capacitarse con relacin a sus propios PON.
Informar a los trabajadores cuando reciban un nuevo PON, y sus modificaciones.
Devolver una copia del PON anterior cuando se reciba la forma actualizada.
6.3 El usuario
Participar en la capacitacin para aprender a usar el PON recin elaborado.
Conocer y utilizar los PON elaborados y recibidos por su UO.
Despus de conocer y utilizar los PON, formular comentarios o recomendaciones sobre
su uso, si es necesario, para que puedan modificarse.
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MANUAL DE CALIDAD
7.1 Distribucin de PON.
Despus de imprimir y aprobar el PON original, el SGC y la unidad que elabor el PON
determinarn a qu unidades se aplica ste y prepararn una lista de distribucin
(apndice A) y las copias necesarias. Todas las copias llevarn estampada la inscripcin
siguiente:
PROHIBIDA
N
o
de identificacin
de la UO receptora
LA REPRODUCCIN
La distribucin interna se hace con una LD en la que figuran todos los datos sobre el PON
que se est distribuyendo (apndice A).
La persona encargada de la UO receptora anota la fecha y firma la lista, a fin de comprobar
que recibi el PON.
Notas:
a) Los PON se reemplazan en su totalidad, y no solamente las hojas actualizadas.
b) Siempre que hay una modificacin a un PON, sta deber distribuirse segn lo
sealado en el punto 7.1; tambin deber fijarse a la primera pgina del PON.
c) Si se pierde un PON, el jefe de la UO debe informar al FGC, justificando la prdida y
solicitando el remplazo.
7.2 Distribucin de PON actualizados
Esta distribucin se hace segn lo sealado en 7.1; tambin en este caso, la UO receptora
deber devolver la revisin anterior a SGC.
7.3 Fin del PON actualizado
Las copias de la versin anterior devueltos al FGC (vase el punto 7.2) se destruyen y en
el original se estampa en rojo la siguiente inscripcin:
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MANUAL DE CALIDAD
7. Requisitos generales (continuacin)
7.4 PON cancelado
OBSOLETO
El original obsoleto, despus de sellado, se archiva en cajas separadas ordenados por
numeracin ascendente.
Las copias de los PON cancelados sern recogidas y destruidas por SGC.
En cada pgina del original cancelado se estampar en rojo la siguiente inscripcin:
CANCELADO
7.5 Archivo de los PON y el documento de control
Los PON de BM se guardarn en un archivador de documentos tamao A4, ordenndolos
segn el nmero en forma ascendente.
Cada archivo corresponder a una unidad orgnica de BM con su propio cdigo.
Las LD (apndice A) se archivarn con el PON correspondiente en el servicio de garanta
de la calidad.
7.6 Gestin y proteccin de los archivos
Los PON originales de BM son guardados por SGC, mientras que las copias que SGC
controla y distribuye son guardadas por el jefe de la UO respectiva.
El acceso a los archivos solo se permite a los trabajadores de la UO correspondiente.
APNDICE A
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MANUAL DE CALIDAD
TTULO: OPERACIN DEL AUTOCLAVE DE DOBLE PUERTA NMERO
CON UNA CAPACIDAD DE 4500 LITROS 106300.406
Resumen
1. Objetivo
2. rea de aplicacin
3. Referencias
4. Definiciones
5. Abreviaturas
8. Requisitos especficos
9. Apndice A y B
1. Objetivo
El presente PON describe la operacin del autoclave de doble puerta con capacidad de 4500 L,
fabricado por LUFERCO, modelo 39207, ubicado en las reas SCP I.
2. rea de aplicacin
La presente norma se aplica a los autoclaves para la desinfeccin y esterilizacin en las reas
SCP I.
3. Referencias
Para los fines de la aplicacin de la presente norma, se recomienda leer:
Norma 103100.301: Preparacin de materiales para la esterilizacin
Norma 103100.503: Esterilizacin mediante el autoclave de doble puerta con capacidad
de 4500 L
Instrucciones de operacin, Modelo 39207, LUTZ FERRANDO
2) Operacin del autoclave de doble puerta con una capacidad
de 4500 litros
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Palabras clave: Rev. N
o
: Seccin del manual
Operacin del autoclave 01 09
Preparado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha: Pgs.
[27/05/94] 05
159
wl0/v80/97.01
MANUAL DE CALIDAD
4. Definiciones
En la presente norma se usan las siguientes definiciones:
4.1 Lado limpio: ambiente donde hay control microbiolgico
5. Abreviaturas
En el texto de la presente norma se utilizan las siguientes abreviaturas:
SCP-I: rea 1 de produccin y cra
6.1 Responsabilidades de los tcnicos
6.1.1 Operar el equipo de conformidad con la presente norma.
6.1.2 Llenar el registro del ciclo de esterilizacin y anotar en los grficos el nmero del
ciclo y la fecha (Norma 103100.503).
6.1.3 Proporcionar el remplazo del material mencionado en el punto 7 de la presente
norma.
6.2 Responsabilidades de los gerentes
6.2.1 Supervisar la operacin del equipo.
6.2.2 Evaluar los ciclos de esterilizacin mediante el anlisis de los datos de dicho ciclo
(norma 103100.503).
6.2.3 Proporcionar, con el sector correspondiente, las reparaciones del equipo
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1G0 Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
MANUAL DE CALIDAD
Para los fines de la aplicacin de la presente norma, habr que contar con los siguientes
materiales:
grfico de temperatura contra tiempo
grfico de presin contra tiempo
tinta para los registradores de grficos
guantes de asbesto
llave para el registrador de grficos
cuaderno del ciclo de esterilizacin
bolgrafo
8. Requisitos especficos
8.1 Comprobar que el conmutador elctrico est encendido (en la posicin ON).
8.2 Encender el conmutador de las luces de instrucciones de la puerta
Nota: Este conmutador enciende las luces indicadoras de la puerta. En cada panel (lado limpio
y zona de desinfeccin) hay tres lmparas (roja, verde y amarilla) que indican puerta contraria
abierta, puerta contraria cerrada y equipo encendido, respectivamente. Cuando se cierran las
puertas, se encienden las lmparas verdes. Cuando una de ellas queda abierta, se enciende la
lmpara roja del lado contrario. hay que prestar atencin a estas instrucciones porque el ciclo
de operacin de esterilizacin no se puede iniciar con las puertas abiertas. La inmovilizacin de
las puertas funciona automticamente cuando se abre una puerta o cuando se enciende el
equipo.
8.3 Encender el conmutador general del equipo.
8.4 Comprobar que las vlvulas de la bomba de vaco estn abiertas. Generalmente,
permanecen as.
8.5 Verificar si estn cerradas la vlvula de entrada de vapor y la vlvula purgadora. La vlvula
purgadora automtica debe estar siempre abierta.
8.6 Abrir la vlvula del vapor.
8.7 Abrir gradualmente la vlvula purgadora.
8.8 Purgar durante 15 minutos, y cerrar la vlvula al final de dicho periodo.
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1G1
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MANUAL DE CALIDAD
8. Requisitos especficos (continuacin)
Nota: La finalidad de este paso es eliminar toda el agua condensada de las caeras de vapor.
Si esto no se hace, la esterilizacin puede resultar afectada y la vida til del equipo podra
disminuir. Este paso deber efectuarse antes de comenzar cada ciclo de esterilizacin.
8.9 Abrir la vlvula de entrada de vapor al equipo.
8.10 Regular las instrucciones programables de acuerdo con el ciclo de esterilizacin que se
va a efectuar.
8.10.1 Tipos de instrucciones programables:
a) Prevaco, cuya finalidad es eliminar el aire fro y la humedad que existen en la cmara
interna del equipo.
b) Prevaco fraccionado, despus del prevaco, debido a que podra haber gotas de agua
en las superficies internas de la cmara. El prevaco fraccionado inyectar vapor, que
provocar la evaporacin de las gotas de agua y luego el vaco eliminar el agua
evaporada. Este ciclo se repetir n veces, segn el tiempo programado.
c) Esterilizacin/despresurizacin. Esta instruccin programable empezar a funcionar
desde el momento en que la cmara interna alcance la temperatura de esterilizacin
seleccionada en el termmetro. El intervalo de despresurizacin es necesario para
que la presin regrese a 0 antes de comenzar el proceso de secado.
d) Secado. Tiene la finalidad de secar el material durante el vaco.
e) Secado fraccionado. Ayuda a secar el material, e intercambia el vaco al permitir la
entrada de aire filtrado al interior de la cmara.
8.11 Regular la temperatura de esterilizacin en el termmetro (norma 103100.503).
8.12 Bajar los registradores de grficas. Comprobar que tengan cuerda y tinta.
8.13 Anotar el nmero de ciclo y la fecha en los discos del registrador de grficas. Comprobar
la secuencia en los ciclos de esterilizacin (norma 103100.503).
8.14 Oprimir el botn de inicio.
Nota: A partir de este momento el equipo iniciar el ciclo de esterilizacin automtica. Las
instrucciones programables se activarn en secuencia. Las luces rojas situadas por arriba del
selector de instrucciones programables se encender cuando la instruccin correspondiente
se est ejecutando.
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MANUAL DE CALIDAD
8. Requisitos especficos (continuacin)
8.15 Al final de cada ciclo de esterilizacin, cerrar la vlvula del vapor.
8.16 Abrir gradualmente la vlvula purgadora. Mantenerla abierta hasta que se haya eliminado
todo el vapor del interior del equipo.
8.17 Cerrar la vlvula de entrada de vapor al equipo.
8.18 Cerrar la vlvula purgadora.
8.19 Apagar el conmutador general del equipo.
8.20 Apagar el conmutador de instrucciones de la puerta.
8.21 Levantar los registradores de grficos.
8.22 Limpiar la cmara interna con agua, evitando que partculas slidas penetren en la rejilla
de entrada.
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Gerencia General de Biologicos y Reactivos, Secretaria De Salud, Mexico
1G5
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1GG Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: Pr|rera parle
1G7
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1G9
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171
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173
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175
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Nota: Pginas 170-171 de la versin en ingls no estn includas en este documento.
La siguiente frmula maestra es un ejemplo de los detalles, espacios en blanco y
casillas de comprobacin que se usan para describir el proceso de fabricacin y facilitar
un formulario para el registro y la verificacin del proceso que se efecta. La presente
frmula maestra no corresponde a un proceso de produccin real, sino que se trata
de una cosecha hipottica que pasa por varios pasos de produccin hasta convertirse
en un producto acabado a granel. Se supone en el ejemplo que el producto a granel se
elabora todo en un solo da. Si se tratase de una FM para un producto real, todo lote
que tardase ms de un da en producirse tendra secciones de la FM para cada da, en
la que se daran los detalles de la preparacin y el proceso de produccin de cada
uno.
Apndice 6:
Ejemplo de frmula maestra
para un producto biolgico
hipottico
177
wl0/v80/97.01
1 Preparativos del
es table cimient o
PON de ref. Fecha y hora Iniciales
desinfec ci n
moni tor eo amb.
cuarto li mpi o
r ea es tri l
li mpieza de campa na
comp robaci n de sis tema
de aire
( 4 0 )
Fbrica de vacunas ABC
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
2 Vigente desde: __________ pg. 1 de 8
Nombre del producto: ____________ Tamao del lote: _____________________________
Cdigo del producto: _____________ Rendimiento terico: _________________________
Redactado por __________________ Examinado por: _____________________________
Aprobacin de produccin: _________ Aprobacin de CC: ___________ Fecha: _________
Fecha de produccin __________ N
o
de lote ________ Liberacin de lote por CC _______
Instrucciones de fabricacin
El operario habr de llenar todos los espacios en blanco y agregar sus iniciales; la
persona que verifique lo anterior firmar segn se indica. Todos los reactivos y
componentes de produccin tendrn que ser aprobados por CC, todos los
suministros debern prepararse correctamente y todo el equipo tendr que ser
validado, calibrado segn el cronograma y limpiado de conformidad con el PON
antes de iniciar la tanda de produccin.
Verificado por _________________________________ Fecha _______________________
2 Comprobaci n del equipo No de cdigo Fecha de
calibracin
PON de ref. Iniciales
mezcladora
incubadora
balanza
centrfuga
tanque de ni trgeno
equipo de filtraci n
fil tro estril
rel oj
campana de flujo l ami nar
potencimetro
medidor de presi n
bao de agua 1
bao de agua 2
(41)
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
de lote ________ Liberacin del RL por CC _______
3 Comprobacin de
reactivos
Lote No/fecha
caducidad
PON de ref. liberacin por CC Cantidad requerida Iniciales
Tampn A-1
Tampn A-2
Tampn A-3
cido zzz
sustanci a vvv
estabil izador E
conservador C
(42)
firmado ______________________________________ fecha________________________
hora ________________________
preparacin verificada por _______________________ fecha________________________
4 Comprobacin de
suministros
Fecha de
preparacin
No de cdigo PON de ref. Cantidad requerida Iniciales
pipetas
botellas de centrfuga
barras agi tadoras magnticas
desinfectante de etanol
botellas de 2 L
botellas de 5 L
tubos estri les
matraces graduados
vasos de preci pi tados para
resi duos
(43)
179
wl0/v80/97.01
Instrucciones de fabricacin
Los registros de produccin para la preparacin y purificacin habrn de rellenarse
para cada tanda de produccin.
El operario llenar todos los espacios en blanco y agregar sus iniciales a los datos;
la persona que los verifique firmar segn se indica.
NOTA: Toda desviacin del protocolo de produccin se indicar en el presente registro
de lote y se aadirn las iniciales.
A Iniciales Verificado
Combinacin Lote de cosecha N
o
__________ por
N
o
de botellas ______________
Deshielo: (horas) ___________ a las _______ (00.00) ____ ________
tiempo transcurrido _______ (00.00) ____ ________
Desinfeccin con etanol de la superficie de las botellas: [ ]
Medir volumen de cosecha (L): ______ __________
Transferir a la botella de 5 L [ ]
Agregar cido zzz a X,X ml por litro de cosecha
X,X ml x L = ml ____________ __________ ________
solubilizar a 37 2 C durante 30 5 min
bao de agua N
o
______________________________ comprobacin de temperatura [ ]
de __________________ a _______ (00.00)
enfriar en bao de agua a 20 C _____
bao de agua N
o
____________ Comprobacin de temperatura [ ]
de ___________ (00.00) _________ temp ___ C
a ____________ (00.00) _________ temp ___ C
tiempo transcurrido _____ (00.00) ____________ ________
Supervisor ___________________________________ Fecha _______________________
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
de lote ________ Liberacin del lote por CC
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
de lote ________ Liberacin del lote por CC_______
B Iniciales Verificado
Precipitacin bajo la campana de flujo laminar por
agregar sustancias vvv: X,X g x volumen de cosecha (L) = ___ g ______ ________
agregar barra agitadora magntica estril [ ]
mezclar mientras se agrega lentamente para evitar el calentamiento
por encima de 45 C
mezcladora N
o
____________
de ________ (00.00) a ___________ (00.00)
tiempo transcurrido __________ (00.00) _______ ________
temp. mxima alcanzada ______ C _______ ________
cerrar y seguir mezclando por 60 min
de ________ (00.00) a ___________ (00.00)
trabajando bajo la campana, transferir aspticamente a botellas
cnicas de centrfuga de 50 ml
N
o
de botellas ____
balanceadas [ ] balance N
o
______
centrifugar a 3500 rpm x 60 5 min a temperatura ambiente centrfuga N
o
_______
fijar rpm [ ] fijar hora [ ] fijar freno [ ]
de ________ (00.00) a ___________ (00.00)
abrir las botellas en la campana y desechar el sobrenadante
en el vaso de precipitados [ ] _______
C Iniciales Verificado
Lavado por
bajo la campana, aadir aspticamente 50 ml de tampn A-1 a cada
botella de centrfuga _______
cerrar y volver a suspender el sedimento invirtiendo varias veces las botellas
centrifugar a 3500 rpm x 205 min a temperatura ambiente centrfuga N
o
___
fijar rpm [ ] fijar hora [ ] fijar freno [ ]
abrir las botellas en la campana y desechar el sobrenadante en el vaso de precipitados
181
wl0/v80/97.01
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
de lote ________ Liberacin del lote por CC _______
D Iniciales Verificado
Solubilizacin Bajo la campana de flujo laminar por
solubilizar en tampn A-2: agregar 10 ml a cada botella _______
cerrar y volver a suspender el sedimento invirtiendo varias
veces la botella _______
incubar a 37 1 C por 30 5 min incubadora N
o
____ _______
comprobar temperatura de incubadora [ ]
hora de inicio ______ (00.00)
hora de finalizacin ______ (00.00)
tiempo transcurrido _____ mi n _______ ________
mezclar invirtiendo cada tubo varias veces [ ]
reunir los precipitados solubilizados en un matraz de 2 L [ ]
medir el pH ______________ potencimetro N
o
___
6,8-7,5 [ ] no se requiere intervencin
> 7,5 [ ] ajustar a 7,0 0,1 con tampn A-1
< 6,8 [ ] ajustar a 7,0 0,1 con tampn A-2
volumen aadido ___________ pH ajustado ___________ _______ ________
obtener muestra para prueba de protenas segn el PON N
o
_______ ________
concentracin de protena por OD280 = ________ mg/ml _______ ________
segn PON N
o
____ (anexar hoja de datos de la valoracin) _______ ________
diluir a una concentracin de protena de 15 mg/ml con tampn A-2
(conc de prot en mg/ml x N
o
de litros de sol de prot) - N
o
de L de solucin de protena
15
= volumen de tampn A-2 que se agrega
volumen de tampn A-2 agregado para 15 mg/ml = ____ litros _______ ________
volumen final del producto a granel purificado ___________ _______ ________
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
de lote ________ Liberacin del lote por CC_______
F Iniciales Verificado
Formulacin por
Todas las operaciones se efectan bajo la campana de flujo laminar
pesar estabilizador S (1,0 g x vol de prod a granel purif en L) =____g ____ ________
concentracin de protena en g/l
agregar el estabilizador S a la solucin de protena ____
agregar la barra agitadora magntica estril ____
mezclar a temperatura ambiente por 30 5 min mezcladora N
o
___ ____
de __________________ a _______ (00.00)
obtener muestra para determinar la actividad segn el PON N
o
_____
resultados = _________ unidades/ml ____ ________
(anexar los resultados de la hoja de datos de la valoracin)
agregar la barra agitadora magntica estril ____
diluir con tampn A-3 a 100 unidades/ml
actividad total (U) = actividad (U/ml) x volumen (ml)
volumen final (ml) = actividad total/100
volumen requerido (ml) = volumen final - volumen antes de dilucin ____ ________
agregar solucin de conservador C hasta una concentracin final de 0,1%
concc de solucin de C= 10%
vol que se agregar = 1/100 x volumen diluido de sol de prot ____ ________
agregar barra agitadora magntica estril
mezclar a temperatura ambiente por 30 5 min mezcladora N
o
___ ____
de __________________ a _______ (00.00)
transferir al matraz graduado para filtracin _________ ____ ________
_________ ____ ________
anotar el vol (litros) del producto acabado a granel _______ Litros ____ ________
183
wl0/v80/97.01
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
H Iniciales Verificado
Filtracin por
bajo la campana de flujo laminar a las _________ (00.00) _ ____
filtro N
o
montar el aparato de filtracin segn el PON N
o
_____ ____ ________
(anexar hoja de registro)
fijar la presin de nitrgeno XX [ ]; velocidad de flujo YY [ ]
filtracin en matraz graduado
inicio ____________ a las _______ (00.00) ____
tiempo transcurrido _______ minutos ___ ________
apagar la presin, retirar el tubo y cerrar el matraz ___
anotar el volumen de solucin de protena filtrada _______ Litros _____ ________
activar la presin para tomar una muestra de 5 ml para la
determinacin de protena ____
conc de prot del prod acabado a granel _________ mg/ml (g/l) ____ ________
segn PON N
o
__________ (anexar hoja de datos)
protena total del producto acabado a granel (g/L x L)= _____ g ____ ________
prueba de integridad del filtro por el PON No _____
Aprobado [ ] Rechazado (anexar datos) [ ] ____ ________
Frmula maestra N
o
: XYZ Rev. N
o
o
iniciales del
supervisor
Retiro de residuos segn PON N
o
___ fecha ____ hora _________
operario ________________ _________
Limpieza segn PON N
o
___________ fecha _______________ hora
operario ________________ _________
Rotular las botellas con la inscripcin: CUARENTENA: EN ESTUDIO
Guardar en el rea de almacenamiento de cuarentena a una
temperatura entre 2-8 C.
Presentar las hojas del registro de lote cumplimentadas al departamento de CC.
Informar a CC que se pueden recoger las muestras para las pruebas.
Esperar la aprobacin de CC antes de liberar el producto para llenado.
Esta parte deber ser rellenada por el departamento de produccin
Preparacin [ ]
Purificacin del producto acabado a granel [ ]
Aprobado por el gerente de
produccin o persona designada _____________________________
Fecha ____________
Esta parte deber ser rellenada por el departamento de CC
Fecha de recibo por CC ____________
Desviaciones: S [ ] N [ ] Aceptado: S [ ] N [ ]
Lote: Aprobado [ ] Rechazado [ ]
Aprobado por el gerente de
CC o persona designada _____________________________
Fecha ____________

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