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Discinesias inducidas por levodopa ( tapas) son el efecto adverso ms comn de motor e

incapacitante de la terapia en la enfermedad de Parkinson (PD ) de los pacientes . En este estudio,


hemos investigado los mecanismos serotoninrgicos en el desarrollo de LD en pacientes con EP
utili!ando ""#$ D%&' PE( para evaluar la funci)n del terminal de serotonina * PE( ""#$ raclopride
para evaluar la li+eraci)n de dopamina . Pacientes con EP con tapas mostraron una conservaci)n
relativa de terminales serotoninrgicos largo de su enfermedad. Dosis de levodopa idnticos
inducidos marcadamente ma*ores concentraciones de dopamina sinptica del estriado en
pacientes con EP con tapas en comparaci)n con los pacientes con EP con respuesta esta+le a la
levodopa. La administraci)n oral del tipo de receptor de la serotonina "% agonista +uspirona
previo a la levodopa reduce los aumentos de dopamina del cuerpo estriado sinpticas levodopa
evocado * tapas atenuadas . Pacientes con EP con tapas ,ue mostraron una ma*or disminuci)n de
la dopamina sinptica despus del pretratamiento +uspirona ten-an niveles ms altos de
integridad funcional terminal serotoninrgico . .odulaci)n +uspirona asociada de los niveles de
dopamina era ma*or en los pacientes con EP con tapas leves en comparaci)n con a,uellos con
tapas ms graves. Estos halla!gos indican ,ue los terminales serotoninrgicos estriatales
contri+u*en a la fisiopatolog-a LD a travs de procesamiento a+errante de la levodopa e/)geno *
la li+eraci)n de dopamina como falso neurotransmisor en el cuerpo estriado denervado de
pacientes con EP con tapas . 0uestros resultados tam+in apo*an el desarrollo de los agonistas del
receptor de tipo "% de la serotonina para uso como agentes antidiscinticos en PD .
introducci)n
Levodopa oral sigue siendo el tratamiento sintomtico ms efica! para la enfermedad de
Parkinson (PD ) de los pacientes 1 &in em+argo , despus de a2os de e/posici)n diaria , la ma*or-a
de los pacientes con EP desarrollan fluctuante respuestas motoras * movimientos involuntarios
coreicos * dist)nicas pro+lemticos , conocidos como discinesias inducidas por levodopa ( DL ) ( "
) . Los mecanismos su+*acentes LD actualmente no se entienden completamente.

En los pacientes con EP , la eficacia del tratamiento con levodopa e/)gena depende de su
capacidad para elevar los niveles sinpticos de dopamina en el cuerpo estriado denervado . PE(
""# $ racloprida , ,ue detecta los flu3os de dopamina sinptica como cam+ios en la disponi+ilidad
del receptor D4 , ha indicado ,ue los pacientes con EP con tapas muestran ms grande, pero de
menor duraci)n , los aumentos en los niveles de dopamina del cuerpo estriado en comparaci)n
con los respondedores esta+le despus de dosis cl-nicas de la levodopa ( 4 ) .

Esta versi)n a+errante * el despacho de la dopamina en pacientes con EP con tapas podr-an ser el
resultado de la participaci)n de los terminales nondopaminergic , como se conoce la formaci)n ,
almacenamiento * li+eraci)n de dopamina de levodopa e/)gena a tener lugar en otros terminales
de la monoamina adems de los terminales dopaminrgicos ,ue so+reviven dentro del te3ido
estriado , en particular, los terminales serotoninrgicos (5$6) .

#onsiderando ,ue los niveles de dopamina * dopaminrgica inervaci)n del estriado son
severamente disminu*eron en el momento de la aparici)n de los s-ntomas en la enfermedad, el
cuerpo estriado densidad de terminales serotoninrgicos se reduce s)lo moderadamente a
principios de la enfermedad * se degenera a un ritmo menor ( 7 , 8 ) . Por lo tanto, los terminales
serotoninrgicos pueden contri+uir a la regulaci)n a+errante de la conducta motora a travs de
mal mane3o de levodopa e/)gena ( 9$"").
Los estudios e/perimentales han demostrado ,ue la presencia de movimientos involuntarios
anormales inducidas por levodopa en ratas con lesiones 7 $ hidro/idopamina del sistema
nigroestriatal es cr-ticamente dependiente de la integridad de pro*ecciones serotonrgicas .
E/tracci)n de serotonina estriatal ( 6 $ :() aferentes , o amortiguaci)n de la actividad
serotoninrgica con 6 $ :( receptor de tipo "% ( 6 $ :("% ) agonistas de los receptores ( incluida la
+uspirona ) o 6 $ :( receptor de tipo "' ( 6 $ :("' ) agonistas de los receptores , involuntarios
anormales atenuada movimientos sin aumentar parkinsonismo ( "4$";) . &in em+argo , este
mecanismo no se ha investigado in vivo en pacientes con EP .
En el presente estudio, hemos tratado de investigar in vivo el papel de la funci)n del terminal
serotonrgica en el desarrollo de los prpados en pacientes con EP . La hip)tesis de ,ue los
pacientes con EP con tapas mostrar-an ( a) relativa preservaci)n de la funci)n del terminal
serotoninrgico estriado 1 aumenta ( + ) significativamente ms grandes * de ms corto pla!o en
los niveles de dopamina sinptica en comparaci)n con los pacientes con EP con una respuesta
esta+le despus de la administraci)n de levodopa 1 ( c ) una correlaci)n entre la gravedad de las
tapas * la funci)n del terminal serotoninrgico estriado 1 * (d ) la atenuaci)n de los niveles de
dopamina sinptica del cuerpo estriado * la reducci)n de la gravedad de la tapa cuando una dosis
en +olo de la +uspirona agonista 6 $ :("% precedieron la administraci)n de levodopa .
<esultados
6 $:("% estudio de +s,ueda de dosis de agonista
En primer lugar, reali!amos un estudio de +s,ueda de dosis aleatori!ada do+le ciego con
controles normales ( n = "4 , (a+la " * %dicional de la (a+la " , material complementario
disponi+le en l-nea con el presente art-culo 1 doi > "?.""84@A#8"7B?D&" ) con el fin de e/plorar si
el 6 $:("% +uspirona agonista influ*e receptor D4 de uni)n cuando el sistema dopaminrgico est
intacto * para esta+lecer el perfil de acontecimientos adversos con 4 dosis diferentes ( +a3o * alto)
de la droga. 0o hu+o diferencias significativas en el potencial de uni)n no despla!a+le ( 'P0D ) de
caudado * el putamen ""# $ racloprida ( un marcador de la disponi+ilidad del receptor D4 ) al inicio
del estudio * despus de la e/posici)n a un @ dosis ?,4? o ?,56 mg kg en +olo de la +uspirona ( P C
?," ) o entre los 4 su+grupos ( P C ?," 1 &uplementario Digura " * las (a+las suplementarios 4 * 5 ) .
7 de "4 su3etos ( 6? E) report) un evento adverso de intensidad leve . 0o hu+o diferencias en la
frecuencia o intensidad de los efectos secundarios reportados por los 4 grupos de dosis ((a+la
&uplementaria B ) . (eniendo en cuenta estos resultados en los controles normales , se decidi)
utili!ar una dosis de +uspirona ?,56 mg @ kg en el estudio PD con el fin de lograr un ma*or +lo,ueo
de la neurotransmisi)n serotoninrgico * terminal de atenuar la e/cesiva li+eraci)n de dopamina a
partir de estos terminales , lo ,ue reduce la gravedad de los prpados.
PE( * la evaluaci)n cl-nica de los pacientes con EP con tapas
ntegridad funcional terminal serotoninrgico estriatal se evalu) con el transportador de 6$:(
(&E<() marcador ""#$D%&' PE( en pacientes con EP * controles normales. &e midieron los cam+ios
estimados de los niveles de dopamina del estriado despus de los estudios de competencia PE(
""#$raclopride con levodopa * la +uspirona. Las evaluaciones cl-nicas de los prpados de dosis pico
fueron evaluados mediante la Escala de movimientos involuntarios (%.&) punta3es de calificaci)n
anormales * los s-ntomas motores de la DP se evaluaron utili!ando el Fnified PD <ating &cale Part$
(FPD<&$). (odo PE( * evaluaciones cl-nicas se reali!aron en forma aleatoria, do+le ciego
(Digura ").
Evaluaci)n de la funci)n &E<( (""#$D%&' PE(). 0o se encontraron diferencias significativas en el
caudado * putamen ""#$D%&' 'P0D entre los pacientes con EP con tapas (,ue se refiere el
presente documento como PD tapas) * los ,ue tienen una respuesta esta+le a la levodopa (PD
esta+le) (Digura 4 * la (a+la &uplementaria 6).
Evaluaci)n de los niveles de dopamina sinptica (PE( ""#$racloprida). La administraci)n de
levodopa reduce significativamente caudado * el putamen media ""#$raclopride 'P0D en el grupo
esta+le PD (caudado, el 7E de la disminuci)n +asal1 putamen, 9E de disminuci)n). 0o hu+o efecto
del pretratamiento +uspirona en estriatal ""#$racloprida 'P0D en comparaci)n con desaf-o
levodopa sola en el grupo esta+le PD (Digura 4' * en la (a+la &uplementaria 7).

Despus del desaf-o levodopa, los pacientes con EP tapas mostraron reducciones
significativamente ma*ores de caudado * el putamen media ""#$raclopride 'P0D comparaci)n
con los pacientes con EP esta+les (caudado, el "5E de la disminuci)n +asal1 putamen, el "8E de
disminuci)n). Pretratamiento +uspirona aument) significativamente estriatal ""#$raclopride 'P0D
comparaci)n con la levodopa sola en pacientes con EP tapas (caudado, el ;E de la disminuci)n
+asal1 putamen, ""E de disminuci)n1 Digura 4# * %dicional de la (a+la 8).
Evaluaciones * correlaciones cl-nicas. El grupo PD LD fue cl-nicamente ms avan!ado, * estos
pacientes ha+-an reci+ido dosis ms altas de medicamentos dopaminrgicos para una ma*or
duraci)n ((a+la " ) .

En el grupo PD DL lo largo de un per-odo de o+servaci)n de "6? minutos , el tratamiento previo
+uspirona reducido significativamente en comparaci)n con las puntuaciones %.& desaf-o
levodopa sola ( D ( ",45 ) = ;.;7 , p G ?.?" ) . Pacientes con EP tapas mostraron disminuci)n de
%.& a los B6 minutos (p G ?,?6 ) * de 7? a "?6 minutos (p G ?,??" ) con el tratamiento previo
+uspirona frente al desaf-o de la levodopa sola significativamente . La reducci)n media de pico
%.& marcador era de alrededor de un tercio (Digura 4D) . 0o se encontraron efectos del
pretratamiento +uspirona en las puntuaciones FPD<& $ en comparaci)n con la levodopa sola , *a
sea en el esta+lo PD ( D ( ",45 ) = ?,BB , P C ?," ) o el grupo PD tapas ( D ( ",45 ) = ?,B9 1 P C ?," ) (
Digura 4E ) . "B de 57 su3etos con EP (5;E) informaron de al menos " evento adverso leve asociada
con +uspirona ( &upplemental #uadro 9 ) .

Despus de la administraci)n de levodopa , superior al m/imo %.& durante un per-odo de "6?
minutos se correlaciona+an con ma*ores porcenta3es de reducci)n del putamen ""#$ raclopride
'P0D en el grupo PD tapas ( r = ?,69 , p G ?,?" 1 %dicional Digura 4 ) .

#on pretratamiento +uspirona, una ma*or disminuci)n en caudado ( r = ?,64 , p G ?,?" ) * el
putamen ( r = ?,68 , p G ?,?" ) ""#$ racloprida reducciones porcentuales 'P0D correlacionados con
una ma*or ""#$ D%&' 'P0D en el grupo PD tapas ( Digura 4D ) .
anlisis ost$hoc de acuerdo a la gravedad de LD
Huer-amos e/plorar si los mecanismos serotoninrgicos influ*en en la gravedad de los prpados.
Los 4B PD tapas pacientes fueron divididos en 4 su+grupos, en funci)n de si su gravedad LD
esta+a por encima o por de+a3o de la gravedad media * tapas mediana evaluado durante "6?
minutos despus de la administraci)n de levodopa (Digura 5). "4 PD tapas pacientes fueron
clasificados con LD leve$moderado (denominados en este documento como PD .. tapas) * "4
fueron clasificados como LD moderada$grave (PD .& tapas). El grupo PD .& DL ten-a duraci)n de
la enfermedad, se vio afectada ms cl-nicamente, * ha+-a reci+ido tratamiento con levodopa
durante un per-odo ms largo en comparaci)n con el grupo PD .. tapas ((a+la 4).
Evaluaci)n de la funci)n &E<( (""#$D%&' PE(). PD .. tapas * los pacientes PD .& tapas
mostraron reducciones significativas en caudado * putamen ""#$D%&' 'P0D comparaci)n con los
controles normales, pero no hu+o diferencias significativas entre los 4 su+grupos (Digura B% *
(a+la &uplementaria ;).
Evaluaci)n de los niveles de dopamina sinptica (PE( ""#$racloprida). En el grupo con EP ..
tapas, la administraci)n de levodopa reduce significativamente caudado * el putamen media 'P0D
""#$raclopride (caudado, el "4E de la disminuci)n +asal1 putamen, el "6E de disminuci)n1 Digura
B'). En el mismo grupo, el tratamiento previo +uspirona aument) significativamente estriatal ""#$
racloprida 'P0D en comparaci)n con la levodopa sola (caudado, 7E de disminuci)n desde el valor
inicial1 putamen, 8E de disminuci)n1 Digura B' * (a+la de consulta "?).

Pacientes PD .& tapas mostraron incluso ms importante reducciones en caudado * el putamen
media ""#$raclopride 'P0D despus del desaf-o levodopa (caudado, el "BE de la disminuci)n
+asal1 putamen, el ";E de disminuci)n, Digura B#). &in em+argo, no hu+o ningn efecto de
tratamiento previo +uspirona en estriatal ""#$racloprida 'P0D en comparaci)n con la levodopa
sola (Digura B# * en la (a+la &uplementaria "").
Evaluaciones * correlaciones cl-nicas. Durante un per-odo de o+servaci)n de "6? minutos , el
tratamiento previo +uspirona reducido significativamente en comparaci)n con las puntuaciones
%.& desaf-o levodopa sola en el grupo PD .. tapas ( D ( ","" ) = "8.59 , P G ?,?" ) . Pacientes PD
.. tapas mostraron disminuci)n de %.& despus de la administraci)n de levodopa con
pretratamiento +uspirona a los B6 minutos ( p G ?.?6 ) , 7? minutos (P G ?,?" ) , * 86 a "?6 minutos
(p G ?,??" ) en comparaci)n con la levodopa sola significativamente . La reducci)n media de pico
%.& marcador era de alrededor del 6? E (Digura BD ) . %un,ue los pacientes PD .& tapas
mostraron una reducci)n media del 46E en calificaciones %.& con pretratamiento +uspirona ,
este efecto no alcan!) significaci)n (D (","") = 4,;8 , p C ?." , Digura BE ) .
Despus del pretratamiento +uspirona, una ma*or disminuci)n en putamen ""#$ racloprida
reducciones porcentuales 'P0D (corregido para ""#$ D%&' 'P0D ) correlacionados con ma*ores
me3oras en la m/ima ( r = ?,7B , P G ?,?6 ) * la media ( r = ?,84 , P G ?,?" ) calificaciones %.&
durante el per-odo de o+servaci)n de "6? minutos en el grupo .. LD PD ( Digura 6' ) .
Los resultados del presente estudio proporcionan la prue+a de concepto con respecto a la
implicaci)n de mecanismos serotoninrgicos en el desarrollo de los prpados . %ctualmente , no
ha* tratamiento mdico podr-a ser designado como efica! para las tapas * los tratamientos anti$
tapas, * los ensa*os de fase siendo un desaf-o permanente para los investigadores. 0uestros
datos actuales apo*an el desarrollo * el uso de potentes agonistas de 6 $:("% para la gesti)n de
los prpados.
0o se encontraron efectos del pretratamiento +uspirona en las puntuaciones FPD<& $ en
comparaci)n con la levodopa sola , *a sea en el grupo PD .. tapas ( D (","") = ?,74 , p C ?." ,
Digura BD ) o el grupo PD .& tapas ( D ( " , "" ) = ?."8 , p C ?," 1 Digura BI ) .
Putamen &uperiores ""#$ D%&' 'P0D correlacionaron significativamente con el m/imo (r = ?,87 ,
P G ?,?") * la media ( r = ?,89 , P G ?,?" ) calificaciones %.& durante un per-odo de "6? minutos
despus de la provocaci)n levodopa en el grupo PD .. tapas ( Digura 6% ) . %un,ue se o+serv)
una correlaci)n similar entre ""#$ D%&' 'P0D * calificaciones %.& para caudado , valores de p no
so+revivieron correcci)n para comparaciones mltiples (Diguras &uplementarios 5 * B).


discusi)n
0uestros resultados demostraron in vivo en pacientes con EP ,ue los terminales serotoninrgicos
estriatales 3uegan un papel importante en la fisiopatolog-a de los prpados de dosis pico paciente .
El presente estudio apo*a los resultados e/perimentales anteriores en modelos animales de PD (
"4$";) * los tradu3o a los seres humanos . Ftili!ando una serie de evaluaciones por imgenes PE(
con marcadores de radioligandos serotoninrgico ( ""#$ D%&' ) * la funci)n dopaminrgica ( ""#$
raclopride ) (Digura 7 ) , puso de manifiesto ,ue los terminales serotoninrgicos estriatales
contri+u*eron a aumentos a corto pla!o inducidas por levodopa anormales en los niveles de
dopamina sinptica en pacientes con EP con tapas * ,ue la amortiguaci)n de la actividad de estos
terminales serotoninrgicos a travs de un agonista 6 $ :("% restaurado dopamina sinptica a
niveles similares a los o+servados en pacientes esta+les de Pd * la me3ora de prpados.
(am+in confirm) ,ue los pacientes PD tapas mostraron ma*ores incrementos en los niveles de
dopamina del cuerpo estriado ,ue los pacientes esta+les PD despus de la administraci)n de
levodopa ( 4 ) * adems mostraron ,ue el aumento de los niveles sinpticos de dopamina
correlacionados con la gravedad de los prpados . Los estudios precl-nicos han demostrado ,ue los
terminales serotoninrgicos son capaces de convertir la levodopa en dopamina e/)gena ,
almacenar * li+erar esta en el espacio e/tracelular ( 5$6 , "? ) . (erminales serotoninrgicos
tam+in pueden tomar la dopamina desde el espacio e/tracelular a travs de &E<( ( 9 , ;, "" ) .
Dicho mecanismo se vuelve relevante para PD cuando los terminales serotoninrgicos estriatales
son todav-a relativamente preservados o menos da2ada ,ue degenere terminales dopaminrgicas
* , por tanto, pueden influir en los niveles de dopamina sinptica .

La uni)n de 6$:( se encontr) ,ue se redu3o significativamente en todos los su+grupos de la DP en
comparaci)n con los controles, en consonancia con los informes anteriores ( 7 , 8 ) . &in em+argo ,
los pacientes del grupo PD LD mostraron relativa preservaci)n de la funci)n del terminal
serotonrgica en comparaci)n con el grupo esta+le PD . %nterior tra+a3o de imgenes PE( de
nuestro grupo ha indicado ,ue en los pacientes con enfermedad de Parkinson avan!ada,
vinculante en el putamen 6 $:( se reduce en un 5? E ( 8 ) , significativamente menor ,ue las
reducciones severas ( C 86 E) de la funci)n dopaminrgica ( 4? ) . 0uestra cohorte con EP LD fue
un grupo de avan!ada ( C "? a2os de duraci)n de la enfermedad) , en comparaci)n con nuestro
grupo esta+le PD con enfermedades de forma preco! ( G duraci)n de la enfermedad 7 a2os) . Esta
situaci)n es la inversa de la ,ue con el sistema dopaminrgico , como los pacientes con EP con
complicaciones motoras , incluidos tapas muestran una ma*or prdida de terminales
dopaminrgicos presinpticos en putamen en comparaci)n con los pacientes con EP con respuesta
esta+le a la levodopa ( 4" ) . (erminales lento degeneraci)n de serotoninrgico (frente
dopaminrgico ) a medida ,ue avan!a la EP podr-a ser un factor de riesgo para la aparici)n de los
prpados . %n no est claro por ,u los pacientes con EP avan!ada con tapas de+ern tener
relativamente preservada terminales serotoninrgicos 1 este fen)meno podr-a ser de+ido a la
regulaci)n positiva de &E<( o interacciones con otros sistemas neuronales, tales como el sistema
glutamatrgico.
El papel de los terminales serotoninrgicos en la li+eraci)n de dopamina estriada a+errante * en la
promoci)n del desarrollo de los prpados es apo*ada por la o+servaci)n de ,ue el aumento del
estriado 6 $:( uni)n correlacionada con la disminuci)n de los niveles de dopamina del estriado
despus del tratamiento previo con una alta dosis de +olo ( ?,56 mg @ kg ) de la +uspirona agonista
6 $ :("% "6 minutos antes de la administraci)n de levodopa . Por otra parte , la misma dosis de
+uspirona fue capa! de atenuar de manera significativa los altos niveles de dopamina del cuerpo
estriado inducidas por la levodopa * las tapas durante su pico ( B6$"?6 minutos despus de la
administraci)n de levodopa ) . 'P0D ""#$ raclopride se redu3o cuando los niveles de dopamina
sinptica aumentaron , de+ido a la competencia mutua para sitios D4. <educciones de 'P0D ""#$
raclopride despus de levodopa se redu3o de "5 E a ; E en el caudado * del "8E al "" E en el
putamen cuando +uspirona precedieron levodopa. Pretratamiento +uspirona no afect) a la
me3ora del rendimiento del motor inducida por levodopa , segn la evaluaci)n de las puntuaciones
motoras de FPD<& $ , en los pacientes con EP .

:emos elegido utili!ar la +uspirona en este estudio , *a ,ue es el nico agonista 6 $:("% de vista
mdico con licencia en el <eino Fnido. La +uspirona tiene un comple3o mecanismo de acci)n , ,ue
acta como un d+il antagonista del receptor D4 , as- como un receptor adrenrgico J" * agonista
de 6 $ :("% . Es pro+a+le ,ue una dosis de ?,56 mg @ kg no influ*e directamente en los receptores
D4 , como la captaci)n de ""# $ racloprida se mantuvo sin cam+ios por la +uspirona en nuestro
estudio de +s,ueda de dosis en un grupo de controles normales . &u acci)n principal parece ser la
reducci)n de la li+eraci)n de dopamina despus de la levodopa al reducir la descarga neuronal
serotoninrgica a travs de su agonismo en los sitios 6 $:("% , atenuando as- DL de dosis alta. El
pretratamiento con +uspirona podr-a estar induciendo un efecto place+o , pero esto es poco
pro+a+le , como se esperar-a la li+eraci)n de dopamina para aumentar , en lugar de disminuir
como se muestra a,u- . 0iveles sinpticos de dopamina del estriado despus de la administraci)n
de levodopa no se vieron afectadas por el tratamiento previo +uspirona en el grupo de pacientes
esta+les PD .
0uestros resultados estn en l-nea con los estudios e/perimentales ,ue muestran ,ue los
agonistas 6 $:("% , incluida la +uspirona , son capaces de reducir o prevenir el desarrollo de los
movimientos involuntarios anormales inducidas por levodopa en modelos animales de PD ( "4$";)
. Los estudios ,ue utili!an ratas discinticos han demostrado ,ue los movimientos involuntarios
anormales inducidas por levodopa en ratas correlacionan positivamente con los niveles de &E<( ,
pero no con los niveles de transportador de dopamina , en el cuerpo estriado ( 44 ) . En el presente
estudio , no se pudo demostrar una correlaci)n entre la uni)n de &E<( * la gravedad de los
prpados en toda la cohorte de PD . Por lo tanto , se procedi) a anali!ar si los mecanismos
serotoninrgicos en el desarrollo de las tapas se e/presan de forma diferente en funci)n de su
gravedad .

En el grupo con EP .. tapas, &E<( estriatal uni)n correlaciona con la gravedad de los prpados ,
de acuerdo con estudios reali!ados en animales (44). Esta correlaci)n no esta+a presente en el
grupo PD .& prpados. El efecto de la +uspirona tam+in era ms ro+usto en el grupo PD ..
tapas * dio lugar a una ma*or reducci)n de los niveles de dopamina en am+os caudado ( de "4 E a
7 E ) * el putamen ( de "6 E a 8 E ) , con lo ,ue la li+eraci)n de dopamina a la niveles o+servados
en el grupo esta+le PD . En el grupo PD .. tapas, +uspirona evocados disminuci)n en la
li+eraci)n de dopamina (por 6 $ :( de uni)n ) ,ue se correlaciona con me3oras en las puntuaciones
de discinesia, indicativos de una asociaci)n entre la e/cesiva li+eraci)n de dopamina de las
terminales serotoninrgicos * desarrollo de discinesia . Pacientes PD .& tapas mostraron s)lo
pe,ue2as reducciones no significativas en los niveles de dopamina del cuerpo estriado (4E $5 E ) .
En apo*o de nuestros halla!gos de la PE( , en el grupo PD .. tapas, +uspirona indu3o una
reducci)n significativa del 6?E promedio de LD de dosis alta ( B6 a "?6 minutos despus de la
administraci)n de levodopa ), mientras ,ue en el grupo PD .& tapas, s)lo ha+-a una significativa
46 E reducci)n media de los prpados .
Estos datos indican un efecto ms fuerte del agonista 6$:("% +uspirona en pacientes con EP con
las tapas ms leves. % medida ,ue avan!a * tapas PD se agravan, la prdida de la capacidad de
amortiguaci)n residual del sistema dopaminrgico conduce a una ma*or pero ms a+errante
contri+uci)n de terminales serotoninrgicas en el mane3o de los niveles de dopamina sinptica.
Por lo tanto, en los casos graves con tapas, dosis ms altas de +uspirona o el uso de ms potentes
agonistas de 6$:("% son pro+a+le ,ue sea necesario para lograr la supresi)n similar de prpados.
&in em+argo, esto plantea la cuesti)n de si esto ser-a cl-nicamente significativo. %un,ue la alta
dosis de +uspirona se usa a,u- no afect) a la me3ora inducida por levodopa de la funci)n motora,
el 5;E de los pacientes con EP e/periment) eventos adversos, aun,ue ninguno fue grave. Es
posi+le ,ue la humectaci)n completa de la li+eraci)n de terminales serotoninrgicos puede dar
lugar a efectos adversos importantes * tam+in empeorar el efecto teraputico de la levodopa en
la ausencia de inervaci)n dopamina residual.
4 anterior gran escala , do+le ciego , controlados con place+o, aleatori!ados , %<<KL %<<KL $" * $
4 , no logr) demostrar un efecto del agonista sari!otan 6 $:("% en el alivio de LD , a pesar de los
resultados positivos en estudios precl-nicos * en pe,ue2a escala ( 45 , 4B ) . El ensa*o controlado
con place+o , do+le ciego a gran escala ,ue sirvi) de +ase para estos ensa*os no mostr) +eneficios
significativos en el alivio de sari!otan LD contra place+o, pero opt) por pacientes ,ue caer-an en
nuestro grupo PD .& tapas ( 46 ) . Es posi+le , sin em+argo, ,ue estos pacientes podr-an ha+erse
+eneficiado de dosis ms altas o 6 $ :("% ( * @ o 6 $ :("' ) agonistas ms potentes ,ue la
+uspirona * sari!otan . Ktra posi+ilidad es ,ue otros mecanismos posteriores, como la
hiperactividad glutamatrgica , podr-an desempe2ar un papel ms dominante en la generaci)n de
las discinesias severas, por lo ,ue pueden es necesario el uso com+inado de un agonista 6 $:("% *
antagonista 0.D%. Este ltimo se ha demostrado para reducir el movimiento involuntario
anormal en modelos animales de PD a dosis su+um+ral ( "; , 47 ) . .ecanismos serotoninrgicos
han demostrado ,ue desempe2an un papel en el desarrollo de discinesias inducidas por in3erto (
48 , 49 ) 1 sin em+argo, ha* claras similitudes * diferencias de la forma en ,ue se aplican ( 4; ) .
0uestros presentes o+servaciones cl-nicas fueron tam+in de acuerdo con a+iertos estudios
previos pe,ue2as cl-nicas en pacientes con EP con tapas ( 5? , 5" ) .
Los resultados del presente estudio proporcionan la prue+a de concepto con respecto a la
implicaci)n de mecanismos serotoninrgicos en el desarrollo de los prpados . %ctualmente , no
ha* tratamiento mdico podr-a ser designado como efica! para las tapas * los tratamientos anti$
tapas, * los ensa*os de fase siendo un desaf-o permanente para los investigadores. 0uestros
datos actuales apo*an el desarrollo * el uso de potentes agonistas de 6 $:("% para la gesti)n de
los prpados.
.todos
Participantes. &e reali!) una serie de PE( * las evaluaciones cl-nicas en pacientes con EP reclutados
de cl-nicas de los hospitales universitarios del <eino Fnido especiali!ados en trastornos del
movimiento ((a+la ") . Despus de revisar la FPD<& $M, los pacientes con EP se dividieron en
esta+le PD ( n = "4 ) * las tapas PD ( n = 4B ) grupos . Por pu+licidad p+lica , tam+in contratamos
individuos sanos empare3ados por se/o ,ue sirvieron como controles normales ( n = "4 ) para
o+tener imgenes de PE( * las comparaciones de datos cl-nicos , as- como para un ensa*o de
+s,ueda de dosis aleatori!ado do+le ciego con +uspirona edad * . Para el ensa*o de +s,ueda de
dosis , 7 pacientes normales de control de cada uno, fueron asignados a reci+ir ?,4? mg @ kg (N "6
mg) o ?,56 mg @ kg (N 5? mg) +uspirona ( &upplemental #uadro " ) .

Procedimientos. La primera parte del ensa*o inclu*) un estudio de +s,ueda de dosis con los
controles normales ,ue se llevan a ca+o con el fin de e/plorar si la disponi+ilidad del receptor D4
influencias +uspirona con el sistema dopaminrgico intacta * esta+lecer el perfil de
acontecimientos adversos con 4 dosis diferentes del frmaco . El grupo de controles normales
ten-a , en un orden aleatorio, do+le ciego, un PE( ""#$ raclopride (un marcador de la
disponi+ilidad del receptor D4 de la dopamina ) al inicio del estudio * otra ve! despus de un @
dosis en +olo kg ?,4? o ?,56 mg de +uspirona , dada 86 minutos precedentes las infusiones
intravenosas $ ""# raclopride . #ontroles normales tam+in tuvieron evaluaci)n cl-nica ,
e/ploraci)n ""#$ D%&' l-nea de +ase de PE( (un marcador de &E<( vinculante ,ue proporciona un
-ndice de integridad de terminales serotoninrgicos presinpticos ) * volumtrica (" .< . Los 4
su+grupos normales de control fueron empare3ados por caracter-sticas demogrficas ((a+la
&uplementaria " ) .
Pacientes con EP retirados de la medicaci)n durante "9 horas ten-an un reto levodopa (
46?@car+idopa levodopa 46 ) *a sea solo o , en otra ocasi)n , precedido "6 minutos antes de una
dosis de +uspirona . Los tiempos de administraci)n del frmaco se +asan en la farmacocintica
conocidos de una dosis en +olo de 5? mg de +uspirona * de la levodopa 46?@car+idopa 46
dise2ado para tener el efecto pico de la levodopa coincide con +lo,ueo 6 $ :("% ( 54 , 55 ) . Las
evaluaciones cl-nicas se reali!aron en forma aleatoria , do+le ciego (Digura " ) . LD fueron
calificados con %.&, * el rendimiento del motor fue clasificada utili!ando FPD<& $, cada "6
minutos durante un per-odo de "6? minutos . #ada evaluaci)n %.& tuvo una duraci)n anterior
por 6 minutos * tener /ito en 4,6 minutos cada intervalo de "6 minutos . &e inform) ,ue la
amplitud o la frecuencia ms alta de las discinesias en una escala de ?$B.

PD su3etos reci+ieron , en un orden aleatorio > ( a) un PE( ""#$ D%&' cuando KDD medicaci)n, ( + )
estudios de PE( 5 ""#$ raclopride ( " medicaci)n KDD, " 7? minutos despus de la administraci)n
de levodopa , * " 7? minutos despus de la administraci)n de levodopa precedida por +uspirona
"6 minutos antes ), * ( c ) un ".6( .< volumtrica de anlisis (Digura " ) .
(odas las imgenes de PE( se llev) a ca+o en el Edificio de ciclotr)n en el :ospital :ammersmith ,
* los radiotra!adores fueron suministradas por :ammersmith manet PL#. Detalles de PE( * .<
escneres * anlisis de datos PE( se han descrito anteriormente ( 8 , 5B ) . En pocas pala+ras, todos
""#$ raclopride * ""# $ D%&' imgenes PE( se o+tuvieron con un EO%#( :< P E#%( escner (
&iemens ) . Fna e/ploraci)n de transmisi)n para medir la atenuaci)n del te3ido de la radiaci)n
precedi) a la in*ecci)n en +olo intravenosa de una dosis media de 46? .', ""# $ racloprida o B6?
.', ""# $ D%&' . &e o+tuvieron imgenes de hasta 4? marcos de tiempo ad,uirieron ms de 7?
minutos para ,ue la ""#$ raclopride * como 49 marcos de tiempo ad,uirieron ms de ;? minutos
para ,ue la ""#$ D%&' .

Las muestras de sangre de todos los su3etos fueron ad,uiridas con el fin de determinar el genotipo
de los polimorfismos funcionales del gen &E<( (LP< * M0(< ) , * datos meteorol)gicos para los
per-odos de ""#$ D%&' PE( de e/ploraci)n se registraron para e/plorar los posi+les factores de
confusi)n de la variaci)n gentica , el clima, * los cam+ios estacionales en ""# $ D%&' de uni)n ,
como se descri+i) previamente ( 8 ) . 0o encontramos ninguna influencia de los polimorfismos
genticos, estaciones templadas , el sol , la humedad * la temperatura en nuestros resultados
serotoninrgicos ( .todos #omplementarios ) .
(odas las imgenes de PE( se corrigieron para los artefactos de movimiento utili!ando la
realineaci)n fotograma a fotograma. mgenes paramtricas de 'P0D ""# $ racloprida se generan
a partir de las e/ploraciones dinmicas ""# $ racloprida utili!ando una aplicaci)n de funci)n de
+ase del modelo de te3ido de referencia simplificada , con el cere+elo como el te3ido de referencia
para la uni)n no espec-fica ( 56 ) , * corregistered * resliced a la correspondiente volumtrica ("$
<. ponderadas . Para ""# $ D%&' imgenes de PE( , la funci)n de entrada se deriva de la se2al de
uni)n no espec-fica del tra!ador $ en la parte posterior del cere+elo gris corte!a cuesti)n , evitando
la inclusi)n del vermis ( 57 ) . Molumen de proporciones de distri+uci)n (MD<) se calcularon para
las regiones de inters ( <Ks ) con el mtodo de anlisis grfico de Logan ( 58 ) , * 'P0D se calcul)
como MD< $ " ( 59 ) . <Ks fueron calcadas en las resonancias magnticas corregistered
individuales, entonces utili!ados para el muestreo de las imgenes de PE( paramtricas. &e
calcularon tam+in cam+ios porcentuales de la fase KDD $medicaci)n prcticamente definido para
<Ks ""#$ raclopride 'P0D despus de la administraci)n de levodopa , con * sin tratamiento
previo , +uspirona ( ver .todos #omplementarios para ms detalles so+re el anlisis PE(). Las
evaluaciones cl-nicas * anlisis de imgenes esta+an cegados al tipo de tratamiento.
Estad-sticas. El anlisis estad-stico * grfico ilustraci)n se reali!aron con IraphPad Prism (versi)n
7.?c ) * &P&& (versi)n 44) para .%# K& O. Para todas las varia+les , la homogeneidad de varian!a *
Iaussianidad se pusieron a prue+a con 'artlett * prue+a de Qolmogorov$ &mirnov , * procedimos
con prue+as paramtricas , como nuestra PE( * los datos cl-nicos se distri+u*en normalmente .
Para el estudio de la definici)n de la dosis en los controles normales , se compararon 'P0D ""#$
raclopride al inicio del estudio ( sin medicaci)n ) * despus del desaf-o con +uspirona, * calculamos
los valores de P 4 $atados con prue+as t pareadas ( %dicional Digura " * cuadros suplementarios " *
4 ) . #aracter-sticas cl-nicas generales entre el control normal, grupos esta+les * tapas PD PD se
compararon los valores de D * P con ordinaria %0KM% de " v-a , seguido de 'roRn$ Dors*the *
prue+as de 'artlett . #uando los valores de %0KM% P fueron significativos , se calcul) los valores
entre los grupos P seguido de prue+a de comparaciones mltiples de 'onferroni ((a+la " ) .
#aracter-sticas cl-nicas espec-ficas PD se compararon entre los .. LD PD * su+grupos PD .&
tapas de clculo los valores de P 4 $atados con prue+as t no apareados ((a+la 4) .

Dado ,ue hemos identificado diferencias significativas en algunas de las caracter-sticas cl-nicas
entre los grupos PD esta+le * PD tapas , ,uer-amos e/plorar si stos afectar-an las comparaciones
planificadas * as- los inclu*) como covaria+les en el anlisis. &e inclu*eron 5 posi+les factores de
confusi)n en el anlisis de regresi)n lineal mltiple * concluimos ,ue la duraci)n PD ( D ( 7,4; ) =
?,5B98 , P C ?," ) , PD duraci)n medicamento ( D ( 7,4; ) = ?,5B5" , P C ?," ) , * la dosis de levodopa
por vida e,uivalente ( LED1 D ( 7,4; ) = ?,5";4 , P C ?," ) no influ*eron en el PE( ( 'P0D ""#$
raclopride * ""# $ D%&' 'P0D ) datos de estos pacientes con EP .

&e calcularon los valores de P 4 $atados comparan caudado * el putamen ""#$ D%&' 'P0D entre
los grupos esta+les * tapas PD PD utili!ando prue+as t no apareados (Digura 4% * el #uadro
&uplementario 6 ) . En el anlisis post$ hoc , D * P valores de ""#$ D%&' 'P0D entre el control
normal , PD esta+le, PD .. tapas, * PD .& tapas grupos se calcularon con ordinaria " $Ra*
%0KM% seguido de 'roRn$ Dors*the * prue+as de 'artlett , como as- como comparaciones
mltiples de prue+a de 'onferroni (Digura B * en la (a+la &uplementaria ; ) .
&e evalu) el efecto de la medicaci)n (KDD medicaci)n, la levodopa sola , la levodopa con el
pretratamiento +uspirona ) en caudado * putamen ""#$ raclopride 'P0D utili!ando medidas
repetidas %0KM% con la correcci)n de Ireenhouse$ Ieisser ( valores D * P ) en el esta+lo PD (
Digura 4' * la (a+la &uplementaria 7 ) , tapas de PD (Digura 4# * grupos (a+la &uplementaria 8 ) ,
PD .. tapas ( Digura B' * (a+la &uplementaria "? ) , * PD .& tapas ( Digura B# * %dicional de la
(a+la "" ) . &i los valores de %0KM% P fueron significativas , se reali!) entre condici)n
comparaciones , el clculo de los valores de P siguiente prue+a de comparaciones mltiples de
'onferroni .

:emos calculado los valores de D * P * anali!amos el efecto de tiempo ( ?$"6? minutos) *
tratamiento ( levodopa sola versus levodopa con el pretratamiento +uspirona ) en %.& * las
puntuaciones FPD<& $ utili!ando %0KM% de 4 v-as ( 4 factores> tratamiento * tiempo ) con
medidas repetidas en los DL PD (Digura 4 , D * E) , PD .. tapas ( Digura B , D * D ) * PD .. tapas (
Digura B , e * I ) grupos. #ual,uier interacci)n significativa se anali!aron para la significaci)n
tiempo$tratamiento mediante el test $ comparaciones mltiples de 'onferroni .

0os interrogamos correlaciones entre el PE( * los datos cl-nicos utili!ando Pearson r . :emos
investigado ( a) si el porcenta3e de cam+io en caudado * putamen ""#$ raclopride 'P0D
correlacion) con las puntuaciones m/ima * media despus de la administraci)n de levodopa
%.& en el grupo PD tapas ( %dicional Digura 4 )1 ( + ) si caudado * putamen ""#$ D%&' 'P0D se
asoci) con el porcenta3e de cam+io en el caudado * putamen ""#$ raclopride 'P0D despus
+uspirona pretratamiento (Digura 4D )1 ( c) si caudado * el putamen ""# $ D%&' 'P0D
correlacionado con el m/imo * el promedio de las puntuaciones %.& despus de la
administraci)n de levodopa en el grupo PD tapas ( Digura 6% * &uplementario Diguras 5 * B ) 1 * (d )
si las me3oras en %.& m/imos * medios correlacionados con el porcenta3e de cam+io en el
caudado * el putamen 'P0D ""# $ racloprida ( corregida para ""# $ D%&' 'P0D ) despus del
pretratamiento +uspirona en el grupo PD tapas ( Digura 6' ) . Despus de este paso , se aplicaron
correcciones para comparaciones mltiples para cada con3unto de correlaciones utili!ando PPLot
(versi)n ".? ) en .atla+ ( 5; ) . PPLot com+ina la estimaci)n grfica del nmero de SverdaderosS
hip)tesis nula en el con3unto de correlaciones con la correcci)n de mltiples comparaci)n
:och+erg .
(odos los datos se presentan como media T desviaci)n estndar, * el nivel de J se fi3) para todas
las comparaciones en P G?,?6, corregido.

%pro+aci)n de Estudio. El estudio fue apro+ado por los comits de tica locales, * el
consentimiento informado por escrito se o+tuvo de cada participante.