Capitulo Vit. D

1.24.
Vitamina D
Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez
Mara Dolores Surez Ortega
1. Introduccin
2. Absorcin de la vitamina D
3. Fotobiognesis
4. Metabolismo heptico y renal de la vitamina D
5. Inactivacin y excrecin de la vitamina D
6. Control de la sntesis y degradacin de vitamina D
7. Fuentes de vitamina D
8. Requerimientos nutricionales de vitamina D
8.1. Ingesta mxima tolerada de vitamina D
9. Mecanismo de accin de la vitamina D
9.1. Receptores de vitamina D
9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)
9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulacin mediante
fosforilacin
9.1.3.3. Factores implicados en la regulacin transcripcional por calcitriol
10. Acciones de la vitamina D
10.1. Acciones clsicas de la vitamina D. Homeostasis mineral
10.1.1. Intestino
10.1.2. Hueso
10.1.3. Rin
10.2. Acciones no clsicas de la vitamina D
10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferacin celular, la diferenciacin
celular y la apoptosis
10.2.1.1. Cncer
10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
Captulo 1.24.
Vitamina D
1. Introduccin
10.2.2.2. Infamacin y enfermedades autoinmunes
10.2.2.3. Artritis reumatoide
10.2.2.4. Enfermedad infamatoria intestinal
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
10.2.3. Efectos de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina
10.2.4. Efectos de la vitamina D sobre el sistema nervioso
11. Niveles normales y defciencia de vitamina D
12. Enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la
vitamina D o en la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente a vitamina D o hipofosfatemia familiar
12.2. Hipoparatiroidismo
12.3. Raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
12.4. Raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
13. Resumen
14. Bibliografa
15. Enlaces web
n Conocer y comprender el metabolismo de la vitamina D.
n Saber las necesidades nutricionales de la vitamina D y los alimentos ricos en esta vitamina.
n Conocer las formas moleculares activas de la vitamina D y relacionarlas con su mecanismo de accin.
n Describir el efecto de la vitamina D sobre la homeostasis mineral, identifcar los rganos diana y conocer
los mecanismos de regulacin.
n Conocer las acciones de la vitamina D sobre la diferenciacin y la proliferacin celular. Relacionar estas acciones
con la posible utilizacin de anlogos de la vitamina D en el cncer.
n Estudiar las acciones de la vitamina D sobre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema renina-
angiotensina. Relacionar estas acciones con el efecto benefcioso de esta vitamina y de sus anlogos en el
tratamiento de distintas enfermedades.
n Observar los efectos derivados de la defciencia y del consumo excesivo de vitamina D.
n Conocer las enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta
a la vitamina D. Relacionar la utilizacin de distintas formas y anlogos de esta vitamina en el tratamiento de
estas enfermedades.
Objetivos
1. Introduccin
E
xisten algunas referencias a enfermedades seas parecidas al raquitismo
atribuidas a Soranus de feso, un mdico que practic la medicina en Roma
durante los reinados de Adriano y Trajano. No obstante, hasta el siglo XVII,
cuando el raquitismo era endmico en Europa, no aparecen ms descripciones de
esta enfermedad. Aunque la asociacin entre el raquitismo y la defciencia de vita-
mina D no se estableci hasta principios del siglo XX, ya en 1807 Bardsley escribi
sobre el uso del aceite de hgado de bacalao en la prevencin de la osteomalacia, y
Palm en 1890 sugiri que la luz del sol posea accin antirraqutica.
El concepto de vitamina fue introducido por primera vez en 1911 por Funk; en
1913 McCollum y Davis describieron la existencia de un factor en el aceite de hga-
do de bacalao que era esencial para el crecimiento y que denominaron vitamina A.
Unos aos despus, en Inglaterra (1919), Edward Mellanby et al. indujeron raquitis-
mo a perros mediante manipulacin diettica y observaron que la administracin
de aceite de hgado de bacalao era capaz de producir la curacin, asumiendo que la
vitamina A era capaz de prevenir y curar el raquitismo. Posteriormente, McCollum
et al. (1922) demostraron que la destruccin de la vitamina A del aceite de hgado
de bacalao mediante oxidacin no eliminaba su actividad de prevencin del raqui-
tismo, por lo que dedujeron que este efecto deba deberse a un factor resistente al
calor y la aireacin al que denominaron vitamina D.
Simultneamente, Huldschinsky (1919) demostr mediante estudios clnicos
que la exposicin de nios a la luz solar o a luz ultravioleta era tambin capaz de
prevenir o curar esta enfermedad. Por tanto, la cura del raquitismo pareca estar
relacionada tanto con la exposicin a la luz solar como con sustancias presentes en
el aceite de hgado de bacalao.
Steenbock et al. describieron, en los aos 20 del siglo XX, que la irradiacin de
ciertos alimentos y productos biolgicos poda inducir actividad antirraqutica en
estos productos. Este descubrimiento proporcion informacin crucial para el ais-
lamiento y la identifcacin de la vitamina D
2
y para la curacin y eliminacin del
raquitismo como un problema mdico importante, ya que llev a la idea de que los
alimentos podan ser fcilmente suplementados con esta vitamina y que la irradia-
cin de ciertos alimentos como la leche o el pan poda hacer que stos fueran tiles
en el tratamiento del raquitismo.
Actualmente se considera que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como micronutriente, y su ingestin es
necesaria para la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu que se considere una
vitamina. De hecho, como la vitamina D no es muy abundante en la dieta, es adicio-
nada a distintos alimentos en varios pases, y su defciencia es frecuente en invierno
en pases en los que los periodos de tiempo sin sol son largos.
A pesar de lo anterior, la suplementacin con vitamina D es innecesaria en indivi-
duos que son capaces de completar sus requerimientos mediante la activacin por
irradiacin (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se
793
794
Captulo 1.24. Vitamina D
795
O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
produce en el hgado y es exportado a la piel. La
vitamina D producida en la piel por irradiacin es
a continuacin metabolizada sucesivamente en el
hgado y el rin, producindose las formas activas
que actan sobre distintas dianas. Por tanto, los
metabolitos 1,25 dihidroxivitamina D
3
(calcitriol),
y 24R,25 dihidroxivitamina D
3
(24-R-calcitriol) que
se producen en condiciones normales en el rin,
independientemente de la dieta, y que actan sobre
los distintos rganos diana, pueden ser considera-
dos hormonas, y la vitamina D una prohormona.
El trmino genrico vitamina D agrupa a dos
molculas distintas: el ergocalciferol o vitamina
D
2
y el colecalciferol o vitamina D
3
. Segn la
nomenclatura moderna, las vitaminas D
2
y D
3
se
denominan ercalciol y calciol, respectivamente. La
vitamina D
2
posee un doble enlace adicional en la
cadena lateral y se produce mediante irradiacin
del ergosterol procedente de plantas, por lo que
proviene necesariamente de la alimentacin. Por su
parte, la vitamina D
3
es la principal fuente de vita-
mina D en la naturaleza, que puede ser producida
de manera endgena mediante la irradiacin del
7-deshidrocolesterol (un derivado del colesterol)
o bien proceder de la alimentacin. La vitamina D
2

se utiliza en la suplementacin de alimentos y se
emple en el pasado ms ampliamente que la vita-
mina D
3
en el tratamiento de enfermedades rela-
cionadas con defciencias de vitamina D, porque era
ms barata y porque se crea que ambas eran igual
de potentes. Un gran nmero de estudios poste-
riores demostraron que la vitamina D
2
es menos
txica que la D
3
. No obstante, en este Captulo
se va a estudiar, preferentemente, la vitamina D
3
,
ya que los mecanismos de accin, el metabolismo
y, en lneas generales, las caractersticas de ambas
vitaminas son muy parecidas. La Tabla 1 recoge la
nomenclatura antigua y moderna de los compues-
tos relacionados con la vitamina D.
2. Absorcin
de la vitamina D
La vitamina D ingerida en la dieta es general-
mente absorbida con las grasas en el duodeno y
el leon, siendo necesaria la presencia de cidos bi-
liares para que se produzcan las correspondientes
micelas. Como consecuencia, la inhibicin de la ab-
sorcin de grasas da lugar a una disminucin en la
absorcin de vitamina D. Adems, en pacientes con
pancreatitis crnica, enfermedad celiaca u obstruc-
cin biliar tambin se produce malabsorcin de la
vitamina D.
Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vi-
tamina D se incorpora a los quilomicrones y es ex-
portada por va linftica al hgado, donde se libera
de stos. La captacin de la vitamina D en el hgado
se realiza con el concurso de una protena espec-
fca denominada DBP (D-Binding Protein: protena
de unin o fjadora de vitamina D), que es sintetiza-
da en el propio hgado. Esta protena es una -glo-
bulina que acta tambin como transportadora en
la sangre de la vitamina D y de todos sus metaboli-
tos; se han descrito al menos 37 metabolitos de la
vitamina D
3
-aunque slo la 25-hidroxivitamina D
3

[25(OH) vitamina D
3
], el calcitriol y el 24-R-calci-
triol son activos- a los que la BDP se une con dis-
tinta afnidad. La DBP es tambin conocida como
Vitamina D
3
Colecalciferol Calciol
25-hidroxivitamina D
3
25-hidroxicolecalciferol Calcidiol
1,25-dihidroxivitamina D
3
1,25-dihidroxicolecalciferol Calcitriol
24R,25-dihidroxivitamina D
3
24R,25-dihidroxicolecalciferol 24-hidroxicalcidiol
Vitamina D
2
Ergocalciferol Ercalciol
25-hidroxivitamina D
2
25-hidroxiergocalciferol Ercalcidiol
1,25-dihidroxivitamina D
2
1,25-dihidroxiergocalciferol Ercalcitriol
Tabla 1. NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D
794
795
1-globulina o componente especfco del grupo
(Gc). Se puede considerar que, adems de propor-
cionar un sistema de transporte para la vitamina D,
la DBP constituye el lugar principal de almacena-
miento de sta [principalmente en forma 25(OH)
vitamina D
3
(ver apartado 4)].
La vitamina D puede ser tambin transportada
en lipoprotenas plasmticas. De hecho, el trans-
porte en lipoprotenas o unido a la DBP depen-
de de su origen: la vitamina D de origen endgeno
se transporta unida a DBP, mientras que la de ori-
gen exgeno se transporta en quilomicrones y li-
poprotenas. El medio de transporte determina en-
tre otras cosas la velocidad con que la vitamina D
es suministrada al hgado, siendo ms rpida su cap-
tacin cuando est unida a lipoprotenas.
3. Fotobiognesis
La fotobiognesis es el proceso por el cual se ob-
tiene vitamina D
3
a partir del 7-deshidrocolesterol,
un metabolito del colesterol producido en el hga-
do y exportado a la piel. En consecuencia, tanto los
animales como el hombre pueden sintetizar vitami-
na D
3
, y simplemente con una exposicin sufciente
a la luz solar o a radiacin ultravioleta-B (UV-B) se
puede evitar la defciencia de esta vitamina. Se calcu-
la que la exposicin de la cara y las manos a la luz
solar durante 15 minutos 3 veces a la semana puede
proporcionar cantidades adecuadas de vitamina D.
La primera fase de la sntesis endgena de vita-
mina D
3
se produce en los estratos germinativo y
espinoso (capas basal y mucosa, respectivamente)
de la piel, y consiste en la fotoconversin del 7-des-
hidrocolesterol (o provitamina D
3
) en previtami-
na D
3
o precalciferol. En este proceso, la luz UV-B
se absorbe por el anillo B del 7-deshidrocoleste-
rol, producindose la ruptura del enlace 9,10. La
tasa de fotoconversin depende tanto de la canti-
dad como de la calidad de la radiacin que llega a
estas capas de la epidermis. De hecho, las longitu-
des de onda requeridas son del orden de 290-315
nm aunque el mximo de conversin ocurre a 295
nm (Figura 1).
Posteriormente, la previtamina D
3
puede bien
seguir transformndose en taquicolesterol y lu-
misterol mediante una nueva fotoconversin, o
puede sufrir una isomerizacin qumica inducida
por calor, obtenindose la vitamina D
3
. El proceso
de isomerizacin es un fenmeno que dura varios
das (a la temperatura normal del cuerpo la isome-
rizacin del 50% de la previtamina D
3
se produce
en 28 horas y son necesarias 36 horas para que
se transforme el 96% de la previtamina D
3
en vi-
tamina D
3
).
Finalmente, la vitamina D producida en la epi-
dermis llega al lecho drmico capilar, desde donde
es transportada al hgado unida a la DBP para ini-
ciar su transformacin metablica.
4. Metabolismo heptico y
renal de la vitamina D (Figura 1)
La vitamina D
3
que se concentra en el hgado
es rpidamente hidroxilada en el carbono 25 por
la enzima vitamina D
3
25-hidroxilasa para obtener
la 25(OH) vitamina D
3
. Esta reaccin de hidroxila-
cin se produce indistintamente sobre el calcife-
rol (vitamina D
3
) y sobre el ergocalciferol (vitami-
na D
2
). La vitamina D
3
25-hidroxilasa forma parte
de un sistema enzimtico dependiente de citocro-
mo P-450, que se localiza principalmente en mi-
crosomas (aunque tambin se ha localizado un
citocromo P-450 que cataliza esta actividad en mi-
tocondrias hepticas) y que requiere NADPH, ox-
geno molecular e iones magnesio.
Es interesante sealar que la vitamina D
3
25-
hidroxilasa puede actuar tambin sobre la 1-hi-
droxivitamina D
2
y sobre la 1-hidroxivitamina D
3
.
Estos derivados de la vitamina D se usan frecuen-
temente en el tratamiento de distintas patologas
renales.
Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D
3
es
enviada a la circulacin sistmica, donde es la for-
ma predominante de vitamina D
3
. De hecho, este
metabolito es el que se determina cuando se estu-
dian los niveles de vitamina D de un paciente.
La 25(OH) vitamina D
3
carece de actividad bio-
lgica, y ha de ser transportada al rin, donde es
nuevamente hidroxilada, para obtener los metabo-
litos activos: el calcitriol [1,25(OH)
2
vitamina D
3
]
y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)
2
vitamina D
3
].
Adems de este destino metablico, la 25(OH) vi-
tamina D
3
puede dar lugar a derivados ms oxida-
dos que son inactivos, o bien puede ser excretada
por va biliar, sufriendo un ciclo enteroheptico.
796
797
La hidroxilacin en rin de la 25(OH) vita-
mina D
3
es llevada a cabo por dos enzimas, la
25(OH) vitamina D
3
1-hidroxilasa y la vitamina
D
3
24-hidroxilasa, que se encuentran localizadas
principalmente en las clulas del tbulo contor-
neado proximal. Ambas enzimas son muy pareci-
das a la vitamina D
3
25-hidroxilasa, es decir, for-
man parte de un sistema enzimtico en el que un
citocromo P-450 cataliza la reaccin de hidroxi-
lacin. No obstante, mientras que existe activi-
dad 25(OH) vitamina D
3
1-hidroxilasa en mi-
tocondrias y microsomas renales, slo se ha
detectado actividad vitamina D
3
24-hidroxilasa
en microsomas.
El calcitriol es producido principalmente por
el rin y, durante el embarazo, la placenta tam-
bin secreta cantidades signifcativas de este me-
tabolito. En los ltimos aos se ha descrito activi-
dad 25(OH) vitamina D
3
1-hidroxilasa en varios
tipos de clulas de la piel, del colon, de la prstata,
etc. Aunque an no se entiende bien la funcin de
esta produccin extrarrenal de calcitriol, se cree
que que podra ser importante en el control del
crecimiento y la diferenciacin celular (ver aparta-
do 11.2.1).
De igual modo, adems de en el rin, existe ac-
tividad 25(OH) vitamina D
3
24-hidroxilasa en la mu-
cosa intestinal, el cartlago y otros tejidos que con-
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.
796
797
tienen receptores para el calcitriol. Posiblemente,
esta actividad sea til en la regulacin de la actividad
de esta forma de la vitamina D, ya que la 24-hidroxi-
lacin es la principal va para su inactivacin.
El exceso de vitamina D
3
se almacena en el te-
jido adiposo, al que llega transportada por la DBP,
aunque, como ya se ha comentado anteriormente,
el mayor depsito-almacn corporal de la vitami-
na D es el plasma.
5. Inactivacin y
excrecin de la vitamina D
La bilis es la principal va de excrecin de meta-
bolitos de la vitamina D, aunque una cantidad muy
pequea puede ser excretada por la orina (menos
del 5%). En la bilis slo un 2-3% de la vitamina D es-
t en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D
3

o calcitriol, siendo predominantes una serie de me-
tabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados
con cido glucurnico.
En la mayora de los tejidos, la principal va de in-
activacin del calcitriol se inicia con su 24-hidroxi-
lacin para despus ser transformado mediante di-
versas oxidaciones, y en algunos casos conjugacin
con glucurnico, en compuestos ms polares.
Los compuestos que inducen hidroxilasas de-
pendientes de citocromo P-450, como los barbi-
tricos y los anticonvulsivantes primidona y di-
fenilhidantona, provocan un incremento en la
degradacin de 25(OH) vitamina D
3
y en la excre-
cin de metabolitos de la vitamina D por va biliar.
Como resultado, el uso prolongado de anticonvul-
sivantes puede asociarse con el desarrollo de de-
fciencia de vitamina D. Adems, los barbitricos
producen tambin la induccin de la 25-hidroxila-
sa incrementando, por tanto, la hidroxilacin de la
vitamina D
3
.
6. Control de la sntesis
y degradacin de
vitamina D (Figura 2)
Aunque el rin produce las dos formas activas
dihidroxiladas de la vitamina D
3
(calcitriol y 24-R-
calcitriol), el calcitriol es el metabolito ms activo;
por tanto, no es de extraar que su concentracin
circulante est muy controlada. La enzima clave en
la regulacin es la 25(OH) vitamina D
3
1-hidroxi-
lasa.
La predominancia en la sntesis de una forma u
otra de vitamina D
3
viene determinada por los ni-
veles circulantes de hormona paratiroidea (PTH)
y por el estatus corporal de vitamina D. As, cuan-
do existe defciencia de vitamina D o los niveles de
calcio son bajos, se produce un incremento de la
PTH que acta:
1. Incrementando la transcripcin de la 1-hi-
droxilasa y, por tanto, su actividad, dando lugar a un
incremento de la sntesis de calcitriol.
2. Inhibiendo la 24-hidroxilasa, disminuyendo
por tanto la produccin de 24-R-calcitriol y des-
plazando el equilibrio hacia la sntesis preferente
de calcitriol.
La inhibicin de la 24-hidroxilasa se debe a que
la PTH produce una disminucin en el RNA men-
sajero de esta enzima al disminuir su vida media.
Por el contrario, cuando el estatus de vitamina D
es adecuado, los niveles de PTH son bajos y los de
calcitriol altos, por lo que se produce un feedback
negativo de este metabolito sobre la 25(OH) vita-
mina D
3
1-hidroxilasa, el cual reduce lgicamen-
te los niveles de calcitriol. Adems, el calcitriol es
capaz de inducir la vitamina D
3
24-hidroxilasa, lo
que produce un incremento del 24-R-calcitriol, as
como una inactivacin del calcitriol mediante su
transformacin metablica en 1,24R,25(OH)
3
vi-
tamina D
3
. Se ha descrito que el calcitriol puede
incrementar la expresin de la vitamina D
3
24-hi-
droxilasa de dos formas diferentes:
1. Induccin rpida mediante la activacin de
factores de transcripcin a travs de la prote-
na kinasa C (PKC) y las protena kinasas activa-
das por mitgenos (Mitogen Activated Protein Ki-
nases, MAPK).
2. Induccin lenta mediante unin al receptor
nuclear de vitamina D (VDRnuc1,25) (ver aparta-
do 10.1).
De hecho, la 24-hidroxilasa posee en su promo-
tor dos elementos de respuesta al VDR. Este hecho
es cierto para casi todos los tipos de clulas que
se han estudiado excepto para los osteoblastos, en
los que se ha descubierto que la PTH es capaz de
aumentar la actividad de la 24-hidroxilasa.
La regulacin de la 25(OH) vitamina D
3
1-hi-
droxilasa por la PTH y por el calcitriol se produce
798
799
tambin a nivel de su expresin
gnica. De hecho, el promotor
de esta enzima contiene tres
sitios potenciales de unin de
AMP cclico (AMPc) y se ha
demostrado que la PTH es ca-
paz de incrementar la expre-
sin de la enzima a travs de
un mecanismo dependiente de
AMPc. Adems, la PTH es ca-
paz de activar a la protena ki-
nasa A y modifcar la actividad
de factores de transcripcin
fosforilndolos. Estos factores
de transcripcin inducirn la
expresin de esta enzima. Por
otra parte, el feed-back negativo
del calcitriol sobre la 25(OH)
vitamina D
3

1-hidroxilasa se
produce mediante la unin del
calcitriol al receptor nuclear de
vitamina D (VDRnuc1,25) (ver
ms adelante), lo que produce
la inhibicin de la transcripcin
de la enzima.
7. Fuentes
de vitamina D
La principal fuente de vita-
mina D para la mayora de los
humanos es la endgena me-
diante exposicin diaria a la luz
del sol. Sin embargo, multitud
de factores pueden disminuir
e incluso suprimir la produc-
cin de vitamina D endgena.
As, la ingesta de calcio y fs-
foro, la edad, el sexo o la canti-
dad de pigmentacin de la piel
pueden infuir en la sntesis de
vitamina D. Adems, el grado de exposicin al sol,
que vara con la aplicacin tpica de pantallas so-
lares, la contaminacin atmosfrica, la tendencia a
vivir en ciudades cuyos elevados edifcios pueden
obstaculizar la radiacin del sol, la tendencia a ha-
bitar en interiores o vivir en regiones geogrfcas
del mundo que no reciben sufciente cantidad de
luz solar son factores que pueden contribuir a que
la piel encuentre difcultades para la sntesis de vi-
tamina D
3
.
De los factores comentados, el que tiene ms im-
portancia general en la produccin de vitamina D
3

es el ngulo de incidencia de la radiacin solar. Por
tanto, la latitud, la estacin del ao y la hora del da
Figura 2. Control de la sntesis y degradacin de la vitamina D.
798
799
afectan a la sntesis de vitamina D
3
. As, cuanto ms
lejos se est del ecuador, menor es la porcin del
ao en la que la radiacin solar es sufciente para la
fotoconversin del 7-deshidrocolesterol. Esto es de-
bido a que las ondas UV-B procedentes del sol son
absorbidas cuando pasan a travs de la atmsfera; a
mayor latitud el ngulo de los rayos del sol es ma-
yor y por tanto el camino a travs de la atmsfera
es ms largo y llegar menos UV-B a la superfcie de
la tierra. Por ejemplo, en Vigo (42,14 N) el ngulo
de incidencia del sol es tan oblicuo en invierno que
muy pocos fotones de radiacin UV-B con la energa
necesaria llegan a la superfcie de la tierra. Por tanto,
en Vigo durante los meses de noviembre a febrero
se sintetizar muy poca vitamina D
3
en la piel. Por el
contrario, en Algeciras el ngulo es menos oblicuo a
lo largo del ao, por lo que la produccin de vitami-
na D
3
ocurrir durante casi todo el ao. Como re-
gla general, en latitudes por encima de 40 grados al
norte y al sur del ecuador la produccin de vitami-
na D
3
en la piel est signifcativamente disminuida o
es inexistente durante el invierno.
La vitamina D
3
es particularmente abundante en
productos animales, concretamente en los pesca-
dos marinos grasos, como los arenques, el salmn
o las sardinas. Tambin se encuentra en aceites de
hgado de pescado como el de hgado de bacalao.
Adems, los huevos, la carne bovina, la mantequi-
lla y los aceites vegetales contienen pequeas canti-
dades de vitamina D
3
(Tabla 2), mientras que las
plantas, las frutas y los frutos secos son muy pobres
en esta vitamina. En todos los casos, la vitamina D
presente en los alimentos es estable y no es des-
truida por el calor ni por procesos tecnolgicos.
En general, cuando las vitaminas son adicionadas
a alimentos de uso general, como la leche, el pan
o la margarina, con objeto de asegurar una ingesta
adecuada, se habla de fortifcacin. Por el contrario,
cuando las vitaminas se aaden para restaurar las
prdidas ocurridas durante el procesado, se habla
de enriquecimiento vitamnico. Varios pases, inclu-
yendo Estados Unidos, Canad y algunos pases de
Europa, fortifcan con vitamina D alimentos como
la leche, la margarina, los cereales, algunos panes y
pastas o el zumo de naranja. En Espaa, gran parte
de la leche desnatada o semidesnatada se enrique-
ce con vitaminas A y D.
La adicin de complejos multivitamnicos es
obligatoria para algunos productos utilizados du-
rante largo tiempo como nutriente nico por al-
gunas poblaciones; tal es el caso de las frmulas
lcteas, los cereales infantiles y los productos pa-
ra nutricin enteral y parenteral de uso predo-
minantemente hospitalario, adems de la dietas
de bajo valor energtico para reduccin de pe-
so. La Tabla 3 recoge las recomendaciones de la
Unin Europea para la suplementacin con vita-
mina D
3
de distintos preparados. Estas recomen-
daciones son de obligado cumplimiento para to-
dos los Estados miembros.
En general la vitamina D se adiciona a los ali-
mentos en forma de ergocalciferol (vitamina D
2
)
obtenido mediante radiacin del ergosterol. s-
te, a su vez, se obtiene por va microbiolgica en
biorreactores.
8. Requerimientos
nutricionales de vitamina D
Debido a que la principal fuente de vitamina D
es la derivada de la sntesis endgena en la piel, la
determinacin de los requerimientos o del aporte
recomendado de vitamina D es difcil, ya que cuan-
do la radiacin solar es sufciente la vitamina D
exgena es innecesaria. Adems, los requerimien-
tos de vitamina D varan en funcin de los parme-
tros antes comentados (ingesta de calcio y fsforo,
edad, sexo, grado de exposicin al sol, cantidad de
pigmentacin de la piel, etc.).
La Organizacin Mundial de la Salud defne la
unidad internacional (UI) de vitamina D
3
como la
actividad vitamnica de 0,025 mg de la preparacin
de referencia internacional de vitamina D cristali-
zada. Es decir, 1 UI de vitamina D
3
equivale a 0,025
mg, lo que, a su vez, equivale a 65 pmol. Cuando se
descubri el metabolismo de la vitamina D
3
se re-
comend que una unidad de calcitriol fuera con-
siderada como el equivalente molar de una uni-
dad de vitamina D
3
. Por tanto, una unidad de
1,25(OH)
2
vitamina D
3
equivale a 65 pmoles.
En 1997 el Comit de Alimentos y Nutricin del
Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM)
de la Academia Nacional de Ciencias Americana
instituy las siguientes ingestas diarias recomenda-
das de vitamina D.
1. De 0 a 1 ao. En la leche materna hay ni-
veles relativamente bajos de vitamina D, excep-
to cuando se suplementa la dieta de la madre con
800
801
grandes dosis de vitamina D, por lo que los nios
alimentados al pecho son propensos a desarro-
llar defciencia de vitamina D. Dado que las fr-
mulas infantiles estn normalmente suplementadas
con vitamina D, los nios alimentados de esta for-
ma suelen recibir cantidades adecuadas de esta vi-
tamina. El IOM recomienda como ingesta adecuada
diaria para nios 200-400 UI/da, aunque se ha de-
mostrado que ingestas de 100 UI/da son sufcien-
tes para prevenir la aparicin de raquitismo en ni-
os que se exponen frecuentemente al sol.
2. De 1 a 18 aos. Los nios y adolescentes
necesitan la vitamina D para el desarrollo ptimo
del esqueleto y la mineralizacin sea. La mayora
de los nios reciben sufciente radiacin solar, lo
que ayuda a asegurar niveles adecuados de vitami-
na D. No obstante, los nios con alta pigmentacin
cutnea y aquellos que reciben poca luz solar son
grupos de riesgo de defciencia en vitamina D. La
IOM aconseja una ingesta diaria de 200 UI/da para
nios que estn adecuadamente expuestos a la luz
solar, y de 400 UI/da para el resto.
3. De 19 a 50 aos. La IOM aconseja una in-
gesta diaria adecuada de 200 UI/da. Se considera
que una ingesta de 400 UI/da sera tambin razo-
nable y no causara ningn efecto adverso.
Tabla 2. CONTENIDO EN VITAMINA D DE DISTINTOS ALIMENTOS (g/100 g)
Cereales
Semillas, harinas, almidones 0
Leche y productos lcteos
Leche de vaca
Leche humana
Leche en polvo
Nata
Queso
Yogur
0,01-0,03
0,04
0,21
0,1-0,28
0,03-0,5
Trazas-0,04
Huevos
Completos
Yema
1,75
4,94
Grasas y aceites
Mantequilla
Aceite de hgado de bacalao
1,00-3,00
330,00
Carne y productos crnicos
Ternera, vaca, cerdo, cordero
Pollo, gallina
Hgado
Trazas
Trazas
0,2-1,1
Pescado
Pescado blanco
Pescado graso
Salmn
Arenque
Anguila
Trazas
Trazas-27,00
16,00
27,00
20,00
Crustceos o moluscos Trazas
Vegetales 0
800
801
4. De 51 a 70 aos. La ingesta diaria reco-
mendada para este grupo de edad es de 400 UI/
da. Esta ingesta puede ser incrementada hasta 600
UI/da en individuos que no estn expuestos a la
luz solar.
5. Mayores de 71 aos. La edad disminu-
ye la capacidad de producir vitamina D
3
porque
disminuye la concentracin de su precursor, el
7-deshidrocolesterol; adems, se calcula que la ca-
pacidad de producir vitamina D
3
en la piel de una
persona de 65 aos es 3-4 veces menor que la ca-
pacidad de la piel de un adulto joven saludable. A
estos hechos hay que aadir que la edad disminuye
la capacidad renal de hidroxilacin de la 25(OH)
vitamina D
3
. Los ancianos de pases industrializa-
dos son, por tanto, un grupo de riesgo de defcien-
cia de vitamina D. En funcin de lo anteriormen-
te expuesto, el Comit de Alimentos y Nutricin
triplic en 1997 la ingesta adecuada establecida
en 1989 para individuos mayores de 70 aos (de
200 UI a 600 UI).
6. Embarazo y lactancia. Aunque cabra
pensar que el embarazo y la lactancia deberan in-
crementar los requerimientos de vitamina D, no
existen datos sufcientes en la literatura que ava-
len esta hiptesis. Por tanto, se considera la inges-
ta adecuada durante la lactancia y el embarazo de
200 UI/da. No obstante, podra ser razonable in-
crementar esta cantidad hasta 400 UI/da, que es la
cantidad proporcionada en los suplementos diet-
ticos prenatales.
8.1. Ingesta mxima
tolerada de vitamina D
Aunque el consumo excesivo de vitamina D en
la dieta es poco probable, a menos que se con-
suman grandes cantidades de hgado de bacalao,
no es descartable que se produzcan ingestas altas
procedentes de suplementos vitamnicos. El Comi-
t de Alimentos y Nutricin del Instituto de Me-
dicina Americano considera que una ingesta de
1.000 UI/da para nios menores de 12 meses y
de 2.000 UI/da para nios mayores de 1 ao, adul-
tos, embarazadas o madres lactantes puede ser la
ingesta mxima tolerada. Dosis excesivas de vita-
mina D (1.000 UI/da en nios y 50.000 UI/da en
adultos, ms de 25 veces las dosis usuales en adul-
tos) producen hipercalcemia y, como consecuencia
de sta, el calcio se deposita en los tejidos blandos
como el rin y el cerebro, con produccin de hi-
pertensin arterial e insufciencia renal. La adminis-
tracin continuada de dosis txicas puede incluso
producir la muerte.
Los sntomas de sobredosis moderada de vita-
mina D pueden incluir nuseas, vmitos, anorexia,
fatiga, poliuria y cefaleas. Adems, el exceso de vi-
tamina D en sangre puede producir cambios en el
estado mental como confusin.
9. Mecanismo de
accin de la vitamina D
9.1. Receptores de
Los metabolitos de la vitamina D (el calcitriol y
el 24-R-calcitriol) producidos en el tbulo proxi-
mal del rin se unen a la DBP para ser trans-
portados hasta los rganos diana de la vitami-
na D. Estos rganos diana estn defnidos por la
presencia de tres receptores distintos. As, el cal-
citriol [1,25(OH)
2
vitamina D
3
] se puede unir al
Tabla 3. RECOMENDACIONES DE LA UNIN EUROPEA PARA LA SUPLEMENTACIN
CON VITAMINA D DE DISTINTOS PREPARADOS (g/100 kcal)
Mnimo Mximo
Preparados para lactantes 1 2,5
Preparados de continuacin para lactantes 1 3
Alimentos de uso mdico especiales para lactantes 1 2,5
Alimentos de uso mdico especiales para nios y adultos 0,5 3
802
803
receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Recep-
tor, VDRnuc) y al receptor de membrana de vi-
tamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24-
R-calcitriol [24R,25(OH)
2
vitamina D
3
] se une a
otro receptor de membrana denominado VDR-
mem24,25.
En general, la funcin del receptor nuclear es-
t relacionada con la respuesta genmica a nivel
transcripcional, mientras que los receptores de
membrana median las llamadas respuestas biol-
gicas rpidas (no transcripcionales) de la vitami-
na D, que implican la estimulacin de cascadas de
transduccin de seal. De hecho, estos receptores
de membrana pertenecen a un grupo de prote-
nas o complejos de unin a esteroides asociados a
membranas que median respuestas biolgicas rpi-
das [Membrane Associated, Rapid Response Steroid
(MARRS) binding proteins or complexes].
Una de las caractersticas ms importantes del
calciferol es su capacidad de generar una gran va-
riedad de conformaciones al ser una molcula muy
fexible. As, la unin del calcitriol al receptor de
membrana o al receptor nuclear depende de la ca-
pacidad de este ligando de generar diferentes for-
mas que satisfacen especfcamente los requeri-
mientos de cada receptor.
Figura 3. Receptores de la vitamina D.
802
803
9.1.1. Receptor de membrana
del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
La distribucin tisular del receptor VDR-
mem24,25 es muy especfca, ya que se limita a
las clulas del hueso y el cartlago, y posiblemen-
te a las clulas secretoras de la hormona parati-
roidea.
Los efectos biolgicos del 24-R-calcitriol han
sido estudiados principalmente en animales y en
clulas en cultivo. Los efectos ms sobresalientes
incluyen, a nivel de glndulas paratiroideas, la inhi-
bicin de la secrecin de la hormona PTH y la re-
gresin de glndulas paratiroideas hipertrofadas
en animales hipocalcmicos defcientes en vitami-
na D. En relacin con el hueso, se ha descrito en
pollos que la administracin local de 24-R-calcitriol
puede curar las lesiones producidas por el raquitis-
mo y que esta forma de vitamina D
3
interviene en
la curacin de fracturas. De hecho, varios das des-
pus de producirse una fractura se ha detectado
que la actividad 24R-hidroxilasa renal se encuentra
incrementada en modelos de fracturas seas que
utilizan pjaros y pollos. Adems, en varios mode-
los animales se ha observado que esta vitamina in-
crementa la masa sea e incrementa la resistencia
del hueso en conejos.
Por ltimo, se ha descrito que el 24-R-calcitriol
produce la activacin de condrocitos de la zona de
descanso en cultivo (ver apartado 11.1.2). Las vas
de sealizacin desde el receptor VDRmem24,25
estn comenzando a ser estudiadas y ya se ha des-
crito que en la activacin de estas clulas de la zo-
na de descanso del cartlago por el 24-R-calcitriol
interviene la activacin de la protena kinasa D
(PKD) asociada al VDRmem24,25. La activacin de
esta protena kinasa produce la inactivacin de la
PKC y de MAPK, produciendo efectos a nivel ge-
nmico y no genmico.
9.1.2. Receptor de membrana
del calcitriol (VDRmem1,25)
La idea de que algunas de las acciones del cal-
citriol deban estar mediadas por un receptor de
membrana fue propuesta originalmente en 1984.
Posteriormente, en 1994 se aisl una protena
de unos 60 kDa a la que se una este metaboli-
to. Desde entonces, varios laboratorios han mos-
trado pruebas de la existencia de este receptor
en distintos tipos de clulas, aunque hasta la fe-
cha la protena correspondiente al VDRmem1,25
no ha sido aislada, por lo que debe ser denomina-
da putativa.
Al contrario que el VDRmem24,25 el VDR-
mem1,25 es un receptor ampliamente distribuido
en gran variedad de tejidos donde media gran can-
tidad de respuestas biolgicas denominadas rpi-
das, mediante la estimulacin de una gran variedad
de sistemas de sealizacin celular. Los principales
efectos de la respuesta rpida inducida por el cal-
citriol son la estimulacin de la absorcin de cal-
cio tanto a nivel intestinal como en osteoblastos
adems de la inhibicin de la proliferacin celular
y la induccin de la diferenciacin en distintos ti-
pos de clulas como osteoblastos, keratinocitos y
colonocitos.
El calcitriol acta va VDRmem1,25, producien-
do un incremento rpido (en minutos) en la ab-
sorcin de calcio y en la concentracin intrace-
lular del mismo, mediante el incremento de su
entrada a travs de canales de calcio y mediante
la liberacin del calcio intracelular. Estos mecanis-
mos estn relacionados, ya que la entrada de cal-
cio produce la hidrlisis de lpidos de membrana
mediada por protenas G, fosfolipasa C y fosfolipa-
sa D, produciendo la liberacin de segundos men-
sajeros (IP3 y/o DAG), que a su vez producen la li-
beracin del calcio de los depsitos intracelulares
y la activacin de cascadas de sealizacin intrace-
lular mediadas por PKC y MAPK (ver Captulo 1.5).
El incremento de la entrada de calcio podra es-
tar relacionado con un incremento de las activi-
dades de la adenilato ciclasa y de la protena kina-
sa A (Figura 4).
Por otra parte, el calciferol es capaz de activar
la PKC por unin directa a la enzima y mediante
la unin a sus receptores de membrana, que a su
vez se encuentran asociados a fosfolipasa y PKC
(Figura 4); en respuesta al calcitriol se producen
cambios rpidos en la liberacin de cido araqui-
dnico y en su reincorporacin a los fosfolpidos
de la membrana, adems de incrementos en la sn-
tesis de prostaglandinas E1 y E2.
Las MAPK pertenecen a la familia de protenas
con actividad serina/treonina kinasa que contie-
nen serina o treonina y que pueden ser activadas,
mediante fosforilacin de un residuo de treoni-
na, por mitgenos o agentes promotores de la
804
805
diferenciacin celular (ver Captulo 1.32). Estas ki-
nasas forman parte de las vas de transduccin de
seal mediadas por varios segundos mensajeros,
entre ellos la PKC, que regulan muchas funciones
celulares mediante la fosforilacin de kinasas cito-
plasmticas y la regulacin de factores nucleares
de transcripcin como el receptor del factor de
crecimiento epidrmico u oncogenes como c-myc
y c-jun. El calcitriol produce la activacin de MA-
PK. Recientemente se ha postulado que estas kina-
sas podran jugar un papel importante en la trans-
duccin de seal mediada por el calcitriol desde
la membrana al ncleo. De este modo, el calcitriol
mediante su accin rpida podra modular las re-
puestas genmicas que tienen como efecto fnal la
inhibicin de la proliferacin celular y la induccin
de la diferenciacin.
9.1.3. Receptor nuclear
del calcitriol (VDRnuc1,25)
El receptor nuclear de vitamina D (vitamin D re-
ceptor, VDRnuc1,25) pertenece a la superfamilia
de factores de transcripcin activados por ligan-
dos, con los que comparte mecanismo de accin
y estructura (ver Captulo 1.7). A esta superfamilia
de receptores pertenecen tambin los receptores
nucleares de estrgenos, andrgenos, mineralo-
corticoides, glucocorticoides, hormonas tiroideas
y vitamina A. La activacin de estos factores de
transcripcin se produce mediante la unin de li-
gandos especfcos que, por su pequeo tamao y
por su naturaleza lipoflica, son capaces de difundir
a travs de la membrana celular. Una vez unido al
ligando, cambia la conformacin del receptor que
Figura 4. Mecanismo de accin del receptor de membrana del calcitriol.
804
805
se dimeriza y se une en el ncleo a secuencias es-
pecfcas, denominadas elementos de respuesta, si-
tuadas tpicamente en los promotores cuya trans-
cripcin van a modular (Figura 5).
La dimerizacin del VDRnuc1,25 se produce con
el receptor X del cido retinoico (Retinoic X Re-
ceptor, RXR) perteneciente tambin a la superfa-
milia de factores de transcripcin con respuesta a
ligandos y es necesaria para que la unin del VDR-
nuc1,25 a su elemento de respuesta sea de alta af-
nidad. Como se ha indicado anteriormente, el li-
gando del VDRnuc1,25 es el calcitriol, mientras que
el ligando del RXR es el ci-
do todo-trans-retinoico (Fi-
gura 5).
El elemento de respuesta
al que se une el dmero VDR-
RXR se denomina elemen-
to de respuesta a vitamina D
(Vitamin D-Responsive Element,
VDRE) y est constituido por
dos repeticiones directas im-
perfectas de una secuencia
de hexanucletidos separa-
das por tres nucletidos. Por
tanto, la secuencia consen-
so del VDRE sera la siguiente:
5-GGGTCA-NNN-GGTT-
CA-3. Obviamente, los pro-
motores de los genes modula-
dos por esta vitamina poseen
VDRE que contienen variacio-
nes en esta secuencia consen-
so (Figura 5).
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25
humano (hVDRnuc1,25)
Es bien conocido que mu-
taciones especfcas en el
DNA del hVDRnuc1,25 cau-
san raquitismo resistente a
vitamina D, una enfermedad
autosmica recesiva poco
frecuente, tambin conocida
como raquitismo tipo II de-
pendiente de vitamina D (ver
apartado 13.4). Se han descri-
to distintas mutaciones en la
secuencia de DNA del hVDR-
nuc1,25 que son responsables de esta enfermedad
y que afectan tanto a la unin del receptor a su li-
gando como a la localizacin nuclear del complejo
hormona-receptor, a la unin del receptor a su se-
cuencia diana o a la unin del receptor a un coacti-
vador. De hecho, recientemente se ha demostrado
en pacientes con mutaciones en el VDR que afec-
taban al dominio de unin al ligando que el trata-
miento con anlogos del calcitriol puede en parte
o totalmente restaurar la respuesta del VDR muta-
do, sugiriendo la posibilidad de tratar a pacientes
seleccionados con estos anlogos.
Figura 5. Mecanismo de accin del receptor nuclear del calcitriol.
806
807
Adems, se ha descrito que existen otras va-
riaciones en los alelos de este gen que se produ-
cen con mucha ms frecuencia y podran infuir en
el metabolismo del calcio y el fsforo y predispo-
ner genticamente al padecimiento de ciertas en-
fermedades, especialmente enfermedades seas
como la osteoporosis. Estudios llevados a cabo al
principio de la dcada de los 90 del siglo pasado
demostraron la relacin gnetica entre el receptor
VDR y la densidad mineral sea. En estos estudios
se observ que los niveles sricos de osteocalci-
na se correlacionan positivamente con la densi-
dad sea y dependen de variaciones allicas en el
gen del VDR. La sntesis de osteocalcina, la prote-
na de tipo no colgeno ms abundante en el hue-
so, es inducida por unin del complejo calcitriol-
hVDRnuc1,25 a una secuencia VDRE presente en
el promotor de este gen. Adems, en 1992 un es-
tudio describi, en un grupo de gemelos australia-
nos monocigotos y heterocigotos, que la existencia
de una variacin polimrfca en la regin 3 del gen
hVDRnuc1,25 poda suponer variaciones de hasta
el 75% en la densidad mineral sea. Las mutacio-
nes descritas en este trabajo inicial eran mutacio-
nes en un intrn o mutaciones silenciosas, por lo
que actualmente se piensa que los polimorfsmos
descritos pueden servir como marcadores de otro
polimorfsmo funcional en el gen del hVDR o de un
gen prximo.
Hasta ahora se han descrito tres posibles poli-
morfsmos funcionales en el gen del hVDR (Figu-
ra 6). El primero se encuentra situado en la re-
gin 3 no traducida del RNA mensajero de este
receptor y consiste en la existencia de una regin
poli-A situada aproximadamente 1 kb corriente
arriba de la seal de poliadenilacin. Se han des-
crito variaciones allicas mltiples (alrededor de
12) en la longitud de esta secuencia que podran
afectar a la estabilidad o efciencia de traduccin
de este RNA mensajero. En funcin de su longitud
estas variaciones han sido clasifcadas como lar-
gas (L) y cortas (S), y varios estudios han demos-
trado que el alelo L del hVDR es ms activo en f-
broblastos humanos.
Figura 6. Polimorfsmos funcionales del gen humano del receptor nuclear del calcitriol.
806
807
Un segundo polimorfsmo se ha localizado en el
sitio de inicio de la traduccin del gen del hVDR-
nuc1,25. En este caso, la presencia de una sustitu-
cin (T por C) en el exn 2 elimina el sitio de ini-
cio de la traduccin (el primer ATG), por lo que se
utiliza el segundo situado a 9 pares de bases. Por
tanto, aparecen dos protenas distintas de VDR-
nuc1,25 que diferen en 3 aminocidos y que han si-
do denominadas M1 y M4, segn contengan 427 o
424 aminocidos respectivamente. Se ha demostra-
do que la isoforma M4 se traduce ms activamen-
te que la M1, probablemente porque el mRNA inte-
raccione mejor con la protena TFIIB del complejo
basal de inicio de la traduccin. Este polimorfsmo
puede ser detectado mediante la tcnica de poli-
morfsmo de longitud de fragmentos de restriccin
(Restriction Fragment Length Polymorphysm, RFLP),
ya que la presencia de un sitio de corte para la en-
zima de restriccin Fok-I indica que es la isoforma
M1 la que est siendo expresada, mientras que este
sitio de corte se pierde cuando es la isoforma M4
la que se expresa.
Por ltimo, se ha detectado un tercer polimor-
fsmo con posible relevancia funcional entre dos
exones que codifcan parte de la regin 5 no tra-
ducida del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, se
produce una sustitucin de G por A en el elemen-
to de unin de un factor de transcripcin denomi-
nado Cdx-2. Se ha observado que la presencia del
nucletido de adenina en esta posicin est rela-
cionada con una mayor actividad del VDRnuc1,25.
En relacin con esta observacin, se ha descrito
una menor densidad mineral sea en mujeres japo-
nesas, postmenopusicas y homocigotas GG, coin-
cidente con una menor capacidad de transactiva-
cin del alelo G. Estos hechos podran explicarse
teniendo en cuenta que la presencia del nucletido
de adenina hace que la homologa con el sitio de
unin a DNA del Cdx-2 sea mayor.
En resumen, podra decirse que est claro que
existen mltiples variaciones polimrfcas en el gen
del VDRnuc1,25 que tienen distintos tipos de con-
secuencias. As, las alteraciones descritas en el pro-
motor y el extremo 5 pueden afectar a los niveles
de expresin del gen, adems de a la efciencia de la
traduccin, mientras que los polimorfsmos descri-
tos en el extremo 3 no traducido pueden afectar a
la estabilidad del RNA mensajero y/o a la efciencia
de la traduccin de la protena. La combinacin de
estas diferencias genotpicas dara lugar a variacio-
nes en los niveles de la protena del VDRnuc1,25 y/
o en su funcin, dependiendo del individuo, del tipo
de clula, del estado de desarrollo y del estado de
activacin. No obstante, es necesario describir me-
jor la funcin de estos polimorfsmos y su asocia-
cin con funciones biolgicas y con la etiologa de
enfermedades como la osteoporosis. Adems, es
muy probable que en los prximos aos se descri-
ban ms polimorfsmos funcionales en este gen.
Adems de los polimorfsmos y de las mutacio-
nes descritos previamente, la variacin gentica en
la expresin del VDRnuc1,25 y su expresin espec-
fca en distintos tejidos puede ser explicada tenien-
do en cuenta que este gen tiene un promotor muy
extenso capaz de generar mltiples trnscritos
mediante procesos alternativos de corte y empal-
me (splicing alternativo) a nivel del extremo 5. Dos
de estos trnscritos contienen sitios alternativos
de inicio de la traduccin, por lo que potencial-
mente podran dar lugar a la presencia de amino-
cidos adicionales en la protena del hVDRnuc1,25.
No obstante, ser necesario defnir en un futuro la
funcionalidad de estas isoformas as como su dis-
tribucin tisular.
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano
y su regulacin mediante fosforilacin
En cuanto a su estructura, el VDRnuc1,25 huma-
no (hVDRnuc1,25), al igual que los dems recep-
tores de esta superfamilia, posee en su estructu-
ra primaria diferentes dominios que refejan a nivel
estructural las acciones del receptor en respues-
ta a su ligando. As, este receptor posee un domi-
nio de unin a DNA en su extremo amino termi-
nal, un dominio de unin al ligando en su extremo
carboxilo terminal y un dominio de heterodimeri-
zacin con el RXR que se encuentra disperso en
subregiones del dominio de unin a DNA y del do-
minio de unin al ligando (Figura 7).
El dominio de unin a DNA es el ms conserva-
do entre las distintas especies en la superfamilia de
receptores nucleares e incluye dos motivos del ti-
po dedo de zinc, concretamente del tipo cys4. En
este dominio se encuentran adems tres agrupa-
ciones de residuos bsicos implicados en la loca-
lizacin nuclear del VDRnuc1,25. Por su parte, el
dominio de unin al ligando es un dominio multi-
funcional, ya que est implicado no slo en la unin
al ligando y en la dimerizacin, sino tambin en la
808
809
activacin de la transcripcin (transactivacin).
Concretamente, este dominio contiene un moti-
vo denominado funcin de transactivacin depen-
diente del ligando o funcin de activacin 2 (Acti-
vating Function 2, AF2), formado por un residuo de
glutmico (E420) fanqueado por residuos hidrof-
bicos, que es til en la interaccin con coactivado-
res que son protenas que regulan la transcripcin
(ver apartado 10.1.3.3).
Las funciones del hVDRnuc1,25 (localizacin nu-
clear, unin al DNA y activacin de la transcripcin)
se modulan intracelularmente por fosforilacin/
desfosforilacin de serinas. En este sentido, el
hVDRnuc1,25 es muy parecido a los receptores
nucleares de glucocorticoides, de estrgenos, de
la hormona tiroidea y del cido retinoico, que tam-
bin son regulados de esta manera. De las serinas
presentes en este receptor, la serina-208 es la ms
fosforilada en respuesta al calcitriol, y se ha demos-
trado que la fosforilacin de este residuo mantiene
al hVDRnuc1,25 en un estado conformacional ms
activo para interaccionar con coactivadores o com-
ponentes del aparato basal de la transcripcin. Por
tanto, la fosforilacin en ser-208 estimula la transac-
tivacin. Aparentemente, es la enzima protena ki-
nasa CKII la que cataliza la reaccin de fosforilacin
de este residuo.
La ser-51 presente en el dominio de unin a
DNA es el segundo residuo de serina ms fosfori-
lado del hVDRnuc1,25 e infuye no slo en la tran-
sactivacin, sino tambin en la localizacin nuclear
del factor de transcripcin y en su unin al DNA.
Se ha descrito que su fosforilacin est catalizada
por la protena kinasa C- (PKC-). Esta fosfori-
lacin no depende de la presencia del ligando, y dis-
minuye la capacidad de unin al VDRE.
Aunque la fosforilacin de estos dos residuos
(ser-208 y ser-51) supone el 90% del total de las
fosforilaciones del hVDRnuc1,25, se ha descrito
que la fosforilacin producida por protena kina-
sa dependiente de AMP cclico (protena kinasa A,
PKA) entre los aminocidos 134 y 201 podra es-
tar relacionada con la regulacin de la transactiva-
cin estimulada por el calcitriol.
La existencia de diferentes sitios en el hVDR-
nuc1,25 regulados mediante fosforilacin, y el he-
cho de que estn regulados independientemen-
te y por distintas cascadas de kinasas iniciadas en
la superfcie celular, indica que las funciones nu-
cleares del calcitriol estn fnamente reguladas no
slo por la unin de este ligando al hVDR, sino
tambin por hormonas y factores de crecimien-
to y por el estado celular de crecimiento y dife-
renciacin.
Figura 7. Estructura proteica y regulacin mediante fosforilacin del VDR nuclear humano.
808
809
9.1.3.3. Factores implicados en
la regulacin transcripcional por calcitriol
La regulacin de la transcripcin por factores de
transcripcin se lleva a cabo mediante la unin de
los mismos al promotor del gen regulando la tasa
de transcripcin de la RNA polimerasa II (ver Ca-
ptulo 1.7). Para que el factor de transcripcin (que
frecuentemente se une a regiones del promotor le-
janas al punto de inicio de la transcripcin) pueda al-
terar la tasa de transcripcin de la RNA polimerasa,
es necesaria la existencia de una serie de coactiva-
dores que actan de nexo entre el factor de trans-
cripcin y el aparato basal de la transcripcin. Estos
coactivadores pueden activar o inhibir la transcrip-
cin mediante varios mecanismos que incluyen:
1. La remodelacin de la cromatina, que como
ya se ha dicho hace que sea ms accesible el gen
para el aparato basal de la transcripcin.
2. El reclutamiento de protenas de la maquina-
ria basal de la transcripcin.
3. El mantenimiento de la estabilidad del com-
plejo basal de inicio de la tanscripcin.
De hecho, recientemente se ha descrito la se-
cuencia de acontecimientos que llevan al inicio
de la transcripcin: en primer lugar es necesaria
la unin de coactivadores que remodelan la cro-
matina, para a continuacin comenzar a reclutar
componentes del aparato basal que incluyen facto-
res de transcripcin generales (TFIIA, TFIIB, TFIID,
TFIIE, TFIIH) y la RNA polimerasa II. Parece ser que
se necesitan ambos tipos de coactivadores (los que
remodelan la cromatina y los que reclutan la poli-
merasa II) o factores con ambas actividades para
que la tanscripcin sea efciente.
La unin al VDRnuc1,25 produce, adems de la
heterodimerizacin con el RXR, el reclutamiento
de varias protenas coactivadoras entre las que se
han incluido hasta la fecha protenas de la familia
de coactivadores de receptores esteroideos (Ste-
roid Receptor Coactivators, SRC), el complejo de
protenas que interaccionan con el VDR (VDR In-
teracting Protein Complex) o DRIP/TRAP, el com-
plejo CBP/P300 y las protenas coactivadoras P160,
SMAD3 o NcoA-62.
El SRC se une al dominio AF-2 y a otros puntos
de VDRnuc1,25, mientras que otros coactivadores
como el NcoA-62 no necesitan el dominio AF-2
para unirse al VDRnuc1,25. Se ha descrito que el
hecho de que distintos coactivadores se unan a
distintas secuencias del VDRnuc1,25 puede hacer
que se produzca un efecto sinrgico con el fn de
incrementar la transcripcin activada por el ligan-
do (el calcitriol).
10. Acciones de la
10.1. Acciones clsicas
de la vitamina D.
Homeostasis mineral
La vitamina D
3
participa de manera activa en el
mantenimiento de la concentracin circulante de
calcio actuando sobre la absorcin intestinal de
calcio, sobre la sntesis y degradacin del hueso y
sobre la excrecin renal de calcio.
Como se ha comentado anteriormente, una dis-
minucin de la concentracin srica de calcio esti-
mula la liberacin de PTH, que a su vez estimula la
sntesis de calcitriol (Figura 2). Adems, el calci-
triol, junto con la PTH, estimula la reabsorcin re-
nal de calcio y la movilizacin de calcio del hueso
(resorcin sea). Los efectos intestinales de la PTH
estn mediados por el calcitriol, mientras que am-
bas molculas tienen actividad directa sobre el ri-
n y el hueso.
El incremento de los niveles sricos de calcio
produce la inhibicin de la secrecin de la PTH,
disminuyendo como consecuencia la biosntesis de
calcitriol y la movilizacin de calcio. Adems, cuan-
do los niveles plasmticos de calcio suben por enci-
ma de lo normal, las clulas C del tiroides secretan
la hormona calcitonina que bloquea la movilizacin
de calcio del hueso y posiblemente estimula la ex-
crecin de calcio y fsforo en el rin, volviendo a
la normalidad los niveles de calcio.
La PTH acta en cuestin de minutos, mien-
tras que la estimulacin del calcitriol requiere mu-
chas horas. Por tanto, la regulacin a corto plazo
del control del calcio circulante depende de la ac-
cin de la PTH en el rin y el hueso, con ayuda del
calcitriol existente, mientras que una hipocalcemia
prolongada provocar un incremento del calcitriol
estimulando la absorcin de calcio intestinal.
A continuacin, se discutira ms en profundidad
la accin del calcitriol sobre sus tres rganos diana
tradicionales: el intestino, el hueso y el rin.
810
811
10.1.1. Intestino
Es bien conocido que la administracin de cal-
cio intravenoso o el tratamiento a largo plazo con
dosis orales de calcio producen la curacin de ni-
os que sufren raquitismo severo. Por otra par-
te, las anormalidades seas producidas por def-
ciencias graves de vitamina D son prcticamente
normalizadas mediante la infusin prolongada de
calcio. Adems, los ratones en los que el gen VDR-
nuc1,25 ha sido eliminado (ratones knockout pa-
ra VDR) nacen normales fenotpicamente y slo
desarrollan hiperparatiroidismo, hipocalcemia, os-
teomalacia y raquitismo una vez son destetados.
No obstante, la alimentacin de estos ratones con
una dieta con altos niveles de calcio, fsforo y lac-
tosa normaliza los niveles de calcio y de hormo-
na paratiroidea, a la vez que previene la aparicin
de raquitismo y osteomalacia. Estos hechos sugie-
ren que el principal efecto del calcitriol sobre la
homeostasis del calcio se produce sobre la absor-
cin intestinal de calcio.
En general, la absorcin neta de calcio es el re-
sultado del balance entre la absorcin intestinal de
calcio va transcelular (saturable) y va paracelular
(no saturable), y la secrecin de calcio por diferen-
tes rganos en el intestino (secrecin gstrica, bi-
liar, pancretica e intestinal). A su vez, el transpor-
te neto intestinal de calcio est determinado por la
disponibilidad de este in en la dieta, por su solubi-
lidad en el intestino y por la capacidad neta de ab-
sorberlo a travs del intestino.
El transporte paracelular de calcio es un proce-
so pasivo no saturable que depende de la concen-
tracin luminal de calcio y de la integridad de las
tight junctions. Por el contrario, el transporte trans-
celular de calcio es un proceso saturable mucho
ms regulado, que es funcionalmente importante
en condiciones de baja ingesta o defciencia de cal-
cio. En este caso, es necesario captar el mximo
Figura 8. Acciones de la vitamina D.
810
811
posible de calcio del lumen intestinal; la absorcin
paracelular no ser sufciente y se necesitar la
ayuda de la absorcin transcelular. Por el contrario,
cuando la ingesta de calcio sea alta (alta concentra-
cin luminal de calcio), la va transcelular no ser
importante, ya que se absorber sufciente calcio
por la va paracelular.
El transporte transcelular se da principalmente
en el duodeno y en la porcin proximal del yeyuno
y consta de tres fases:
1. La entrada de calcio a travs de la membra-
na del borde en cepillo mediante canales de calcio
especfcos.
2. El transporte intracelular.
3. La extrusin del calcio hacia el torrente san-
guneo en la cara basolateral.
El calcitriol es el principal factor que controla la
absorcin intestinal de calcio, actuando sobre las
tres fases. Otros factores como la hormona para-
tiroidea (PTH), glucocorticoides, estrgenos, fac-
tores relacionados con el embarazo, hormona de
crecimiento o factor de crecimiento similar a la in-
sulina (Insulin-like Growth Factor, IGF) pueden tam-
bin infuir en el transporte de calcio. No obstan-
te, actualmente no est claro hasta qu punto su
efecto es directo o est mediado por la vitamina
D. La Figura 9 muestra la regulacin del trans-
porte transcelular de calcio en el intestino por la
vitamina D.
En las clulas intestinales se dan
dos respuestas distintas a la admi-
nistracin de calcitriol. Por una
parte, se produce una respuesta
rpida que incrementa la absor-
cin de calcio. Esta respuesta se
produce gracias al reclutamiento
hasta la membrana apical del en-
terocito de canales de calcio pre-
sintetizados. Hasta la fecha se han
descrito dos canales epiteliales de
calcio denominados ECaC1 (Epi-
thelial Calcium Channel) y ECaC2
(en el intestino predomina ste,
mientras que en el rin predo-
mina el EcaC1), adems de un ca-
nal transportador de calcio deno-
minado CaT1 (Calcium Transport
channel), que median la entrada de
calcio en el enterocito y son sensi-
bles a la accin del calcitriol.
Por otra parte, se produce una respuesta lenta
consistente en la sntesis de ms canales de calcio,
de calbindina (encargada del transporte de calcio
en el enterocito) y de transportadores de calcio
que se encargan de la extrusin del calcio desde la
membrana basolateral del enterocito. De hecho, se
ha demostrado que los ratones a los que se elimina
el gen del VDRnuc1,25 presentan una expresin de
los canales ECaC2 y ECaC1 muy disminuida (del
orden del 90%) en comparacin con ratones nor-
males (wild type).
Entre otras funciones, la calbindina es una pro-
tena que se une directamente al calcio y acta co-
mo su transportador intracelular, de modo que ha-
ce llegar el calcio a la membrana basolateral desde
donde mediante transporte activo sale fuera de la
clula. As, la calbindina se encarga de mantener los
niveles de calcio intracelular bajos, contribuyendo
a incrementar la captacin de calcio por los cana-
les del borde en cepillo del enterocito. Existen dos
subclases de calbindina denominadas en funcin
de su peso molecular: calbindina-D9k (9.000 Da)
y calbindina-D28k(28.000 Da). La calbindina-D9k
se expresa en el intestino de mamferos y en el ri-
n de ratn, mientras que la calbindina-D28k se
expresa en el intestino de aves y en el rin y el
pncreas de aves y mamferos, as como en el ce-
rebro de mamferos. El calcitriol induce la produc-
cin de mRNA de calbindina mediante su unin al
Figura 9. Mecanismo de accin de la vitamina D a nivel intestinal.
812
813
VDRnuc1,25. La relacin entre el calcitriol y la pro-
duccin de calbindina es tal que la medida de cal-
bindina es una medida directa de la defciencia o
sufciencia de vitamina D.
La regulacin de la absorcin de calcio por la vi-
tamina D se produce en funcin del calcio ingerido
de la siguiente manera. Cuando la ingesta de calcio
es alta, la concentracin luminal de calcio lo es tam-
bin, por lo que la necesidad de evitar una entrada
excesiva de calcio, que podra, entre otras cosas, ser
txica para el enterocito, se convierte en esencial.
Se produce entonces una disminucin del calcitriol
circulante (hay que tener en cuenta que la cantidad
calcitriol circulante vara de forma inversamente
proporcional a la concentracin plasmtica de cal-
cio), lo que llevar al cierre de los canales de calcio.
Adems, al disminuir los niveles plasmticos de cal-
citriol se produce menos calbindina y como resulta-
do disminuye el transporte de calcio transcelular.
La extrusin de calcio a travs de la membrana
basolateral del epitelio intestinal es un proceso ac-
tivo (en contra del gradiente electroqumico) me-
diado por dos transportadores de calcio: la bomba
de calcio de membrana plasmtica (Plasma Mem-
brane CAlcium pump, PMCA), que es una ATPasa,
y un intercambiador Na
+
/Ca
2+
denominado NCX.
Este ltimo es responsable del 20% del calcio ex-
pulsado a travs de la membrana basolateral, y se
ha demostrado que el calcitriol no afecta a su acti-
vidad. Por el contrario, el calcitriol aumenta los ni-
veles de RNA mensajero y la sntesis proteica de la
PMCA. As, se ha demostrado que los pollos adap-
tados a una dieta baja en calcio y fsforo presentan
un incremento de la sntesis de protena y de RNA
mensajero de la PMCA en comparacin con el gru-
po control, alimentado normalmente.
10.1.2. Hueso (Figura 10)
En general, la incorporacin de calcio al hueso
es un fenmeno que depende de la concentracin
de calcio circulante, la cual, a su vez, depende fun-
damentalmente de la absorcin intestinal. Conse-
cuentemente, se ha descrito que el principal efecto
del calcitriol sobre el metabolismo seo del calcio
se produce a nivel de su absorcin intestinal, sumi-
nistrando sufciente calcio disponible para ser in-
corporado al hueso. No obstante, el calcitriol tiene
efectos directos sobre el hueso que afectan tanto
a la formacin como a la resorcin sea.
El sistema esqueltico est constituido por ele-
mentos celulares y por la matriz extracelular. Den-
tro de los elementos celulares es interesante des-
tacar la presencia de clulas osteoprogenitoras
indiferenciadas, con una gran capacidad prolifera-
tiva que van perdiendo conforme maduran y se di-
ferencian, dando lugar a varias lneas celulares (ver
Figura 10. Acciones de la vitamina D a nivel seo.
812
813
Captulo 1.27). De estas lneas interesa resaltar la l-
nea condroprogenitora, cuya clula fnal es el con-
droblasto, y la lnea osteoprogenitora que origina
el osteoblasto maduro, del que, a su vez, deriva el
osteocito.
Los osteoblastos son clulas cuya funcin prin-
cipal es la secrecin de una matriz extracelular en
la que se depositarn los iones minerales, regu-
lando as el proceso de calcifcacin. Por su par-
te, los osteocitos son las clulas ms abundantes
en el hueso maduro y crean una superfcie de in-
tercambio entre el hueso y el lquido extracelular
a travs del cual puede moverse el calcio y el fos-
fato desde el gran reservorio seo para mantener
la homeostasis plasmtica. El calcitriol estimula di-
rectamente, mediante su unin al receptor VDR-
nuc1,25, la diferenciacin de osteoblastos y la pro-
duccin de protenas de unin a calcio seo, como
la osteocalcina y la osteopontina. De hecho, exis-
ten nuevos anlogos del calcitriol que tienen ac-
cin selectiva anablica sobre los osteoblastos y,
como resultado, producen un incremento en la
formacin de hueso.
Por otra parte, tanto el calcitriol como el 24-R-
calcitriol podran estimular la formacin de hue-
so promoviendo la diferenciacin de condrocitos.
En el proceso de formacin del hueso en el feto
se produce inicialmente un esqueleto formado por
cartlago. A continuacin, este cartlago se calcif-
ca, producindose la invasin vascular del cartlago
calcifcado y la formacin de hueso utilizando co-
mo molde el cartlago. Como ltima etapa, el cart-
lago es reemplazado por la mdula sea.
Con el fn de permitir el crecimiento del hue-
so en la etapa postnatal, es necesario mantener
cartlago. As, se conservan unas zonas denomina-
das placas de crecimiento en las que se mantienen
condrocitos capaces de producir cartlago, de pro-
liferar, diferenciarse y fnalmente sufrir el proceso
de calcifcacin para formar el hueso. Este proceso
produce como resultado el crecimiento longitudi-
nal del hueso. No obstante, los condrocitos perma-
necen en una zona denominada zona de descanso,
donde slo proliferan y se diferencian cuando reci-
ben las seales adecuadas.
En el proceso de vascularizacin de las placas de
crecimiento y la formacin posterior de hueso in-
tervienen el calcitriol y el 24-R-calcitriol. Ambos
son necesarios para el crecimiento ptimo y la di-
ferenciacin de las placas de crecimiento. De he-
cho, cuando aparece raquitismo (causado por de-
fciencia de vitamina D), las placas de crecimiento
no se mineralizan y las zonas hipertrfcas crecen.
Las zonas hipertrfcas son aquellas que se van for-
mando al crecer el hueso, en las que hay condro-
citos maduros no proliferativos, productores de
matriz, pero en las que an no se ha producido la
mineralizacin de la matriz y por tanto no consti-
tuyen hueso propiamente dicho. Las zonas hiper-
trfcas crecen porque las placas de crecimiento
no se calcifcan y el cartlago no se elimina por los
condroclastos. Por tanto, no tiene lugar la invasin
vascular ni la formacin subsiguiente de hueso y se
acaba produciendo el arqueamiento caracterstico
de las piernas asociado al raquitismo en nios.
Adems de los tipos celulares mencionados an-
teriormente, en el hueso se encuentran unas clu-
las denominadas osteoclastos, que derivan de las
clulas progenitoras de los granulocitos y los ma-
crfagos. Estas clulas se transforman en precur-
sores de osteoclastos que son distribuidos al hue-
so por va sangunea. En el hueso, los osteoclastos
se encuentran en cavidades denominadas lagunas
de Howship, donde ejercen su accin erosiva que
forma parte del proceso de remodelado seo: des-
truccin de la matriz sea en varios puntos y sus-
titucin por hueso nuevamente formado. Del equi-
librio de estos procesos que se producen durante
toda la vida depende la masa sea del individuo.
El osteoclasto no permanece activo de forma
continua, sino que se activa cuando existe una de-
manda de calcio (en este caso, el esqueleto acta
como reserva de calcio) y retorna a la inactividad
una vez satisfecha. Dado que el osteoclasto no pre-
senta receptores para la PTH, es necesario que es-
ta hormona acte indirectamente a travs del cal-
citriol. As, cuando se produce una disminucin de
los niveles plasmticos de calcio, se incrementan
los niveles de PTH y como consecuencia se incre-
menta la sntesis de calcitriol. La actuacin de este
metabolito de la vitamina D sobre los osteoblastos
hace que se produzcan citokinas y factores de cre-
cimiento que estimulan la actividad y la formacin
de los osteoclastos. Adems, el calcitriol acta di-
rectamente incrementando la formacin de nuevos
osteoclastos y su diferenciacin. En este efecto del
calcitriol est implicado el VDRnuc1,25.
En defnitiva, el calcitriol incrementa la actividad
y el nmero de osteoclastos, produciendo la resor-
cin del hueso y la liberacin del calcio seo.
814
815
10.1.3. Rin
En el rin el calcio es inicialmente fltrado de
forma masiva (hasta 10 g/da) en el tbulo proximal
e igualmente absorbido a continuacin en el tbu-
lo contorneado proximal. No obstante, a nivel renal
el sitio clave para la regulacin hormonal del calcio
es el tbulo distal. Es, concretamente, en esta parte
donde se produce la reabsorcin selectiva de calcio,
controlndose as las prdidas urinarias netas. Este
proceso est regulado a nivel molecular por meca-
nismos similares a los implicados en el transporte
activo de calcio en el intestino, aunque en el intes-
tino la absorcin de calcio est ms regulada en las
regiones proximales (duodeno y yeyuno) que en las
distales, donde la absorcin de calcio es menos sa-
turable. El calcitriol afecta al transporte de calcio a
travs de la membrana celular, ejeciendo su efecto
sobre la entrada a travs de la membrana apical (in-
crementa los niveles de RNA mensajero del trans-
portador EcaC1), sobre la difusin a travs del cito-
sol mediante la calbindina (incrementa los niveles de
esta protena por el mismo mecanismo descrito en
intestino), y sobre la extrusin activa de calcio a tra-
vs de la membrana basolateral.
10.2. Acciones no
clsicas de la vitamina D
Adems de las acciones clsicas de la vitamina D
sobre la absorcin y el uso del calcio y el fosfato, se
ha descrito que esta vitamina es capaz de afectar a
la proliferacin y a la diferenciacin celular y que tie-
ne efectos sobre la respuesta inmune y del sistema
nervioso (Figura 8). Estas acciones no clsicas de
la vitamina D han hecho que se asocien parmetros
como la ingesta de vitamina D, las concentraciones
plasmticas de 25(OH) vitamina D
3
o variaciones
allicas en el gen del VDR con la incidencia de ml-
tiples enfermedades como ciertos tipos de cncer,
infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermeda-
des infamatorias, la diabetes tipo I, la hipertensin
o enfermedades cardiovasculares. En consecuencia,
la obtencin de anlogos sintticos de las molculas
activas de la vitamina D se ha convertido en los l-
timos aos en un campo de investigacin muy acti-
vo. A continuacin, se discutirn las acciones no cl-
sicas de la vitamina D y su papel en el tratamiento
de ciertas enfermedades.
10.2.1. Efectos de la vitamina D
sobre la proliferacin celular,
la diferenciacin celular y la apoptosis
La vitamina D es antiproliferativa, promueve la
maduracin celular, e induce tanto la diferenciacin
como la apoptosis en diferentes lneas celulares, in-
cluyendo lneas cancerosas. El papel de la vitami-
na D en estas clulas puede ejercerse mediante su
unin al VDRnuc1,25. De hecho, se ha demostrado
la presencia de VDRnuc1,25 en clulas de la gln-
dula mamaria, el colon, la prstata y el sistema ner-
vioso central. Por otra parte, se ha descrito que es-
tas clulas tambin expresan 25(OH) vitamina D
3

1-hidroxilasa, lo que podra indicar que pueden
producir localmente calcitriol con el fn de regu-
lar su diferenciacin, proliferacin y muerte celu-
lar programada. Por tanto, en los ltimos aos se
ha hecho patente que la vitamina D juega un papel
importante en el crecimiento y en la diferenciacin
celular, y que podra proteger frente al inicio y la
progresin del cncer.
10.2.1.1. Cncer
Hay evidencias de que la exposicin a la luz solar
se asocia con una baja tasa de mortalidad por cn-
cer de mama, colon y prstata, mientras que la dis-
tribucin geogrfca del raquitismo coincide con la
de muertes por cncer. Adems, y ms directamen-
te, en varios estudios se han correlacionado bajas
ingestas de vitamina D y niveles sricos bajos de
25(OH) vitamina D
3
con un incremento en el riesgo
de padecer cncer de mama, de prstata, de colon y
colorrectal. La agresividad del cncer puede tambin
estar relacionada con los niveles sricos de vitamina
D; de hecho, las concentraciones sricas bajas de vi-
tamina D se han relacionado con una mayor agresi-
vidad del cncer de prstata y de mama.
A nivel molecular, varios estudios genticos han
identifcado alelos especfcos del VDR que se co-
rrelacionan con un incremento del riesgo de cn-
cer de mama espordico y con la agresividad de las
metstasis. Estudios similares han relacionado ale-
los especfcos con el cncer de prstata y colon.
Los efectos especfcos del calcitriol sobre las c-
lulas de cncer de mama, leucemia mieloide y tumo-
res del sistema nervioso central han sido estudia-
dos principalmente en modelos animales y celulares.
Entre ellos, se incluyen la inhibicin del crecimiento
814
815
mediante la modulacin de la maquinaria del ciclo
celular, y la consiguiente detencin de las clulas en
la fase Go/G1, y la disrupcin de la funcin mitocon-
drial con el fn de inducir muerte celular por apop-
tosis. Adems, se ha demostrado que el calcitriol
puede suprimir la tumorognesis mamaria.
En cuanto a los estudios clnicos, se ha descri-
to la efectividad del calcitriol en el tratamiento de
glioblastomas en un estudio clnico de fase II. Otro
estudio ha demostrado que la proliferacin de las
clulas del colon de pacientes con riesgo de neo-
plasia clica puede ser reducida con la administra-
cin de grandes dosis de 25(OH) vitamina D
3
.
sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
Los macrfagos representan la primera lnea de
defensa inespecfca del sistema inmune. El calci-
triol es capaz de inducir la diferenciacin de mo-
nocitos a macrfagos y de incrementar la tasa de
fagocitosis y actividad de estos ltimos mediante la
induccin de la produccin de enzimas lisosmi-
cas. Este efecto est media-
do por un incremento en
la expresin de receptores
de superfcie-Fc especfcos
y por un incremento de la
respiracin celular.
Adems, es interesante
resear que los macrfagos
poseen actividad 1-hidroxi-
lasa y pueden por tanto sin-
tetizar calcitriol a partir de
25(OH) vitamina D
3
. La acti-
vidad de esta enzima est in-
crementada en macrfagos
activados, lo que produce un
incremento en la concentra-
cin de calcitriol en estas c-
lulas (Figura 11).
Existen datos epidemiol-
gicos que sealan una corre-
lacin entre la defciencia de
vitamina D y un mayor ries-
go de infeccin. Estos estu-
dios indican que la inciden-
cia y la prevalencia de enfermedades respiratorias
en nios con raquitismo nutricional son mayores.
10.2.2.2. Infamacin y enfermedades autoinmunes
En los ltimos aos se ha demostrado que el cal-
citriol tiene efectos moduladores sobre el sistema
inmune especfco, los cuales estn siendo estudia-
dos activamente. De hecho, tanto el calcitriol co-
mo varios anlogos estructurales del mismo han
demostrado tener efectos benefciosos en el trata-
miento de enfermedades autoinmunes producidas
en modelos animales, como la diabetes, la artritis o
la nefritis, y en modelos de transplantes.
Las citokinas derivadas de los macrfagos produ-
cen la diferenciacin de los linfocitos T-colaborado-
res en reposo (Th) hasta clulas Th0. Posteriormen-
te, y gracias a la infuencia de factores adicionales
como citokinas exgenas y molculas coestimula-
dores producidas por clulas presentadoras de an-
tgenos (macrfagos y clulas dendrticas), las c-
lulas Th0 se diferencian de las clulas Th1 o Th2.
Ambos tipos de clulas secretan un perfl espec-
fco de citokinas que estn implicadas en la prolife-
racin y en la diferenciacin de clulas T y B. El cal-
citriol puede regular la respuesta inmune tanto en
Figura 11. Acciones de la vitamina D sobre la inmunidad.
816
817
rganos linfoides secundarios como en tejidos dia-
na mediante varios mecanismos (Figura 11):
a) El calcitriol inhibe la diferenciacin y la madu-
racin de clulas dendrticas, que son clulas pre-
sentadoras de antgenos, cruciales en la induccin
de la respuesta inmune mediada por clulas T.
b) El calcitriol inhibe el desarrollo de clulas
Th1 en tanto que induce el desarrollo de clulas
CD4
+
CD25
+
y de clulas Th2. Estos dos ltimos ti-
pos clulares son capaces de inhibir a las clulas
Th1. El calcitriol inhibe la produccin de IL-12 y es-
timula la produccin de IL-10, a la vez que disminu-
ye la expresin de las molculas coestimuladoras
(CD40, CD80, CD86) en clulas dendrticas (pre-
sentadoras de antgenos). Como consecuencia se
inhibe el desarrollo de clulas Th1.
c) El calcitriol acta inhibiendo la sntesis del
mRNA de citokinas producidas por macrfagos y
clulas presentadoras de antgenos, como son la in-
terleukina (IL)-1, la IL-6, la IL-12 y el factor de ne-
crosis tumoral (TNF-). Adems, el calcitriol esti-
mula la secrecin de prostaglandina E2 (PGE2) de
carcter antiinfamatorio, mientras que inhibe la
produccin del factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos (GM-CSF), responsable
de la produccin de nuevos monocitos.
d) El calcitriol puede disminuir la actividad pre-
sentadora de antgenos de los macrfagos a los
linfocitos mediante la disminucin de la expre-
sin en la superfcie celular de molculas del com-
plejo principal de histocompatibilidad de clase II
(MHC-II).
e) El calcitriol acta directamente sobre las c-
lulas T, inhibiendo la secrecin de IL-2 (esencial pa-
ra la expansin clonal de los linfocitos) e interfe-
rn- (IFN-) por clulas Th1.
10.2.2.3. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se caracteriza por la in-
fltracin de macrfagos, linfocitos T y clulas plas-
mticas en el sinovio, produciendo un estado de in-
famacin crnica, caracterizado por la produccin
de citokinas como la IL-6 y el TNF-. Entre otros
signos, los pacientes que sufren artritis reumatoi-
de poseen altos niveles de protena C reactiva, un
marcador bioqumico de infamacin.
Varios estudios han indicado que existe una
correlacin entre el padecimiento de artritis reu-
matoide y la gravedad de la enfermedad y los nive-
les bajos de vitamina D. Adems, estudios clnicos
han indicado que la administracin de 2 g/da de
vitamina D a pacientes afectados de artritis reuma-
toide es capaz de aliviar el dolor y de producir una
disminucin signifcativa de los niveles sricos de
protena C reactiva.
10.2.2.4. Enfermedad infamatoria intestinal
La enfermedad infamatoria intestinal es otro ti-
po de enfermedad infamatoria que ha sido relacio-
nada con niveles bajos de vitamina D. De hecho se
ha observado que los pacientes afectados por es-
ta enfermedad poseen niveles ms bajos de vita-
mina D y que la cantidad de vitamina D disponible
puede ser un factor importante en el desarrollo de
la enfermedad.
En estudios recientes, se ha descrito que el recep-
tor de la vitamina D podra tener un papel crucial en
la regulacin de la infamacin en el tracto gastroin-
testinal y concretamente en la enfermedad infama-
toria intestinal. En estos estudios se ha demostrado
que la eliminacin del gen del VDRnuc1,25 en diver-
sos modelos de enfermedad intestinal en ratones
produce la aceleracin del desarrollo de la enferme-
dad infamatoria intestinal y adems un incremento
en su gravedad y en la mortalidad.
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
La esclerosis mltiple es una enfermedad en
la que se produce una desmielinizacin del siste-
ma nervioso central que parece estar causada por
procesos autoinmunes mediados por los linfoci-
tos T. La enfermedad se manifesta generalmente
entre los 20 y los 40 aos.
Varios hechos indican que un estado inadecua-
do de vitamina D es un factor patognico impor-
tante en el desarrollo de esta enfermedad. As, la
prevalencia de esta enfermedad es prcticamente
nula en zonas cercanas al ecuador y manifesta un
gradiente de prevalencia norte-sur. Por otra par-
te, varios estudios indican que en gran parte de los
pacientes afectados los niveles de vitamina D son
insufcientes.
Un estudio con enfermos de esclerosis mltiple
ha demostrado que la suplementacin con calcio,
magnesio y vitamina D (125 g/da) durante 1-2
aos fue capaz de reducir la incidencia de recadas
con respecto a las cifras esperadas.
816
817
Varios estudios han demostrado que los efec-
tos benefciosos de la vitamina D en la esclero-
sis mltiple pueden ser debidos a la inhibicin de
las clulas Th1 (infamatorias), a la inhibicin de la
produccin de citokinas infamatorias por macr-
fagos activados, a un incremento de la produccin
de citokinas antiinfamatorias y a la accin antipro-
liferativa en linfocitos mediante la expresin del
VDRnuc1,25. En lnea con estas observaciones se
ha descrito recientemente que la suplementacin
con vitamina D es capaz de reducir los niveles de
mRNA de IL-2 en clulas mononucleares de san-
gre perifrica de pacientes con esclerosis mltiple.
Otro mecanismo posible es la inhibicin de la ex-
presin de iNOS en el sistema nervioso central.
sobre el sistema renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina juega un papel
esencial en la regulacin de la presin sangunea.
La renina se produce y secreta predominantemen-
te en el aparato yuxtaglomerular. Su principal fun-
cin es la de cortar el angiotensingeno para ob-
tener un decapptido denominado angiotensina I,
el cual se transforma posteriormente en un octa-
pptido denominado angiotensina II por la accin
de la enzima convertidora de angiotensina. La an-
giotensina II es, mediante su accin sobre diversos
rganos, el efector principal del sistema renina an-
giotensina, mientras que la regulacin principal se
produce a nivel de la sntesis y secrecin y por tan-
to de la actividad de la renina.
Varios estudios clnicos y epidemiolgicos han
sugerido una relacin inversa entre la vitamina D,
la presin sangunea y la actividad de la renina plas-
mtica. Efectivamente, se ha demostrado tanto en
pacientes normotensos como hipertensos que los
niveles sricos de vitamina D estn inversamente
asociados con la presin sangunea y la actividad
de la renina plasmtica. Adems, en estudios clni-
cos se ha descrito que la vitamina D reduce la pre-
sin sangunea en ancianos hipertensos. De hecho,
se ha demostrado que el tratamiento calcitriol re-
duce la actividad de la renina plasmtica, los niveles
de angiotensina II, la presin sangunea y la hiper-
trofa del miocardio.
Aunque no se conoce el mecanismo de accin
del calcitriol sobre el sistema renina-angiotensina,
s hay datos que indican que su efecto est media-
do por el VDRnuc1,25 y recientemente se ha des-
crito que el calcitriol es un potente inhibidor de la
expresin gnica de la renina.
sobre el sistema nervioso
El calcitriol puede sintetizarse y degradarse en
el cerebro, ya que se ha demostrado la existencia
de vitamina D
3
25-hidroxilasa, 25-dihidroxivitami-
na D
3
1-hidroxilasa y vitamina D
3
24-hidroxila-
sa en el cerebro. Adems, tanto en el cerebro co-
mo en la mdula espinal existe VDRmem1,25 por
lo que tanto las clulas de la glia, como las neuro-
nas y los astrocitos podran ser una diana impor-
tante para el calcitriol.
La vitamina D podra tener efectos neuropro-
tectores en el sistema nervioso. Los mecanismos
descritos que avalan este efecto son los siguientes:
a) Se ha demostrado que el calcitriol induce la
muerte y/o rediferenciacin de clulas del glioma.
Por tanto, su sntesis por clulas activadas de la mi-
croglia y por neuronas, las cuales expresan 25-dihi-
droxivitamina D
3
1-hidroxilasa podra constituir
una respuesta antitumoral del sistema nervioso
central. Esta respuesta podra estar regulada por
astrocitos mediante la expresin de vitamina D
3

24-hidroxilasa.
b) Se ha demostrado que en astrocitos el calci-
triol induce la sntesis de varias neutrofnas [-glu-
tamil transferasa, neutrofna 3 (NF3), factor neu-
trfco derivado de la lnea celular glial (GDNF) y
factor de crecimiento de nervios (NGF)], que po-
dran ejercer efectos neuroprotectores.
c) El calcitriol inhibe la sntesis de iNOS. Los ni-
veles elevados de xido ntrico son txicos tan-
to para las neuronas como para los oligodendroci-
tos. Adems, el xido ntrico puede reaccionar con
otras molculas, produciendo radicales libres que
resultan nocivos. Por otra parte, la -glutamil trans-
ferasa, cuya sntesis por los astrocitos es inducida
por el calcitriol, podra prevenir la formacin de ra-
dicales reactivos del nitrgenos y del oxgeno.
El VDRmem1,25 presente en el sistema nervio-
so, y por tanto la vitamina D, podra tener un pa-
pel importante en la regulacin de la neuro-onto-
gnesis. Los hechos que avalan esta hiptesis son
los siguientes:
818
819
a) La expresin de VDRnuc1,25 est regulada
por el desarrollo en los tejidos del sistema ner-
vioso.
b) El VDR se ha localizado en el neuroepite-
lio durante la neurognesis y, ms tarde, en la zo-
na subventricular del cerebro en reas que son ca-
paces de mantener la generacin de clulas madre
durante la vida.
c) El gen del VDR se expresa especfcamente
en las neuronas ganglionares de la raz dorsal de
roedores, lo cual indicara que la vitamina D ejer-
ce una funcin en el desarrollo del sistema nervio-
so perifrico.
Se ha demostrado que la vitamina D puede estar
relacionada con diversas enfermedades que afec-
tan al sistema nervioso, como la esclerosis mltiple,
la isquemia cerebral e incluso el Alzheimer.
11. Niveles normales
y defciencia de vitamina D
Como ya se ha comentado anteriormente, y
aunque carece de actividad, la concentracin srica
de 25(OH) vitamina D
3
es el parmetro utilizado
para el estudio de los niveles de vitamina D, sien-
do la concentracin normal de este metabolito en
suero de 25-50 ng/ml.
La revisin de estudios publicados entre 1990
y 1999 indica que en Espaa entre un 47,1% y un
94,2% de los individuos tienen ingestas de vitami-
na D inferiores a las recomendadas. No obstante,
el riesgo de carencia se resuelve por la posibilidad
de sintetizar la vitamina en el organismo, aunque el
aporte es claramente defcitario en personas con
escasa exposicin a la luz solar y en embarazadas.
La ingesta media de vitamina D en embarazadas en
Espaa es de 3,1 1,2 g/da, muy inferior a la in-
gesta de referencia. De hecho, ms del 90% de las
embarazadas estudiadas presentan aportes de vita-
mina D inferiores a los recomendados.
Concentraciones sricas de 3 ng/ml de 25(OH)
vitamina D
3
se asocian con signos clnicos de def-
ciencia. No obstante, se interpreta que existe d-
fcit de vitamina D cuando la concentracin de
25(OH) vitamina D
3
en suero es menor o igual a
12 ng/ml. Cuando esta defciencia es continua du-
rante meses se produce raquitismo u osteomala-
cia. Ambos trminos designan el mismo trastorno,
aunque el trmino raquitismo es utilizado cuan-
do se produce en nios, mientras que el de osteo-
malacia se utiliza para adultos.
Los cambios bioqumicos caractersticos que se
producen cuando hay defciencia de vitamina D in-
cluyen niveles plasmticos bajos de calcio y fsfo-
ro inorgnico, mientras que la fosfatasa alcalina se
encuentra incrementada en el plasma. Inicialmente
la defciencia produce una disminucin de la absor-
cin de calcio y un hiperparatiroidismo secunda-
rio, secretndose PTH como respuesta a los ba-
jos niveles de calcio. Con el calcitriol remanente
se moviliza el calcio seo, restaurndose los nive-
les de calcio sricos a valores normales. No obs-
tante, la PTH tambin causa fosfaturia e hipofosfa-
temia, lo que da lugar a fallos en la mineralizacin
sea y eventualmente a la aparicin de los sgnos
clnicos seos caractersticos del raquitismo y la
osteomalacia.
En ambos casos, el diagnstico se realiza me-
diante la determinacin de las concentraciones
plasmticas de calcio, fsforo, fosfatasa alcalina,
PTH y 25(OH) vitamina D
3
, adems del diagnsti-
co radiogrfco de las deformaciones seas.
Los signos clnicos seos caractersticos del ra-
quitismo incluyen tumefacciones a nivel de las epf-
sis de los huesos largos e incurvaciones producidas
por ablandamiento de los huesos. El crecimiento
seo se produce a travs de la creacin de nuevo
cartlago y de zonas hipertrfcas en las placas de
crecimiento de los extremos de los huesos. Cuan-
do el fosfato clcico se deposita en el cartlago se
crea una estructura dura. En el caso de que exis-
ta defciencia de vitamina D
3
, no hay calcio dispo-
nible para la mineralizacin del hueso y como re-
sultado se produce hueso blando. Otros sntomas
tpicos del raquitismo a nivel seo incluyen la apa-
ricin de protuberancias seas en las costillas y
las rodillas, denominados rosario costral, la apari-
cin de craneomalacia o el aplastamiento antero-
posterior del trax. stos pueden aparecer acom-
paados de hipotona muscular y retraso motor e
incluso de convulsiones que se pueden dar ocasio-
nalmente en nios con raquitismo por los bajos ni-
veles de calcio en sangre.
El raquitismo se cura rpidamente con la admi-
nistracin durante 1 mes de 4.000 UI de vitami-
na D por va oral. Durante este periodo de tiempo,
se deben monitorizar los niveles de 25(OH) vita-
818
819
mina D
3
, con el fn de asegurar que los niveles se
han normalizado. Adems de la administracin de
vitamina D, se aconseja que estos nios reciban luz
solar o radiacin de una lmpara de luz ultraviole-
ta durante al menos 20 minutos al da.
En el adulto, la defciencia en vitamina D provo-
ca defectos en la mineralizacin del hueso que se
manifestan con la aparicin de dolores en la zona
dorsolumbar, cintura plvica y huesos. En el con-
trol radiolgico, se aprecia un aspecto borroso y
algodonoso de la sustancia sea con una transpa-
rencia anormalmente aumentada. La osteomalacia
se trata con la ingestin diaria de 2.500 UI de vi-
tamina D durante al menos 3 meses. Se aconseja
tambin la exposicin diaria al sol o en su defecto
el uso de lmparas de luz ultravioleta. Los niveles
plasmticos de 25(OH) vitamina D
3
deben ser eva-
luados al fnal de este periodo para asegurar la ef-
cacia de la terapia.
Dado que la vitamina D es txica en dosis su-
periores o iguales a las 50.000 UI al da en adultos
y 1.000 UI al da en nios, en ambos tratamientos
se debe tener cuidado por si aparecen sntomas
de toxicidad producidos por un exceso de vita-
mina D.
La prognosis de la osteomalacia y el raquitismo es
excelente. El tratamiento con vitamina D produce la
normalizacin de la mineralizacin sea y la correc-
cin de los niveles plasmticos de calcio. Adems, las
anormalidades seas en nios generalmente desapa-
recen en un periodo de 3-9 meses, aunque en casos
graves pueden persistir de por vida.
Como se ha comentado anteriormente, los gru-
pos de riesgo en el padecimiento de raquitismo u
osteomalacia son las personas oscuras de piel, aque-
llas que viven en pases en los que los inviernos son
largos, las mujeres de pases islmicos, los enfermos
que tienen impedida su movilidad, los ancianos y los
nios. En defnitiva, aquellos grupos de poblacin en
los que la exposicin al sol no es sufciente.
Adems, la defciencia de vitamina D puede
aparecer en pacientes con alteraciones del fun-
cionamiento renal y heptico o de la absorcin
intestinal que pueden interferir con los mecanis-
mos de absorcin, transporte o metabolismo de
la vitamina D; por ejemplo, sndromes de malab-
sorcin y esteatorrea producidos por enferme-
dades como la enfermedad celiaca, la enfermedad
infamatoria intestinal, una pancreatitis crnica o
una insufciencia heptica. Adems, determinadas
situaciones quirrgicas como resecciones gstri-
cas o bypass yeyuno-ileal pueden producir esta
defciencia.
Los pacientes que sufren fallo renal crnico
presentan frecuentemente baja absorcin de cal-
cio, hipocalciemia, hiperparatiroidismo secundario
y ostrodistrofa. Estos pacientes sufren frecuente-
mente ostetis fbrosa y/u osteomalacia. Estos sig-
nos se producen como consecuencia de una dis-
minucin en la excrecin de fsforo que produce
la consiguiente inhibicin de los niveles de PTH y
la disminucin de la actividad de la 25(OH) vitami-
na D
3
1-hidroxilasa renal y por tanto de la sn-
tesis de calcitriol. A estos pacientes se les suele
administrar 1-hidroxivitamina D
3
o 1-hidroxi-
vitamina D
2
. Ambas formas de vitamina D pueden
ser metabolizadas por la 25-hidroxilasa renal para
obtener el calcitriol.
Por otro lado, el uso prolongado de frmacos
anticomiciales, como se ha explicado anteriormen-
te, altera el metabolismo del calcio estimulando la
accin de hidroxilasas dependientes de citocro-
mo P-450, lo que acelera la degradacin del calci-
triol, acelerando procesos de raquitismo u osteo-
malacia.
12. Enfermedades
relacionadas con alteraciones
en el metabolismo
de la vitamina D o en
la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente
a vitamina D
o hipofosfatemia familiar
La hipofosfatemia familiar es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X cuya disfun-
cin principal consiste en la prdida de fosfato que
se produce a nivel del tbulo renal, lo que conlle-
va una disminucin de los niveles sricos de fosfa-
to y el incremento de fosfatasa alcalina plasmtica.
Adems, la absorcin intestinal de calcio y fosfato
se encuentra disminuida y se observan concentra-
ciones elevadas de PTH en los sujetos afectados.
Se ha descrito asimismo que el metabolismo de la
vitamina D se encuentra alterado, aunque sta no
es la causa de la hipofosfatemia.
820
821
Las causas moleculares de esta enfermedad es-
tn siendo objeto de estudio. De hecho, se ha iden-
tifcado un gen denominado PHEX (Phosphate re-
gulating gene with Homologies to Endopeptidases, on
the X chromosome: gen regulador de fosfato con
homologa con endopeptidasas, en el cromoso-
ma X), que podra ser el responsable de la enfer-
medad, ya que se han detectado mltiples mutacio-
nes en este gen en pacientes con hipofosfatemia
familiar. El gen PHEX codifca una protena de 749
aminocidos que posee homologa con metalopep-
tidasas de membrana con afnidad por el zinc. Estas
endopeptidasas estn en general implicadas en la
degradacin o activacin de una gran variedad de
hormonas peptdicas. Se cree que la protena codi-
fcada por el gen PHEX podra estar implicada en
la activacin de una serie de hormonas que se han
denominado fosfatoninas, las cuales estaran rela-
cionadas con la absorcin de fosfato, hiptesis es-
ta que ha sido formulada recientemente por algu-
nos investigadores y est adquiriendo cada vez ms
relevancia.
La hipofosfatemia familiar normalmente se ma-
nifesta en la infancia y en la pubertad durante la fa-
se rpida de crecimiento, y su signo ms evidente
es un retraso del mismo. Aunque la administracin
individual de vitamina D o de fsforo inorgnico no
restaura el crecimiento, la administracin conjun-
ta de ambos ha dado buenos resultados, posible-
mente porque la administracin de fosfato contra-
rresta su prdida renal, mientras que la vitamina D
en forma de calcitriol o de vitamina D
2
incremen-
ta la absorcin de calcio y previene el hiperparati-
roidismo secundario a la enfermedad. Tambin se
ha descrito que la suplementacin con 24-R-calci-
triol es capaz de disminuir los niveles de hormona
paratiroidea y de mejorar los sntomas de raquitis-
mo y osteomalacia en los enfermos afectados. Por
otra parte, en algunos estudios el tratamiento con
hormona de crecimiento ha demostrado ser efec-
tivo, mejorando el crecimiento lineal y producien-
do una disminucin transitoria en la excrecin de
fosfato urinario.
12.2. Hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo aparece generalmente co-
mo resultado de la extirpacin quirrgica de las
gndulas paratiroides. Como ya se ha comentado
anteriormente, la hormona paratiroidea estimula la
sntesis de calcitriol, por lo que el hipoparatiroidis-
mo se acompaa de una disminucin en la snte-
sis de esta vitamina. En consecuencia, los pacientes
afectados de esta enfermedad producen cantida-
des inadecuadas de vitamina D en respuesta a la
hipocalcemia. La administracin de 25(OH) vita-
mina D
3
, 1 (OH) vitamina D
3
, calcitriol, dihidro-
taquisterol o vitamina D
2
son efectivas en el trata-
miento de estos pacientes, siempre que la ingesta
de calcio sea adecuada. La 25(OH)vitamina D
3
es la
molcula ms efectiva de las utilizadas.
El hipoparatiroidismo cursa con convulsiones y
espasmos tetnicos, por lo que los pacientes que
padecen esta enfermedad son frecuentemente so-
metidos a terapia con anticonvulsivantes antes de
que se detecte la verdadera patologa. Como se
ha indicado el uso prolongado de anticonvulsivan-
tes acelera la degradacin metablica de la vitami-
na D, lo que podra acentuar la sintomatologa de
la enfermedad.
12.3. Raquitismo tipo I
dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
es una enfermedad hereditaria con carcter auto-
smico recesivo que se caracteriza por la existen-
cia de niveles anormalmente bajos en sangre de
calcio y fsforo, adems de la aparicin de retraso
en el crecimiento, anormalidades seas caracters-
ticas del raquitismo y miopata. Cuando se compa-
ran los signos de esta enfermedad con los de la hi-
pocalcemia familiar, se observa que la aparicin de
los sntomas es ms temprana en el raquitismo de-
pendiente de vitamina D y que responde mejor a
la administracin de la vitamina. Adems, la miopa-
ta es caracterstica de esta enfermedad.
La causa del raquitismo tipo I es la defciencia en
la actividad 25(OH) vitamina D
3
1-hidroxilasa, lo
que da lugar a la existencia de niveles sricos anor-
malmente bajos de calcitriol y, entre otros efectos,
la consecuente disminucin en la absorcin intesti-
nal de calcio. Se ha demostrado que existen mlti-
ples mutaciones en el gen que codifca esta enzima
responsables de la enfermedad.
La administracin diaria de calcitriol es suf-
ciente para contrarrestar los sntomas de la en-
fermedad.
820
821
12.4. Raquitismo tipo II
dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
es una enfermedad autosmica recesiva poco fre-
cuente. Esta enfermedad se caracteriza por la apa-
ricin de raquitismo u osteomalacia con hipocalce-
mia e hiperparatiroidismo secundario. A diferencia
del raquitismo tipo I, esta enfermedad est asocia-
da a valores sricos normales de calcitriol. Es bien
conocido que esta enfermedad se debe a mutacio-
nes especfcas en el DNA del hVDRnuc1,25, dando
lugar a una forma de resistencia perifrica a las ac-
ciones del calcitriol. Los niveles sricos de 25(OH)
vitamina DhVDR
3
son normales, mientras que los
de calcitriol estn elevados y los del 24-R-calcitriol
son indetectables. Los signos clnicos y radiolgi-
cos ms caractersticos de esta enfermedad coin-
ciden con los del raquitismo, pudiendo estar o no
asociada a la aparicin de alopecia. De esta forma
se distinguen dos tipos de esta enfermedad, el ti-
po IIA (con alopecia) y el tipo IIB (sin alopecia). El
tratamiento clsico de esta enfermedad requiere
dosis elevadas de calcio y vitaminas D
2
y D
3
por
va parenteral.
Como se ha indicado anteriormente, se han des-
crito distintas mutaciones en la secuencia de DNA
del hVDRnuc1,25 que son responsables de esta en-
fermedad y que afectan tanto a la unin del recep-
tor a su ligando, como a la localizacin nuclear del
complejo hormona-receptor, a la unin del recep-
tor a su secuencia diana o a la unin del receptor
a un coactivador.
Otras protenas distintas del hVDRnuc1,25 pue-
den ser tambin responsables de raquitismo. As,
es interesante resaltar que recientemente se ha
descrito la existencia de casos de raquitismo con
alopecia en pacientes con VDRnuc1,25 normal. Se
ha demostrado que estos pacientes sobreexpresa-
ban una protena nuclear llamada protena de unin
al elemento de respuesta de la vitamina D (Vita-
min D Response Element Binding Protein, VDRE-BP)
que compite con el dmero VDR-RXR por la unin
a la VDRE, actuando como reguladora.
822
823
El raquitismo y la osteomalacia son produci-
dos por la defciencia prolongada de vitami-
na D. Ambos transtornos se conocen desde
la Antigedad, ya que tuvieron una incidencia
bastante alta en siglos pasados y an son
prevalentes en ciertos grupos de poblacin.
Los ancianos, los nios y aquellas personas
que por cualquier causa no reciben sufciente
luz solar, son grupos de riesgo de defcien-
cia de vitamina D. La defciencia continua de
vitamina D produce la aparicin de raquitismo
y osteomalacia. Ambos trminos engloban el
mismo trastorno, aunque el trmino raquitis-
mo es utilizado cuando se produce en nios,
mientras que el de osteomalacia se utiliza para
adultos. Los signos ms caractersticos del
raquitismo afectan al esqueleto y consisten
en la aparicin de deformaciones seas. La ad-
ministracin de dosis altas de vitamina D por
va oral durante unos meses es sufciente para
curar ambos trastornos.
En los ltimos aos, la vitamina D y el desarrollo
de anlogos de esta vitamina estn cobrando
gran importancia, ya que cada vez es mayor
el nmero de procesos fsiolgicos en cuya
regulacin interviene esta vitamina. Adems, y
como consecuencia de lo anterior, la incidencia
de diversas enfermedades como el cncer, la
esclerosis mltiple, la hipertensin o la enfer-
medad infamatoria intestinal se ha relacionado
con niveles bajos de vitamina D, e incluso se ha
demostrado que la administracin de esta vita-
mina puede ser benefciosa en el tratamiento de
dichas enfermedades.
Por sus caractersticas, actualmente se considera
que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como
micronutriente y su ingestin es necesaria para
la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu
que se considere una vitamina. No obstante, la
suplementacin con vitamina D es innecesaria
en individuos que son capaces de completar sus
requerimientos mediante sntesis endgena de
vitamina D y de metabolitos activos de sta (el
calcitriol y el 24-R-calcitriol). Estos metabolitos
actan sobre distintos rganos diana, por lo que
pueden ser considerados hormonas, y la vitami-
na D una prohormona.
La sntesis endgena de vitamina D incluye la
activacin por irradiacin (luz solar) del 7-deshi-
drocolesterol, un metabolito del colesterol que se
produce en el hgado y es exportado a la piel. La
vitamina D producida en la piel es a continuacin
metabolizada sucesivamente en el hgado (por la
25-hidroxilasa) y el rin (por la 1-hidroxilasa
y por la 24R-hidroxilasa), producindose en con-
diciones normales las formas activas que actan
sobre distintos rganos diana. La enzima clave en
la regulacin de la vitamina D es la 1-hidroxilasa
renal. Esta enzima se regula en funcin del calcio
circulante, interviniendo en la regulacin la hormo-
na paratiroidea (PTH) y el propio metabolito de la
enzima. As, una disminucin de la concentracin
srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que
a su vez estimula la sntesis del calcitriol, mientras
que el calcitriol

produce mediante feed-back ne-
gativo la inhibicin de la enzima y la estimulacin
de la 24R-hidroxilasa, lo que a su vez favorece la
formacin de 24,1,25(OH)
2

vitamina D
3
, que es
el principal metabolito inactivo del calcitriol.
Los rganos diana de la vitamina D estn defni-
dos por la presencia de tres receptores distintos
a travs de los cuales la vitamina D ejerce su ac-
cin. As, el metabolito principal de la vitamina D
(calcitriol) se puede unir al receptor nuclear de
vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc1,25) y
al receptor de membrana de vitamina D (VDR-
mem1,25). Por su parte, el 24-R-calcitriol

se une
a otro receptor de membrana denominado
VDRmem24,25. En general, la funcin del recep-
tor nuclear est relacionada con la respuesta ge-
nmica a nivel transcripcional, mientras que los
receptores de membrana median las llamadas
respuestas biolgicas rpidas (no transcripciona-
les) de la vitamina D, que implican la estimulacin
de cascadas de transduccin de seal.
El receptor nuclear de la vitamina D ha sido ob-
jeto de intensos estudios en los ltimos aos. Su
importancia radica en que se encuentra amplia-
mente distribuido en distintos tipos de clulas y
adems media las acciones de la vitamina D des-
conocidas hasta hace unos aos, sobre rganos
diana tambin desconocidos hasta hace poco
tiempo. Adems, mutaciones en este receptor
son responsables de la aparicin de raquitismo
tipo II dependiente de vitamina D.
13. Resumen
822
823
O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
La vitamina D
3
participa de manera activa en la
regulacin de la homeostasis mineral, concreta-
mente en el mantenimiento de la concentracin
circulante de calcio. As, los metabolitos activos
de la vitamina D incrementan la absorcin in-
testinal de calcio a la vez que disminuyen su
excrecin renal. Adems, actan sobre el hueso
estimulando la movilizacin del calcio seo (re-
sorcin sea).
Recientemente, se ha descrito que la vitamina D
acta sobre mltiples dianas, regulando procesos
como la diferenciacin celular, la proliferacin
celular o la apoptosis. Se ha descrito que esta
vitamina induce la diferenciacin celular y la
apoptosis, mientras que es capaz de inhibir la
proliferacin celular. Por otra parte, la vitami-
na D es capaz de actar sobre el sistema inmune,
el sistema nervioso o el sistema renina-angioten-
sina. De hecho, como se ha comentado anterior-
mente, se ha relacionado la presencia de niveles
bajos de vitamina D con la mayor incidencia de
enfermedades como el cncer, la enfermedad
infamatoria intestinal, la esclerosis mltiple, la
hipertensin o la artritis reumatoide.
824
Aranceta J, Serra Majem L, Ortega R, Entrala A, Gil A. Libro
blanco. Las vitaminas en la alimentacin de los espaoles. Es-
tudio eVe. Editorial Mdica Panamericana. Madrid, 2000. ISBN:
84-7903-578-1.
Informacin detallada sobre la ingesta de vitaminas en la pobla-
cin espaola segn grupos de edad y sexo. Adems, se defnen
los grupos de riesgo de defciencia en vitaminas de la poblacin
espaola y se recogen los criterios de suplementacin de vita-
minas en Espaa.
Bender DA. Vitamin D. En: Bender DA (eds.). Nutritional Bio-
chemistry of the Vitamins, 2
nd
ed. Cambridge University Press.
Cambridge, UK, 2003; Chapter 3: 77-108.
Captulo que recoge informacin actualizada sobre la vitamina D.
Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. J Cell
Biochem 2003; 88: 387-93.
Artculo que revisa los conocimientos en los mecanismos que
regulan la absorcin intestinal de calcio.
Garcion E, Barbot-Wion N, Monetero-Menei CN, Berger F,
Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous
system. Trends in Molec Med 2002; 13: 100-5.
Artculo que revisa los efectos neuroprotectores e inmunomo-
duladores de la vitamina D y el papel potencial que los anlogos
de esta vitamina podran tener en el tratamiento de enfermeda-
des neurodegenerativas y neuroinmunes.
Jurutka PW, Whitfeld GK, Jsieh JC, Thompson PD, Haussler
CA, Haussler MR. Molecular nature of the vitamin D receptor
and its role in regulation of gene expression. Rev Endocr Me-
tab Disord 2001; 2: 203-16.
Revisin en la que se recoge en detalle y de manera compren-
sible la informacin disponible sobre el receptor nuclear de la
vitamina D.
Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system.
J Cell Biochem 2003; 88: 327-31.
Artculo que revisa las acciones de la vitamina D sobre el siste-
ma renina-angiotensina y sus implicaciones en la regulacin de
la presin arterial.
Mathieu C, Adorinin L. The coming age of 1,25-hidroxyvita-
min D
3
analogs as immunomodulatory agents. Trends in Molec
Med 2002; 8: 174-9.
Revisin sobre los ltimos avances en el estudio del mecanismo
de accin de la vitamina D sobre el sistema inmune y el posible
papel de la vitamina D y de sus anlogos en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes y de los rechazos a injertos.
McLaren DS, Loveridge N, Duthie G, Bolton-Smith C. Fat-
soluble vitamins. En: Garrow JS, James WPT (eds.). Human
Nutrition and Dietetics, 9
th
ed. Churchil Livingston. Edimburgo,
UK, 1993; Chapter 13: 208-38.
Captulo en el que se puede obtener informacin clara y concisa
sobre el mecanismo de accin de la vitamina D.
Norman AW, Okamura WH, Bishor JE, Henry HL. Update
on biological actions of 1 alpha, 25(OH)
2
vitamin D
3
(rapid
effects) and 24R,25(OH)
2
vitamin D
3
. Mol Cell Endocrinol
2002; 197: 1-13.
Revisin en la que se recoge la informacin existente sobre los
receptores de membrana de las distintas formas activas de la
vitamina D y sobre las acciones mediadas por estos receptores.
Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we igno-
ring the evidence? Br J Nutr 2003; 89: 552-72.
Artculo que recoge los argumentos a favor de la utilizacin de
la vitamina D en la prevencin de ciertas enfermedades: (1)
datos epidemiolgicos que han demostrado una relacin entre
niveles bajos de vitamina D y enfermedades como el cncer o
la esclerosis mltiple y (2) estudios clnicos que han demostrado
efectos benefciosos de la vitamina D en la hipertensin, la dia-
betes, la artritis reumatoide o la esclerosis mltiple.
14. Bibliografa
15. Enlaces web
www.beyonddiscovery.org
www.cc.nhi.gov/ccc/supplements/vitd.html#rda
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
medlineplus.gov/spanish/
vdr.bu.edu/

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