Faculdade Atene1

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FACULDADE ATENEU
PROGRAMA DE PS-GRADUAO SENSU LATU
CURSO DE ESPECIALIZAO EM FARMACOLOGIA CLNICA
Disciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterpicas
MSc. Assuero Silva Meira
Estudos de Casos Aparelho Digestivo
PRIMEIRO CASO

Especializando Csar Augusto Venncio da Silva

Maio - 2014
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FACULDADE ATENEU
PROGRAMA DE PS-GRADUAO SENSU LATU
CURSO DE ESPECIALIZAO EM FARMACOLOGIA CLNICA
Disciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterpicas
Especializando Csar Augusto Venncio da Silva
Maio - 2014
Trabalho Avaliativo para Nota Final de Disciplina
SUMRIO
Estudos de Casos
Farmacologia dos Antineoplsicos.
1 - Introduo.
1. 1 - Mecanismos fisiopatolgicos.
1. 2 - Prognstico.
1.3 - PRIMEIRO CASO CLNICO.
1.4 - Consideraes.
1.5 - Causas.
1.6 -Fontes e referncias:
1.7 -Anemia microctica.
1.8 -Para anlise didtica.
1.9 -Referncia de pesquisa.
1.10 - Colonoscopia.
1.11 - Referncia de pesquisa.
1.12 - Parte ascendente do clon.
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1.13 - Bipsia.
1.13.1 - Tipos de biopsias: Externas pele e mucosas.
1.14 - Referncia Bibliogrfica.
1.15 - Cncer de clon bem diferenciado.
1.16 - Estadiamento.
1.18 -Fase de estgio III - Cncer de clon.
2 - Emps o questionamento se posiciona nas respostas as questes.
2.1 - Resposta.
2.2 - Preliminares para fins didticos.
2.2 .1- Da medicao.
2.2 .1.1- Fluoruracil 500mg C/5 ampolas- 10 ml Fauldfluor.
Questo: Quais s principais interaes farmacocinticas.
Questo: Os mecanismos de ao (farmacodinmica).
Questo: A qual grupo de quimioterpico o medicamento pertence.
2.3 - Como Respostado acima os aspectos da quimioterapia adjuvante com
indicao da 5-fluoracila, passamos agora a: leucovorin e em seguida oxaliplatina.
2.3.1 - Preliminares para fins didticos.
2.3.1.1 -A IMPLICAO DO CIDO FLICO NA ONCOGNESE
Questo: Citar as principais contra indicaes reaes adversas destes
medicamentos.
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2.3.1.2 - Aos mdicos e farmacologista clnico, ateno: no tratamento da
superdosagem de antagonistas do cido flico
2.3.1.3 - Efeitos colaterais de Leucovorin Clcico Injetvel
2.3.1.4 - (*)Folato
2.3.1.5 - Recomendaes Nutricionais de folato:
2.3.1.6 - Referncia Bibliogrfica.
2.4. - Estabelecidas s respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante com
indicao

Questo: Citar as principais contra indicaes reaes adversas destes
medicamentos.
2.4.1 - Reaes adversas - Efeitos colaterais de Oxaliplatina:
2.4.2 - Bibliografia Complementar.

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Trabalho Avaliativo para Nota Final de Disciplina

Tema da nossa avaliao. Observem que h alguns casos clnicos e doenas com os respectivos tratamentos
(poliquimioterpicos).
O que vocs devem fazer:
1. Para cada patologia, observar os medicamentos usados e ento classific-los:
(a) quanto s principais interaes farmacocinticas (se houver);
(b) mecanismo de ao (farmacodinmica);
(c) dizer a qual grupo de quimioterpico o medicamento pertence (antimetablitos, derivados de plantas,
anticorpo monoclonal; e
(d) citar as principais reaes adversas destes medicamentos.
Estou enviando o material da aula no email seguinte.
Federal University of Ceara
Department of Pharmacology and Phisiology.

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Estudos de Casos
Farmacologia dos Antineoplsicos.

1 - Introduo.
1. 1 - Mecanismos fisiopatolgicos.
O estudo dos mecanismos fisiopatolgicos fundamental na prtica mdica, pois permite medicina, a
elaborao de planos e estratgias tanto de tratamento quanto de preveno de inmeras doenas
relacionadas ao ser humano. As estatsticas sugerem que uma das grandes dificuldades encontradas na relao
mdico e paciente, est centrada na questo que muitas pessoas no costumam realizar consultas de forma
constante; de carter preventivo, a populao em geral realiza poucos exames, se procedessem de forma
diferente poderia na fase precoce da patologia contribuir de forma fundamental para a avaliao
fisiopatolgica. Quando falamos a respeito de exames preventivos, estamos levando em conta a necessidade de
diagnsticos precoces; a Fisiopatologia, na compreenso do mecanismo de funcionamento do corpo em
relao s doenas, pode nos indicar as possveis fraquezas ou causas que nos levam a desenvolver
determinada enfermidade.
A Fisiopatologia estuda os distrbios funcionais e significado clnico. A natureza das alteraes morfolgicas e
sua distribuio nos diferentes tecidos influenciam o funcionamento normal e determinam as caractersticas
clnicas, o curso e tambm o prognstico da doena.
1. 2 - Prognstico.
Conhecendo os mecanismos fisiopatolgicos o profissional de sade tem mais condies tcnicas de um
prognstico.
Prognstico em Medicina conhecimento ou juzo antecipado, prvio, feito pelo mdico, baseado
necessariamente no diagnstico mdico e nas possibilidades teraputicas, segundo o estado a acerca da
durao, da evoluo e do eventual termo de uma doena ou quadro clnico sob seu cuidado ou orientao.
predio mdica de como doena x paciente ir evoluir, e se h e quais so as chances de cura. Estudos de
prognstico so indispensveis tanto para a equipe mdica quanto para os pacientes, pois podem levar a
decises importantes sobre o curso de cada tratamento e procedimento relevante qualidade de vida e s
tomadas de decises. No h, pois, credvel prognstico sem diagnstico, o que, em qualquer caso, seria
temeridade.
Os estudos de prognstico de cada doena tratam as questes clnicas de modo semelhante aos estudos de
coorte(Em latim: Cohors, ou subdivises) em relao a fatores de risco. Realizam-se de modo que grupos de
pacientes sejam escolhidos e acompanhados no tempo para aferio de seus desfechos clnicos. Recomenda-se
a fiel observao quando da prtica do Prognstico que seja realizado sob a ptica do mtodo cientfico aceito,
eventualmente em experimentos cientficos controlados, ou, a rigor, totalmente controlados.
O estudo dos mecanismos fisiopatolgicos leva a um prognstico estvel da patologia e por consequncia a
possibilidade de sucessos na Terapia.
Terapia (Em grego: - prestar cuidados mdicos, tratar) ou teraputica significa o tratamento para
uma determinada doena pela medicina tradicional, ou atravs de terapia complementar ou alternativa.
Efeitos da terapia consequncia de um tratamento particular, o qual deve ser benfico. Isto se torna oportuno
se o resultado era esperado, inesperado, ou ainda uma consequncia involuntria do tratamento. O que
diferencia um efeito teraputico de um efeito colateral uma questo tanto da natureza da situao em que
um tratamento utilizado e os objetivos do tratamento.
Farmacoterapia o tratamento de pacientes com medicamentos. Existe uma variabilidade gentica dos
indivduos com relao s drogas especficas. Determinados indivduos podem reagir diferentemente ao
mesmo tipo de medicamento, dependendo de sua etnia ou outras variaes genticas. Nesse contexto, surge a
cincia criada por F.Vogel em 1959, Farmacogentica (SALZANO, 1989).
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Frmaco deriva do termo grego phrn, que tanto pode significar veneno como remdio. Na terminologia
farmacutica frmaco designa uma substncia qumica conhecida e de estrutura qumica definida dotada de
propriedade farmacolgica. Em termos correntes, a palavra frmaco designa todas as substncias utilizadas
em Farmcia e com ao farmacolgica, ou pelo menos com interesse mdico. Por conveno, *substncias
inertes (como excipientes) no so consideradas frmacos (L. Nogueira Prista e col., Tecnologia Farmacutica,
vol. I 6 edio, 2003, Fundao Calouste Gulbenkian). H uma grande confuso, portanto, sobre o uso de
droga e frmaco. Os artigos cientficos escritos em Ingls, o uso do termo "drug" est sendo usado na funo
de frmaco.
Assim, o presente trabalho leva a uma diretriz: conhecer o diagnstico para um prognstico visando a atingir
objetivos (para interagir) nos procedimentos farmacoterpicos.
Csar Augusto Venncio da Silva
Especializando Turma VI
Farmacologia Clnica

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Estudos de Casos
Farmacologia dos Antineoplsicos
Interveno Analtica em Casos Clnicos
1.3 - PRIMEIRO CASO CLNICO.
Questo/Caso Clnico.
Paciente FCOP, sem descrio de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial, admitido em Clnica
Especializada Oncolgica, atravs de Clnico, tem uma consulta encaminhada para analise da Farmacologia
Clnica, nos termos que segue.
Paciente de sexo masculino, 55 anos de idade apresenta fadiga crescente, perda de 7 kg, sem dados mais
esclarecedores, apresenta ainda anemia microctica.
Submetido a uma Colonoscopia identificou uma massa na parte ascendente do clon, e a bipsia revelou a
presena de um cncer de clon bem diferenciado. Classificou-se o CNCER em fase de estgio III - cncer de
clon. O cirurgio recomendou a reciso cirrgica.

O professor Assuero Silva Meira, requer que o analista (especializando) informe:
1 Qual o prognstico deste paciente?
2 Ele deve receber quimioterapia adjuvante?
Preliminares para fins didticos.
1.4 - Consideraes.
A palavra fadiga usada cotidianamente para descrever uma srie de males subjetivos intrnsecos que vo
desde um estado genrico de letargia at uma sensao especfica de calor nos msculos provocada pelo
trabalho intenso. Fisiologicamente, "fadiga" descreve a incapacidade de continuar funcionando ao nvel normal
da capacidade pessoa. A fadiga diferente da sonolncia. De modo geral, sonolncia sentir necessidade de
dormir. A fadiga uma falta de energia e motivao. Sonolncia e apatia (sentimento de no se importar com o
que acontece) podem ser sintomas concomitantes com a fadiga. A fadiga pode ser uma resposta normal e
importante a esforo fsico, tenso emocional, tdio ou falta de sono. Entretanto, ela tambm pode ser sinal de
uma doena mental ou fsica mais grave. Quando a fadiga no melhora com sono suficiente, boa nutrio ou um
ambiente pouco estressante, ela deve ser avaliada por um mdico. A fadiga um sintoma comum e geralmente
no se deve a uma doena grave. O padro da fadiga pode ajudar o mdico a determinar a causa. Por exemplo,
paciente acorda descansado pela manh, mas rapidamente desenvolve fadiga com as atividades, voc pode ter
uma doena como hipotireoidismo. Por outro lado, se voc acorda com um baixo nvel de energia e tem fadiga
durante o dia todo, voc pode estar deprimido.
1.5 - Causas.
Existem muitas causas possveis para a fadiga, como:
Anemia (incluindo anemia por carncia de ferro);
Depresso ou tristeza;
Medicamentos sedativos ou antidepressivos;
Dor persistente;
Distrbios do sono como insnia, apneia obstrutiva do sono ou narcolepsia;
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Hipotireoidismo ou hipertireoidismo;
Uso de lcool ou drogas como cocana ou narcticos, principalmente com o uso regular;
A fadiga tambm pode ocorrer nas seguintes doenas:
Doena de Addison;
Anorexia ou outros distrbios alimentares;
Artrite, incluindo artrite reumatoide juvenil;
Doenas autoimunes, como lpus eritematoso sistmico;
Cncer;
Insuficincia cardaca congestiva;
Diabetes;
Fibromialgia;
Infeco, especialmente se for de recuperao ou tratamento lentos, como endocardite bacteriana (infeco
dos msculos ou vlvulas do corao), infeces parasitrias, AIDS;tuberculose e mononucleose;
Doena renal;
Doena heptica;
Desnutrio;
Certos medicamentos tambm podem causar sonolncia ou fadiga, incluindo anti-histamnicos para alergias,
medicamentos para presso arterial, comprimidos para dormir, esteroides e diurticos.
Sndrome da fadiga crnica (SFC) uma doena que comea com sintomas similares aos da gripe e dura 6
meses ou mais. Ela diagnosticada depois que todas as demais causas so descartadas. A maioria das pessoas
com SFC no melhora muito com o repouso.

1.6 -Fontes e referncias:
Bennett RM. Fibromyalgia and chronic fatigue
syndrome. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil
Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders
Elsevier;2007: chap 295; Griggs RC, Jozefowicz RF,
Aminoff MJ. Approach to the patient with
neurologic disease. In: Goldman L, Ausiello D, eds.
Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders
Elsevier;2007: chap 418; Robinson JA, Preston DC,
Shapiro BE. Proximal, distal, and generalized
weakness. In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM,
Jankovic J, eds. Bradley Neurology in Clinical
Practice. 5th ed. Philadelphia, Pa: Butterworth
Heinemann Elsevier; 2008: chap 27.; Gandevia SC.
(1992). "Some central and peripheral factors
affecting human motoneuronal output in
neuromuscular fatigue". Sports medicine
(Auckland, N.Z.) 13 (2): 93-8. PMID 1561512;
Hagberg M. (1981). "Muscular endurance and
surface electromyogram in isometric and dynamic
exercise". Journal of applied physiology:
respiratory, environmental and exercise
physiology 51 (1): 1-7. PMID 7263402; Hawley JA,
Reilly T. (1997). "Fatigue revisited". Journal of
sports sciences 15 (3): 245-6. PMID 9232549;
Enoka RM, Stuart DG. (1992). "Neurobiology of
muscle fatigue". J. Appl. Physiol. 72 (5): 1631-48.
PMID 1601767; Gandevia SC, Enoka RM, McComas
AJ, Stuart DG, Thomas CK. (1995). "Neurobiology
of muscle fatigue. Advances and issues". Adv. Exp.
Med. Biol. 384: 515-25. PMID 8585476; Kent-
Braun JA. (1999). "Central and peripheral
contributions to muscle fatigue in humans during
sustained maximal effort". European journal of
applied physiology and occupational physiology
80 (1): 57-63. PMID 10367724; Edelman, Gerald
Maurice. 'The remembered present: a biological
theory of consciousness'. Nova York: Basic Books,
1989. ISBN 0-465-06910-X; Kelso, J. A. Scott.
'Dynamic patterns: the self-organization of brain
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and behavior'. Cambridge, Mass: MIT Press, 1995. ISBN 0-262-61131-7

1.7 -Anemia microctica.
A anemia pode ser definida como uma reduo nos nveis de hemoglobina no sangue. Entretanto, definir os
nveis normais de hemoglobina no to simples, uma vez que cada pessoa possui concentraes adequadas
para sua massa muscular ou tecidas metabolicamente ativas. A Organizao Mundial da Sade (OMS),
baseando-se em um estudo de mbito mundial, estabeleceu parmetros ou valores de referncia para
hemoglobina a fim de orientar a prtica clnica, sendo eles: Hb>13 g/dl para homens, Hb>12 g/dl para
mulheres e Hb>11 g/dl para grvidas e crianas de seis meses a seis anos (FAILACE, 2009; MATOS et al.,
2008). Os ndices hematimtricos, associados s caractersticas dos eritrcitos so indicadores importantes da
natureza da anemia e permitem sua classificao em microctica / normoctica / macroctica (VCM) e
hipocrmicas / normocrmicas (HCM). As anemias microcticas e hipocrmicas so as mais prevalentes no
mundo e sua causa o descompasso entre a sntese de hemoglobina e a proliferao eritride, tornando as
hemcias menores pela falta de contedo em seu estroma elstico (OLIVEIRA; POLI NETO, 2004; GUALANDRO,
2000). Diversas causas podem levar a essa situao, como a deficincia de ferro para compor a sntese de
hemoglobina, decorrida tanto da deficincia nutricional ou absortiva, quanto da perda crnica de sangue. Alm
disso, anemias microcticas e hipocrmicas tambm podem ser causadas pela perda de oferta de ferro
eritropoiese, como ocorre nas anemias de doenas crnicas; pelos defeitos genticos quantitativos na sntese
de cadeias globnicas, como nas talassemias; e por defeitos na sntese da heme, caso da anemia sideroblstica
congnita (FAILACE, 2009). V-se, portanto, que embora a carncia de ferro seja o principal motivo das
anemias microcticas e hipocrmicas, no o nico, sendo que existem diversas causas que podem induzir
esse quadro clnico, cada uma delas com patognese, prognstico e tratamento inteiramente diferentes. Nesse
contexto, se reveste de importncia o diagnstico diferencial dessas anemias, realizado atravs do prprio
eritograma, de exames que avaliam o metabolismo do ferro, da contagem de reticulcitos e da eletroforese da
hemoglobina (NAOUM, 2001; MATOS et al., 2008).
1.8 -Para anlise didtica.
Anemia Microctica: Entre as anemias microcticas, a mais freqente em todo mundo a proveniente da
deficincia de ferro. Para confirmao laboratorial deve ser realizada a dosagem de ferro srico, capacidade
ferropxica, ferritina srica e transferrina. A talassemia pode produzir um hemograma similar, mas no ser
discutido nessa analise. Outras anemias levam a microcitose como a anemia das doenas crnicas (em alguns
casos); anemia sideroblstica(deficincia ou mutao na enzima cido -aminolevulnico-sintase levando a
uma produo insuficiente do grupamento heme nos eritroblastos). O termo microcitose utilizado quando h
deficincia na sntese de hemoglobina, onde o estroma elstico retrai-se por falta de contedo. A hipocromia
tambm visvel, no apenas uma decorrncia da micrositose; quando h insuficiente sntese de hemoglobina,
diminui no s a quantidade total sintetizada por eritrcito, mas tambm a concentrao mxima que atinge.
Abaixo est o algoritmo com protocolo sugerido para o diagnstico de anemias microcticas:
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FONTE: LEWIS, BAIN & BATES, 2006.
Sntese: Na verdade, a anemia a consequncia final da deficincia de ferro, pois devido dinmica de seu
metabolismo, ela aparece somente aps a extino do estoque do ferro seja por absoro de ferro ingerido
(desnutrio crnica, pouca ingesto de alimentos que contm ferro, como carne vermelha), por alteraes
orgnicas ou funcionais do trato gastrointestinal (verminose, gastrite atrfica, poliposes, hemorridas,
divertculos, neoplasias).
1.9 -Referncia de pesquisa.
GUALANDRO, Sandra F. M. Diagnstico diferencial
das anemias. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v. 22,
supl. 5, p. 7 10, 2000; FAILACE, Renato (org).
Hemograma: manual de interpretao. 5 ed. Porto
Alegre: Artmed, 2009; MATOS, Januria F. et al.
ndice de anisocitose eritrocitria (RDW):
diferenciao das anemias microcticas e
hipocrmicas. Revista Brasileira de Hematologia e
Hemoterapia, v. 30, n. 2, 2008; NAOUM, Paulo
Csar. Diagnstico diferencial das anemias
microcticas e hipocrmicas. Revista Brasileira de
Anlises Clnicas, v. 43, n. 2, p. 160 162, 2011.;
OLIVEIRA, Raimundo Antnio Gomes; POLI NETO,
Adelino. Anemias e Leucemias: Conceitos Bsicos
e Diagnsticos por Tcnicas Laboratoriais. So
Paulo: Roca, 2004; LEWIS, S.M; BAIN, B. J.; BATES,
I. Trad. Renato Failace. Hematologia prtica Dacie
& Lewis. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.;
FAILACE, R. Hemograma Manual de
Interpretao. 5.ed. Porto Alegre : Artmed, 2009.

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1.10 - Colonoscopia.
A colonoscopia um exame que permite ao mdico
analisar o revestimento interno do intestino grosso e parte do delgado, correspondente ao reto e ao clon. A
colonoscopia ajuda a encontrar plipos, tumores, inflamaes, lceras e outras alteraes do rgo. A
colonoscopia hoje tida como um dos principais mtodos de rastreamento do cncer de clon e reto.
Esse exame tambm recepciona outros nomes, exemplo, Colonoscopia virtual. Exame a ser procedido por
(colonoscopia) gastroenterologista ou um colonoscopista.
Esse exame recomendado (colonoscopia) nas dvidas e investigaes de campo: Procurar um cncer de
clon e reto ou plipos; Procurar a causa de sangue nas fezes ou hemorragia retal; Analisar a causa de fezes
escuras ou pretas; Encontrar a causa de uma diarreia crnica; Encontrar uma possvel causa para anemia
ferropriva; Analisar a causa de uma perda de peso inexplicvel; Analisar o clon aps resultados anormais de
um exame de fezes; Acompanhar ou tratar a colite; Procurar a causa de dor de barriga crnica.
A colonoscopia contraindicada para pacientes com: Abdmen agudo perfurativo; Diverticulite aguda;
Megaclon txico.
1.11 - Referncia de pesquisa.
Dalton Marques Chaves, mdico endoscopista do
Fleury Medicina e Sade - Sociedade Brasileira de
Coloproctologia. Sociedade Brasileira de
Endoscopia Digestiva; American College of
Gastroenterology
6400 Goldsboro Road, Suite 200
Bethesda, MD 208175846
Phone: 3012639000
Fax: 3012639025
Email: info@acg.gi.org. Internet: www.gi.org ;
American Gastroenterological Association
4930 Del Ray Avenue
Bethesda, MD 20814
Phone: 3016542055
Fax: 3016545920
Email: member@gastro.org.
Internet: www.gastro.org . American Society
for Gastrointestinal Endoscopy
1520 Kensington Road, Suite 202
Oak Brook, IL 60523
Phone: 1866353ASGE (18663532743) or
6305730600
Fax: 6305730691
Email: info@asge.org. Internet: www.asge.org .
International Foundation for Functional
Gastrointestinal Disorders
700 West Virginia Street, Suite 201
Milwaukee, WI 53204
Phone: 18889642001 or 4149641799
Fax: 4149647176
Email: iffgd@iffgd.org. Internet: www.iffgd.org .
National Cancer Institute
BG 9609 MCS 9760
9609 Medical Center Drive
Bethesda, MD 20892
Phone: 18004CANCER (18004226237)
Internet: www.cancer.gov; Society of American
Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons
11300 West Olympic Boulevard, Suite 600
Los Angeles, CA 90064
Phone: 3104370544
Email: webmaster@sages.org.
Internet: www.sages.org

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1.12 - Parte ascendente do clon.

O clon a maior poro do intestino grosso, sendo, por vezes, estes termos utilizados erradamente como
sinnimos. O clon dividido em clon ascendente, transverso, descendente e sigmide. responsvel pela
absoro da gua das fezes, tornando-as consistente. Este rgo pode ser alvo de vrias doenas como
adenomas, adenocarcinomas, diverticulose e colite ulcerosa, entre outras. No sendo imprescindvel vida,
pode ser completamente removido atravs de cirurgia, porm com diminuio da qualidade de vida, passando
o paciente a conviver com uma ileostomia.
Ileostomia um estoma constitudo pelo segmento de intestino
delgado chamado leo. confeccionada por cirurgia que exterioriza o leo atravs da parede abdominal.
frequentemente efetuada nos casos intratveis de colite ulcerosa, na doena de Crohn (enterite regional) e no
carcinoma de clon. Pelo fato de ileostomia drenar constantemente contedo liquida intestinal, a absoro de
gordura e de vitamina B pode se apresentar reduzida. Perdas de sdio e potssio so aumentadas.
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O clon ascendente est no lado direito do abdome, e a dor
localizada pode indicar colite Thinkstock/Comstock/Getty Images. O clon um rgo importante no sistema
digestrio. O rgo dividido em ceco, clon ascendente, clon transverso, clon descendente, sigmoide e reto.
A dor nele pode ser causada por vrios motivos, entretanto, a dor localizada na regio ascendente tem como
principal causa uma doena conhecida como colite. A colite caracterizada pela inflamao do clon
ascendente.
1.13 - Bipsia.
A biopsia ou bipsia (bios - vida, e opsis - aparncia, viso) um procedimento cirrgico no qual se colhe uma
amostra de tecidos ou clulas para posterior estudo em laboratrio, tal como a evoluo de determinada
doena crnica.
Indicaes: Diagnstico de doenas que provocam alteraes morfolgicas (neoplasia, hiperplasia);
Diagnstico diferencial por excluso; Avaliar a extenso da leso; Avaliar o resultado de um tratamento;
Estabelecer o grau histolgico de malignidade de neoplasia.
Como complicaes da biopsia, podem ocorrer agravamento de leses neoplsicas malignas devido ao excesso
de manipulao, hemorragia, infeco e fistulizao.
1.13.1 - Tipos de biopsias: Externas pele e mucosas.
Internas: puno s cegas, puno ecoguiada (rgos macios), endoscopias (rgos ocos).
Extempornea: perioperatria.
Incisional: retirada apenas uma parte da leso.
Bipsia excisional: retirada a leso inteira e, em caso de tumores malignos, retira-se a leso com uma
margem de segurana de, aproximadamente, dois cm.
Por aspirao: utilizando-se de seringa, retiram-se clulas de processos tumorais.
http://ww5.komen.org/uploadedfiles/Content_Binaries/806-380a.pdf
http://www.cancer.org/treatment/understandingyourdiagnosis/examsandtestdescriptions/forwomenfacing
abreastbiopsy/breast-biopsy-biopsy-types
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/biopsy.html
http://www.skincarephysicians.com/skincancernet/biopsy.html
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http://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=biopgen
1.15 - Cncer de clon bem diferenciado.
O intestino grosso corresponde parte final do tubo digestivo, entre o intestino delgado e o nus e dividido
em clon e reto. J o intestino delgado se conecta ao clon em uma regio chamada ceco. O clon ainda pode
ser dividido em 4 pores: clon ascendente, que inclui o ceco e se localiza na parte direita do abdome; clon
transverso, que atravessa a parte superior do abdome da direita para esquerda; clon descendente, localizado
na parte esquerda do abdome; clon sigmide, que tem forma de S e se conecta ao reto, na parte inferior
esquerda do abdome. O reto se localiza na cavidade plvica, parte inferior do tronco. A parte final do reto que
se conecta ao nus, por onde saem s fezes. A principal funo do intestino grosso extrair gua e sais
minerais dos alimentos previamente digeridos, aps passarem pelo estmago e pelo intestino delgado. O
contedo fecal torna-se mais pastoso e slido medida que conduzido ao longo do clon, sendo finalmente
armazenado no reto, antes da evacuao. O cncer colorretal, tambm chamado de carcinoma, tem origem na
camada interna do intestino grosso, a camada mucosa. O processo que leva formao de um carcinoma pode
levar vrios anos. Antes da transformao em carcinoma, a maioria dos tumores se origina a partir de
pequenas leses chamadas plipos adenomatosos. Esses plipos, apesar de benignos, so considerados
precursores dos carcinomas colorretais. Portanto, uma das maneiras mais eficazes de evitar o aparecimento de
cncer colorretal por meio da remoo dos plipos por meio da colonoscopia. Os sintomas do cncer
colorretal dependem da localizao do tumor no intestino grosso, do tamanho do tumor em si, e se o tumor
tem se espalhado para outras partes do corpo. Os sintomas mais comuns do cncer colorretal so o
sangramento intestinal, a mudana do hbito intestinal e da forma das fezes, a dor e distenses abdominais,
emagrecimento e anemia. Como estes sintomas, bem como a maioria dos outros sintomas que podem estar
presentes com o cncer, so sintomas de outras doenas (como no caso da hemorrida e da doena
diverticular), nenhuns dos sintomas presenteados a seguir so especficos de cncer colorretal, e todos devem
procurar auxlio mdico para fazer um diagnstico correto dos sintomas.
Imagem endoscpica do cncer de clon, identificado no
clon sigmide, em conjunto com doena de Crohn.
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Adenocarcinoma invasivo (o tipo mais comum de
cncer colorretal). Clulas cancerosas esto no centro e esquerda inferior da imagem (em azul).
Sintomas podem ser locais (presentes na regio afetada pelo tumor primrio), gerais (afetando o corpo
inteiro), ou metastticos (causados por metstases).
O cncer do intestino grosso (cncer colorretal) um dos tipos com maior incidncia em todo o mundo,
principalmente nas regies mais desenvolvidas. No Brasil o segundo tumor mais incidente em mulheres e o
terceiro em homens (exceto os casos de cncer de pele no melanoma). So estimados cerca de 32.600 novos
casos em 2014. Somente medida que o tumor progride que os sintomas tornam-se mais frequentes.
As queixas mais comuns so: alterao do ritmo intestinal; dores abdominais; presena de sangue nas fezes;
dor ao evacuar.
Tanto os plipos como os carcinomas em fases iniciais costumam quase no causar sintomas. Nesse sentido, o
rastreamento fundamental, j que tem como principal objetivo detectar a doena em fase inicial, muitas
vezes ainda antes da completa transformao em carcinoma invasor. Com isso as chances de cura se tornam
muito mais elevadas. As recomendaes atuais para o rastreamento do cncer colorretal incluem todas as
pessoas acima dos 50 anos de idade, independentemente de apresentarem sintomas. No entanto, pacientes
mais jovens, com histrico familiar de cncer, tambm devem ser avaliados. A colonoscopia o principal
exame para o rastreamento do cncer colorretal. Consiste no estudo endoscpico do intestino grosso, ou seja, a
introduo de uma cmera flexvel pelo nus. O exame realizado sob sedao e requer um bom preparo do
intestino por meio do uso de laxantes especficos. Durante a colonoscopia possvel detectar e remover, na
maioria das vezes, os plipos intestinais. Outros exames tambm podem ser utilizados, mas a indicao deve
ser discutida de maneira individualizada entre mdicos e paciente.
1.16 - Estadiamento.
Imediatamente aps o diagnstico de cncer de clon ou reto, o prximo passo a realizao de exames para
estadiamento da doena, que iro identificar a sua extenso. Nesses casos, esto includos os exames fsicos,
laboratoriais, radiografias, tomografias, exames de ressonncia magntica e, algumas vezes, o PET-CT.
A indicao e a sequncia correta desses exames dependem da localizao do tumor (clon ou reto) e da
suspeita de metstases. Todo o tratamento planejado a partir do estadiamento, portanto no correto iniciar
o tratamento antes da identificao do grau de estadiamento.
Entre os principais fatores de risco dos tumores colorretais esto os hbitos de vida inadequados, como: dieta
baseada em consumo excesivo de carne vermelha; rica em gorduras e pobre em fontes de fibras (frutas e
verduras); falta de exerccios fsicos regulares (sedentarismo); tabagismo; consumo exagerado de bebidas
alcolicas.
Ter uma dieta balanceada, rica em frutas e verduras, praticar regularmente exerccios fsicos e no fumar
representam medidas de grande benefcio para o controle da obesidade, de doenas cardiovasculares, e
tambm do cncer, principalmente, quando iniciadas na juventude. Apesar da maioria dos casos de cncer
colorretal estar associada aos hbitos de vida, sabe-se que alguns tumores tm como causa fatores
hereditrios, ou seja, um risco que pode ser transmitido de gerao em gerao. A ocorrncia de vrios casos
de cncer na famlia e de plipos intestinais (pequenos tumores benignos do intestino grosso), principalmente,
17

antes dos 50 anos de idade, indicam uma possvel causa hereditria para a doena. A opinio de um
especialista fundamental nestas situaes, particularmente, em relao ao diagnstico e abordagem dos
tumores hereditrios. As chamadas doenas inflamatrias intestinais so raras em suas formas mais severas,
mas tambm apresentam um risco elevado para a ocorrncia do cncer colorretal, aps alguns anos de
evoluo da doena. Estas doenas incluem a retocolite ulcerativa inespecfica e a doena de Crohn. Tambm
devem seguir esquemas especficos de acompanhamento para a deteco precoce do cncer colorretal.
Flossmann E, Rothwell PM. (2007). "Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent
evidence from randomised and observational studies". Lancet 369 (9573): 160313.DOI:10.1016/S0140-
6736(07)60747-8. PMID 17499602. PMID 17499602; Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR.
(2007). "Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review". JAMA 297 (18):
201824.DOI:10.1001/jama.297.18.2018. PMID 17488967. PMID 17488967; Agency for Healthcare Research
and Quality (2007-03-05). Task Force Recommends Against Use of Aspirin and Non-Steroidal Anti-Inflammatory
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CD003548. DOI:10.1002/14651858.CD003548.pub3. PMID 16034903.; Wactawski-Wende J, Kotchen JM,
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Davies KM, Recker RR, Heaney RP. (2007). "Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk:
results of a randomized trial". Am. J. Clin. Nutr. 85 (6): 158691. PMID 17556697; NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology - Colon Cancer (version 1, 2008: September 19, 2007); DESCH CE, BENSON AB 3RD,
SOMERFIELD MR, ET AL.; AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY. (2005). "Colorectal cancer surveillance: 2005
update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline" (PDF). J Clin Oncol 23 (33): 8512
9. DOI:10.1200/JCO.2005.04.0063. PMID 16260687; JEFFERY M, HICKEY BE, HIDER PN. (2002). "Follow-up
strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer". Cochrane Database Syst
Rev.DOI:10.1002/14651858.CD002200. CD002200; RENEHAN AG, EGGER M, SAUNDERS MP, O'DWYER ST. (2002).
"Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and
meta-analysis of randomised trials". BMJ 324 (7341): 8318. DOI:10.1136/bmj.324.7341.813. PMID
11934773; FIGUEREDO A, RUMBLE RB, MAROUN J, ET AL.; GASTROINTESTINAL CANCER DISEASE SITE GROUP OF CANCER CARE
ONTARIO'S PROGRAM IN EVIDENCE-BASED CARE.. (2003). "Follow-up of patients with curatively resected colorectal
cancer: a practice guideline.". BMC Cancer 3: 26. DOI:10.1186/1471-2407-3-26.
1.18 -Fase de estgio III - Cncer de clon.

Ministrio da Sade
Secretaria de Ateno Sade
PORTARIA N 601, DE 26 DE JUNHO DE 2012.
Aprova as Diretrizes Diagnsticas e
Teraputicas do Cncer de Clon e Reto.
O Secretrio de Ateno Sade, no uso das atribuies,
Considerando a necessidade de se estabelecerem parmetros sobre o cncer de clon e reto no Brasil e de
diretrizes nacionais para diagnstico, tratamento e acompanhamento dos indivduos com estas doenas;
Considerando que as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas (DDT) so resultado de consenso tcnico-
cientfico e so formulados dentro de rigorosos parmetros de qualidade e preciso de indicao;
18

Considerando as sugestes dadas Consulta Pblica SAS No 26, de 25 de agosto de 2010; e
Considerando a avaliao do Departamento de Ateno Especializada - Secretaria de Ateno Sade, resolve:
Art. 1 Ficam aprovadas, na forma do Anexo desta Portaria, as Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas -
Carcinoma Colorretal.
1 - As Diretrizes, objeto deste Artigo, que contm o conceito geral do carcinoma colorretal, critrios de
diagnstico, tratamento e mecanismos de regulao, controle e avaliao, so de carter nacional e devem ser
utilizadas pelas Secretarias de Sade dos Estados e dos Municpios na regulao do acesso assistencial,
autorizao, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
2 - obrigatria a cientificao ao paciente, ou ao seu responsvel legal, dos potenciais riscos e efeitos
colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizado para o tratamento do carcinoma
colorretal.
3 - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competncia e pactuaes, devero estruturar
a rede assistencial, definir os servios referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivduos
com a doena em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.
Art. 2 Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao.
HELVCIO MIRANDA MAGALHES JNIOR
ANEXO - DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS EM ONCOLOGIA - CARCINOMA COLORRETAL
1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAO DA LITERATURA
Foi realizada em 05/01/2012 uma busca na base eletrnica Medline, acessada via PubMed, utilizando os
descritores de interesse para cncer colorretal no adulto: (systematic review [ti] OR metaanalysis [pt] OR
meta-analysis [ti] OR systematic literature review [ti] OR (systematic review [tiab] AND review [pt]) OR
consensus development conference [pt] OR practice guideline [pt] OR cochrane database syst rev [ta] OR acp
journal club [ta] OR health technol assess [ta] OR evid rep technol assess summ [ta]) OR ((evidence based[ti]
OR evidence-based medicine [mh] OR best practice* [ti] OR evidence synthesis [tiab]) AND (review [pt] OR
diseases category[ mh] OR behavior and behavior mechanisms [mh] OR therapeutics [mh] OR evaluation
studies[pt] OR validation studies[pt] OR guideline [pt])) OR ((systematic [tw] OR systematically [tw] OR
critical [tiab] OR (study selection [tw]) OR (predetermined [tw] OR inclusion [tw] AND criteri* [tw]) OR
exclusion criteri* [tw] OR main outcome measures [tw] OR standard of care [tw] OR standards of care [tw])
AND (survey [tiab] OR surveys [tiab] OR overview* [tw] OR review [tiab] OR reviews [tiab] OR search* [tw] OR
handsearch [tw] OR analysis [tiab] OR critique [tiab] OR appraisal [tw] OR (reduction [tw]AND (risk [mh] OR
risk [tw]) AND (death OR recurrence))) AND (literature [tiab] OR articles [tiab] OR publications [tiab] OR
publication [tiab] OR bibliography [tiab] OR bibliographies [tiab] OR published [tiab] OR unpublished [tw] OR
citation [tw] OR citations [tw] OR database [tiab] OR internet [tiab] OR textbooks [tiab] OR references [tw] OR
scales [tw] OR papers [tw] OR datasets [tw] OR trials [tiab] OR meta-analy* [tw] OR (clinical [tiab] AND studies
[tiab]) OR treatment outcome [mh] OR treatment outcome [tw])) NOT (letter [pt] OR newspaper article [pt]
OR comment [pt]).
Entre 744 referncias encontradas, as 388 mais recentes (ltimos cinco anos) foram selecionadas para reviso,
das quais foram
includos 56 estudos clnicos e meta-anlises; e no foram consideradas 128 revises narrativas ou estudos
opinativos; 126 estudos de cincia bsica ou pr-clnica; 55 artigos sobre doenas fora do escopo desta
Diretriz; 13 textos sobre produtos sem registro na ANVISA; e 10 estudos farmacoeconmicos de outros pases.
2. INTRODUO
19

O cncer de clon e reto abrange tumores malignos do intestino grosso. Tanto homens como mulheres so
igualmente afetados, sendo uma doena tratvel e frequentemente curvel quando localizada no intestino
(sem extenso para outros rgos) por ocasio do diagnstico. A recorrncia aps o tratamento cirrgico um
relevante evento clnico no curso da doena, constituindo-se nestes casos, em geral, na causa primria de
morte[1].
Acredita-se que a maioria dos tumores colorretais origine-se de plipos adenomatosos. Tais plipos so
neoplasias benignas do
trato gastrointestinal, mas podem sofrer malignizao com o tempo. O tipo histopatolgico mais comum o
adenocarcinoma; outros tipos so neoplasias malignas raras, perfazendo 2% a 5% dos tumores colorretais, e
requerem condutas teraputicas especficas. Dependendo da arquitetura glandular, pleomorfismo celular e
padro da secreo de muco, o adenocarcinoma pode ser categorizado em trs graus de diferenciao: bem
diferenciado (grau I), moderadamente diferenciado (grau II) e mal diferenciado (grau III)[2].
Estas Diretrizes compreendem a conduta diagnstica e teraputica geral para adultos com adenocarcinoma de
clon, adenocarcinoma do reto ou carcinoma epidermoide do reto. O carcinoma epidermde do reto uma
doena rara, agressiva, pouco representada em estudos clnicos. As modalidades teraputicas aqui
recomendadas para esta doena so as mesmas empregadas para o adenocarcinoma de reto.
A seleo do tratamento dever ser adequada ao estadiamento clnico da doena (classificao TNM,
disponvel em: http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm), capacidade funcional (escala ECOG/Zubrod),
condies clnicas e preferncia do doente. Os hospitais credenciados para atendimento em oncologia devem,
por sua responsabilidade, dispor de protocolo clnico institucional complementar, adequado a estas Diretrizes,
destinado a orientar a tomada de deciso por doentes e mdicos, avaliar e garantir qualidade na assistncia,
orientar a destinao de recursos na assistncia sade e fornecer elementos de boa prtica mdica[3].
3. CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS SADE
(CID)
As condies clnicas compreendidas nestas Diretrizes so codificadas segundo a CID-10 como:
C18 Neoplasia maligna do clon:
C18.0 Neoplasia maligna do ceco - vlvula ileocecal;
C18.1 Neoplasia maligna do apndice (vermiforme);
C18.2 Neoplasia maligna do clon ascendente;
C18.3 Neoplasia maligna da flexura (ngulo) heptica(o);
C18.4 Neoplasia maligna do clon transverso;
C18.5 Neoplasia maligna da flexura (ngulo) esplnica(o);
C18.6 Neoplasia maligna do clon descendente;
C18.7 Neoplasia maligna do clon sigmoide - exclui juno retossigmoide;
C18.8 Neoplasia maligna do clon com leso invasiva;
C18.9 Neoplasia maligna do clon, no especificado.
C19 Neoplasia maligna da juno retossigmoide;
20

C20 Neoplasia maligna do reto.
4. DIAGNSTICO E ESTADIAMENTO
O diagnstico de cncer de clon estabelecido pelo exame histopatolgico de espcime tumoral obtido
atravs da colonoscopia ou do exame de pea cirrgica. A colonoscopia o mtodo preferencial de diagnstico
por permitir o exame de todo o intestino grosso e a remoo ou bipsia de plipos que possam estar
localizados fora da rea de resseco da leso principal, oferecendo vantagem sobre a colonografia por
tomografia [4]. O diagnstico da doena por exame radiolgico contrastado do clon (enema opaco) deve ser
reservado para quando no houver acesso colonoscopia ou quando existir contraindicao mdica para esse
exame. A investigao de possveis metstases intra-abdominais e plvicas deve ser feita alternativamente por
meio de exame ultrassonogrfico, tomografia computadorizada ou ressonncia magntica, a critrio mdico.
A investigao de metstases pulmonares deve ser efetuada por meio de radiografia simples de trax ou
tomografia computadorizada, tambm a critrio mdico [1].
Na suspeita de cncer retal pela histria clnica mandatria a realizao de um exame proctolgico (toque
retal). A identificao correta do local da leso e a possibilidade de obteno de espcime para exame
histopatolgico fazem com que a retossigmoidoscopia (rgida ou flexvel) seja sempre indicada na suspeita de
cncer retal. Nos casos confirmados da doena, a infiltrao e extenso do tumor de reto devem ser avaliadas
quando possvel pela ultrassonografia endorretal, que tem acurcia comparvel tomografia computadorizada
plvica, ou pela ressonncia magntica. Pelo risco de tumores sincrnicos do clon, a colonoscopia deve ser
realizada sempre que possvel antes do tratamento destes doentes[1,5].
O exame de tomografia computadorizada acoplada tomografia por emisso de psitrons (PET-CT) til na
investigao de doena metasttica distncia em doentes de alto risco com tumor potencialmente ressecvel,
em particular nos casos de metstase heptica isolada[6-8]. Para o Ministrio da Sade, aps estudo de
avaliao da Tomografia de Emisso de Psitrons em aplicaes oncolgicas, a indicao de PET-CT para
deteco de metstase heptica exclusiva potencialmente ressecvel de cncer corretal, estando em curso um
estudo de custo efetividade, como trmite prvio sua incorporao como procedimento na Tabela do SUS
para a rea de oncologia.
5. OPES TERAPUTICAS
5.1. CIRURGIA
5.1.1. CNCER DE CLON
O tratamento padro para o cncer de clon localizado envolve a resseco cirrgica por via aberta do tumor
primrio e linfonodos regionais. A cirurgia por via laparoscpica em casos selecionados enseja a mesma taxa
de sucesso teraputico que a cirurgia por via convencional, havendo benefcios (reduo mediana de 1 dia na
permanncia hospitalar e menor uso de analgsicos) e riscos associados ao procedimento (necessidade de
converso para cirurgia aberta em 1 a cada 5 casos)[9,10]. A disseco linfonodal seletiva baseada na retirada
de linfonodo sentinela, para doentes clinicamente sem envolvimento nodal, confere informao prognstica
adicional[11], mas a ausncia de protocolos validados externamente e o curto tempo de seguimento de
doentes cujo tratamento cirrgico foi individualizado pelos achados do mtodo limitam a aplicao clnica
desta tcnica - assim, tal procedimento deve ser restrito a protocolos clnicos experimentais.
A resseco cirrgica padro deve visar margem distal livre de infiltrao neoplsica, quando houver na pea
operatria um limite
de resseco superior a 1,5 a 2,0 cm, com resseco de no mnimo 15 linfonodos[12,13]. A realizao
concomitante da ooforectomia pode ser reservada apenas para doentes menopausadas. Havendo suspeita de
comprometimento de rgos ou estruturas vizinhas leso, devese visar resseco completa em
monobloco[1].
21

O tratamento cirrgico pode ainda ser indicado com inteno curativa para casos selecionados de doentes com
metstase heptica ou pulmonar ressecvel, ou com finalidade paliativa, sempre na dependncia das condies
do doente e da reserva funcional do rgo acometido[14-19].
5.1.2. CNCER DE RETO
O tratamento padro para o cncer do reto a resseco cirrgica do tumor primrio. Excetuando-se leses
T1, passveis de exciso local em casos selecionados, a cirurgia requer a exciso total do mesorreto. A via de
acesso laparoscpica permite a cirurgia com resultados oncolgicos equiparveis via aberta[10,20]. Mesmo
aps cirurgia tima, a taxa de recorrncia local nesta doena justifica a realizao de tratamento
multidisciplinar para os doentes com doena no estgio II e III. A quimiorradioterapia complementar pode ser
administrada antes da cirurgia (neoadjuvante) para doentes com a doena classificada como em T3/T4 ou N1,
ou aps o procedimento cirrgico (adjuvante) para doentes com doena em estgio II ou III.
5.2. QUIMIOTERAPIA
A quimioterapia adjuvante est indicada para doentes com cncer colorretal no estgio III e,
excepcionalmente, no estgio II, a critrio mdico[21,22]. Empregam-se esquemas teraputicos,
quimioterpicos, baseados em fluoropirimidina (5-fluorouracila ou capecitabina - para casos em estgio II),
associada ou no a oxaliplatina (para casos em estgio III)[23-25]. No se encontra definido o papel da
quimioterapia contendo bevacizumabe ou cetuximabe no tratamento adjuvante do cncer de clon. O incio do
tratamento adjuvante deve ocorrer entre 4 e 6 semanas aps cirurgia[3], havendo evidncia de que o ganho
em termos de sobrevida reduz-se 14% a cada 4 semanas de atraso, havendo porm algum benefcio para
tratamentos iniciados at 12 semanas aps o tratamento cirrgico[26].
A quimioterapia prvia (pr-operatria) est indicada para doentes com cncer de reto no estgio II ou III,
associada radioterapia. Empregam-se esquemas teraputicos baseados em fluoropirimidina[27]. No se
encontra definido o papel da quimioterapia contendo oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe ou cetuximabe
na quimioterapia prvia do cncer de reto.
A quimioterapia paliativa est indicada para doentes com cncer colorretal recidivado inopervel ou com
doena no estgio IV ao diagnstico, a critrio mdico. Empregam-se esquemas teraputicos baseados em
fluoropirimidina, associada ou no a oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe, cetuximabe ou
panitumumabe, observando-se caractersticas clnicas do doente e condutas adotadas no hospital.
Em doentes com metstases hepticas ressecveis (nmero limitado de leses, localizao intraheptica,
ausncia de envolvimento vascular, ausncia ou mnima doena metasttica extra-heptica, reserva funcional
heptica adequada), a resseco completa da doena heptica pode resultar em taxas de sobrevida em 5 anos
de 25% a 40%[16].
Doentes com metstases hepticas irressecveis e ausncia ou mnima doena metasttica extra-heptica
podem se beneficiar de quimioterapia paliativa sistmica baseada em fluoropirimidina, contendo ou no
oxaliplatina ou irinotecano, com objetivo de reduzir o
volume tumoral e permitir a resseco cirrgica. Neste contexto, o uso de esquema teraputico contendo
cetuximabe ou bevacizumabe promoveu taxa de ressecabilidade maior que controles histricos (ou seja, no
randomizados e comparativos), porm o significado clnico em termos de benefcios clnicos duradouros ou
ganho de sobrevida so desconhecidos. H limitada evidncia sugerindo eficcia de mtodos ablativos
trmicos (micro-ondas, radiofrequncia e crioterapia) nestes doentes [28].
A quimioterapia intra-arterial pode promover reduo do risco de metstase heptica e maior sobrevida [29],
enquanto no tratamento paliativo de metstases hepticas promove maior taxa de resposta e retarda a
progresso da doena, mas h dvidas se isoladamente oferece benefcio adicional quimioterapia
sistmica[30-32]. Alguns doentes com carcinomatose peritoneal podem se beneficiar de quimioterapia
intracavitria aps cirurgia citorredutora mxima, havendo dvida se tal conduta oferece vantagem adicional
quimioterapia paliativa sistmica [33].
22

Muitos esquemas de quimioterapia sistmica podem ser usados com finalidade paliativa, contendo
medicamentos tais como 5- fluorouracil, capecitabina, irinotecano, oxaliplatina, raltitrexede, bevacizumabe e
cetuximabe, em monoterapia ou em associao, por at trs linhas de tratamento. A seleo do tratamento
deve considerar as caractersticas fisiolgicas e capacidade funcional individuais, perfil de toxicidade,
preferncias do doente e protocolos teraputicos institucionais.
Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 1 linha seja realizada para doentes com capacidade funcional
0, 1 ou 2 na escala de Zubrod. Quando medicamente possvel, o tratamento deve ser feito com esquema
contendo fluoropirimidina associada com oxaliplatina ou irinotecano[34-38]. Doentes em tratamento com
esquema baseado em oxaliplatina, com benefcio antitumoral, mas que apresentem neuropatia perifrica
sintomtica, podem receber tratamento com 5-FU e cido folnico como terapia de manuteno[39].
A adio de bevacizumabe quimioterapia de 1 linha com fluoropirimidina e oxaliplatina no resultou em
benefcio em termos de ganho de sobrevida para os doentes tratados em um estudo primrio [40], em que
pese anlise de subgrupo posterior (doentes maiores de 65 anos), no planejada antes do experimento, e
meta-anlise de estudos negativos sugerirem o contrrio[41,42]. Com esquemas contendo irinotecano,
recomenda-se a associao com fluoropirimidina por infuso prolongada ou em formulao oral. No h
demonstrao de vantagem em termos de ganho de sobrevida para a adio de bevacizumabe quimioterapia
de 1 linha com fluoropirimidina infusional e irinotecano. O uso do bevacizumabe associase a um maior risco
de perfurao intestinal, sangramento e isquemia cardaca[41,43,44].
Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 2 linha ou 3 linha sejam realizadas apenas para doentes com
capacidade funcional 0 ou 1 na escala de Zubrod, pois no h evidncia cientfica de que o tratamento
antineoplsico paliativo seja seguro ou eficaz para doentes com capacidade funcional 2. O esquema
quimioterpico deve ser selecionado segundo o esquema usado anteriormente e o perfil de segurana e
eficcia ento observados [45-47].
O uso de quimioterapia paliativa contendo cetuximabe ou panitumumabe de limitada aplicao prtica,
restrita a doentes com capacidade funcional 0 ou 1, em 3 linha de quimioterapia, com expresso tumoral do
gene KRAS conhecida[48]. Quando usada, deve ser limitada aos doentes com tumores que apresentem
expresso do gene KRAS natural, pois os doentes com tumores expressando KRAS mutado logram piores
resultados teraputicos com o uso deste medicamento [49].
5.3. RADIOTERAPIA.
A radioterapia no recomendada rotineiramente no tratamento ps-operatrio de doentes com cncer de
clon. H limitada evidncia sugerindo que doentes selecionados poderiam ser beneficiados pela irradiao do
leito tumoral em situaes clnicas especficas (leso T4, presena de perfurao ou obstruo intestinal e
doena residual ps-operatria)[50].
A deciso quanto indicao da radioterapia adjuvante para doentes com cncer de reto no estgio I deve
considerar a extenso da neoplasia e o grau de diferenciao histolgica do tumor: tumor bem diferenciado
(Grau I), restrito submucosa, no necessita tratamento complementar; tumor moderadamente diferenciado
(Grau II) ou que atinge a muscular prpria se beneficia de radioterapia adjuvante; tumor indiferenciado (Grau
III) ou que atinge gordura perirretal ou que apresenta invaso vascular de indicao de quimioradioterapia.
A radioterapia recomendada como parte do tratamento para doentes com cncer retal em estgio II ou III,
consistindo na irradiao plvica (45Gy a 55Gy) associada quimioterapia com fluoropirimidina, ou na
irradiao exclusiva abreviada (25Gy em cinco fraes). O tratamento combinado no promove ganho de
sobrevida ou maiores taxas de resposta patolgica e de preservao do esfncter do que a radioterapia
abreviada[51-53].
5.4. OPES TERAPUTICAS POR ESTGIO CLNICO
5.4.1. CNCER DE CLON:
23

Estgio 0:
Exciso local ou polipectomia, com margens livres. Resseco segmentar do clon, para leses que no so
passveis de exciso local.
Estgio I:
Resseco segmentar do clon, por via aberta ou laparoscpica.
Estgio II:
Resseco segmentar do clon, por via aberta ou laparoscpica. Quimioterapia adjuvante no recomendada
rotineiramente, podendo ser empregada para casos selecionados (leso T4, resseco linfonodal insatisfatria
ou tumor mal diferenciado). Recomenda-se apenas esquema teraputico com fluoropirimidina, por no haver
benefcio em termos de ganho de sobrevida com a adio de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C,
bevacizumabe ou cetuximabe.
Estgio III:
Resseco segmentar do clon, por via aberta ou laparoscpica. Quimioterapia adjuvante com
esquema teraputico baseado em fluoropirimidina e oxaliplatina. Esquemas contendo
irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe no so recomendados, por no haver
demonstrao de vantagem clnica em termos de ganho de sobrevida, quando comparados aos
esquemas contendo apenas fluoropirimidina.
Estgio IV ou doena recidivada:
Resseco cirrgica para leses localmente recidivadas, leses obstrutivas ou hemorrgicas, metstase
pulmonar ou metstase heptica, como procedimento primrio ou aps quimioterapia paliativa regional ou
sistmica. Radioterapia paliativa, com finalidade antilgica ou hemosttica. Quimioterapia paliativa regional
heptica ou sistmica.
5.4.2. CNCER DO RETO
Estgio 0:
Polipectomia simples ou exciso local.
Resseco local transanal ou transcoccgea.
Radioterapia externa e endocavitria.
Estgio I:
Resseco ampla e anastomose trmino-terminal ou coloanal.
Amputao abdominoperineal do reto.
Resseco local transanal ou transcoccgea, seguida ou no por radioterapia ou radioquimioterapia.
Estgios II e III:
Quimiorradioterapia prvia seguida por cirurgia radical.
24

Exciso mesorretal total e resseco anterior baixa ou amputao abdominoperineal.
Quimiorradioterapia adjuvante aps cirurgia radical.
Quimioterapia adjuvante para casos selecionados no estgio II (leso T4, resseco linfonodal insatisfatria ou
tumor mal diferenciado).
Recomenda-se apenas esquemas teraputicos baseados em fluoropirimidina, por no haver benefcio em
termos de ganho de sobrevida para a adio de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou
cetuximabe.
Quimioterapia adjuvante (casos em estgio III) com esquemas teraputicos baseados em fluoropirimidina e
oxaliplatina. Esquemas contendo irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe no
so recomendados, por no haver demonstrao de vantagem clnica em termos de ganho de sobrevida
quando comparados aos tratamentos contendo apenas fluoropirimidina.
Estgio IV ou doena recidivada:
Resseco paliativa anterior baixa ou amputao abdominoperineal.
Resseco de metstase heptica ou pulmonar.
Quimiorradioterapia paliativa.
Quimioterapia paliativa.
Radioterapia paliativa.
6. MONITORIZAO DO TRATAMENTO
6.1. AVALIAO DA RESPOSTA TERAPUTICA
A avaliao da resposta ao tratamento antineoplsico sistmico deve ser feita pelos critrios RECIST, sempre
que aplicveis[ 54]:
RC (resposta completa) = desaparecimento das leses-alvo;
RP (resposta parcial) = reduo de pelo menos 30% na soma do maior dimetro das leses-alvo;
PD (progresso de doena) = aumento de 20% ou mais na soma do maior dimetro das leses alvo;
DE (doena estvel) = pequenas alteraes que no cumprem os critrios acima.
A quimioterapia deve ser suspensa, temporria ou definitivamente, na ocorrncia de[3,55]:
Toxicidade clnica graus 3 e 4, conforme os parmetros propostos por grupos cooperativos norte-americanos,
de uso internacional[56,57];
Reduo da capacidade funcional do doente para os nveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod;
Ausncia de resposta aps o 4 ciclo de quimioterapia;
A qualquer tempo, na evidncia de progresso de doena;
25

Falta de aderncia ao tratamento; ou Manifestao voluntria do doente, aps esclarecimento dos riscos
envolvidos.
6.2. CRITRIOS DE INTERRUPO DO T R ATA M E N TO
A quimioterapia deve ser suspensa, temporria ou definitivamente, na ocorrncia de[3,59]:
Toxicidade clnica graus 3 e 4, conforme os parmetros propostos por grupos cooperativos norte-americanos,
de uso internacional[60,61];
Reduo da capacidade funcional do doente para os nveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod;
Ausncia de resposta aps o 4 ciclo de quimioterapia;
A qualquer tempo, na evidncia de progresso de doena;
Falta de aderncia ao tratamento;
Manifestao voluntria do doente, aps esclarecimento dos riscos envolvidos.
7. ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
O objetivo do seguimento de doentes com cncer colorretal tratado com inteno curativa (estdio I, II ou III)
diagnosticar precocemente a recorrncia da doena, o aparecimento de leses prmalignas ou de segunda
neoplasia colorretal em momento oportuno para tratamento.
Neste sentido, recomenda-se[62,63]:
Consultas mdicas regulares, a cada 3-6 meses, nos primeiros trs anos aps o tratamento; a cada 6 meses at
o quinto ano;
e segundo indicao mdica aps este perodo;
Dosagem srica do CEA, a cada trs meses nos primeiros trs anos aps o trmino do tratamento, para doentes
tratados no estgio II ou III;
Tomografia computadorizada do trax e do abdome anual nos primeiros trs anos; tomografia da pelve
recomendada para doentes com cncer retal que no receberam radioterapia;
Colonoscopia, a se realizar pelo menos um ano aps a cirurgia; se normal, repetir a intervalos de 5 anos; se
anormal, repetir em um ano. Doentes com maior risco para sndromes hereditrias associadas ao cncer
colorretal necessitam periodicidade mais freqente deste exame;
Retossigmoidoscopia flexvel, anual por cinco anos, indicada para doentes com cncer de reto no estdio II e
III; doentes que no receberam irradiao plvica necessitam ser avaliados semestralmente por cinco anos.
Os exames a seguir no so recomendados rotineiramente no seguimento de doentes com cncer colorretal:
hemograma e testes de funo heptica; teste de sangue oculto nas fezes; radiografia de trax; e PET-CT.
8. REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
Doentes com diagnstico de cncer colorretal devem ser atendidos em hospitais habilitados em oncologia e
com porte tecnolgico suficiente para diagnosticar, tratar e realizar o seu acompanhamento.
26

Enquanto os doentes com diagnstico de cncer de clon ou de juno retossigmoide podem ser atendidos em
hospitais habilitados em oncologia com ou sem servio de radioterapia, doentes com cncer de reto devem ser
tratados em hospitais habilitados em oncologia com servio de radioterapia.
Alm da familiaridade que esses hospitais guardam com o estadiamento, o tratamento, o manejo das doses e o
controle dos efeitos adversos, eles tm toda a estrutura ambulatorial, de internao, de terapia intensiva, de
hemoterapia, de suporte multiprofissional e de laboratrios necessria para o adequado atendimento e
obteno dos resultados teraputicos esperados.
A regulao do acesso um componente essencial da gesto para a organizao da rede assistencial e garantia
do atendimento dos doentes, e muito facilita as aes de controle e avaliao. Estas incluem, entre outras: a
manuteno atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Sade (CNES); a autorizao prvia dos
procedimentos; o monitoramento da produo dos procedimentos (por exemplo, freqncia apresentada
versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus ressarcidos); a verificao dos percentuais
das frequncias dos procedimentos quimioterpicos em suas diferentes linhas (cuja ordem descendente -
primeira maior do que segunda maior do que terceira - sinaliza a efetividade teraputica), entre outras. Aes
de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existncia e a observncia da conduta ou protocolo
adotados no hospital; regulao do acesso assistencial; qualidade da autorizao; a conformidade da
prescrio e da dispensao e administrao dos medicamentos (tipos e doses); compatibilidade do
procedimento codificado com o diagnstico e capacidade funcional (escala de Zubrod); a compatibilidade da
cobrana com os servios executados; a abrangncia e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfao dos
doentes.
Exceto pela Talidomida para o tratamento de Mieloma Mltiplo e pelo Mesilato de Imatinibe para a
quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST), da Leucemia Mieloide Crnica e Leucemia
Linfoblstica Aguda cromossoma Philadelphia positivo, o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade no
padronizam nem fornecem medicamentos antineoplsicos diretamente aos hospitais ou aos usurios do SUS.
Os procedimentos quimioterpicos da tabela do SUS no fazem referncia a qualquer medicamento e so
aplicveiss situaes clnicas especficas para as quais terapias antineoplsicas medicamentosas so
indicadas. Ou seja, os hospitais credenciados no SUS e habilitados em Oncologia so os responsveis pelo
fornecimento de medicamentos oncolgicos que eles, livremente, padronizam, adquirem e fornecem, cabendo-
lhes codificar e registrar conforme o respectivo procedimento.
Assim, a partir do momento em que um hospital habilitado para prestar assistncia oncolgica pelo SUS, a
responsabilidade pelo fornecimento do medicamento antineoplsico desse hospital, seja ele pblico ou
privado, com ou sem fins lucrativos.
Os procedimentos radioterpicos (Grupo 03, Subgrupo 01) e cirrgicos (Grupo 04 e os vrios subgrupos por
especialidades e complexidade) podem ser acessados, por cdigo do procedimento ou nome do procedimento
e por cdigo da CID - Classificao Estatstica Internacional de Doenas e Problemas Relacionados Sade -
para a respectiva neoplasia maligna, no SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos,
Medicamentos e OPM do SUS, com verso mensalmente disponibilizada em
http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp. So os seguintes os procedimentos da tabela
do SUS para a quimioterapia do carcinoma de clon ou do reto:
QUIMIOTERAPIA PALIATIVA - ADULTO
03.04.02.001-0 - Quimioterapia do adenocarcinoma de clon avanado -1 linha
03.04.02.002-8 - Quimioterapia do adenocarcinoma de clon avanado - 2 linha
03.04.02.009-5 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto avanado -1 linha
03.04.02.010-9 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto avanado - 2 linha
27

QUIMIOTERAPIA PRVIO (NEOADJUVANTE) - ADULTO 03.04.04.001-0 - Quimioterapia do adenocarcinoma de
reto (prvia).
03.04.04.005-3 - Quimioterapia do carcinoma epidermoide de reto/canal anal/margem anal
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE (PROFILTICA) ADULTO.
03.04.05.002-4 - Quimioterapia de adenocarcinoma de clon.
03.04.05.003-2 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto (adjuvante).
QUIMIOTERAPIA - PROCEDIMENTOS ESPECIAIS
03.04.08.004-7 - Quimioterapia intra-arterial.
03.04.08.006-3 - Quimioterapia intracavitria.
Para fins de avaliao e controle, deve ser considerada quimioterapia de 2 linha toda quimioterapia
antineoplsica paliativa realizada aps uma quimioterapia paliativa inicial (1 linha) no importa em que
estabelecimento ou sistema de sade tenha sido realizado.
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Conforme requestado (professor Assuero Silva Meira, requer que o analista informar) nos compete dizer qual
o prognstico deste paciente e se ele deve receber quimioterapia adjuvante.
31

2 - Emps o questionamento se posiciona nas respostas as questes.
2.1 - Resposta.
Ele deve sim receber quimioterapia adjuvante.
A quimioterapia adjuvante indicada 5-fluoracila + leucovorin + oxaliplatina.
2.2 - Preliminares para fins didticos.
A quimioterapia uma modalidade de tratamento que utiliza medicamentos especficos para a destruio das
clulas cancerosas. Como atuam em diversas etapas do metabolismo celular, as medicaes alcanam as
clulas malignas em qualquer parte do organismo com o objetivo de diminuir ou cessar a atividade do tumor.
A aplicao da quimioterapia definida pelo mdico oncologista e pode ser realizada durante a internao ou
em ambulatrio. O tratamento quimioterpico pode contar com um nico medicamento ou com a combinao
de vrios deles (mistura de drogas e doses), por via intravenosa (na veia ou por catteres) ou via oral
(comprimidos ou cpsulas). O tratamento pode ser indicado como terapia exclusiva, adjuvante ou
neoadjuvante. A terapia exclusiva quando o principal tratamento adotado para combater o cncer o de
quimioterapia. Adjuvante, geralmente o tratamento complementar aplicado aps o tratamento primrio,
como a cirurgia, por exemplo. E neoadjuvante o que precede a cirurgia, utilizado para diminuir o tumor e a
agressividade do procedimento. Em todos os casos, o tratamento acompanhado pelo mdico oncologista que
avalia a eficcia da teraputica adotada e decide, a partir dos resultados e das reaes orgnicas apresentadas
em cada paciente, a necessidade de adotar algum ajuste em relao ao tratamento. Alm da quimioterapia,
existem outros medicamentos utilizados, como antagonistas hormonais, anticorpos monoclonais e algumas
modalidades da chamada terapia alvo dirigida. O tratamento quimioterpico complexo e pode ser mais ou
menos agressivo, dependendo do tipo e da dosagem do medicamento aplicado. Isso porque ele interfere
diretamente na produo de protenas e bloqueia processos metablicos comuns ao tumor e aos tecidos sadios
(como medula ssea, couro cabeludo, pele e mucosas). Por isso, durante este tipo de tratamento alguns efeitos
colaterais podem ocorrer, variando em frequncia e intensidade de pessoa para pessoa. Da a importncia da
anlise do oncologista em relao a fatores como idade, sexo, peso, condio de sade e histrico mdico, para
determinar a melhor conduta de tratamento. Sintomas mais comuns anemia, fadiga, suscetibilidade a
infeces (leucopenia), leses orais (mucosite), nuseas e vmitos, diarria e queda de cabelo (alopecia).
Alguns desses efeitos so transitrios, podendo ocorrer apenas por alguns dias aps a aplicao da
quimioterapia; outros podem durar um pouco mais ou, s vezes, persistir durante todo o tratamento. Mas, a
maioria deles cessa aps o trmino das sesses. Em alguns casos os efeitos colaterais podem ser mnimos ou
at inexistentes. Isso no significa que a quimioterapia no est fazendo efeito. importante discutir todos os
sintomas com mdico que providenciar as orientaes para aliviar grande parte dos efeitos colaterais.
O tratamento do cncer colorretal multidisciplinar, ou seja, envolve cirurgia, quimioterapia e, nos tumores do
reto, tambm a radioterapia. A cirurgia necessria em praticamente todos os casos e pode ser a nica forma
de tratamento, nas fases muito iniciais, porm, nem sempre a primeira forma de tratamento. A sequncia
correta baseada na localizao do tumor e no estadiamento e deve ser muito bem planejada por uma equipe
experiente. A cirurgia se baseia na remoo do segmento acometido do intestino grosso, com margens de
segurana adequadas, incluindo a rea de drenagem linftica da regio. Atualmente, muitas cirurgias para
tratamento de cncer colorretal so realizadas por videolaparoscopia, tcnica que permite incises menores e
recuperao mais rpida. Em muitos casos de tumores do reto, pode ser necessria a realizao de uma
colostomia ou ileostomia. Isso significa a exteriorizao ("colocar para fora") do intestino na parede abdominal
para sada de fezes. Na grande maioria das vezes, a colostomia ou a ileostomia so provisrias, mas s vezes
pode ser definitiva. A necessidade desse procedimento depende de vrios fatores, sendo o principal deles a
proximidade do tumor em relao ao nus. Avanos nas tcnicas cirrgicas, assim como na radioterapia e na
quimioterapia, tm permitido a ampliao das possibilidades de preservao da funo evacuatria por via
anal. J os avanos no tratamento combinado, incluindo quimioterapia e radioterapia, permitem ampliar a
indicao da abordagem curativa, mesmo em casos avanados da doena. Para isso, fundamental dispor de
um enfoque multidisciplinar que envolve diversos especialistas, dentro de um centro oncolgico especializado
que oferecer a melhor estrutura para o tratamento.
2.2 .1- Da medicao.
32

Em relao medicao devemos observar os seguintes critrios: (a) Quais s principais interaes
farmacocinticas (se houver); (b) mecanismo de ao (farmacodinmica); (c) dizer a qual grupo de
quimioterpico o medicamento pertence (antimetablitos, derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d)
citar as principais reaes adversas destes medicamentos.
2.2 .1.1- Fluoruracil 500mg C/5 ampolas- 10 ml Fauldfluor.
Cotao em maio de 2014 Preo mximo pesquisado: R$ 133,60, menor
valor: R$ 91,80
Fluorouracil um medicamento de uso injetvel ou tpico, que tem como substncia ativa a Fluouracila. Esse
um medicamento antineoplsico, que age impedindo a disseminao e auxiliando no tratamento de clulas
cancergenas.
Indicaes do Fluorouracil: Cncer de coln e reto; cncer de mama; cncer anal; cncer no pncreas; cncer
no estmago cncer de cabea e pescoo; cncer de fgado; cncer de ovrio; ceratose actnica.
Interaes medicamentosas de Fluoro-uracil - Interaes medicamentosas resultando em potencializao da
toxicidade foram relatadas em associao com a administrao concomitante de 5-fluorouracil e outros
agentes anticncer (por exemplo, interferon alfa 2a, ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatina,
adriamicina, levomisol ou leucovorin). Uma sndrome hemoltica-urmica tem sido relatada aps uso
prolongado do Fluoro-uracil ICN em combinao com mitomicina.
5-FU-Fluorouracil - Interaes com nutrientes: A absoro do fluorouracil reduzida quando se administra
junto alimentos, o ideal administr-lo entre as refeies. Diminui a absoro das vitaminas A, complexo B,
cidas flicas e dos minerais potssios, clcio e ferro.
Modula 5-FU inibe formao DNA e RNA. A era da quimioterapia para os tumores do tubo digestivo comeou,
no entanto, apenas nos anos 1960, com drogas do grupo dos antimetabolitos. Elas foram assim denominadas
por interferirem direta ou indiretamente com a sntese ou formao do DNA, afetando as enzimas celulares ou
os substratos de sistemas enzimticos. Entre essas substncias esto o metotrexate - de estrutura anloga do
cido folnico - cuja ao notada pela inibio do stio ativo da enzima dehidrofolato redutase, necessria
para a sntese do DNA, e o 5-fluorouracil, anlogo da pirimidina, com ao inibidora reversvel sobre a enzima
timidina sintetase, que age na sntese da timidina, uma das bases que entra na formao do DNA. Os
medicamentos da classe dos antimetabolitos esto agrupados em tipos, de acordo com a configurao qumica,
em:
1. Anlogo do cido folnico (metotrexate);
2. Anlogo da pirimidina -(5-fluorouracil fluorodesoxiuridina e citarbine);
3. Anlogo da purina Os demais esto na classe dos alquilantes, dos produtos naturais e dos
hormnios.
Os tipos principais, em cada uma das classes, exemplificando apenas os produtos que tem alguma ao sobre o
cncer do trato digestivo esto na Tabela 1.
33

Classe Tipo Nome Ao
Antimetablitos
anlogo do cido
folnico
anlogo da pirimidina
anlogo da purina
*metotrexate
*fluorouracil(5-FU)
mercaptopurina
thioguanina
modula 5-FU
inibe formao DNA e RNA
Alquilantes
mostarda nitrogenada
metilaminas
sulfonados
nitrosureas
ciclofosfamida, etc
thiotepa
busulfan
*BCNU; *CCNU e *metil-CCNU
Sntese do DNA e RNA
Produtos
naturais
alcalides da Vinca
epifilotoxinas
antibiticos
vincristina, vimblastina e vindesine
etoposide
doxorubicina, mitomicina-c e
bleomicina
Ao especfica - mitose
fase S, inibe DNA(intercalao)
sntese do DNA, fragmentao do
DNA
Hormonios - - -
Miscelnia complexo com platina *cisplatina Reage com DNA, inibe duplicao.

Fluoruracila empregada por via intravenosa em tumores slidos. Produz respostas parciais (10 a 20% dos
pacientes) em tumores metastticos de clon, trato gastrintestinal superior e mama. Topicamente pode ser
aplicada em leses cutneas malignas ou pr-malignas. comumente usada em conjunto com folinato de
clcio. um frmaco do grupo Antimetablitos. Nesse grupo os frmacos apresentam estrutura similar a
compostos existentes na natureza, como aminocidos ou nucleosdeos. Os principais subgrupos e
representantes so: anlogo do cido flico (metotrexato), anlogos das pirimidinas (fluorouracila, floxuridina,
idoxuridina), anlogos de citidina (citarabina, gencitabina, capecitabina e azacitidina) e anlogos das purinas
(mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, fludarabina e cladribina).
Existem outros:
I. Metotrexato de sdio o agente de escolha na leucemia linfoctica aguda em crianas. Tambm
usado em coriocarcinoma, linfoma no-Hodgkin e muitos tumores slidos. A preveno de
mielossupresso e mucosite pode ser feita com folinato de clcio. Alm das propriedades
antineoplsicas, apresenta benefcio no tratamento de psorase, dermatomiosite, artrite
reumatide, granulomatose de Wegener e doena de Crohn. Tambm inibe a reao de rejeio
a enxertos.
II. Citarabina usada em monoterapia para induzir remisso de leucemia mieloctica aguda.
Tambm empregada em outros tipos de leucemia, Por via intratecal, est indicada em
meningite leucmica. potente mielossupressora.
III. Cladribina usada em leucemia de clulas ciliadas em pacientes com leucemia linfoctica
crnica que no responderam a tratamentos convencionais contendo um agente alquilante. Na
primeira condio, 80% dos pacientes respondem completamente a curso nico de terapia320.
Induz mielossupresso e neurotoxicidade graves.
IV. Mercaptopurina indicada em leucemias agudas e doena inflamatria intestinal.
V. Tioguanina indicada em leucemias agudas e leucemia mielide crnica.
Questo: Citar as principais contra indicaes reaes adversas destes medicamentos.
Efeitos colaterais do Fluorouracil: Diarria; vmito; nuseas; feridas na boca; falta de apetite; olhos
lacrimejantes; sensibilidade luz; alteraes do paladar; gosto metlico na boca durante a administrao do
remdio; descolorao ao longo da veia pela qual a medicao dada; anemia; infeces: sangramentos.
Contraindicaes do Fluorouracil: Gravidez de risco D(Risco D H evidncias de risco em fetos humanos. S
usar se o benefcio justificar o risco potencial. Em situao de risco de vida ou em caso de doenas graves para
as quais no se possam utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas no forem eficazes); mulheres em fase
de lactao; hipersensibilidade ao Fluorouracil.
34

Modo de uso do Fluorouracil: Uso injetvel. Adulto: Administrar 7 a 12 mg por kg de peso corporal, durante 4
dias. Fazer um intervalo de 3 dias, e ento administrar 7 a 10 mg por peso corporal diariamente, durante 2
semanas. No recomendado usar a mesma veia para aplicaes seguidas.
2.3 - Como Respostado acima os aspectos da quimioterapia adjuvante com indicao da 5-
fluoracila, passamos agora a: leucovorin e em seguida oxaliplatina.
INTEREO LETAL PODE OCORRER na terapia de 5-fluoracila com a leucovorin. Antes uma reflexo do autor
com base em ensaios clnicos de terceiros: A leucovorina pode aumentar a toxicidade do 5-
fluoruracila. Quando estas drogas so administradas concomitantemente na terapia paliativa do
cncer colorretal avanado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada.
2.3.1 - Preliminares para fins didticos.
Leucovorin Clcico Injetvel Indicaes: aps o uso de altas doses de metotrexato na terapia do
osteossarcoma. A terapia com Leucovorin injetvel indicada para diminuir a toxicidade e amenizar os efeitos
adversos dos antagonistas do cido flico, como o metotrexato, na terapia citotxica; quando da eliminao
diminuda do metotrexato e na superdosagem acidental. O Leucovorin injetvel indicado no tratamento da
anemia megaloblstica conseqente deficincia de cido flico quando a terapia por via oral no possvel
de ser utilizada. tambm indicado na associao com 5-fluoruracila (5-FU) no tratamento paliativo de
pacientes em estdio avanado de carcinoma colorretal, prolongando a sobrevida.
Interaes medicamentosas de Leucovorin Clcico Injetvel: o cido flico em grandes quantidades pode
interferir com o efeito antiepilptico do fenobarbital, da fenitona e da primidona, aumentando a freqncia de
crises em crianas susceptveis. Estudos preliminares em animais e em humanos tm demonstrado que
pequenas quantidades de leucovorina, administrada por via sistmica, penetram no lquido crebro-espinhal
primariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos humanos, em concentraes bem menores do que
usualmente observadas de metotrexato aps administrao intratecal. Entretanto, altas doses podem reduzir a
eficcia do metotrexato administrado por via intratecal. A leucovorina pode aumentar a toxicidade da 5-
fluoruracila. Uma vez que a leucovorina aumenta a toxicidade do fluoruracila na terapia combinada
(leucovorina/5-fluoruracila) para cncer colorretal avanado, o tratamento deve ser feito sob a superviso de
mdico experiente no uso de agentes antineoplsicos.
Imagem esquemtica de uma medicao de frmacos pela via
intratecal(Optimal use of the Ommaya reservoir in clinical oncology. Autores: Sundaresan N, Suite ND. Doctors
Hospital, Columbia University College of Physicians and Surgeons.Oncology (Williston Park). 1989 Dec 3)
O cido flico, por ser uma vitamina envolvida em um grande nmero de processos bioqumicos essenciais
para a vida, tem tambm importante papel na oncologia, principalmente a partir da sua ao na metilao do
DNA e na sntese de purinas e pirimidinas. Causas genticas ou de deficincia desta vitamina tm sido
relacionadas ao cncer em vrios estudos. Seu papel se estende e se prolonga desde a preveno at o
tratamento do cncer, onde ele largamente utilizado na forma do seu anlogo qumico, prejudicando o
desenvolvimento do tumor e levando sua subseqente erradicao. A utilizao do cido flico ou da sua
forma reduzida na preveno e durante, ou antes, do tratamento oncolgico descrito neste levantamento
bibliogrfico, que tem a inteno de somar esforos na direo do estabelecimento de estratgias
35

intervencionistas que reduzam o risco de cncer e a toxicidade relacionada ao tratamento. O cido flico a
forma mais estvel de folato, mas no encontrada naturalmente em tecidos vivos; precisa ser reduzido in
vivo, o que resulta em di-hidrofolato e tetrahidrofolato, pela adio de tomos de hidrognio no anel pirazina
da pteridina, nas posies 7, 8 e 5, 6, 7 e 8 respectivamente. Os folatos esto envolvidos em complexas vias e
em um grande nmero de processos bioqumicos essenciais para a vida, incluindo atuao como cofator para
as enzimas implicadas na biossntese de nucleotdeos, timidilato e reaes de metilao. A ingesto
inadequada de folato tem sido implicada no desenvolvimento ou aumento de certos tipos de cncer,
principalmente cncer colorretal, por ser a mucosa intestinal um tecido de alta renovao e, portanto
dependente de suprimento de folato para a correta composio e duplicao do DNA. As clulas neoplsicas
possuem receptores especficos de alta afinidade com folato, ancorados membrana apical de clulas
epiteliais; por serem clulas de rpida replicao so tambm extremamente dependentes de um abundante
suprimento de folato reduzido.
2.3.1.1 -A IMPLICAO DO CIDO FLICO NA ONCOGNESE: A inadequada ingesto de folato tem sido
implicada no desenvolvimento ou aumento de certos tipos de cncer, principalmente do cncer colorretal e
cncer de mama. Dentre os constituintes de vegetais e frutas, o folato tem sido objeto de muitas pesquisas
atuais sobre sua potencial ao quimiopreventiva. A renovao do tecido epitelial normal envolve proliferao,
migrao, diferenciao e apoptose que, em conjunto, mantm a homeostase epitelial. A renovao celular
acelerada no desejvel pela probabilidade aumentada de ocorrer hiperplasia ou crescimento de clulas
neoplsicas. O epitlio do trato gastrointestinal caracterizado por rpida renovao celular.
O leucovorin um medicamento antianmico. Modo de uso: Anemia: 1mg por dia IM. Dose excessiva de
cido flico: 2 a 15mg por dia VO. Cncer colo retal: 20mg/m2 IV, juntamente com 5-fluorouracil por 5
dias.
Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina/5-fluoruracila devem ter hemograma com
diferencial e contagem de plaquetas antes do incio de cada ciclo. Durante os dois primeiros ciclos estes
exames devero ser realizados semanalmente, e depois uma vez a cada ciclo. Eletrlitos e testes de funo
heptica devem ser avaliados antes de cada ciclo. Modificaes na dosagem do fluoruracila devem ser
institudas de acordo com a gravidade dos efeitos txicos: diarria ou estomatite moderada: leuccitos/mm3
(nadir): 1.000-1.900; plaquetas/mm3 (nadir): 25-75.000; 5-FU (dose): reduo de 20%. Diarria e/ou
estomatite severa: leuccitos/mm3 (nadir): < 1.000; plaquetas/mm3 (nadir): < 25.000; 5-FU (dose): reduo
de 30%. Se no ocorrer toxicidade, a dose de 5-fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve ser
suspenso at que os leuccitos atinjam nveis de 4.000/mm3 e as plaquetas 130.000/mm3. Se as contagens
sangneas no alcanarem estes nveis em 2 semanas, o tratamento dever ser interrompido. Os pacientes
devem ser acompanhados por exame fsico antes de cada ciclo de tratamento e por exames radiolgicos
apropriados, quando necessrio. O tratamento deve ser interrompido quando h clara evidncia de progresso
tumoral. - Uso durante a gravidez: efeitos teratognicos: no foram realizados estudos em animais de
laboratrio, no se sabendo se a leucovorina pode causar danos ao feto ou se pode afetar a capacidade de
reproduo. A leucovorina deve ser administrada a mulheres grvidas somente se absolutamente necessrio.
Leucovorina inadequada na anemia perniciosa e outras anemias megaloblsticas secundrias falta de
vitamina B12. Pode ocorrer remisso hematolgica enquanto manifestaes neurolgicas continuam a
progredir.
2.3.1.2 - Aos mdicos e farmacologista clnico, ateno: no tratamento da superdosagem de antagonistas do
cido flico, a leucovorina deve ser administrada o mais rpido possvel, porque quanto maior for o intervalo
de tempo menor ser a eficcia da leucovorina. A monitorao da concentrao srica do metotrexato (MTX)
essencial para se determinar a dose ideal e a durao do tratamento com leucovorina. Retardo na excreo de
MTX pode ser causado por acmulo de fluido no terceiro espao (ascite, derrame pleural), insuficincia renal
ou hidratao inadequada. Nestas circunstncias, altas doses de leucovorina ou administrao prolongada so
indicadas. Doses superiores quelas recomendadas para uso oral devem ser administradas por via
endovenosa. Devido presena do lcool benzlico em certos diluentes utilizados na leucovorina clcica
injetvel, quando doses maiores do que 10 mg/m2 so administradas, a leucovorina clcica injetvel deve ser
reconstituda com gua estril prpria para injeo, USP e usada imediatamente. Em virtude da presena de
36

clcio na soluo de leucovorina, no mais do que 160 mg de leucovorina deve ser injetada por via endovenosa
por minuto (16 ml de uma soluo a 10 mg/ml ou 8 ml de uma soluo a 20 mg/ml por minuto). A
leucovorina pode aumentar a toxicidade do 5-fluoruracila. Quando estas drogas so
administradas concomitantemente na terapia paliativa do cncer colorretal avanado, a dose de 5-
fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada. Embora os efeitos txicos observados em
pacientes tratados com leucovorina e 5-fluoruracila sejam qualitativamente semelhantes aos observados
naqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade gastrintestinal (particularmente estomatite e
diarria) e mais freqente e pode ser mais grave e/ou prolongada. A terapia com leucovorina/5-fluoruracila
no pode ser instituda ou continuada em pacientes com qualquer sintoma de toxicidade gastrintestinal,
at sua completa remisso. Pacientes com diarria devem ser cuidadosamente observados at a
completa resoluo do quadro clnico, uma vez que deteriorao clnica rpida levando morte pode
ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5-FU e leucovorina, observou-se que os pacientes
mais idosos e/ou debilitados apresentaram maior risco de toxicidade gastrintestinal grave.
2.3.1.3 - Efeitos colaterais de Leucovorin Clcico Injetvel: sensibilizaes alrgicas, incluindo reaes tipo
anafilticas e urticria, tm sido descrita, tanto com a administrao oral quanto parenteral. Nenhuma outra
reao adversa tem sido atribuda ao uso isolado de leucovorina.
Efeitos colaterais de Leucovorin Clcico Injetvel: sensibilizao alrgica, incluindo reaes tipo anafiltica e
urticria, tm sido descrita, tanto com a administrao oral quanto parenteral. Nenhuma outra reao adversa
tem sido atribuda ao uso isolado de leucovorina.
A posologia de Leucovorin Clcico Injetvel em cncer colorretal.
Recomendam-se os esquemas teraputicos:
1- Leucovorina administrada na dose de 200 mg /m2 por infuso endovenosa lenta, por no mnimo 3
minutos, seguida por 5-fluoruracila 370 mg/m2 endovenoso.
2- Leucovorina e administrada na dose de 20 mg/m2 por infuso endovenosa seguida por 5 fluoruracila
425 mg/m2 endovenoso.
O tratamento repetido diariamente por 5 dias. Este esquema de 5 dias pode ser repetido aps intervalo de 4
semanas (28 dias) por dois ciclos e, ento, repetido aps 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) desde que o paciente
tenha se recuperado completamente dos efeitos txicos do ciclo anterior. Nos ciclos subseqentes, a dose 5-
fluoruracila deve ser ajustada de acordo com a tolerncia do paciente ao ciclo anterior. A dose diria de 5-
fluoruracila deve ser reduzida em 20% naquelas com moderada toxicidade hematolgica ou gastrintestinal no
ciclo anterior e em 30% nos que apresentaram toxicidade severa.
Naqueles em que no houve efeito txico no ltimo ciclo, a dose de 5-fluoruracila pode ser aumentada em
10%. A dose de leucovorina no sofre alterao porque independe do efeito txico do ciclo anterior.
Vrias doses e esquemas teraputicos de leucovorina/5-fluoruracila tm sido avaliados em pacientes com
cncer colorretal avanado e alguns destes regimes alternativos podem tambm ser eficazes no tratamento.
Entretanto, pesquisa clnica adicional necessria para confirmar a segurana e a eficcia destes regimes de
tratamento alternativos.
Uso da leucovorina aps terapia com alta dose de metotrexato: as recomendaes para a terapia com
leucovorina baseiam-se na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada por via endovenosa por 4 horas
(recomendo revisar a bula do metotrexato para informaes completas sobre posologia).
A teraputica com leucovorina na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses,
instituda 24 horas aps o incio da infuso do metotrexato.
Em caso de toxicidade gastrintestinal, com nuseas ou vmitos, prefere-se a administrao por via parenteral.
A creatinina e os nveis sricos de metotrexato devem ser monitorados pelo menos uma vez ao dia. A
administrao de leucovorina, hidratao e alcalinizao urinria (pH de 7,0 ou maior) devem ser mantidos at
que o nvel de metotrexato seja inferior a 5 x 10-8 M (0,05 micromolar).
37

No tratamento com leucovorina a dose dever ser ajustada ou a teraputica prolongada de acordo com a
recomendao de o esquema a seguir.
Eliminao normal de metotrexato: nvel srico de metotrexato de aproximadamente 10 micromolar 24 horas
aps a administrao, 1 micromolar aps 48 horas e menos de 0,2 micromolar aps 72 horas; doses de
leucovorina e durao do tratamento: 15 mg VO, IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24
horas aps o incio da infuso de metotrexato).
Eliminao diminuda tardia de metotrexato: nvel srico de metotrexato permanecendo acima de 0,2
micromolar aps 72 horas e mais de 0,05 micromolar aps 96 horas da administrao; doses de leucovorina e
durao do tratamento: 15 mg VO, IM ou EV at o nvel do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar.
Eliminao diminuda precoce de metotrexato e/ou evidncia de doena renal aguda: nvel srico de
metotrexato de 50 micromolar ou mais aps 24 horas ou 5 micromolar ou mais 48 horas aps a administrao
ou um aumento igual ou superior a 100% nos nveis sricos de creatinina 24 horas aps a administrao de
metotrexato (ex., um aumento de 0,5 mg/dl para um nvel de 1,0 mg/dl ou mais); doses de leucovorina e
durao do tratamento: 150 mg EV a cada 3 horas, at o nvel de metotrexato ser menor que 1 micromolar; em
seguida 15 mg EV a cada 3 horas at que o nvel do metotrexato seja menor do que 0,05 micromolar.
Pacientes com eliminao inicial diminuda do metotrexato so mais susceptveis a desenvolver insuficincia
renal reversvel. Alm da terapia com leucovorina, necessrio manter estes pacientes bem hidratados, com
alcalinizao urinria e cuidadosa monitorao do equilbrio hidroeletroltico, at que os nveis sricos de
metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficincia renal tenha sido revertida. Alguns pacientes
podero apresentar alteraes na eliminao de metotrexato ou na funo renal aps a administrao de
metotrexato, no entanto, menos severas do que as descritas anteriormente. Estas anormalidades podem ou
no estar associadas toxicidade clnica significante.
Se clinicamente a toxicidade for significante, a teraputica com leucovorina deve ser prolongada por mais 24
horas (total de 14 doses em 84 horas). Na possibilidade de o paciente estar sendo medicado com outras drogas
que interagem com o metotrexato (interferncia na eliminao de metotrexato, ou no carreamento protico), o
uso destas deve ser reavaliado quando alteraes clnicas ou laboratoriais de toxicidade forem detectadas.
Eliminao prejudicada de metotrexato ou superdosagem inadvertida: a terapia com leucovorina deve
comear o mais rpido possvel aps superdosagem.
Leucovorina 10 mg/m2 deve ser administrado EV, IM ou VO a cada 6 horas at que o nvel srico de
metotrexato seja menor do que 10-8 M. Na toxicidade gastrintestinal, nuseas ou vmitos, a leucovorina
dever ser administrada por via parenteral. Os nveis sricos de creatinina e metotrexato devem ser
determinados a cada 24 horas. Se a creatinina srica em 24 horas aumentou 50% alm do valor basal ou se o
nvel de metotrexato for superior a 5 x 10-6 M, ou se o nvel de 48 horas for superior a 9 x 10-7 M, a dose de
leucovorina deve ser ajustada para 100 mg/m2 EV a cada 3 horas at o nvel de metotrexato reduzir a valores
menores que 10-8 M. Hidratao (3 litros/dia) e alcalinizao urinria com soluo de bicarbonato de sdio
so medidas empregadas concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH
urinrio maior ou igual a 7,0. Anemia megaloblstica devido deficincia de cido flico: at 1 mg diariamente.
No h evidncia de que doses superiores a 1 mg ao dia tenham maior eficcia; alem disso, a perda de (*)folato
na urina torna-se aproximadamente logartmica medida que a quantidade administrada exceda a 1 mg. Cada
frasco de 50 mg de Leucovorin injetvel, quando reconstitudo com 5 ml em diluente estril, produz uma
soluo com concentrao de leucovorina de 10 mg por ml. Leucovorin injetvel no contm conservantes.
Quando se utiliza diluente com lcool benzlico, a soluo pode ser utilizada em at 7 dias, no entanto, para
doses no superiores a 10 mg/m2, devendo ser reconstituda em gua estril para injeo, USP, e ser utilizada
imediatamente. Devido ao clcio contido na soluo de leucovorina, no mais do que 160 mg deve ser
administrada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma soluo de 10 mg/ml ou 8 ml de uma soluo de
20 mg/ml por minuto). Medicaes de uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a
partculas e descolorao antes da administrao, sempre que a soluo e o frasco assim o permitirem. -
Superdosagem: quantias excessivas de leucovorina podem anular o efeito quimioterpico dos antagonistas do
cido flico.
2.3.1.4 - (*)Folato - O cido flico atua na formao de produtos intermedirios do metabolismo, que por sua
vez esto envolvidos na formao celular. Est presente na sntese do DNA e RNA e tambm tem papel na
formao e maturao das hemcias e leuccitos.
38

Deficincia de folato:

Excesso de folato:
Alteraes na morfologia nuclear celular,
problemas de crescimento,
anemia megaloblstica,
glossite,
distrbios gastrointestinais.

No h nenhum nvel de toxidade conhecido.
Fontes: O folato amplamente encontrado nos alimentos, sendo que suas principais fontes so: fgado, feijo e
vegetais frescos de folhas verde-escuras, especialmente o brcolis, espinafre e aspargo. Carne bovina magra e
batata tambm so boas fontes.
2.3.1.5 - Recomendaes Nutricionais de folato:

Idade g /dia
Lactentes 0 a 6 meses 65
7 a 12 80
Crianas 1 a 3 anos 150
4 a 8 anos 200
Homens 9 a 13 anos 300
14 a 70 anos 400
> 70 anos 400
Mulheres 9 a 13 anos 300
14 a 70 anos 400
> 70 anos 400
Gravidez 600
Lactao 500
Fonte: Dietary Reference Intakes: Recommended Intakes for Individuals Vitamins, Food and Nutrition Board,
Institute of Medicine, National Academies, 2004
Teor de folato em alguns alimentos:
Fonte mcg
Fgado bovino, 100g 339
Levedo, 1 colher de sopa 313
Espinafre, 1 xcara 262
Brcolis, 1 xcara 78
Alface, 1 xcara 76
Germe de trigo, 1 xcara 70
39

Farelo de trigo, 1 xcara 40
Repolho cru, 1 xcara 40
1 Banana 24
1 Gema de ovo 23
Leite, 1 xcara 12

2.3.1.6 - Referncia Bibliogrfica.
Vitamins in Human Health and Disease, T.K. Basu, J.W. Dickerson, CAB International, 1996; Alimentos, Nutrio
e Dietoterapia, L. Kathleen Maban, Sylvia Escott-Stump, Ed. Roca, 1998; Tabela e Composio Qumica dos
Alimentos, Guilherme Franco, Ed. Atheneu, 1999; Selhub J. Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr
1999;19:217-46.; Bailey LB, Gregory JF. Recent advances in nutritional science: folate metabolism and
requirement. J Nutr 1999;129:779-82; Arruda VR, von Zuben PM, Chiaparini LC, Annichino-
Bizzacchini JM, Costa FF. The mutation Ala 677-Val in the methylene tetrahidrofolate reductase gene: a
risk factor for arterial disease and venous thrombosis.Thromb Haemost 1997;77:818-21; Ferrini MT,
Borges VC, Marco D, Aguiar JE, Bottoni A, Waitzberg DL. Vitaminas. In: Waitzberg DL. Nutrio oral
enteral e parenteral na prtica clnica. 3a ed. So Paulo: Atheneu 2000. p. 95-115..
2.4. - Estabelecidas s respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante com indicao da 5-fluoracila e
leucovorin, finalizamos com oxaliplatina.
Oxaliplatina Indicaes: Tratamento do cncer colorretal metasttico em associao s fluoropirimidinas.
Oxaliplatina pode tambm ser administrada a pacientes que no toleram fluoropirimidinas.
Interaes medicamentosas de Oxaliplatina: Devido incompatibilidade com cloreto de sdio e com solues
bsicas (em particular o 5-fluoruracila e o trometanol), Oxaliplatina no deve ser misturada com essas
substncias ou administrada pela mesma via venosa. Evitar o uso de materiais de administrao intravenosa
contendo alumnio. No se observa in vitro deslocamento da Oxaliplatina de suas ligaes proteicas por ao
das seguintes substncias: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sdio. Foi
constatada sinergia in vivo com o 5-fluoruracila, tanto no homem como em animais de laboratrio.
Interferncia em exames laboratoriais: no se conhece, at o presente.
Propriedades farmacodinmicas: A Oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o tomo
central de platina envolvido por um oxalato e um 1,2-diaminociclohexano (DACH) em posio trans. A
Oxaliplatina um estreo-ismero. Assim como outros derivados da platina, a Oxaliplatina atua sobre o DNA,
atravs da formao de ligaes alquil que resultam no surgimento de pontes inter e intrafilamentos. Desta
forma ocorre a inibio da sntese e posterior formao de novas molculas nuclicas de DNA. A cintica de
ligao da Oxaliplatina com o DNA ocorre no mximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa
ligao bifsica, com uma fase tardia aps 4 a 8 horas. No homem, observou-se presena dos complexos de
incluso nos leuccitos 1 hora aps a administrao. A replicao e posterior separao do DNA so inibidas,
da mesma forma que, secundariamente, inibida a sntese do RNA e das protenas celulares. A Oxaliplatina
eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes cisplatina.
40

Reao entre cisplatina e DNA. A cisplatina se intercala no DNA
estabelecendo uma ligao coordenativa com duas bases de Guanina.

A cisplatina ou cis-diaminodicloroplatina (II) um agente antineoplsico,
citotxico, relacionado com os alquilantes e desempenha um papel importante no tratamento de diversos tipos
de cancro, sendo utilizado na maioria dos protocolos de tratamento de diversas neoplasias, como por exemplo:
testculos, ovrios, garganta, bexiga, esfago, entre outros. A cisplatina um composto inorgnico, de
coordenao planar, que contm um tomo central de platina rodeado por dois tomos. A cisplatina mostrou
ser mutagnica em culturas bacterianas e produz aberraes cromossmicas em clulas de tecidos animais.
Insuficincia renal severa. Hipersensibilidade conhecida a derivado da platina. O uso da Oxaliplatina em
pacientes portadores de fibrose pulmonar, neuropatia perifrica, hepatopatias e nefropatias devem considerar
o risco x benefcio. tolerabilidade neurolgica deve ser objeto de especial ateno, sobretudo quando a
Oxaliplatina associada a outros medicamentos com toxicidade neurolgica potencial. A toxicidade digestiva
da Oxaliplatina (nuseas e vmitos) justifica o uso profiltico e/ou teraputico de antiemticos. Em caso de
reao hematolgica (neutrfilos < 1,5 x 109/l ou plaquetas < 75 x 109/l), o incio do ciclo seguinte de
tratamento deve ser adiado at recuperao. A Oxaliplatina no demonstrou nefrotoxicidade, entretanto
devido informao limitada sobre a tolerabilidade em pacientes nefropatas, deve ser avaliada a relao
custo/benefcio antes da utilizao da Oxaliplatina em pacientes com insuficincia renal moderada. Nesta
condio a funo renal dever ser monitorada e a dose ajustada de acordo com a toxicidade. Este
medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas ou que possam ficar grvidas durante o
tratamento. Proceder a avaliao do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo.
Realizar exame neurolgico antes do tratamento e repetir periodicamente.
2.4.1 - Reaes adversas - Efeitos colaterais de Oxaliplatina:
Sistema hematopoitico: Oxaliplatina pouco hematotxica. Quando em monoterapia, pode causar os
seguintes efeitos indesejveis: anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, s vezes de grau 3 ou
4 (grau 4: neutrfilos < 500/mm3, plaquetas < 25000/mm3, hemoglobina < 6,5 g %). A associao com 5-
fluoruracila aumenta a toxicidade quanto neutropenia e trombocitopenia. Foram observados raros casos de
anemia hemoltica imune alrgica.
Sistema digestivo: administrada em monoterapia, a Oxaliplatina pode causar mucosite, dor abdominal,
anorexia, nuseas, vmitos e diarreia, algumas vezes graves podendo gerar desidratao, hipocalemia, acidose
metablica e comprometimento renal ou heptico, principalmente quando associado com 5-fluoruracila. Os
pacientes devem ser orientados a informar imediatamente ao seu mdico a ocorrncia destas reaes.
Aconselha-se o uso profiltico e/ou teraputico de um antiemtico potente.
Sistema nervoso: observam-se com frequncia neuropatias perifricas sensitivas, caracterizadas por
parestesias das extremidades. Podem ser acompanhadas de cibras, de disestesias da regio peri-oral e
laringe, podendo mesmo simular quadro clnico de espasmos de laringe sem substrato anatmico, reversvel
espontaneamente sem sequelas. Tais manifestaes so frequentemente provocadas ou agravadas por
temperaturas baixas. As parestesias geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, mas podem tornar-se
41

permanentes e provocar distrbio funcional aps dose acumulada, geralmente superior a 800 mg/m2 (6
ciclos). A neurotoxicidade regride ou desaparece em mais de dos pacientes nos meses que se seguem
interrupo do tratamento. A ocorrncia de parestesias espontaneamente reversveis no requer adaptao da
dose nos eventuais novos ciclos de tratamento. Entretanto, aconselha-se adaptar a posologia da Oxaliplatina
em funo da durao e gravidade dos sintomas neurolgicos observados. O aumento do tempo de infuso nos
ciclos subsequentes ajuda a reduzir a incidncia destes sintomas. Em caso de parestesias persistentes entre
dois ciclos, de parestesias dolorosas e/ou de incio de comprometimento funcional, recomenda-se reduzir em
25% a dose de Oxaliplatina (ou seja, 100 mg/m2); caso a sintomatologia se mantenha ou se agrave a despeito
da reduo da dose, aconselha-se interromper o tratamento. O critrio do mdico, o tratamento poder ser
reiniciado na dose padro ou com dose reduzida aps regresso total ou parcial dos sintomas.
Outros efeitos foram observados, em carter excepcional: casos de disartria, neurite ptica, surdez, febre,
erupo cutnea e mal estar geral. No caso de sintomas como tosse no produtiva, dispneia, estertores ou
presena radiolgica de infiltrado pulmonar, a Oxaliplatina deve ser descontinuada at que a possibilidade de
doena pulmonar seja completamente descartada. No se constatou ocorrncia de alopecia nem toxicidade
auditiva, renal, heptica ou cardaca por ocasio dos estudos clnicos.

2.4.2 - Bibliografia Complementar.
http://wps.prenhall.com/wps/media/objects/602/616516/Media_Assets/Chapter03/Text_Images/FG03_02-
09UN.JPG. 23 de maio de 2014.
GOODSELL, D. S. The molecular perspective: cisplatin. The Oncologist. ISSN 1083-7159. 11 (2006) 316-317.
WIKIPEDIA Cisplatina. http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin.
NATIONAL CANCER INSTITUTE - http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?CdrID=39515.
RANG, H. P., [et al.] Farmacologia, traduo de Pharmacology, 5th ed. Elsevier (2004) p.797.
PATRICK, G.L. An introduction to medicinal chemistry, 3 edio. Oxford University Press (2005). p.509-510.
SILVERMAN, R.B. The organic chemistry of drug design and drug action. Academic Press (1992). p.254-255.
CHEMICAL & ENGINEERIN NEWS - http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325cisplatin.html.
Acedido em 11/10/06.
DEBRA SHUWARGER - http://courses.cm.utexas.edu/archive/Fall1997/CH380L/student.papers/ds.html.
Acedido em 23 de maio de 2014.
MITCH MILLER - http://www.chm.bris.ac.uk/motm/cisplatin/htmlonly/. 23 de maio de 2014.
KENNESAW STATE UNIVERSITY - http://chemcases.com/cisplat/cisplat08.htm. Acedido em 23 de maio de
2014.
KENNESAW STATE UNIVERSITY - http://chemcases.com/cisplat/cisplat01.htm. Acedido em 23 de maio de
2014.
LIU, S.M. - http://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/personal/sl/Html/Synthesis.html. Acedido em 23 de maio de
2014.
LIU, S.M. - http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/s_liu/Html/Frames.html. Acedido em 23 de maio de 2014.
THE PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE BASE -
http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=444&objCls=DrugProperties#proteinBindingData .
FUERTESA, M.A. [et al] Cisplatin biochemical mechanism of action: from cytotoxicity to induction of cell
death through interconnections between apoptotic and necrotic pathways. Curr Med Chem. 10:3 (2003) 257-
66.
42

RCMs: Cisplatina APS Farma-APS, Produtos Farmacuticos, Lda; Cisplatina FARMOGENE Produtos
Farmacuticos, Lda; Cisplatina Faulplatin. Acedidos em: www.simed.org. Acedido em 23 de maio de 2014.

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