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Inhibidores selectivos de la COX-2

Estructura qumica del rofecoxib, un AINE inhibidor selectivo de la COX-2.


Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), tambin llamados coxib, son antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) tan eficaces como el cido acetilsaliclico, pero con menores efectos
secundarios. Los inhibidores de la COX-2 se desarrollaron en un intento de inhibir la
ciclooxigenasa 2 y con ella la sntesis de prostaciclina sin que tuviese efecto sobre la accin de
la ciclooxigenasa 1 que se encuentra en el tracto gastrointestinal, riones y plaquetas.1


Fundamento editar
Ambas enzimas poseen caractersticas y funciones diferentes, por ello al ser bloqueadas, el
resultado es distinto en cada una:

Bloqueo de la COX-1: efectos secundarios gastrointestinales, renales, plaquetarios (potencian
la fibrinlisis).
Bloqueo de la COX-2: bloquea mecanismos de la inflamacin, reduciendo as la respuesta
inflamatoria, dolorosa y febril.
La COX-1 tiene efecto citoprotector, por ello al inhibirse perdemos esa proteccin, lo cual es
perjudicial. Al inhibir la COX-2 sin inhibir la COX-1 se logra la permanencia de sus funciones
protectoras, lo que NO evita los efectos adversos.

Efectos adversoseditar
COX2 es responsable de la sntesis de PGI2 agente vasodilatador e inhibidor de la agregacin
plaquetaria. Por lo tanto, al inhibir selectivamente la COX2 se rompe el balance entre el efecto
antitrombtico y el protrombtico (TxA2), incrementando la posibilidad de una trombosis
cardiovascular. Experimentalmente se ha demostrado que la inhibicin selectiva de COX2, el
knockout de COX2 o su mutacin, o la delecin del receptor de PGI2 en ratones produce
trombognesis acelerada y presin arterial elevada. Estos efectos se atenan por el
knockdown de COX1 simulando el efecto de bajas dosis de aspirina

Mecanismo de accineditar
Los coxib se unen selectivamente al sitio activo de la enzima ciclooxigenasa 2 con mucha ms
especificidad que por la ciclooxigenasa 1. Estos inhibidores cumplen sus efectos
antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos con una alta efectividad y con mejor perfil de
seguridad que los AINE tradicionales. Desaparecen as complicaciones secundarias a la toma de
AINE clsicos como la gastritis o las lceras.1

As mismo, los inhibidores de la COX-2 tienen menos impacto sobre la agregacin plaquetaria,
por ser esta mediada por la isoenzima COX-1. Como resultado, los coxib no ofrecen al paciente
los efectos cardioprotectores de los AINE tradicionales, como la aspirina. A menudo, los
pacientes toman una dosis baja de aspirina junto con su rgimen de coxib para mantener el
efecto cardioprotector.

AINE selectivos
Inhibidores especficos de COX-2.

Ejemplos de AINE selectivos: meloxicam, rofecoxib, celecoxib, parecoxib, etoricoxib y
valdecoxib.

Algunos AINE inhibidores de la COX-2, como el rofecoxib y valdecoxib2 fueron retirados del
mercado en algunos pases debido a que se ha concluido que el riesgo al paciente es mayor
que los beneficios otorgados por los medicamentos implicados, incluyendo elevados riesgos
cardiovasculares.
Meloxicam
Meloxicam es un frmaco inhibidor de la Ciclooxigenasa (presentando ms afinidad por
la Cox 2) del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Es un derivado
de oxicam, estrechamente relacionado con el piroxicam.
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Es usado para aliviar los sntomas de la artritis, dismenorrea primaria
o fiebre como analgsico, especialmente cuando va acompaado de un cuadro
inflamatorio. Este medicamento est indicado principalmente para el tratamiento de los
sntomas derivados de la artritis reumatoide y la osteoartritis.
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armacocinticaeditar
Tras ingerir el meloxicam, se absorbe completamente, alcanzando una concentracin
mxima plasmtica en 2-4 horas. Los anticidos y alimentos no modifican la rapidez ni la
magnitud de su absorcin. Sufre una importante recirculacin enteroheptica, lo que le da
una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque vara mucho de persona a
persona).
Se une de manera extensa a las protenas plasmticas (99%) y se distribuye al lquido
sinovial, donde alcanza el 50% de la concentracin plasmtica, aproximadamente (aunque
despus de 7-12 das, las concentraciones son aprox. iguales en plasma y lquido
sinovial). La principal transformacin metablica es la hidroxilacin, mediada por citocromo
P-450, y la glucuronidacin, de forma que slo el 5-10% se excreta por orina y heces sin
metabolizar.
Mecanismo de accineditar


2 pldoras de Meloxicam de 15 mg. (dosis de 30 mg)
El meloxicam es un AINE perteneciente a grupo de los cidos enlicos y est relacionado
estructuralmente con el piroxicam. El meloxicam disminuye significativamente sntomas
como dolor y rigidez en los pacientes, con una baja incidencia de efectos secundarios
gastrointestinales. Este frmaco posee cualidades antiinflamatorias, analgsicas y
antipirticas. Su mecanismo de accin est relacionado con la inhibicin selectiva, a dosis
teraputicas, de la ciclooxigenasa (COX).
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Efectos secundarioseditar
El uso del meloxicam puede provocar toxicidad gastrointestinal y hemorragia, tinnitus,
dolor de cabeza, prurito, deposicin de heces de color muy oscuro o negras (signo de
hemorragia intestinal). El riesgo de sufrir efectos secundarios es ms bajo que el
relacionado con el uso de otros AINE como piroxicam, diclofenaco o naproxeno. El
meloxicam no llega a interferir significativamente en la funcin plaquetaria.

Posologa: Como dosis de ataque en patologas agudas se recomienda 15 mg de meloxicam en
toma nica diaria. En afecciones crnicas o como dosis de mantenimiento 7.5 mg de
meloxicam en toma nica diaria. Se aconseja tomar la menor dosis posible que permita lograr
una respuesta teraputica satisfactoria. La dosis mxima diaria de meloxicam no debe ser
superior a 15 mg y la dosis mnima 7.5 mg. Los comprimidos de meloxicam se administran por
va oral con un vaso de agua.
Presentaciones: Comprimidos 7.5 mg: envase conteniendo 15 comprimidos.
Comprimidos 15 mg: envase conteniendo 10 comprimidos.
Rofecoxib
Rofecoxib es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que fue retirado del
mercado por razones de seguridad. Fue comercializado por Merck&Co para
tratarosteoartritis, condiciones de dolor y dismenorrea. Fue aprobado por la Administracin
de Alimentos y Frmacos (en ingls FDA: Food and Drug Administration) el 20 de
mayo de 1999. Fue comercializado bajo los nombres Vioxx, Ceoxx y Cecoxx.
Gan una amplia aceptacin entre los mdicos que trataban a pacientes con artritis y otras
enfermedades crnicas o causantes de episodios de dolor agudo. Alrededor de 80
millones de personas fueron tratadas con Rofecoxib en algn momento.
El 30 de septiembre de 2004, Merck retir voluntariamente el frmaco del mercado debido
a un creciente riesgo de padecer ataques al corazn asociados a un consumo a largo
plazo o de altas dosis de este medicamento. Rofecoxib lleg a ser uno de los frmacos
ms usados para acabar siendo retirado del mercado. En el ao anterior los ingresos de
ventas de Merck fueron de 2500 millones de dlares en Vioxx.
Rofecoxib poda ser prescrito en pastillas o como suspensin oral y poda ser administrado
por inyeccin intravenosa en el hospital.
Modo de accineditar
La ciclooxigenasa (COX) tiene dos isoformas, COX-1 y COX-2. La COX-1 interviene en la
sntesis de prostaglandinas responsables de la proteccin del epitelio del estmago,
mientras que la COX-2 interviene en la sntesis de las prostaglandinas responsables del
dolor y de las inflamaciones. Rofecoxib es un inhibidor selectivo de COX-2, o coxib; es un
AINE selectiva que inhiben la COX-2 pero no la isoforma COX-1, as se ofrece el mismo
alivio del dolor que con el consumo de los AINEs tradicionales, pero a la vez se reduce el
riesgo DE gastropata y riesgo de sangrado gastrointestinal.
Se incluye tambin entre los coxib, etoricoxib (Acoraxia) de Merck, celecoxib (Celebrex)
y valdecoxib (Bextra) de Pfizer. En el ao 2000 se public un estudio llamado VIGOR
(Vioxx GI Outcomes Research, en castellano: Investigacin de los Resultados
Gastrointestinales de VIOXX), que comparaba la eficacia y los efectos adversos de
Rofecoxib y naxopreno (otro AINE); y puso en duda la seguridad del frmaco en cuestin
Curiosamente, cuando se retiraba del mercado, Rofecoxib era el nico coxib que tena un
efecto adverso gastrointestinal ms grave que los AINEs convencionales.
Farmacocinticaeditar
Las dosis teraputicas recomendadas eran de 12.5, 25 y 50mg con una biodisponibilidad
aproximada del 93%. Rofecoxib cruza la placenta y la barrera hematoenceflica. Tarda
entre 1 y 3 horas en hacer mximo efecto y su media vida es de aproximadamente 17
horas. Rofecoxib es metabolizado en el hgado mediante la va metablica de la reduccin
heptica y se producen los productos metablicos cis- y trans-dihidro Rofecoxib (como
hidroxi cidos). stos se eliminan primariamente por va renal.
Efectos adversos del frmacoeditar
A parte de la reduccin en la incidencia de lceras gstricas, Rofecoxib presenta efectos
adversos similares a otras AINEs. Las prostaglandinas son una gran familia lipdica. La
prostaglandina I2/PGI2/prostaciclina es slo un miembro de sta. Otras prostaglandinas
(como por ejemplo PGE2) tambin tienen un papel importante en la regulacin del tono
vascular. La prostaciclina/triboxan son reducidas por ambos COX-1 y COX-2, y Rofecoxib
suprime slo las enzimas COX-2, as que no hay ninguna razn para pensar que los
niveles de prostaciclina son reducidos significativamente a causa del frmaco. Tampoco
hay razn para pensar que slo el balance entre cantidades de prostaciclina y tromboxane
es el factor determinante del tono vascular. De hecho Merck testific que no hay efecto en
la produccin de prostaciclina en los vasos sanguneos de los animales en los
experimentos. Otros investigadores han especulado que la cardiotoxicidad puede estar
asociada con metabolitos de anhdrido maleico que se forman cuando el Rofecoxib se
ioniza bajo efectos fisiolgicos. (Reddy y Corey, 2005)
Etoricoxib
El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 (aprox. 106 veces ms selectivo de la
COX-2 que de la COX-1). Se recomienda en dosis de 60 y 90 mg/da para el dolor crnico
y 120 mg/da para el dolor agudo.
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Actualmente ha sido aprobado en ms de 60 pases.
En Estados Unidos no est aprobado porque la FDA (Food and Drug Administration:
Administracin de Medicamentos y Alimentos) solicita informacin de seguridad y eficacia
adicional para el etoricoxib antes de que se pueda registrar.
El etoricoxib sirve para el tratamiento de
la artritis reumatoide,
la artritis psorisica,
la osteoartritis,
la espondilitis anquilosante o espodilosis anquilosante,
el dolor lumbar crnico,
los dolores agudos y
la gota.
Igual que otros inhibidores selectivos de COX-2, el etoricoxib inhibe la isoforma 2 de
la enzima ciclo-oxigenasa (COX-2). Reduce la generacin de las PG(prostaglandinas)
del cido araquidnico. Entre las diferentes funciones ejercidas por las PG, se destaca su
funcin sobre la cascada de la inflamacin. Inhibidor selectivo de la COX-2 (digamos
"COXIB") exhibe actividad sobre el tipo 1 de cicloxigenasa comparada a los
antiinflamatorios tradicionales (NSAID). Reduciendo la actividad es la causa de toxicidad
gastrointestinal marginal, como fue demostrada en pruebas clnicas masivas realizadas
con diversos COXIB (vase enlaces en lasrevistas NEJM y The Lancet).
Algunas pruebas clnicas y meta-anlisis mostraron que el tratamiento con
algunos COXIBs (especialmente rofecoxib) daban incidencia incrementada de eventos
cardiovasculares adversos comparativamente a placebo. Debido a estos resultados,
algunas molculas fueron retiradas del mercado (rofecoxib, en el ao 2004 yvaldecoxib, en
2005). Adems, la FDA y la EMEA (autoridades de EE. UU. y de la Comunidad Europea
de salud) comenzaron un proceso de revisin de toda la serie de antiinflamatorios no
esteroidales e inhibidores de la COX-2.
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La FDA concluy su revisin el 6 de abril de 2005: el dossier final se puede bajar desde el
sitio: http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/NSAIDdecisionMemo.pdf
La EMEA concluy su revisin el 27 de junio de 2005: el documento final se encuentra
en: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/20776605en.pdf
El 27 de abril de 2007, la Food and Drug Administration (FDA) emiti a Merck una carta
"no aprobatoria" para Arcoxia. La carta estableca que Merck necesita entregar resultados
que prueben que los beneficios de Arcoxia superan los riesgos, para poder darle una
nueva oportunidad de aprobacin.
ARCOXIA 60 mg, 14 tabletas
ARCOXIA 90 mg, 14 tabletas
ARCOXIA 120 mg, 14 tabletas