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Aspectos Bioquímicos de La Acción Hormonal: Organización Del Sistema Endocrino de Los Mamíferos
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Guillermo Choquehuanca LlamoccaTitre original
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Aspectos Bioquímicos de La Acción Hormonal: Organización Del Sistema Endocrino de Los Mamíferos
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Guillermo Choquehuanca LlamoccaDroits d'auteur :
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Aspectos bioqumicos
de la accin hormonal
Las
hormonas
son
unas
sustancias
producidas por
distintas
glndulas
endocrinas
en
cantidades
minsculas,
actan
como
mensajeros qumicos
al
ser
transportadas por
la
sangre
hasta
determinados
rganos,
los
cuales
constituyen
sus
blancos
u
objetivos, y
en
los
que regulan
una
gran
variedad
de
activida
des
fisiolgicas y
metablicas
en
los
vertebrados.
La
endo
crinologa, que
es
el
estudio
de
las
hormonas
y
de
sus
accio
nes,
ha
constituido
durante
mucho
tiempo
un
campo impor
tante
de
la
fisiologa
de
los
vertebrados,
pero aparte
de
los
estudios
bioqumicos
de
la
estructura
molecular
de
algunas
hormonas,
hasta
el
final
de
la
dcada
de
los
60
poco
era
lo
que
se
conoca
sobre
los
mecanismos
bioqumicos
de
la
accin
hormonal.
En
los
ltimos
aos
se
han
logrado importantes
avances
en
el
anlisis
molecular
de
la
funcin
hormonal,
que
han
transformado
el
estudio
de
la
regulacin
endocrina
de
un
rea
esencialmente
descriptiva
de
la
biologa
a
ser
una
rama
importante y
fecunda
de
la
investigacin bioqumica.
En
este
captulo
no
intentaremos
describir
las
consecuencias
fisiolgicas y
anatmicas
de
la
secrecin
y
funcin
hormona
les.
En
vez
de
ello
examinaremos
con
detalle
algunas
de
las
hormonas
implicadas
en
la
regulacin
de
las
rutas
metab
licas
centrales
de
los
vertebrados,
especialmente aqullas cuya
funcin
biolgica
se
va
haciendo
comprensible.
Aunque bioqumicamente
slo
conocemos
detalles
sobre
dos
o
tres
hormonas,
se
han
conseguido
ltimamente
nuevos
de
talles
sobre
aquellas
clases
de
procesos bioqumicos que
son
regulables y
de
cmo
tiene
efecto
dicha
regulacin.
Estos
resultados
hacen
pensar que pronto podremos
saber,
por
ejemplo,
cmo
dos
hormonas
utilizadas
en
medicina
desde
hace
tiempo,
la
insulina
y
la
tiroxina,
ejercen
sus
caractersti
cos efectos salvando a menudo vidas humanas.
Organizacin
del
sistema
endocrino
de
los
mamferos
En
la
figura
29-1
se
bosqueja
la
organizacin
del
sistema
endocrino
de
los
mamferos.
La
sntesis
y/ o
la
liberacin
de
varias
hormonas
es
controlada
de
un
modo
jerrquico, que
implica
tres
etapas
sucesivas
de
las
interacciones
celulares
hormona-blanco.
Cuando
el
hipotlamo,
situado
en
la
base
del
cerebro,
recibe
mensajes
nerviosos
especficos,
secreta
mi-
817
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
Figura 29-1
Organizacin jerrquica
de
la
regulacin
endocrina
bajo
el
control
del
hipotlamo.
Mensaje
neural
Hipotlamo
factores
hipotalmicos
liberadores e inhibidores
Blanco
Pituitaria anterior
primario
Pituitaria
posterior
Oxitocina
Vasopresina
hormona
adrenocorticotrpica
(ACTH)
hormona
tirotrpica
(TSH)
hormona
estimulante
del folculo
hormona
luteinizante
(LH)
del
crecimiento
(FSH) (GH)
Blancos
secundarios
Crtex
adrenal
Tiroides Testculo
y
ovario
Clulas a
del
pncreas
esteroides tiroxina testosterona
estrgeno: glucagon
adreno'
corticales
progesterona
Blancos
finales
Msculos,
hgado
y
otros
tejidos
Tejidos
sexuales
accesorios
Glndulas
Huesos
Hgado
mamarias
nsculas
cantidades
de
unas
hormonas
denominadas
factores
liberadores,
que
a
lo
largo
de
las
fibras
nerviosas
pasan
a
la
glndula pituitaria
anterior.
En
sta,
cada
uno
de
los
factores
liberadores
puede disparar
la
liberacin
de
una
hormona
especfica por parte
de
la
glndula pituitaria
anterior.
Por
ejemplo,
el
factor liberador de tirotropina
( TRF)
provoca
la
liberacin
de
la
hormona tirotrpica
(TH), y
el
factor libera
dor de corticotropina (CRF),
induce
la
liberacin
de
la
hor
mona
adrenocorticotrpica ( ACTH).
El
hipotlamo
tambin
secreta
otras
sustancias
parecidas
a
las
hormonas
denomina--
das
factores inhibidores,
que
son
capaces
de
inhibir
la
libera
cin
de
algunas
de
las
hormonas
pituitarias.
Las
distintas
hormonas
liberadas
de
la
pituitaria
anterior
(fig. 29-1) pasan por
la
sangre
hasta
las
glndulas especficas
que constituyen
sus
objetivos.
El
blanco
u
objetivo
del
ACTH
es
el
crtex
adrenal,
y
el
de
la
hormona
tirotrpica
es
la
gln
dula
tiroides.
Estas
glndulas,
as
como
las
glndulas objetivo
de
otras
hormonas
de
la
pituitaria
anterior,
especialmente
las
gnadas,
son,
a
su
vez,
estimuladas
a
producir
sus
hormonas
caractersticas,
que
actan
finalmente
sobre
varios
tejidos que
son
sus
blancos,
tal
como
se
muestra
en
la
figura
29-1.
Aparte
de
secretar
varios
factores
liberadores
e
inhibidores
que
actan
sobre
la
pituitaria
anterior,
el
hipotlamo
tambin
produce,
por
lo
menos,
dos
hormonas,
la
oxitocina
y
la
vasopresina
u
hormona
antidiurtica
(sus
estructuras
estn
en
la
pg. 99),
importantes
en
la
secrecin
lctea
y
en
el
equilibrio
del
agua,
respectivamente.
Estas
hormonas,
unidas
a
pequeas prote
nas
denominadas
neurofisinas, pasan
a
la
pituitaria posterior,
desde
la
cual
son
liberadas
a
la
sangre
del
cuerpo.
818
Capitulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
Otras
hormonas,
cuya
liberacin
est
bajo
un
control
menos
directo
de
la
pituitaria,
son
las
polipeptdicas
calcitonina,
formada
por
determinadas
clulas
de
las
glndulas
tiroides
y
paratiroides, y
la
hormona
paratiroidea, que regula
los
meta
bolismos
del
Ca+
y
del
fsforo.
Este
grupo comprende
tam
bin
a
la
insulina
y
al
glucagon, polipptidos producidos por
las
clulas
y respectivamente,
de
los
islotes
de
Langethans
que
son
regiones
endocrinas
especializadas
del
pncreas,
as
como
la
adrenalina
y
la
noradrenalina,
formadas
por
la
medula
adrenal.
Adems
de
estas
hormonas
mencionadas
y recogidas
en
la
figura
29-1,
se
han
hallado
otras
ms
que
controlan
una
variedad
de
actividades
fisiolgicas.
La
secrecin
hormonal
est
regulada por
una
compleja
red
de
controles.
Los
estmulos
externos
transmitidos
por
el
sis
tema
nervioso
modulan
la
actividad
del
hipotlamo,
asi
como
la
secrecin
de
adrenalina
por
la
medula
adrenal.
La
secre
cin
de
las
hormonas
trpicas por parte
de
la
pituitaria
ante
rior
es,
a
su
vez,
modulada
por
una
retrorrelacin
(feedback)
ejercida por
las
secreciones
caractersticas
de
sus
glndulas
blanco.
Por
ejemplo,
una
elevada
concentracin
en
sangre
de
las
hormonas
glucocorticoides,
secretadas
por
el
crtex
adrenal,
induce
una
retroinhibicin
de
la
secrecin
pituitaria
de
ACTH.
La
secrecin
de
algunas
hormonas
es
modulada
por
la
concentracin
de
metaboltos
especficos
de
la
sangre;
por ejemplo,
la
liberacin
de
insulina
por
el
pncreas
es
esti
mulada
cuando
el
nivel
de
glucosa
en
sangre
se
eleva.
Por
otra
parte,
las
concentraciones
sanguneas
elevadas
de
tiro-
xina
inhiben
la
accin
del
factor
liberador
de
tirotropina
en
la
pituitaria
anterior.
Algunos
de
los
factores
hipotalmicos,
liberadores
e
inhi
bidores,
que
son
unos
pptidos
cortos,
han
podido
ser
aislados
e
identificados;
se
muestran
ejemplos
de
ellos
en
la
figura
29-2.
Se
producen
slo
en
cantidades
minsculas,
por ejemplo,
a
partir
de
varias
toneladas
de
tejido hipotalmico recogidas
en
mataderos,
slo
se
obtuvo
1
mg
del
factor
liberador
de
tiro-
Figura 29-2
Estructuras
de
dos
[actores hipotalmicos
liberadores,
asi
como
del
factor
liberador
de la hormona del crecimiento.
Acido
piroglutmico
Histidina
Prolinamida
Factor liberador de
la
tirotropina
Piroglutmico
I
His
I
Trp
I
Ser
I
Tyr
I
Gly
I
Leu
I
Arg
Pro
Gy
Glicinamida
Factor liberador
de LH
Factor inhibidor de la
hormona de crecimiento
819
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
Tabl a
29-1.
Algunas
caractersticas
de
las
hormonas
polipeptdicas.
Nmero
Peso
aproximado
Otros
com-
molecular
de
restos
puestos
no
aproximado
aminocidos
aminocidos
Pituitaria anterior
Tirotropina
28
300
Adrenocorticotropina
4
700
Hormona lutenica 28 500
Hormona estimulante
del folculo 34 000
Prolactina 21 500
Hormona del crecimiento 21 000
Pituitaria
posterior
Oxitocina 1070
Vasopresina
1070
Paratiroides
y
tiroides
Hormona
paratiroidea
9
500
Calctonina 4 500
Pncreas
Insulina 5 500
Glucagon
3
500
220
39
200
200
191
191
9
9
84
32
51
29
Oligosacrido
Ninguno
Oligosacrido
Oligosacrido
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Ninguno
tropina (TRF).
La
identificacin
y
la
sntesis
de
algunos
de
los factores liberadores e inhibidores realizadas en los labora
torios
de
R.
Guillemin,
A.
V.
Schally y
otros,
han
constituido
notables
avances
de
la
endocrinologa bioqumica.
Las
hormonas
de
la
pituitaria
anterior
son
polipptidos
grandes
(tabla
29-1).
La
secuencia
aminocida
de
la
mayora
de
ellos
ha
podido
ser
establecida,
y algunos
han
sido
sinte-
tizados.
Es
interesante
que
la
TSH
y
la
LH
contengan
una
subunidad
idntica.
Tambin
se
han
sintetizado
anlogos
de
estas
hormonas
en
la
bsqueda
de
drogas capaces
de
inhibir
las
acciones
hormonales
especficas.
Receptores
hormonales
y mensajeros
intracelulares
De
la
investigacin
realizada
en
la
ltima
dcada
han
surgido
dos
principios
bsicos
de
la
accin
hormonal.
El
primero
consiste
en
que
las
clulas
blanco
que responden
a
una
deter
minada
hormona,
contienen
receptores hormonales
especficos,
que
son
unas
protenas especializadas capaces
de
fijar
a
la
molcula
de
la
hormona
con
gran
afinidad
y especificidad.
Tales
receptores
hormonales
se
encuentran
en
la
clula
blanco
tan slo en nfimas cantidades. En las clulas blanco de las
hormonas
hidrosolubles,
tales
como
la
adrenalina,
el
glucagon
y
la
insulina,
que
no
atraviesan
las
membranas
con
facilidad,
los
receptores
hormonales
estn
localizados
en
la
superficie
celular.
En
las
clulas
que constituyen
el
objetivo
de
las
hormonas
sexuales
y
del
crtex
adrenal
que, por
ser
esferoides
liposolubles, pueden pasar
a
travs
de
la
membrana,
los
re
ceptores primarios
se
encuentran
situados
en
el
interior,
en
el
citosol.
El
segundo principio
se
refiere
a
que
la
unin
de
la
hor
mona
a
su
receptor especfico provoca
la
formacin
intrace-
lular
de
una
molcula
mensajera que
estimula
(o deprime)
alguna
actividad
bioqumica
caracterstica
del
tejido
blanco
820
Figura 29-3
La
adrenalina
y
la
noradrenalina
se
forman
en la medula adrenal. La noradrenalina
sirve como neurofransmisor en el sistema
nervioso.
OH
Adrenalina
OH
OH
Noradrenalina
Capitulo
29
Aspectos bioqumicos
de
ta
accin
hormonal
especfico
de
la
hormona.
Para
las
hormonas
polares,
solubles
en
el
agua,
como
la
adrenalina
y
el
glucagon,
el
mensajero
intracelular es el
cido
3,5-adenlico
cclico
o
AMP-cclico
(pg. 322), que
a
menudo
recibe
el
nombre
de
segundo
men"
sajero.
En
el
caso
de
las
hormonas
esteroides
liposolubles,
el
propio complejo hormona-receptor
se
convierte
en
el
mensa
jero
intracelular,
Describiremos
ahora
la
estructura,
la
biosntesis,
la
libera
cin
y
el
modo
de
actuacin
de
aquellas
hormonas
que ejercen
efectos
reguladores principales
sobre
las
rutas
metablicas
centrales.
Comenzaremos
por
la
adrenalina
secretada
por
la
medula
adrenal,
puesto que
los
estudios
acerca
de
su
accin
en
el
hgado proporcionaron
los
primeros
avances
de
nuestro
conocimiento de las bases moleculares de las acciones hor
monales.
La
adrenalina
y
el
descubrimiento
del
AMPcdico
La
secrecin
de
adrenalina
(fig. 29-3)
a
la
sangre dispara
una
serie
de
respuestas que preparan
al
organismo
vertebrado
a
luchar
o
a
huir.
Entre
ellas
se
incluye
un
aumento
de
la
presin sangunea,
un
incremento
del
ritmo
cardiaco
y
del
rendimiento
del
corazn
y
unos
caractersticos
efectos
sobre
los
msculos
lisos
que implican
la
relajacin
de
unos
y
la
contraccin
de
otros.
La
consecuencia
bioqumica
ms
sobre
saliente
consiste
en
un
gran
incremento
de
la
velocidad
de
degradacin
del
glucgeno
en
los
msculos,
produciendo
lactato,
y
en
segundo
trmino,
en
el
hgado,
rindiendo
glucosa
sangunea.
En
los
primeros
aos
de
la
dcada
de
los
50
este
ltimo
efecto
fue
observado
por
E.
W.
Sutherland
in
vitro;
adicionando
adrenalina
a
cortes
de
tejido heptico
in
tacto,
apareca glucosa
en
el
medio
de
suspensin.
Partiendo
de
esta
observacin,
Sutherland
y
sus
colegas, principalmente
T.
W.
Rail,
llevaron
a
cabo
una
clsica
serie
de
investigacio
nes
con
las
que
establecieron
las
bases
bioqumicas
de
la
ac
cin
de
la
adrenalina.
Describieron
que
la
incubacin
de
adre
nalina
con
cortes
de
hgado
intacto
provocaba
un
aumento
de
actividad
glucgeno-fosforilsica (pg. 444) que
resultaba
ser
limitante
de
la
velocidad
de
formacin
de
glucosa
a
partir
del
glucgeno heptico.
Sin
embargo,
la
adicin
de
adrenalina
a
preparados
aislados
y
altamente
purificados
de
la
fosforilasa
no
provocaba
un
aumento
de
actividad,
lo
cual
indicaba
que
el
efecto
estimulante
de
la
adrenalina
dependa
de
ciertos
fac
tores
aportados por
la
clula
heptica
intacta.
El
anlisis
posterior
de
la
accin
de
la
adrenalina
requera
un
conocimiento
ms
completo
de
los
factores
que
afectaban
a
la
accin
de
la
fosforilasa.
Las
investigaciones
realizadas
por
C.
F.
Cori
y
G.
T.
Cori,
y por
E.
G.
Krebs
y
E.
H.
Fisher,
as
como
por
Sutherland,
establecieron
que
la
forma
tetrmera activa,
la
fosforilasa
a, se
convierte
en
la
fosforila
sa
b
inactiva,
molcula
dmera,
por
la
accin
de
la
fos/on'/asa-
fosfatasa (pg. 445), que
elimina
los
grupos
fosfato
de
los
cuatro restos de fosfoserina del enzima activo. La fosforilasa b
se
reconvierte
en
la
fosforilasa
a
activa
por
accin
de
la
fos-
forilasa-quinasa, que
es
un
enzima
Ca'-dependiente que
ca
taliza
la
fosforilacin
de
restos
de
serina
especficos
de
la
fosforilasa
b
(pg. 445).
Sin
embargo,
los
ensayos
directos
821
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
mostraron
que
la
adrenalina
no
tiene
efecto
sobre
las
prepa
raciones
purificadas
de
la
fosforilasa-fosfatasa
ni
de
la
fos-
forilasa-quinasa.
No
obstante,
Sutherland
y
Rail
descubrieron
que
trabajando
con
preparados
crudos
de
clulas
hepticas
rotas,
la
adrenalina
promueve
de
hecho
la
conversin
de
la
fosforilasa
b
en
fosforilasa
a>
en
presencia
de
ATP
y
de
Fi gur a 29-4
Estructuras
del
AMP
cclico
y
del
GMP cclico,
NHa
.N
adicionados
al
medio.
Finalmente
se
dilucid
que
este
efecto
era
el
resultado
de
dos
etapas
sucesivas.
En
la
primera,
la
adrenalina
acta
sobre
la
porcin particulada
insoluble
del
N
I
HC,
N'
'N
CH
/
hgado,
induciendo
la
formacin
enzimtica
de
un
factor
termoestable
que
estimula
la
actividad
fosforilsica
segn
una
o
CH,
reaccin
que requiere
ATP
y Mg".
En
una
segunda etapa,
que
tambin
requiere
ATP,
el
factor
termoestable
induce
la
conversin de la fosforilasa
b
inactiva, en fosforilasa a en
la
porcin
soluble
del
homogeneizado heptico.
El
factor
estimu--
lante
activo
que
normalmente
se
encuentra
en
las
clulas
en
cantidades
minsculas,
se
observ
que
era
una
sustancia
termo-
estable
y
dializable,
de
bajo peso
molecular,
que poda puri
ficarse
por cromatografa
con
resinas
de
intercambio
inico.
Finalmente
se
obtuvo
en
forma
cristalizada,
hallndose
que
contena
adenina,
ribosa
y
fosfato
en
las
proporciones
1:1:1,
lo
que sugera que proceda
del
ATP
requerido para
su
formacin.
Por
hidrlisis
suave
bajo
la
accin
de
una
fosfatasa,
renda
cido
adenhco
(AMP).
En
1960
fue
identificado
como
un
derivado
completamente insospechado
del
cido
adenlico,
h\LJ/h
oP-o OH
II
O
AMP cclico
O
II
HN
CH
HNC
/C.
/
cuya presencia
nunca
haba
sido
observada
en
materiales
bio
lgicos,
esto
es,
el
cido
S'S-ciclO'-adenlico
(pg.
322;
vase
tambin
la
fig. 29-4).
La
adicin
de
cantidades
muy pequeas
del
AMP
cclico
a
extractos
solubles
de
hgado provoca
la
transformacin
de
la
fosforilasa
b
en
fosforilasa
a,
operando
en
presencia
de
ATP.
Adenilato-ciclasa
protena-quinasa y
fosfodiesterasa
Investigaciones
ulteriores
realizadas
por
Sutherland
y
cola
boradores,
revelaron
que
la
adrenalina
estimula
fuertemente
un
reaccin
enzimtica
Mg-dependiente
de
la
fraccin
de
membrana
plasmtica por
la
que
el
ATP
se
convierte
en
AMP
cclico
con
prdida
de
pirofosfato inorgnico:
ATP
3',5'-AMP-cclico + PPf
El
enzima
que
cataza
esta
reaccin,
denominada
adenilato
ciclasa,
se
encuentra
en
muchos
tejidos
animales.
El
enzima
est
firmemente
unido
a
la
membrana
protoplasmtica, y muy
recientemente
se
ha
podido
extraer
en
forma
soluble.
La
adenilato-ciclasa
reconoce
al
ATP
como
sustrato
especifico,
y
no
produce
3',5'-ciclo-nucletidos
a
partir
del
ADP
ni
de
otros NTPs tales como el GTP o el CTP.
Cmo
estimula
el
AMP
cclico
la
conversin
de
la
fosfori
lasa
b
inactiva
en
fosforilasa
a,
que
cataliza
la
fosforilasa-
quinasa?
La
conexin
que
faltaba
la
ha
proporcionado
el
descubrimiento
de
un
enzima,
primeramente
conocido
por
foslorUasa-quinasa-quinasa, pero que
ahora
se
denomina
sim
plemente protena-quinasa.
Este
enzima,
estudiado
por
Krebs
y
D.
A.
Walsh,
se
presenta
en
las
formas
inactiva
y
activa.
Esta ltima forma activa cataliza la fosforilacin de la fosfo-
rilasa-quinasa
inactiva
por
el
ATP,
produciendo
la
forma
822
O
OP-
O
-CH,
o OH
GMP cclico
Figura 29-5
Activacin
de
la
proteinaquinasa por
el
AMP cclico, el cual se combina con la
subunidad
inhibidora
R,
desplazndola
y
liberando
la
subunidad
cataltica
C
en
forma
activa.
Capitulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
fosforlada
activa
segn
una
reaccin
en
la
que
el
ATP
es
el
dador
de
grupo
fosfato:
protena-
quinasa
Desfosfo'fosforilasa-quinasa +
ATP
->
(inactiva)
fosfo-fosforilasa-quinasa +
ADP
(activa)
+
cAMP
Protena-quinasa
inactiva
Protena-quinasa
activa
La
fosforilasa-quinasa
es
una
protena
de
gran
tamao,
cuyo
peso
molecular
es
de
alrededor
de
un
milln;
contiene
16
sub-
unidades,
cada
una
de
las
cuales
se
fosforila
por
el
ATP
en
un
resto
de
serina
por
accin
de
la
protena-quinasa.
La
protena-quinasa,
enzima
clave
que
enlaza
el
AMP-c-
clico
con el sistema de
la
fosforilasa, es
un
enzima
alostrico.
Su
forma
inactiva
contiene
dos
tipos
de
subunidad,
una
cata
ltica
(C) y
otra
(R) reguladora,
la
cual
inhibe
a
la
subunidad
cataltica.
El
modulador
alostrico
de
la
protena-quinasa
es
el
AMP-ciclico
que
se
une
a
un
centro
especfico
sobre
la
unidad
reguladora, provocando que
el
complejo
inactivo
CR
Subunidad
cAMP00 reguladora
disociada
se
disocie
dando
un
complejo
R
cAMP
y
la
subunidad
C
'ibre,
que
resulta
ahora
catalticamente
activa.
El
AMP
cclico
elimina,
por
ello,
la
inhibicin
de
la
actividad
enzimtica
que
era
provocada por
la
unin
de
la
subunidad
reguladora (fi
gura 29-5).
La
protena-quinasa
no
es
especfica para
la
fosforilacin
de
la
fosforilasa
quinasa; puede
fosforilar
otras
protenas,
ta
les
como
ciertas
histonas,
protenas
ribosomales,
protenas
de
las
membranas
de
las
clulas
adiposas,
asi
como
protenas
de
la
membrana
mitocondrial,
de
los
microsomas
y
de
los
lisosomas.
En
todos
los
casos
la
protena-quinasa precisa
del
AMP-cclico
para
su
actividad.
Aunque
la
concentracin
del
AMP-cclico
aumenta
mucho
y muy rpidamente
en
el
hgado
como
consecuencia
de
la
unin
de
la
adrenalina,
una
vez
que
sta
se
ha
eliminado
o
destruido,
el
AMP-cclico
del
hgado
desciende
hasta
niveles
muy bajos.
El
enzima
responsable
de
la
destruccin
del
AMP-
Cclico
es
la
fosfodiesterasa, que
cataliza
la
reaccin
hidroltica
AMP-cclico
+ H2O
5'-fosfato de adenosina
En
el
citosol
soluble
de
la
mayora
de
los
tejidos
animales
se
encuentra
actividad
fosfodiestersica,
tambin
dependiente
de
magnesio.
Es
inhibible
de
modo
caracterstico
por
la
cafena
y
la
teofilina,
alcaloides
que
se
encuentran
en
pequeas pro
porciones
en
el
caf
y
en
el
t
respectivamente.
Se
saba
desde
hace
tiempo que
estas
drogas prolongan
o
intensifican
la
actividad
de
la
adrenalina,
suponindose que
ello
se
debe
a
una
persistencia
incrementada
del
AMP
cclico
en
las
clulas,
estimulada
por
la
adrenalina.
En
determinados
tejidos,
la
acti
vidad
fosfodiestersica
resulta
modificada
por
el
Ca+.
Cascada
amplificadora
de
la
degradacin
del
glucgenot
estimulada
por
la
adrenalina
Podramos reunir ahora los varios elementos de la cascada
de
amplificacin implicada
en
la
estimulacin
por
la
adre
nalina
de
la
degradacin
del
glucgeno
a
glucosa sangunea,
que
tiene
lugar
en
el
hgado (fig. 29-6).
La
adrenalina
que
llega
a
la
superficie
de
la
clula
heptica
en
una
concentra-
823
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
Figura 29-6
Cascada
de
amplificacin
de
la
estimulacin
de
la
gluclisis por
la
adrenalina,
que
tiene
lugar
en
el
hgado y
rinde
glucosa sangunea.
La
adrenalina
se
libera
a
la
sangre produciendo
una
concentracin
de
10"'
M;
como
resultado,
el
incremento
de
concentracin
de
la
glucosa
en
sangre
es
5
mM.
La
amplificacin producida
es,
por
tanto,
de
unos
tres millones de veces.
Estmulo
Receptor
de
Medula adrenal
Adrenalina
sangre
Membrana celular
adrenalina
ATP
Protena
quinasa
( inact iva)
/
Adenilato-ciJdsa
cAMP PP.
Protena-quinasa
+
cAMP
( act iva)
Clula
heptica
ATP +
Desfosfo'fosforilasa-
qumasa
( inact iva)
Fosfo-fosforilasa-
quinasa
( act iva)
+ ADP
ATP + fosforilasa b
( inact iva)
Fosforilasa a
( act iva)
+ ADP
Glucgeno
+
P.
cin
de
10"
a
10"
M,
se
une
a
los
centros
receptores espec
ficos
de
la
adrenalina
de
la
superficie
exterior
de
l
membrana
de
las
clulas
hepticas.
Se
cree
que
esta
unin
provoca
un
cambio
de
conformacin
local
en
la
membrana
que origina
la
activacin
de
la
adenilato-ciclasa
localizada
sobre
la
super
ficie interior de la membrana celular. La forma activa
de
la
adenilato-ciclasa
convierte
al
ATP
en
AMP
cclico,
que puede
llegar
hasta
una
concentracin
cumbre
de
10*
M
en
el
interior
celular. El AMP cclico as formado se une entonces
a
la
sub-
unidad
reguladora
de
la
protena-quinasa,
liberando
a
su
subunidad cataltica en una forma activa. La subunidad
cata
ltica
cataliza,
a
continuacin,
la
fosforilacin
de
la
forma
inactiva
de
la
fosforilasa-quinasa
a
expensas
del
ATP.
para
producir
la
fosforilasa-quinasa
activa.
Este
enzima,
que
re
quiere
Ca+
para
su
actividad,
cataliza
entonces
la
fosforila
cin
de
la
fosforilasa
b
inactiva
a
expensas
del
ATP,
rin
diendo
fosforilasa
a
activa,
la
cual,
a
su
vez,
provoca
la
824
Glucosa-1 'fosfato
Glucosa-6-fosfato
Glucosa
+
P.
Glucosa
sangunea
Figura 29-7
I nhibicin
por
la
adrenalina
de
la
sntesis
del
gl ucgeno
en
el
hgado.
Cap tul o
29
Aspectos bi oqumi cos
de
la
accin
hormonal
degradacin
cataltica
del
glucgeno
a
glucosa-1-fosfato
a
partir
de
la
cual,
se
forma
glucosa--fosfato y despus,
la
glucosa
libre
de
la
sangre.
Cada
una
de
las
etapas
de
esta
cascada
es
cataltica,
y
su
conjunto
acaba
en
una
gran amplificacin
de
la
seal
que
ingresa,
esto
es,
en
la
unin
a
la
superficie
del
hepatocito
de
un
nmero
relativamente
pequeo
de
molculas
de
adrenalina.
A
pesar
de
que
la
cascada
consta
de
muchas
etapas
de
unos
enzimas
actuando
sobre
otros,
puede
alcanzar
su
mxima
ac
tividad
en
cuestin
de
segundos,
La
adrenalina
no
slo
estimula
la
degradacin
del
gluc
geno,
sino
que
tambin
inhibe
la
sntesis
del
mismo
en
el
hgado, dirigiendo
as
todos
los
restos
de
glucosa disponibles
y
sus
precursores
hacia
la
produccin
de
glucosa
libre.
La
figura
29-7
muestra
cmo
la
fijacin
de
la
adrenalina
a
la
clula
heptica y
la
subsiguiente
formacin
de
AMP
cclico
promueve
la
fosforilacin
por
la
protena-quinasa
de
la
forma
activa,
o
desfosfo,
de
la
glucgeno-sintasa,
transformndola
en
la
forma
inactiva
fosforilada
(pg. 659).
Seis
restos
de
serina
de
la
molcula
de
glucgeno-sintasa
se
fosforilan
a
expensas
del
ATP.
As,
la
inhibicin
de
la
glucgeno-sintasa
se
verifica
por
una
cadena
de
fenmenos
disparados
o
desencadenados
por
el
mismo
estmulo
que provoca
la
acele
racin
de
la
degradacin
del
glucgeno
a
glucosa sangunea.
En
otro
lugar (pgs.
443
y 657)
se
describen
otros
aspectos
de
la
degradacin y
biosntesis
del
glucgeno.
Mientras
se
secreta
adrenalina
a
la
sangre por parte
de
la
medula
adrenal,
el
sistema
heptico
de
la
adenilato-ciclasa
permanece
activado,
manteniendo
el
AMP
cclico
a
gran
con
centracin.
Sin
embargo,
en
cuanto
la
secrecin
de
adrenalina
se detiene,
la
adrenalina unida
a
la
membrana de la clula se
desliga.
Entonces
ya
no
se
forma
AMP
cclico,
y
el
restante
es
destruido
por
la
fosfodiesterasa.
Inmediatamente,
las
sub-
unidades
de
la
protena-quinasa
se
reasocian
formando
un
complejo que
no
tiene
actividad
cataltica.
La
forma
fosfo
rilada
de
la
fosforilasa-quinasa experimenta
desfosforilacin,
lo
mismo
que
la
propia
fosforilasa
a,
por
la
accin
de
la
Estmulo-> Medula adrenal
Adrenalina
Receptor
de
adrenalina
Membrana
Clula
heptica
Fosfo-glucgeno-
sintetasa
(inactiva)
825
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
fosforilasa-fosfatasa.
De
esta
suerte
el
sistema
glucogenoltico
es
devuelto
a
su
estado
normal
de
reposo;
simultneamente,
la
glucgeno-sintasa
es
reactivada
por
desfosforilacin.
Aparte
de
su
actividad
en
el
hgado,
la
adrenalina
provoca
la
degradacin
del
glucgeno
en
el
msculo
esqueltico,
con
formacin
de
lactato,
gracias
a
su
estimulacin
de
la
gluc-
geno-fosforilasa
via
AMP
cclico.
La
adrenalina
tambin
esti
mula
una
lipasa
de
las
clulas
adiposas que degrada
escin
diendo
los
triglicridos,
liberando
cidos
grasos ligados
a
la
seroalbmina.
Este
efecto
se
verifica
por
estimulacin
de
la
adenilato-ciclasa
y por
formacin
de
la
proteina-quinasa
activa,
la
cual,
fosforila
al
parecer
a
un
precursor
inactivo
de
la
lipasa
activa
de
los
triglicridos.
Por
otra
parte,
los
caracte
rsticos
efectos
de
la
adrenalina
sobre
el
ritmo
y
el
rendimiento
cardiacos
son
mediados
por receptores
catecolamnicos
espe
cficos,
as
como
por
la
formacin
de
AMP
cclico.
Sin
em
bargo,
el
glucgeno
del
corazn
no
se
convierte
en
glucosa
sangunea,
sino
en
lactato.
El
msculo
cardiaco
y
el
esque
ltico
carecen
de
glucosa-6-fosfatasa.
El
receptor
de
la
adre
nalina
del
msculo
cardiaco
ha
sido
aislado
y
altamente
purificado.
Glucagon
Adems
de
la
adrenalina, existen
muchas
otras
hormonas
capaces
de
incrementar
la
concentracin
del
AMP
cclico
en
las
clulas
blanco
especficas.
Entre
ellas
se
encuentra
el
glucagn,
tambin
denominado
hormona glucogenoltica-hipet''
gtucemiante.
El
glucagn
es
una
hormona
polipeptdica
del
pncreas,
secretada
a
la
sangre por
las
clulas
a
de
los
islotes
de
Langerhans
cuando
el
nivel
de
glucosa
en
sangre
des
ciende
por debajo
del
valor
normal,
que
es
aproximadamente
de
80
mg por
100
mi.
El
glucagn
entonces
liberado
provoca
en
el
hgado
la
degradacin
del
glucgeno, para
as
restaurar
el
nivel
de
glucosa
en
sangre
a
su
valor
normal.
Por
tanto,
el
glucagn compensa
la
accin
de
la
insulina,
que
es
secre
tada
a
la
sangre
cuando
el
nivel
de
glucosa
es
grande, y
en
consecuencia,
hace
que
la
glucosa
sea
eliminada
del
torrente
circulatorio
por
los
tejidos perifricos.
El
glucagn y
la
insu
lina
son
hormonas
de
efectos
opuestos
sobre
la
glucosa
san
gunea, y
son
secretadas
por tipos
de
clulas
distintos
del
pncreas.
El
glucagn
es
un
polipptido que
contiene
29
restos
aminocidos
(fig. 29-8),
Se
sintetiza
en
forma
de
un
pre
cursor
inactivo
de
elevado
peso
molecular,
el
ptoqlucaqn, que
contiene
algunos
restos
aminocidos
adicionales
unidos
al
extremo
C
terminal
de
la
cadena
del
glucagn (fig. 29-8).
El
glucagn
acta
fundamentalmente
en
el
hgado y
no
afecta
a
la
degradacin
del
glucgeno
en
los
msculos,
mien
tras
que
la
adrenalina
provoca
la
degradacin
en
ambos
tejidos.
Lo
mismo
que
la
adrenalina,
el
glucagn ejerce
su
accin
unindose
a
sitios
especficos
de
la
membrana
del
hepatocito,
lo cual induce la estimulacin de la adenilato-ciclasa. El in
cremento de AMP cclico resultante es causa de un aumento
de
concentracin
de
la
fosforilasa
a
heptica, segn
una
misma
secuencia
de
etapas amplificadoras que
las
de
la
accin
de
la
adrenalina antes descrita.
826
Figura 29- 8
Secuencia
aminocida
del
glucagn
bovino
(29
restos
aminocidos;
peso
molecular
4500) .
El
proglucagn, precursor
del
glucagn, posee
ocho
restos
aminocidos
ms
en
el
extremo
C-terminal
(en color).
N-terminal
His
Ser
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp
Tytio
Ser
Lys
Tyr
Leu
Asp
Ser
Arg
Arg
Ala
GIU20
Asp
Phe
Val
Glu
Trp
Leu
Met
Asn
Thr
I a' s ,
Arg
Asn
Asn
Lys
Asn
i!e
Ai a
C-terminal
Capitulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
Otros
sistemas
endocrinos
y reguladores,
mediados
por
el
AMP
cclico
Se
sabe
en
la
actualidad
que
existen
otras
hormonas
que
incrementan
la
concentracin
del
AMP
cclico
en
sus
tejidos
blanco,
seguramente porque
se
unen
a
centros
recep
tores
especficos
de
la
superficie
de
las
clulas
que
constitu
yen
sus
blancos
y
estimulan
a
la
adenilato-ciclasa
unida
a
la
membrana.
Este
grupo
hormonal
incluye
a
las
hormonas
de
la
pituitaria
anterior,
ACTH,
LH,
FSH
y
TSH
(fig. 29-1),
as
como
a
la
hormona
paratiroidea y
a
la
calcitonina.
La
hormona
de
la
pituitaria posterior,
la
vasopresina,
incrementa
el
AMP
cclico
del
rion.
Aunque
son
muchas
las
hormonas
que
actan
estimulando
la
formacin
de
AMP
cclico,
cada
una
de
ellas
ejerce
una
accin
especfica porque
estimulan
la
produccin
del
AMP
nicamente
en
aquellas
clulas
que
poseen receptores superficiales especficos para
cada
hormona
determinada.
Adems,
el
AMP
cclico
permanece
en
la
clula
estimulada
y
no
escapa
al
torrente
circulatorio,
lo
cual
provo
cara
la
estimulacin
generalizada
de
todas
las
clulas.
Aun
que
el
AMP
cclico
constituye
el
segundo
mensajero
en
la
accin de muchas hormonas, es nicamente en
los
casos
de
las
actuaciones
de
la
adrenalina
yel glucagon
en
el
hgado
que
se
dispone
de
una
imagen
bien
definida
de
la
cadena
completa
de
fenmenos
del
proceso
regulador.
Como
ya
se
ha
mencionado
anteriormente,
la
adrenalina
estimula
la
lipasa
de
los
triglicridos
en
el
tejido adiposo.
Este
efecto
lo
pro
duce
tambin
el
glucagon,
la
ACTH
y
la
hormona
estimu
lante
del
tiroides
(TSH),
todas
las
cuales
aumentan
la
for
macin
de
AMP
cclico
en
el
tejido adiposo,
estimulando
por
tanto
a
la
lipasa.
Como
veremos,
el
AMP
cclico
tambin
es
un
mediador
especfico,
o
mensajero,
en
otros
tipos
de
sistemas
de
regula
cin celular. Acta como mediador en la sntesis inducida de
enzimas
(pg. 999), participa
en
la
transmisin
sinptica
del
sistema
nervioso,
funciona
regulando
la
divisin
celular
(pg. 1009), y
media
en
la
reacciones
inflamatorias
e
inmunes
de
los
tejidos,
incluidas
las
alergias.
La
toxina
del
organismo
del
clera.
Vibrio
cholerae,
que provoca profusa
diarrea
y pr
dida
de
fluido
por
el
intestino,
se
une
a
receptores especficos
de
las
clulas
intestinales,
inducindolas
a
formar
y
mantener
elevados
niveles
de
AMP
cclico,
el
cual,
a
su
vez,
produce
una
aceleracin
patolgica
de
los
procesos
de
transporte
acti
vo en las clulas del intestino.
La
funcin
del
AMP
cclico
en
varias
clulas
puede
resul
tar
profundamente
influenciada
por
otros
dos
componentes
celulares,
el
Ca"
libre
y
varias
p'rostaglandinas (pgs.
306
y
699).
En
algunos
casos,
el
Ca"
intensifica
la
accin
del
AMP
cclico,
pero
en
otros
la
inhibe.
Se
cree
que
la
prosta-
glandina
Ei
sirve
de
mensajero
intermediario
entre
el
recep
tor
hormonal
de
la
superficie
de
la
clula
y
la
adenilato-ciclasa
ligada
a
la
membrana,
de
algunas
clulas
blanco.
Por
otra
parte,
la
prostaglandina Ai
inhibe
a
la
adenilato-ciclasa
de
las
clulas
intestinales
al
fijarse
a
centros
especficos
del
enzima.
Todava
queda
mucho
por
conocer
con
respecto
a
las
etapas
moleculares
implicadas
en
los
complejos
fenmenos
regulado
res
desencadenados
por
las
distintas
hormonas
(fig. 29-9).
827
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
Fi gura 29-9
El
segundo mensajero,
a
punto
de
ser
impulsado
a
actuar
por
un
mensajero
del
exterior.
(Tomado
de
f.
B.
Finean,
R.
Coleman
y i?,
H.
MitchelL
Membranes
and
Their
Cellular
Functions,
Blackweil.
Oxford,
1974.)
Insulina:
sntess
almacenamiento
y
secrecin
A
partir
de
los
estudios
bioqumicos
realizados
por
D.
F.
Steiner
y
sus
colaboradores
se
ha
obtenido
importante
infor
macin
relativa
a
la
produccin,
almacenamiento
y
liberacin
de
la
insulina.
Su
objeto
inicial
consista
en
determinar.
cmo
se
sintetizan
las
cadenas
A
y
B
de
la
insulina
y
cmo
se
cons
truyen
sus
caractersticos
enlaces
disulfuro
transversales.
Incubaron
leucina
o
fenilalanina
radiactivas
con
tejido
de
islotes
de
pncreas
de
rata,
o
con
tumores
pancreticos
hu
manos;
este
tipo
de
tumores
pueden producir
cantidades
ex
cesivamente
grandes
de
insulina.
El
tumor
pancretico pro
dujo
dos
productos proteicos
radiactivos
capaces
de
combi
narse
con
un
anticuerpo especfico
de
la
insulina
pura.
Se
comprob que
uno
de
ellos
era
la
propia
insulina.
Sin
embargo,
el
otro,
que
era
muy parecido
a
la
insulina
puesto que
reac
cionaba
con
el
anticuerpo
anti-insulina,
tena
un
peso
mole
cular
sustancialmente
superior
a
la
insulina.
Tratando
este
segundo producto
con
tripsina y carboxipeptidasa,
se
produca
la
escisin
de
varios
enlaces
peptdicos y
la
formacin
de
uii
compuesto que, segn
se
comprob,
era
idntico
a
la
insulina
nativa.
Ulteriores
estudios
de
degradacin qumica y
enzimtica
de
la
gran
molcula
del
anlogo
de
la
insulina
formado
por
el
pncreas
han
demostrado
que
tiene
la
estructura
que
se
muestra
en
la
figura
29-10.
Esta
molcula,
denominada
ahora
proi nsul i na,
consta
de
una
sola
cadena
polipeptdica
con
unos
81
a
86
restos
aminocidos,
segn
la
especie
de
origen.
Con
tiene
ambas
cadenas,
A
y
B,
de
la
insulina;
la
cadena
A
constituye
el
extremo
carboxilo
terminal
de
la
cadena
de
la
proinsulina, y
la
B
es
la
del
extremo
amino
terminal.
Entre
las
cadenas
A
y
B,
existe
la
cadena
de
conexin
C.
Las
ca
denas
A
y
B
estn
separadas
de
la
C
por
dos
pares
de
828
I \
Gly
Extremo
C-terminal
Alago
Pro
r A r
Captulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
Figura 29-10
Estructuras
de
la
proinsulina y
de
la
insulina
de
buey.
La
escisin
de
los
aminocidos
que
se
indican
rinde
insulina
libre
(en negro) y
la
cadena
C
(en color).
Extremo N-terminal Cadena B
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
Cys
Gly
Ser
Hisio
Leu
Val
Glu
Ala
LeuTyr
Leu
Val
Cys
Glygo
I \
'gIu
I \ Arg
S
S
Gly
S
Phe
I A \
Cadena A \
TT
1 Glu
Gln
Cys Cys
Ala
Ser
Val7oCys
Ser
Leu
Tyr
Gln
Leu
Glu
Asn
Tyr
Cysgo
Asn
Pro
lie
I_SS_ F f p + -1
Argeo
Lys
Restos
/
Restos
escindidos
7
escindidos
Gln
Yal
Pro
Cadena
C
riv Gln
Glu
Leu
Gly Gly Alago Gly
Pro
Gly Gly
Ala
Leu
Glu
Leu
Ala
Gly4o
aminocidos
bsicos.
La
molcula
de
la
proinsulina
contiene
tres
enlaces
disulfuro
cruzados
en
las
mismas
posiciones que
las
cadenas
A
y
B
de
la
insulina
nativa.
La
secuencia
amino-r
cida
de
la
cadena
C
proinsulnica
de
distintas
especies
mues
tra la existencia de varias sustituciones; su velocidad de
mu
tacin
(pg. 118)
es
varias
veces
mayor que
las
velocidades
de
mutacin
de
las
cadenas
A
y
B,
La
proinsulina, que por
s
misma
slo
exhibe
una
actividad
insulinica
pequea,
es
el
precursor
biosinttico
de
la
insulina.
Su
transformacin
en
insulina
(fig. 29-10) parece
estar
efec
tuada
por
las
acciones
de
peptidasas
del
tejido
de
los
islo
tes.
La
conversin
de
proinsulina
en
insulina
constituye
otro
ejemplo
del
esquema
de
sntesis
y
de
activacin
de
va
ras
protenas cuyas
funciones
biolgicas
son,
principalmen
te,
extracelulares.
Tales
protenas,
entre
las
que
se
encuentran
la
tripsina y
la
quimotripsina,
son
sintetizadas
en
las
formas
inactivas
de
cadena
sencilla,
las
cuales,
por
la
accin
de
pro-
teasas, se convierten en formas activas,
con
dos
o
ms
cadenas
polipeptdicas que
se
mantienen
unidas
por puentes
disulfuro
transversales
(pgs.
109
y 233).
En
la
figura
20-11
se
delinean
las
etapas y
las
relaciones
cronolgicas
de
la
biosntesis,
secrecin
y
liberacin
de
la
insulina
por
las
clulas
de
los
islotes.
La
insulina
se
forma
en
los
ribosomas
primeramente
en
forma
de
proinsulina,
la
cual
es
trasladada
al
aparato
de
Golgi pasando por
las
cis
ternas
del
retculo
endoplasmtico.
La
proinsulina
se
escinde
en
insulina
y pptido
C,
que
se
empaquetan
en
las
vesculas
de
Golgi,
donde
tanto
una
como
otro
cristalizan
con
Zn
en
una
disposicin
ordenada.
Finalmente,
a
la
recepcin
de
cier
tas
seales
desencadenadas
por
un
incremento
del
nivel
de
glucosa
en
sangre,
el
contenido
de
dichas
vesculas
se
libera
por
exocitosis
a
la
sangre,
atravesando
la
membrana
proto-
plasmtica.
El
Ca+
desempea
un
importante papel
en
la
libe
racin de insulina.
La
concentracin
de
insulina
en
la
sangre y
en
los
tejidos
humanos
es
tan
pequea que
los
mtodos
estndar
de
anlisis
829
.
V
Grnulos
Q
j
parte 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
Figura 29-11
Representacin esquemtica
de
la
biosntesis
de
la
insulina
y
de
su
liberacin
por
las
clulas
de
los
islotes
de
Langerhans,
con
indicacin
de
su
cronologa.
Los
granulos
maduros
no
son
liberados
hasta
que
el
nivel
sanguneo
de
glucosa
se
ha
elevado
significativamente.
[Tomado
de
D.
F.
Sfener
y colegas.
Fed.
Proc.
33:
2107
(1974).]
Ribosomas
Retculo
endoplas-
mtico
Proinsulina
(formacin
del
enlace
SS)
Vesculas
con
proinsulina
Golgi
Proteasas
ligadas
a la membrana
I
Aminocidos
tRNA
ATPGTP, Mg
Grnulos
primitivos
Conversin
progresiva
Ih
10-20 min
20 min
30-120 min
Principalmente
insulina
(cristalizada)
+ pptido
C
Membrana
plasmtica
Exocitosis
del contenido
granular
Reciclado
\
de
membrana
1
1 () maduros
Horas-das
Productos secretados
Insulina
)
qa, o/
Pptido
C
/
Proinsulina 1
Intermedios
j
Zn**
qumico y
las
tcnicas
de
bioensayo
resultan
inadecuados
para
el
estudio
de
su
secrecin
y empleo.
Sin
embargo,
utilizando
un
ensayo radioinmunolgico muy
sensible,
se
ha
hallado
que
la
sangre postabsortiva
contiene
unos
0,4
ng
de
insulina
por
mililitro,
o
1
nM,
aproximadamente. Despus
de
una
comida
rica
en
glcidos puede
elevarse
3
4
veces
por
encima
de
este
nivel.
El
pncreas
humano
normal
contiene
unos
10
mg
de
insulina,
pero
la
cantidad
diaria
secretada
a
la
sangre
es
tan
slo
de
1
a
2
mg.
Por
la
sangre
circula
tambin
pptido
G
y
una
pequea
cantidad
de
proinsulina
libres,
que parece que
son
liberados
junto
con
la
insulina.
'
La
cesin
de
insulina
por parte
del
pncreas depende
de
la
concentracin
sangunea
en
glucosa y
de
otros
factores
determinados
(ms adelante).
Cuando
el
nivel
de
glucosa
en
sangre
se
eleva
significativamente por
encima
del
valor
nor--
mal
de
80
a
90
mg por
100
mi,
como
por ejemplo despus
de
una
comida,
el
contenido
de
las
vesculas
secretoras
situadas
ms
cerca
de
la
membrana
plasmtica
de
las
clulas
se
vierte al torrente circulatorio. Entonces la concentracin de
glucosa
desciende
hasta
su
nivel
normal,
una
hora
o
dos
des
pus
de
la
comida.
El
promedio
de
vida
de
las
molculas
de
insulina
en
la
sangre
es
de
slo
3
a
4
minutos:
por
tanto,
la
liberacin
de
insulina
por
el
pncreas constituye
una
res
puesta muy
sensible
a
las
fluctuaciones
del
nivel
de
la
glucosa
sangunea.
La
liberacin
de
insulina
tambin
resulta
estimu-
830
Figura 29-12
Unin
de
clulas
adiposas
a
molculas
de
insulina enlazadas covalentemente a una
gran perla
de
agarosa.
Puesto
que
la
captacin
de
clulas
es
especfica
de
la
insulina,
y
como
quiera que
las
clulas
ligadas
son
estimuladas
por
la
insulina,
se
ha
deducido
que
los
receptores
insulnicos
estn
situados
en
la
superficie
celular,
Clulas
adiposas
libres
(no estimuladas)
Receptor
insulnico
sobre la membrana
celular
"\0
Cftumlos Ji"
agarosa
Las clulas
adiposas
ligadas
a
la
insulina son
Captulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
lada
por
los
niveles
incrementados
de
ciertos
aminocidos,
as
como
por
factores
especficos
secretados
por
el
estmago y
por
el
intestino.
Accin
de
la
insulina
sobre
los
tejidos
que constituyen
sus
blancos
El efecto ms visible de la insulina administrada a un mam
fero
es
el
de
la
pronta
reduccin
del
nivel
de
glucosa
en
la
sangre,
lo
cual
es
debido,
segn
se
cree,
a
una
intensificacin
del
transporte
de
glucosa
desde
la
sangre,
a
travs
de
la
mem
brana
plasmtica
de
las
clulas
musculares
y adiposas,
hasta
su
espacio
intracelular.
La
insulina
tambin
posee
un
efecto
inmediato de inducir la conversin de la forma inactiva
de
la
glucgeno-sintetasa
en
su
forma
activa.
Adems,
la
insulina
inhibe
la
liplisis.
Como
consecuencia,
en
los
tejidos perif
ricos
se
provoca
una
conversin
intensificada
de
la
glucosa
sangunea
en
glucosa y lpidos, y
un
incremento
en
la
oxi
dacin
de
la
glucosa
a
dixido
de
carbono
(pg. 859).
Asimismo,
la
insulina
impulsa
la
sntesis
proteica
a
partir
de
aminocidos,
intensifica
la
induccin
de
la
glucoquinasa
y
de
la
fosfofructoquinasa, y suprime
la
formacin
de
cier
tos
enzimas
de
la
gluconeognesis (pg. 636),
tales
como
la
piruvato-carboxilasa y
la
fructosa-difosfatasa.
La
insulina
ejerce
una
accin
generalizada
sobre
la
membrana
plasmtica
de
sus
clulas
blanco, provocando
cambios
que
conducen
a
favorecer
la
entrada
no
slo
de
glucosa,
sino
tambin
de
amino
cidos,
lpidos y
K,
seguidos
de
una
acrecentada
biosntesis
de
productos protoplasmticos y
de
almacenamiento.
Receptores
insulnicos
La
idea
de
que
la
insulina
se
liga
a
receptores especficos
situados
en
el
interior
o
sobre
sus
clulas blanco,
fue
en
principio propuesta
hace
ya
muchos
aos.
Sin
embargo,
una
prueba experimental
de
la
existencia
de
dichos
receptores
no
surgi
hasta
el
final
de
los
aos
60,
en
que
se
comprob
que
la
insulina
se
une
con
gran
afinidad
a
receptores espec
ficos
de
las
clulas
musculares
y adiposas,
con
dependencia
del
tiempo y
de
la
temperatura.
En
las
clulas
del
tejido
adi
poso,
la
captacin
de
insulina
va
acompaada
de
efectos
meta-
blicos
caractersticos,
especialmente
de
un
incremento
de
la
biosntesis
de
triglicridos
a
partir
de
la
glucosa, y
de
una
disminucin
en
la
hidrlisis
enzimtica
de
los
lpidos.
Los
experimentos
realizados
por
P.
Cuatrecasas
proporcio
naron
nuevos
datos
en
favor
de
la
conclusin
de
que
la
unin
de
la
insulina
etiquetada
tiene
lugar
sobre
la
superficie
exte
rior
de
la
clula.
En
primer lugar,
se
uni
covalentemente
insulina
a
grandes grnulos
de
agarosa, que
es
un
polisacrido
inerte
utilizado
en
la
cromatografa
de
afinidad
(pg. 173).
Tales
grnulos
o
perlas, que
son
enormemente
mayores que
las
clulas
adiposas,
no
pueden
atravesar
la
membrana
ce
lular
(fig. 29-12).
El
mezclado
de
las
perlitas
de
insulina-
agarosa
con
una
suspensin
de
clulas
adiposas provoca
la
adhesin
de
las
clulas
a
dichos
grnulos, seguramente por
su
estimuladas Molculas de
insulina adheridas
covalentemente
a los brazos
unin a las cadenas laterales insulnicas: simultneamente las
clulas
experimentan algunos
de
los
caractersticos
efectos
metablicos
hormonales.
Aunque
resulta
difcil
probar que
la
831
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
estimulacin
de
las
clulas
adiposas
sea
debida
a
la
unin
de
las
clulas
con
las
perlas
derivadas,
y
no
con
algo
de
insu
lina
libre
adherida
a
ellas,
este
experimento,
as
como
otros
realizados,
indican
claramente
que
los
centros
de
unin
insu-
lnicos
se
encuentran
en
la
superficie
celular.
Al
romperse
las
membranas
de
las
clulas
no
quedan expuestos
nuevos
centros
de
unin
para
la
insulina.
Las
clulas
adiposas
normales
con
tienen
slo
10
centros
receptores
de
insulina
por
micrmetro
cuadrado
de
superficie
celular.
Basta
la
unin
de
insulina
a
tan
slo
100
centros
de
recepcin por
clula
para permitir
la
medicin de un efecto metablico.
Cuatrecasas
y
sus
colegas consiguieron
extraer
la
protena
insulino-receptora
de
las
clulas
adiposas
mediante
detergen
tes
no
inicos,
y
la
purificaron por cromatografa
de
afini
dad
(pg.
173)
utilizando
perlitas
de
insulina-agarosa.
Por
este
procedimiento,
el
alto
grado
de
especificidad
de
la
inte
raccin
entre
la
insulina
y
el
receptor
insulnico
fue
utilizado
para
retener
las
molculas
solubilizadas
del
receptor
insul
nico,
separndolas
as
de
la
mayora
de
las
otras
protenas
acompaantes
del
extracto
celular.
Se
consigui
una
purifica
cin
de
250
000
veces.
La
protena insulino-receptora posee
un
peso
molecular
de
300
000,
y
su
afinidad
por
la
insulina
es
muy
grande:
la
constante
de
disociacin
del
complejo
insu
lina-receptor
es
10"
M
aproximadamente.
Efecto
de
la
fijacin
de
insulina
sobre
los
fosfatos
cclicos
de nuclesidos
La
insulina
difiere
fundamentalmente
de
la
adrenalina
y
del
glucagn,
en
que
su
enlace
a
la
membrana
de
la
clula
blanco
no induce un incremento de AMP cclico; de hecho,
la
insu
lina
produce generalmente
una
reduccin
de
AMP
cclico,
tal
y
como
poda esperarse
dado
que
su
accin
sobre
el
azcar
sanguneo
es
opuesta
a
la
del
glucagn.
Sin
embargo,
Cua
trecasas
y
otros
investigadores
han
hallado
que
cuando
la
insulina
se
une
a
sus
receptores
en
la
membrana
de
la
clula
adiposa,
el
GMP
cclico
(pg. 322)
aumenta
su
concentracin,
al
mismo
tiempo que disminuye
la
del
AMP
cclico.
Los
dos
nucletidos
reguladores,
esto
es,
el
AMP
cclico
y
el
GMP
cclico
(pg.
322,
vase
tambin
fig. 29-4) experimentan
fre
cuentes cambios de concentracin inversos durante los fen
menos
celulares
en
que hay regulacin
de
procesos opuestos
o
bidireccionales.
Estas
observaciones
dan
a
entender
que
el
AMP
cclico
y
el
GMP
cclico
funcionan
segn
una
relacin
recproca,
lo
que
se
ha
denominado
la
hiptesis yinyang.
Sin
embargo,
se
necesita
an
llevar
a
cabo
mucha
investiga
cin
para
aclarar
estas
relaciones.
En
la
figura
29-13
se
re
sumen
los
efectos
posibles
de
la
fijacin
de
insulina
a
sus
centros
receptores
en
una
clula
blanco.
A
la
accin
de
la
insulina
se
oponen,
de
un
modo
u
otro,
otras
cuatro
hormonas:
1)
el
glucagn, 2)
la
hormona
pitui'-
taria
del
crecimiento,
3)
las
hormonas
glucocorticodes y 4)
la
adrenalina.
La
hormona
del
crecimiento
causa
complejos
efec
tos
generales
en
muchos
tejidos,
debido
a
un
incremento
del
AMP
cclico,
que
es
Ca-dependiente.
Tambin
es
caracte
rstica
suya
el
estimular
la
secrecin
de
glucagn por
las
c
lulas
a,
provocando
un
aumento
de
glucosa sangunea.
Uno
de
los
glucocorticodes
adrenales,
el
Cortisol
(fig. 29-14), pro-
832
Figura 29-13
Desencadenamiento
de
la
formacin
de
GMP
cclico
y
cambios
especficos
de
la
membrana
de
las
clulas
adiposas
por
la
unin
de
insulina
al
receptor
insulnico.
Captulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
Hormonas sexuales
OH
HO
/S-Estradiol, estrgeno principal
Progesterona
Principales andrgenos
OH
Testosterona
Principales
hormonas
adre-
nocorticales. En el crtex
adrenal se han hallado
ms de 30 esteroides
CHoOH
Cortisol
Corticosterona
CHoOH
C=0
Aldosterona
Dihidrotestosterona
voca
a
la
vez
una
liberacin
de
glucosa por
el
hgado y
un
aumento
del
depsito
de
glucgeno segn
mecanismos
desco
nocidos.
El
juego recproco
entre
la
insulina
la
pituitaria
anterior
y
el
crtex
adrenal
con
respecto
al
metabolismo
de
la
glucosa,
es
de
la
mayor complejidad, y
su
fundamento
bio
qumico
es
todava
desconocido.
Hormonas esteroides
Aunque
la
mayora
de
las
hormonas
esteroides
estn
muy
especializadas
en
sus
funciones
y
no
producen
efectos
gene
rales
sobre
el
metabolismo,
las
investigaciones
recientes
han
revelado
nuevos
aspectos
sobre
las
bases
bioqumicas
de
estas
hormonas
liposolubles.
Entre
las
hormonas
esteroides
se
cuen
tan
los estrgeno s
u
hormonas
sexuales
femeninas,
las
ms
importantes
de
las
cuales
son
el
17{p) estradiol
y
la
estroa;
andrgenos
u
hormonas
masculinas
(testosterona
y
dihi"
drotestosterona);
la
hormona
progestativa
progesterona;
y
las
hormonas
esteroides
del
crtex
adrenal
(las principales
son
el
cortisoL
la
aldosterona
y
la
corticosterona ).
Las
estructuras
de
estas
hormonas
se
muestran
en
la
figura
29-14
(vase
tam
bin
pg. 305).
833
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
Aunque
las
hormonas
sexuales
actan
principalmente
sobre
los
rganos
sexuales
accesorios,
algunos
de
los
esteroides
se
cretados
por
el
crtex
adrenal
ejercen profundos
efectos
sobre
el
metabolismo
de
los
glcidos y
de
las
protenas
de
muchos
tejidos.
A
partir
de
los
estudios
de
E.
V.
Jensen y colegas
se
de
dujo que
las
hormonas
esteroides
se
combinan
con
receptores
especficos
al
ejercer
sus
acciones
estrognicas. Investigaron
el
destino
de
muy pequeas
cantidades
de
estradiol
altamente
radiactivo
inyectado
a
hembras
animales
inmaduras.
La
hor
mona
etiquetada
se
localizaba
en
el
tero
y
en
la
vagina,
sus
Figura 29- 15
Representacin esquemtica
de
las
acciones
recprocas
del
estrgeno y
su
receptor
en
la
clula
uterina
[Segn
E.
V.
J ensen
y
E.
R, DeSombre, Science,
182:
128
(1973)].
Estrgeno
Membrana
plasmtica
(4S
Estrgeno
blancos
de
accin
estrognica, pero
no
experimentaba
cambio
qumico alguno.
El
alojamiento
del
estrgeno etiquetado
co
rresponda
estrictamente
al
momento
en
que
se
observaban
los
primeros
efectos
del
estrgeno
sobre
dichos
blancos.
La
incubacin
de
cantidades
minsculas
de
estradiol
etiquetado
con
tejido
uterino
intacto
o
con
homogeneizados
de
tero
re
vel
que
la
hormona
se
ligaba
a
dos
de
las
fracciones
celula
res,
la
del
citosol
y
la
nuclear.
El
estradiol
del
citosol
soluble
se
fija
a
una
protena especfica ligadora
de
estrgeno, que
sedimenta
a
4S
(pg. 180).
El
estrgeno etiquetado
hallado
en
la
fraccin
celular
se
ha
localizado
en
la
cromatina
(pgi
na
881).
No
se
encuentran
receptores estrognicos
en
los
te
jidos que
no
exhiben
respuesta alguna
a
la
hormona.
La
protena estrgeno-receptora
del
citosol
se
encuentra
en
las
clulas
blanco
slo
en
cantidades
minsculas.
Se
ha
puri
ficado
mucho
(solamente
en
cantidades
microgramticas) por
medio
de
la
cromatografa
de
afinidad.
Su
peso
molecular
es
Receptor
del
estrgeno
Citosol
ca mbio de
confor mac i n
de
200
000
aproximadamente.
El
receptor purificado
exhibe;
una
afinidad
muy
elevada
para
los
estrgenos,
a
los
cuales
se une de modo no covalente; la constante de disociacin del
complejo estrgeno-receptor
est
entre
10"
y
10"
M.
Los
estudios
realizados
en
los
laboratorios
de
Jensen y
de
J.
Gorski
han
demostrado
que
la
protena estrgeno-recep-
tora libre se encuentra normalmente en el citosol en una forma
que
sedimenta
a
45,
y que
cuando
se
aisla
tiende
a
formar
una
molcula
dmera.
Al
unirse
al
estrgeno,
el
receptor
45
experimenta
el
cambio
a
una
forma
que
sedimenta
a
55.
El
complejo estrgeno-receptor
55,
se
traslada
al
ncleo
celular,
donde
se
hga
a
la
cromatina
(fig. 29-15).
Gracias
a
enfoques experimentales
similares,
se
han
des
cubierto
protenas receptoras
de
otras
hormonas
esteroides,
Figura 29- 16
Representacin esquemtica
de
la
accin
de
la
progesterona
sobre
una
clula
del oviducto.
Progesterona
Clula del oviducto
o
Receptor
de
la
progesterona
Progesterona
entre
las
que
se
encuentran
receptores
de
los
andrgenos
en
tejido prosttico y receptores para
las
hormonas
del
crtex
adrenal.
En
el
tejido
del
oviducto
de
la
gallina,
B.
W.
O' Mal l ey y
colaboradores
han
hallado
un
receptor especfico
de
la
progesterona,
llevando
a
cabo
un
revelador
estudio
de
su
accin.
A
la
unin
con
la
progesterona
le
sigue
el
traslad
j
del
complejo progesterona-receptor
desde
el
citosol
al
ncleo.
El
complejo
se
une
a
la
cromatina,
provocando
un
aumento
de
actividad
de
la
RNA-polimerasa DNA-dirigida (pg. 928)
y
un
incremento
de
formacin
de
los
RNAs
mensajeros que
codifican
a
distintas
protenas
formadas
en
el
oviducto,
tales
como
la
ovoalbmina
y
la
avidina
(pg. 351).
De
estas
inves
tigaciones (fig. 29-16)
se
deduce
que
la
progesterona y posi
Ncleo
Ribosoma
DNA en la
Cromatina
Amino
cidos
blemente otras hormonas esteroides funcionan modulando la
velocidad
de
transcripcin
de
ciertos
genes especficos
en
el
ncleo
de
sus
clulas
blanco
(pg. 1006).
834
Ovoalbmina
y
otras
ovoprotenas especficas
Figura 29- 17
Hormonas tiroideas.
I I
Tiroxina
(L' 3, 5, 3', 5' -tetraiodoti ronina)
I
Tri-iodotironina
(L-3, 5, 3' -tri -iodotironina)
Tabla
29-2.
Cociente
respiratorio y
rendimiento
energtico
de
los
combustibles
principales.
Energa produ
cida en kcal
Por
gramo
de com' Por litro
C.R. bustible
de
Oi
Glcidos LOO 4,18 5,05
Triacilglicridos
0,71
9,46
4,69
Protenas 0,80 4,32 4,46
Captulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
Hormonas
tiroideas
y
ritmo
metablico
basal
(metabolismo basal)
An
no
se
conoce
con
exactitud
el
fundamento
bioqumico
preciso
de
las
funciones
de
la
tiroxina
y
de
la
S.S.S'-triAodoti"
tonina
(fig. 29-17),
hormonas
caractersticas
secretadas
por
la
glndula
tiroides,
a
pesar
de
que
sus
profundos
efectos
fisio
lgicos
sobre
el
ritmo
metablico
basal
humano
y
animal,
se
conocen
desde
hace
mucho
tiempo.
La
secrecin
excesiva
de
la
hormona
tiroidea,
que
se
denomina
hipertiroidismo,
es
la
responsable
de
la
enfermedad de Grav
e
o
bocio exoftlmico,
mientras
que
la
deficiencia
de
la
hormona
o
hipotiroidismo,
es caracterstica de la enfermedad conocida como mixedema,
El
metabolismo basal
(BMR)
es
la
velocidad
de
con
sumo
de
oxgeno
medida
en
un
sujeto
acostado
y
en
reposo
completo pero despierto:
las
mediciones
se
efectan
en
estado
de
postabsorcin, por
lo
menos
12
horas
despus
de
la
ltima
comida.
El
BMR
se
expresa
bien
en
trminos
de
kilocaloras
de
energa
calorfica
producida,
o
bien
en
volumen
de
ox
geno
consumido
por
metro
cuadrado
y por
hora,
puesto que
hay
una
relacin
directa
entre
la
energa
liberada
en
la
com
bustin
de
los
alimentos
y
el
oxgeno
consumido.
La
tabla
29-2
muestra
el
rendimiento
energtico por gramo
de
nutriente
y
por
litro
de
oxgeno,
de
glcido, grasa y protena,
as
como
el
cociente respiratorio (CR), que
es
la
relacin
molar
entre
el
CO2
producido y
el
oxgeno
consumido.
En
la
prctica
clnica
se
admite
que
el
cociente
respiratorio
es
0,82,
corres
pondiente
a
la
combustin
de
una
mezcla
combustible
normal
(tabla
29-3).
El
ritmo
del
consumo
de
oxgeno
es
proporcional
a
la
superficie
corporal
ms
que
al
peso
del
cuerpo.
En
el
hipertiroidismo,
el
BMR
se
eleva
de
un
20
a
un
80
%
sobre
el
nivel
normal.
La
extirpacin parcial
del
tiroides
de
los
pacientes hipertiroideos,
al
disminuir
la
secrecin
de
la
hormona,
provoca
un
descenso
del
BMR
hacia
el
nivel
normal.
Inversamente,
la
administracin
de
hormona
a
pacientes hipo-
tiroideos hace aumentar su metabolismo basal. El consumo
de
oxgeno
de
casi
todos
los
rganos
resulta
influenciado
por
las
hormonas
tiroideas.
Constituye
la
excepcin principal
el
cerebro,
que
no
resulta
afectado
por
la
situacin
tiroidea.
La
tiroxina
y
la
3,5,3'-triAodotironina
(fig. 29-17)
son
derivados
iodados
de
la
tirosina.
Aunque
la
tiroxina
se
pro
duce
en
cantidades
mucho
mayores que
la
tri-iodotironina,
esta
ltima
es
de
5
a
10
veces
ms
activa.
La
glndula
tiroides
extrae
y
acumula
ion
ioduro
de
la
sangre,
la
cual
normalmente
contiene concentraciones minsculas del mismo. El iodo se
utiliza
para
iodar
a
la
tirosina
por
la
accin
de
una
peroxidasa,
rindiendo
3,5-di-iodotirosina,
la
cual
se convierte entonces en
tiroxina
y
en
3,5,3'-tri-iodotironina.
Estas
hormonas
se
sinte-
835
Tabla 29-3. Utilizacin
de
combustibles
(24 h) por
un
adulto
mascuhno
normal
(en
condiciones
basales).
Moles de O2 Moles de O2 Kilocaloras C R,
Gramos consumidos
producidos producidas promedio
Glcidos 200 7,5 7,5 836 1.00
Protenas 70 3.0 2,4 306 0,80
Grasas 60 5,25 3.8 578 0,72
Total 330 15,75 13,7
1 720 0,82
parte 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
tizan
a
partir
de
restos
de
tirosna
de
la
tiroglobulina,
gluco-
Figura
29-18
protena
de
gran peso
molecular
presente
en
los
folculos
de
Inhibidores
de
la
bosntesis
de
la
tiroxina.
la
glndula
tiroides.
La
propia tiroglobulina
no
es
biolgica
mente
activa,
pero por protelisis
libera
las
hormonas
a
la
sangre,
unidas
a
una
glucoprotena especfica portadora,
la
gtobulina, tiroxinaAigadora (peso
molecular
55
000).
La
bio-
sntesis
de
las
hormonas
tiroideas
es
inhibida
por
las
drogas
tiourea
y
tiouvacilo
(fig. 29-18).
A
pesar
de
las
dos
generaciones
de
estudios
bioqumicos
intensivos,
se
desconoce
an
el
mecanismo
preciso por
medio
del
cual
la
tiroxina
estimula
el
consumo
de
oxgeno.
La
tiro
xina
provoca
una
concentracin
incrementada
de
varios
enzi
mas
implicados
en
la
respiracin, particularmente,
la
glicerina-
3-fosfato-deshidrogenasa
de
las
mitocondrias,
flavino-deshi-
drogenasa que
funciona
en
la
lanzadera
del
ghcerofosfato
para
la
entrada
de
los
equivalentes
de
reduccin
del
NADH
del
citosol
en
la
cadena
respiratoria
mitocondrial
(pg. 544).
La
tiroxina
incrementa
tambin
el
ritmo
respiratorio
de
las
mitocondrias
hepticas
en
ausencia
de
ADP,
y provoca
el
hinchamiento de las mitocondrias. Cantidades minsculas de
tiroxina
inducen
la
metamorfosis
del
renacuajo,
con
el
consi
guiente
cambio
de
la
excrecin,
de
amonotlica
a
ureotlica,
del
nitrgeno
amnico
(pg. 591), posibilitada por
el
gran
incremento
de concentracin de la carbamil-fosfato-sintetasa
(amoniaco),
as
como
de
otros
enzimas
esenciales
para
la
for
macin
de
urea
(pg. 591).
Una
gua importante respecto
al
modo
de
actuacin
de
la
tiroxina
la
ha
proporcionado
el
des
cubrimiento
de
que
la
tiroxina
radiactiva
resulta
firmemente
ligada
por
la
cromatina
de
las
clulas
hepticas
del
renacuajo,
lo
que
sugiere que
la
tiroxina
funciona
en
la
desrepresin
de
ciertos
genes especficos.
Hormona
paratiroideat
l,25''dihidroxi-colccalcifcrol
y
calctonina
Estas
tres
hormonas
desempean
unos
papeles principales
en
la
regulacin
del
metabolismo
del
Ca+
y
del
fosfato
en
los
mamferos.
Si
bien
an
no
se
conoce
con
precisin
su
modo
de
actuar,
se
est
avanzando
mucho
en
el
estudio
bioqumico
de
sus
respectivas
actividades.
Las
glndulas paratiroideas
secretan
la
hormona
paratiroidea
en
la
sangre siempre que
la
concentracin
sangunea
de
Ca
desciende
por debajo
del
nivel
normal.
Esta
hormona
es
un
polipptido que
contiene
84
restos
aminocidos.
Acta
preferentemente
sobre
los
ro
nes, estimulando la actividad de la adenilato-ciclasa. El incre
mento
de
AMP
cclico
se
refleja
en
la
excrecin
de
ms
fosfato
por
la
orina,
lo
que
hace
descender
la
concentracin
de
fosfato
en
la
sangre.
La
hormona
paratiroidea
acta
tam
bin
como
una
hormona
trpica,
estimulando
la
produccin
del
1,25-dihidroxi-colecalciferol,
a
partir
de
su
precursor
en
los
rones,
el
25-hidroxi-colecalciferol
(pg. 363).
El
1,25-
dihidroxi-colecalciferol, se considera ahora como una hormona
que
es
secretada
por
el
rin
y que
acta
sobre
el
intestino
delgado y
sobre
el
hueso.
Induce
la
absorcin
intestinal
del
Ca
al
estimular
la
biosntesis
de
una
protena ligadora
de
Ca+
en
las
clulas
epiteliales
del
intestino,
segn parece por
re
presin
de
genes
estructurales
especficos.
La
hormona
para
tiroidea tambin estimula la liberacin de Ca de los huesos.
836
HgNCNHa
II
S
Tiourea
O
II
I II
S=C.
/CH
H
2-Tiouracilo
Capitulo
29
Aspectos bioqumicos
de
la
accin
hormonal
La
calcitonina
es
una
segunda
hormona
polipeptdica que
secreta
la
glndula paratiroidea (y
tambin
el
tiroides),
de
peso
molecular
aproximado
4500,
y que
contiene
32
restos
aminocidos.
Su
principal objeto
de
accin
es
el
hueso,
con
efectos secundarios sobre el rion. La secrecin de calci
tonina
aumenta
cuando
asciende
el
nivel
sanguneo
de
Ca".
La
calcitonina
inhibe
la
prdida
de
Ca
del
rin
hacia
la
sangre, oponindose
a
la
accin
de
la
hormona
paratiroidea.
Resumen
En
la
organizacin
del
sistema
endocrino
de
los
mamferos
prevalece
una
jerarqua.
El
hipotlamo
secreta
unos
pptidos
denominados
factores
libe
radores
e
inhibidores,
cada
uno
de
los
cuales
estimula
(o inhibe)
la
liberacin
de
una
de
las
hormonas
de
la
pituitaria
anterior,
tales
como
la
hormona
adrenocorticotrpica,
la
hormona
tirotrpica y
las
hormonas
gonadotrpicas.
Estas,
a
su
vez,
actan
sobre
determinados
tejidos, que
constituyen
sus
blancos
u
objetivos. Algunas
hormonas
(o quiz todas)
se
ligan
a
receptoras especficos, que
son
unas
protenas
situadas
o
bien
en
la
superficie
celular
o
en
su
citosol.
Tal
fijacin
induce
la
formacin
de
un
mensajero
intracelular
que
estimula,
o
inhibe,
alguna
de
las
acti
vidades fundamentales de la clula.
La
adrenalina,
que
estimula
la
degradacin
del
glucgeno
en
el
hgado
y
en
los
msculos,
inicia
una
cascada
de
reacciones
de
amplificacin.
Se
une
a
un
centro
receptor especfico
sobre
la
membrana
celular,
provo
cando el estmulo de la conversin del ATP intracelular en cido 3',5'-ci-
clo-adenlico
por
la
accin
de
una
adenilato-ciclasa
que
est
unida
a
la
membrana.
El
AMP
cclico,
a
su
vez,
activa
a
la
protena-quinasa;
esta
fosforila
a
la
fosforilasa-quinasa
a
expensas
del
ATP,
convirtindola
en
su
forma
activa,
la
cual
activa
a
la
glucgeno-fosforilasa.
As
resulta
que
esta
cadena
de
fenmenos
estimula
la
degradacin
del
glucgeno
heptico
a
glucosa sangunea.
La
adrenalina,
por
su
parte,
inhibe
la
bio-
sntesis
del
glucgeno
a
partir
de
glucosa
en
el
hgado, y
estimula
la
formacin
de
cidos
grasos
libres
en
el
tejido adiposo por
la
va
de
for
macin
de
AMP
cclico.
El
glucagn
es
una
hormona
polipeptdica
secre
tada
por
las
clulas
de
los
islotes
del
pncreas.
Su
accin
glucogeno-
ltica
en
el
hgado
es
exactamente
igual
a
la
de
la
adrenalina:
no
acta
en
el
msculo.
La
liberacin
de
glucagn
es
estimulada
por
un
bajo
nivel
de
azcar
sanguneo y por
la
hormona
del
crecimiento.
Muchas
otras
hormonas,
entre
las
que
se
cuenta
la
ACTH,
las
hormo
nas
gonadotrpicas,
la
hormona
paratiroidea,
la
calcitonina
y
la
vaso-
presina,
actan
estimulando
la
produccin
de
AMP
cclico
en
sus
tejidos
blanco
especficos,
si
bien
las
etapas subsiguientes
de
la
accin
del
AMP
cclico
no
se
conocen
en
estos
casos.
La
insulina
se
produce
en
las
clulas
del
pncreas
en
forma
de
proinsulina, que
contiene
una
sola
cadena
polipeptdica
de
81
a
86
restos,
la
cual
se
escinde
rindiendo
insu
lina.
Guando
el
nivel
de
azcar
en
sangre
excede
al
nivel
normal,
enton
ces
se
libera
insulina
al
torrente
circulatorio;
la
hormona
promueve
el
transporte
de
glucosa y
de
otros
combustibles
al
interior
de
las
clulas
musculares
y adiposas.
Se
une
a
receptores especficos
situados
sobre
la
membrana
de
la
clula
adiposa, provocando
la
cada
del
nivel
de
AMP
y
la
elevacin
de
nivel
del
GMP
cclico.
Las
hormonas
esteroideas,
especialmente
los
estrgenos y
la
proges-
terona,
se
unen
a
protenas receptoras
intracelulares
para
formar
com
plejos hormona-receptor, que pasan
al
ncleo
de
la
clula
y
se
ligan
a
la
cromatina.
En
el
oviducto
de
la
gallina,
el
complejo progesterona-receptor
induce
la
formacin
de
RNAs
mensajeros que
codifican
la
biosntesis
de
las
caractersticas
protenas
del
huevo,
tal
como
la
ovoalbmina.
Es
poco
lo
que
se
conoce
respecto
de
la
accin
bioqumica especfica
de
las
hormo
nas
tiroideas,
que
son
estimulantes
del
consumo
basal
de
oxigeno y
de
la
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calor.
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abarcan
todos
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funcio
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glucagn.
837
PARTE 3 BIOSNTESIS Y UTILIZACIN DE LA ENERGA DEL ENLACE FOSFATO
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