Ao de la Inversin para el Desarrollo Rural y la Seguridad

Alimentaria


Universidad Nacional De San Martn

Facultad de Medicina Humana
Escuela Acadmica Profesional de Medicina Humana





Fisiopatologa

Tema:
Cncer Gstrico

Elaborador por:

Cubas Llalle, Wildor Samir
Gonzales Briceo, Fiorella
Padilla Garca, Roy Carlos
Paredes Grandez, John Henrry

Docente:
Dr. Roberto Alayo Jave

Per San Martn
Tarapoto - 2013







Introduccin


La incidencia del adenocarcinoma del estmago est disminuyendo en todo el mundo.
En algunos pases occidentales, las tasas se han reducido a menos de un tercio dentro
de una sola generacin. En los pases con una alta incidencia, por ejemplo Japn y
Corea, la reduccin tambin es importante, pero se necesita ms tiempo para
disminuir la carga de la enfermedad pues sigue siendo significativa. La principal razn
de esta buena noticia es un cambio en la alimentacin, en particular, evitar la sal de las
conservas de carne y pescado, la reduccin de la ingesta de sal a partir de otras
fuentes, y la disponibilidad en muchos pases de las frutas y verduras frescas en todo el
ao. La mortalidad ha ido decreciendo por los significativos avances en la deteccin
precoz del cncer de estmago.
La infeccin por Helicobacter pylori parece jugar un importante papel adicional en la
etiologa ya que conduce a una gastritis crnica atrfica con metaplasia intestinal
como un importante precursor de la lesin.
El estmago es el sitio principal para los linfomas gastrointestinales y la mayora de
ellos estn tambin patogenticamente vinculados a la infeccin por H. pylori.














Cncer Gstrico

Es un tumor epitelial maligno de la mucosa del estmago con diferenciacin glandular.
Su etiologa es multifactorial, la mayora generalmente se desarrolla despus de un
largo perodo de gastritis atrfica.

1. EPIDEMIOLOGA
De acuerdo a Globocan 2008, a nivel mundial el cncer de estmago es el cuarto
en frecuencia en hombres (640 mil nuevos casos) y el quinto ms comn en
mujeres (348 mil nuevos casos). El 72.2% de los casos registrados se producen en
los pases en desarrollo (713 mil casos). Las tasas de incidencia de cncer de
estmago varan en aproximadamente 30 veces entre las regiones del mundo: las
tasas ms altas en hombres estn en las regiones del Asia del Este,
especficamente en Japn y Corea, con tasas de incidencia estandarizada por edad
(TEE) que fluctan entre 70 y 80 casos por 100 000; mientras que en las mujeres
esta tasa vara entre 28 y 30 casos por 100,000 respectivamente; la tasa ms baja
en hombres ocurre en Tailandia (2.7 casos por 100 000) y en mujeres, en
Trivandrum, India, con una magnitud de 1.0 caso por cada 100 000 mujeres.

En cuanto a mortalidad tenemos un estimado de 736 mil muertes en el ao 2008 a
nivel mundial, convirtiendo al cncer de estmago en la tercera causa de muerte
por cncer en ambos sexos. Las tasas de mortalidad ms altas se encuentran en las
mismas regiones donde las tasas de incidencia son altas; evidencindose que la
letalidad es alta en todas las regiones del mundo.

En Amrica Latina y el Caribe, es la quinta neoplasia maligna ms frecuente en
ambos sexos, con una TEE de 11.7 casos por 100 000 habitantes; se ubica tambin
en quinto lugar en frecuencia en mortalidad.

En los pases desarrollados se ha observado tendencias decrecientes de la tasa de
incidencia, desde mediados de los aos setenta hasta la actualidad: en general, los
pases de Europa occidental, Norte Amrica y Australia tienen actualmente tasas
de incidencia que se sitan alrededor de los 10 casos por 100 000 habitantes,
mientras que en los pases en desarrollo todava se mantienen tasas de incidencia
altas, que fluctan entre 30 y 40 en la mayora de ellos.

En relacin a la sobrevida a 5 aos, en Estados Unidos el cncer de estmago
alcanza tasas de sobrevida en estadios iniciales de 60% en personas de raza blanca
y 58% en la poblacin afro americana.

En el Per, de acuerdo a los resultados de los registros de cncer poblacionales de
Lima, Trujillo y Arequipa, se ha estimado que en el ao 2004 haban ocurrido 4 541
casos nuevos. En las ciudades de Trujillo y Arequipa, el cncer de estmago es la
primera causa de cncer en ambos sexos (5,6). En Lima Metropolitana, para el
perodo 2004-2005, el cncer estmago se sita en el primer lugar, cuando se
agrupa a ambos sexos, con una tasa de incidencia estandarizada de 17.26 casos
por 100 mil habitantes, un promedio de 1 450 casos por ao, representando una
disminucin de 44% y 20%, en hombres y mujeres respectivamente, en relacin al
perodo 1968-1970.

De acuerdo a Globocan 2008, en el Per habran ocurrido 5 215 casos en ese ao,
representando una tasa de incidencia estandarizada de 21.2 casos por 100 000
habitantes; del mismo modo se estima que fallecieron 4 520 pacientes por esta
causa. Podemos deducir que la letalidad es alta en cncer de estmago (86.7%) y
que slo el 27.8% de los casos ocurren en el rea de Lima Metropolitana.

La casustica del INEN revela que en los ltimos aos se recibe en promedio 820
casos de cncer de estmago, con tendencia al incremento.

Finalmente, el indicador de Aos de Vida Saludable Perdidos (AVISA) reportado en
el estudio de carga de enfermedad para el Per, sita al cncer de estmago en
primer lugar, para ambos sexos: representa 24,403 AVISAs en hombres y 24,577
AVISAs en mujeres; 48,980 AVISAs en total, slo en un ao.

2. ETIOLOGA

DIETA
Los estudios epidemiolgicos en diferentes poblaciones demostraron que la
asociacin ms consistente es la dieta. Esto es especialmente cierto de los
carcinomas de tipo intestinal. Un adecuado consumo de frutas y verduras
frescas disminuye el riesgo, debido a sus efectos antioxidantes. El cido
ascrbico, carotenoides, folatos y tocoferoles son considerados ingredientes
activos. El consumo de sal est fuertemente asociado con el riesgo de
carcinoma gstrico y sus lesiones precursoras.
Otros alimentos asociados a un alto riesgo en algunas poblaciones incluyen
fumar, carnes y pescados procesados, conservas vegetales y ajes.
El alcohol, el tabaco y la exposicin ocupacional a las nitrosaminas y polvos
inorgnicos se han estudiado en varias poblaciones, pero los resultados han
sido inconsistentes.

REFLUJO BILIAR
El riesgo de carcinoma gstrico aumenta 5-10 aos despus de la ciruga
gstrica, especialmente cuando se realiz la operacin Bilroth II, lo que
aumenta el reflujo biliar.

INFECCIN POR HELICOBACTER PYLORI
El acontecimiento ms importante en la epidemiologa de adenocarcinoma es
el reconocimiento de su asociacin con la infeccin por Helicobacter pylori.
Fuerte evidencia epidemiolgica provino de tres estudios de cohorte
prospectivos independientes que reportaron un riesgo significativamente
mayor en los sujetos que 10 o ms aos antes del diagnstico de cncer tena
anticuerpos anti-H. pylori, demostrables en muestras de suero almacenadas.

En el plano patolgico, H. pylori ha mostrado poder inducir los cambios
fenotpicos que conducen al desarrollo de adenocarcinoma (es decir, atrofia
de la mucosa, metaplasia y displasia intestinal) en los seres humanos y en
animales de experimentacin.

Un proceso precanceroso prolongado, que dura dcadas, precede a la
mayora de los cnceres gstricos. Incluye las siguientes etapas secuenciales:
gastritis crnica, atrofia multifocal, metaplasia intestinal, y la neoplasia
intraepitelial. La gastritis y la atrofia alteran la secrecin de cido gstrico,
elevando el pH gstrico, cambiando la flora y permitiendo que las bacterias
anaerobias colonicen el estmago. Estas bacterias producen reductasas
activos que transforman el nitrato de los alimentos en nitrito, una molcula
activa capaz de reaccionar con aminas, amidas y ureas para producir
compuestos de N-nitroso cancergenos.

H. pylori acta como un patgeno gstrico y es importante en varias etapas en
la cascada de cancergenos. H. pylori es la causa ms frecuente de la gastritis
crnica. Se encarga de disminuir la secrecin de cido y pepsina e interfiere
con las funciones antioxidantes por la disminucin de las concentraciones de
cido ascrbico (AA) intragstrico. Los organismos predominan en la capa de
mucosidad que recubre el epitelio gstrico normal. Ellos estn ausentes en las
zonas que recubren la metaplasia intestinal donde se origina la neoplasia.
Por lo tanto, las influencias cancergenas de H. pylori se ejercen desde la
distancia, a travs de productos bacterianos solubles o la respuesta
inflamatoria generada por la infeccin.

Genoma de H. pylori
H. pylori es genticamente heterognea, y todas las cepas podran no
jugar el mismo papel en el desarrollo de tumores malignos. Las cepas que
contienen un grupo de genes nombrados isla Cag de patogenicidad
inducen un mayor grado de inflamacin que las cepas que carecen de
estos genes. El mecanismo implica la produccin epitelial de IL-8 a travs
de una va de factor nuclear kappaB. Existe una asociacin entre la
infeccin con una cepa de H. pylori Cag positivo y el desarrollo de
carcinoma gstrico.
La determinacin de la secuencia de ADN completa de dos cepas de H.
pylori ha demostrado otras "islas" similares que tambin estn presentes
en el genoma de H. pylori. Se estn realizando investigaciones para
determinar si la cepa de genes especficos situados en una de estas islas
llamado la zona de plasticidad, o fuera en el resto del cromosoma, podra
estar asociados con la carcinognesis gstrica. H. pylori tambin puede
producir una citotoxina vacuolizante llamado VacA. Esta citotoxina,
responsable de dao celular epitelial, tambin se asocia con la
carcinognesis gstrica. El papel etiolgico de H. pylori en la
carcinognesis gstrica se confirm cuando la inoculacin de una cepa
Cag y VacA positiva fue capaz de inducir la metaplasia intestinal y
carcinoma gstrico en gerbos de Mongolia.

PROLIFERACIN CELULAR EXCESIVA
La replicacin celular, un requisito de la carcinognesis, potencia la accin de
los carcingenos al ADN de direccionamiento. Cuanto mayor sea la tasa de
replicacin, mayor ser la probabilidad de que los errores de replicacin se
vuelven fijos y se expresen en clulas de generaciones posteriores.
Mutaciones espontneas conducen a una posterior transformacin
neoplsica, pero si causan o no aumentos epidmicos en las tasas de cncer
es discutible. Lo ltimo se explica mejor por la presencia de carcingenos
externos o endgenos.
La proliferacin es mayor en estmagos infectados por H. pylori que en los no
infectados, que disminuye significativamente despus de la erradicacin de la
infeccin con el apoyo de la influencia mitognica de H. pylori en el epitelio
gstrico.
El amonaco, una sustancia estimulante de la replicacin celular, es
abundantemente liberado por la potente actividad de la ureasa de H. pylori en
las inmediaciones de epitelio gstrico.

EL ESTRS OXIDATIVO
La gastritis se asocia con aumento de la produccin de oxidantes y productos
intermedios de nitrgeno reactivos, incluyendo xido ntrico (NO). Hay un
aumento de la expresin de la isoforma inducible de la sintasa de xido ntrico
en la gastritis. Esta isoforma causa continua produccin de grandes cantidades
de NO.
NO tambin puede ser generada en el lumen gstrico por fuentes no
enzimticas. La acidificacin de nitrito a NO produce especies reactivas del
nitrgeno: trixido de dinitrgeno (N
2
O
3
), un agente nitrosante potente que
forma nitrosotioles y nitrosaminas. Compuestos nitrosados son reconocidos
en carcinoma gstrico en el entorno experimental.

INTERFERENCIA CON FUNCIONES ANTIOXIDANTES
El cido ascrbico (AA), un antioxidante, se transporta de forma activa desde
la sangre al lumen gstrico por mecanismos desconocidos. Su supuesta
funcin anti-cancergena es la de prevenir el dao oxidativo del ADN.
H. pylori infecta a individuos que tienen concentraciones intragstricas
inferiores de AA que los sujetos no infectados. Despus del tratamiento por H.
pylori, las concentraciones intragstricas de AA aumentan a niveles
semejantes a los de individuos no infectados.

DAO EN EL ADN
Los radicales libres, oxidantes y especies reactivas de nitrgeno causan daos
en el ADN. Estos por lo general generan mutaciones puntuales, la ms comn
es G: C A: T; con un fuerte vnculo con la carcinognesis qumica. El
peroxinitrito forma aductos de nitro-guanina que inducen dao en el ADN,
generando la reparacin del ADN o la apoptosis. El ltimo proceso elimina las
clulas que contienen el ADN daado del conjunto de clulas que se replican
con el fin de evitar la introduccin de mutaciones en el genoma y un mayor
riesgo de cncer asociado.
NO deteriora la reparacin del ADN por comprometer la actividad de Fpg, una
protena de reparacin del ADN. Por lo tanto, el NO no slo provoca daos en
el ADN, sino que tambin perjudica los mecanismos de reparacin diseados
para prevenir la formacin de mutaciones genticas.
Como se ha sealado, aumenta la proliferacin celular en la infeccin por H.
pylori. Este aumento de la replicacin est equilibrada por el aumento de la
muerte celular.
Es probable que el aumento de la mitosis sea una respuesta al aumento de la
prdida epitelial.
Sin embargo, la tasa replicativa supera las tasas de apoptosis en pacientes
infectados con el CagA VacA s1a H. pylori, lo que sugiere que la prdida de
clulas tambin se produce a travs de la descamacin en pacientes
infectados por cepas toxignicas de H. pylori.
La antitoxina derivada de H. pylori tambin induce la apoptosis. En los
pacientes con gastritis por H. pylori, el tratamiento con antioxidantes atena
el grado de apoptosis y la formacin de peroxinitrito.



3. LOCALIZACIN
El sitio ms frecuente de cncer de estmago es el estmago distal, es decir, la
regin antro-ploro. Los carcinomas en el cuerpo del estmago normalmente se
encuentran a lo largo de la mayor o menor curvatura.

4. REACCIONES DEL ESTROMA
Las cuatro respuestas estromales comunes al carcinoma gstrico son:
desmoplasia, infiltrado linfocitario, eosinofilia estromal y una respuesta
granulomatosa. La reaccin granulomatosa se caracteriza por la presencia de
pequeos granulomas de la sarcoidosis, a menudo acompaados por inflitracin
de clulas mononucleares de intensidad moderada. La respuesta linfoide se asocia
con una mejor supervivencia.
5. PROPAGACIN DEL TUMOR Y ESTADIFICACIN
Los carcinomas gstricos se propagan por extensin directa, con metstasis o
diseminacin peritoneal. La extensin directa del tumor implica rganos
adyacentes. Los tumores que invaden el duodeno son a menudo los del tipo difuso
y afectan frecuentemente a la serosa y linfticos, e incluye invasin vascular y
metstasis en los ganglios linfticos. La invasin duodenal puede ocurrir a travs
de la submucosa o subserosa o mediante los vasos linfticos submucosos.

Los carcinomas intestinales se producen preferentemente por metstasis
hematgena en el hgado, mientras que los carcinomas difusos preferentemente
metastatizan a las superficies peritoneales. Tumores mixtos exhiben los patrones
metastsicos de tipos tanto intestinales como difusos.

El principal valor de la diseccin ganglionar es la deteccin y eliminacin de
metstasis y la estadificacin tumoral adecuada. La precisin de la clasificacin
patolgica es proporcional al nmero de ganglios linfticos regionales examinados
y su ubicacin. Cuando slo linfticos cercanos al tumor se valoran, muchos
cnceres son clasificados incorrectamente.

6. LESIONES PRECURSORAS

a) La gastritis y metaplasia intestinal
La gastritis crnica atrfica y la metaplasia intestinal habitualmente preceden
y/o acompaan al adenocarcinoma intestinal, sobre todo en zonas de alta
incidencia. La gastritis asociada a H. pylori es la precursora ms comn de la
lesin gstrica.
Sin embargo, la gastritis autoinmune tambin se asocia con un aumento del
riesgo de carcinoma. Si persiste la gastritis, la atrofia gstrica se produce
seguido de la metaplasia intestinal, a partir de una serie de cambios que
pueden resultar en la neoplasia, especialmente en tipos de cncer intestinal.
Por el contrario, el cncer gstrico difuso que a menudo se origina en el
estmago carece de gastritis atrfica con metaplasia intestinal.


Mucosa de cuerpo gstrico con atrofia severa y MI de tipo completo
Hay dos tipos principales de metaplasia intestinal: 'completa' (tambin
designado como pequea o las de tipo intestinal I), e 'incompleta' (tipos II y
III).
Los diferentes patrones de expresin de mucina caracterizan las metaplasias.
Estos hallazgos muestran que la metaplasia intestinal incompleta tiene un
fenotipo gstrico e intestinal mixto que refleja un programa de diferenciacin
aberrante, sin reproducir cualquier fenotipo epitelial gastrointestinal adulto
normal.

b) Neoplasia intraepitelial
La neoplasia intraepitelial (displasia) surge, ya sea en el estmago o en el
epitelio gstrico intestinal. El adenoma de glndula pilrica es una forma de
neoplasia intraepitelial que surge en la mucosa original. En la teora de
mltiples etapas de la oncognesis gstrica, la neoplasia intraepitelial se
encuentra entre las lesiones metaplsicas atrficas y cncer invasivo.

Los problemas asociados con el diagnstico de neoplasia intraepitelial gstrica
incluyen la distincin de los cambios reactivos o regenerativos asociados con
inflamacin activa, y la distincin entre el carcinoma intraepitelial e invasivo.
Varias propuestas se han hecho para la terminologa del espectro morfolgico
de las lesiones que se encuentran entre los cambios no neoplsicos y cncer
invasivo precoz, incluyendo la reciente clasificacin internacional Padova:

Neoplasia intraepitelial Indefinida
A veces, surgen dudas en cuanto a si es una lesin neoplsica o no
neoplsica (es decir, reactivo o regenerativa), especialmente en las
pequeas biopsias. En tales casos, el dilema se suele resolver mediante la
obtencin de biopsias adicionales, o despus de la eliminacin de las
posibles fuentes de hiperproliferacin celular. Una fuente importante de
lesin potencialmente alarmante es la regeneracin asociada con una
lesin inducida por AINE, que origina una ulceracin/erosin superficial
causado por el cido gstrico. Los casos que carecen de todos los
atributos necesarios para un diagnstico definitivo de la neoplasia
intraepitelial pueden ser colocados en la categora de "neoplasia
intraepitelial indefinida. En la mucosa gstrica original, la
hiperproliferacin foveolar puede ser indefinida para displasia,
mostrando estructuras tubulares irregulares y tortuosas con deplecin de
moco epitelial, una alta relacin ncleo-citoplasma y prdida de la
polaridad celular. Grande, oval/redonda, asociado a ncleos
hipercromticos con mitosis prominentes.

En la metaplasia intestinal, las reas indefinidas para la neoplasia
intraepitelial presentan un epitelio metaplsico hiperproliferativo. Las
glndulas pueden aparecer muy juntas, revestida por clulas
hipercromticas, redondeadas o alargadas, con ncleos grandes ubicados
basalmente. Los nucleolos son un hallazgo inconsistente. Las alteraciones
cito-arquitectnicos tienden a disminuir a partir de la base de las
glndulas a su porcin superficial.

Neoplasia intraepitelial definida
Cuenta con patrones de crecimiento plano, polipoide, o ligeramente
deprimido, la chapa puede carecer de los cambios endoscpicos en
endoscopia convencional, pero muestra un aspecto irregular en la tinte-
endoscopia. En los pases occidentales, el trmino adenoma se aplica
cuando la proliferacin produce una lesin macroscpica, por lo general
discreta. Sin embargo, en Japn, los adenomas incluyen todos los tipos
(es decir, planos, elevados y deprimidos).
Los adenomas gstricos son menos comunes que los plipos
hiperplsicos, en general, representan aproximadamente el 10% de los
plipos gstricos. Ellos tienden a surgir en el antro o en la mitad del
estmago, en las reas de metaplasia intestinal. Morfolgicamente, los
adenomas pueden ser descritos como tubular (la ms comn),
tubulovelloso o velloso; los dos ltimos tambin han sido llamados
papillotubulares y papilares. La mayora tienen epitelio de tipo intestinal,
pero algunos tienen caractersticas foveolares gstricas.

Neoplasia intraepitelial de bajo grado
Esta lesin muestra una arquitectura de la mucosa ligeramente
modificada, incluyendo la presencia de estructuras tubulares con
ramificacin, papilas envolventes, y quistes. Las glndulas estn
revestidos por clulas columnares agrandados con mnima o nula mucina.
Homogneamente, existen ncleos redondeados u ovoides, con clulas
generalmente seudoestratificadoas en la zona de proliferacin situada en
la parte superficial de los tbulos displsicos.

Neoplasia intraepitelial de alto grado
Existe una creciente distorsin de la arquitectura con el hacinamiento
glandular y prominente atipia celular. Los tbulos pueden ser de forma
irregular, con ramificacin frecuente y plegado; no hay invasin del
estroma.
La secrecin de mucina es ausente o mnima. El ncleo pleomrfico,
hipercromtico, generalmente con clulas seudoestratificadas, suele ser
en forma de cigarro. El aumento de la actividad proliferativa est
presente en todo el epitelio.

La progresin de la neoplasia intraepitelial al carcinoma
El carcinoma se diagnostica cuando el tumor invade la lmina propia
(carcinoma intramucoso) o a travs de la muscular de la mucosa. Algunas
biopsias gstricas contienen reas sugestivas de la verdadera invasin
(por ejemplo, clulas aisladas, estructuras parecidas a glndulas, o
proyecciones papilares). El trmino "sospechoso de invasin" es
apropiado cuando los criterios histolgicos para un cncer invasivo son
equvocos. Hasta el 80% de las neoplasias intraepiteliales puede progresar
a la invasin. De hecho, el cncer invasivo puede estar ya presente en los
pacientes que tenan neoplasia intraepitelial de alto grado sin masa
tumoral obvia. La medida de la metaplasia intestinal asociada con
neoplasia intraepitelial, junto con un fenotipo de la mucosa intestinal
(tipo III metaplasia intestinal), se correlaciona con un aumento del riesgo
de desarrollo de carcinoma.

7. HISTOPATOLOGA
Los adenocarcinomas gstricos pueden ser cnceres de las glndulas de formacin
de compuestos tubular, acinar o estructuras papilares, o una mezcla compleja de
clulas, sin cohesin, aisladas con morfologas variables, a veces en combinacin
con estructuras glandulares, trabeculares o alveolares. Se han propuesto varios
sistemas de clasificacin, incluyendo Ming, Carniero y Goseki, pero las ms
utilizadas son las de la OMS y Lauren.

Clasificacin de la OMS
A pesar de su variabilidad histolgica, por lo general uno de los cuatro patrones
predomina. El diagnstico se basa en el patrn histolgico predominante.

Adenocarcinomas tubulares
Estos contienen prominentes tbulos ramificados dilatados o en forma de
ranura que varan en su dimetro; estructuras acinares pueden estar
presentes. Las clulas tumorales individuales son columnares, cbicas, o
aplanadas por la mucina intraluminal. Las clulas claras tambin pueden
estar presentes. El grado de atipia citolgica vara de bajo a alto grado. Una
variante poco diferenciada a veces se llama carcinoma slido.
Los tumores con un prominente estroma linfoide se denominan
carcinomas medulares o carcinomas con estroma linfoide. El grado de
desmoplasia vara y puede ser visible.



Adenocarcinomas papilares
Estos son carcinomas exofticos bien diferenciados con largos procesos
similares a dedos revestidos por clulas cilndricas o cbicas apoyados por
ncleos de tejido conectivo fibrovascular. Las clulas tienden a mantener
su polaridad. Algunos tumores muestran diferenciacin tubular
(papilotubular). En raras ocasiones, una arquitectura micropapilar est
presente. El grado de atipia celular y el ndice mittico varan, puede haber
atipia nuclear grave. El borde del tumor que invade est generalmente
separado de las estructuras circundantes, el tumor puede ser infiltrado por
clulas inflamatorias agudas y crnicas.

Adenocarcinomas mucinosos
Por definicin, >50% del tumor contiene grupos mucinosos extracelulares.
Los dos principales patrones de crecimiento son glndulas revestidas por
un epitelio secretor de mucosa columnar junto con mucina intersticial y
cadenas o grupos de clulas irregulares flotando libremente en los lagos
mucinosos. Tambin puede haber mucina en el estroma interglandular.

Carcinomas de clulas en anillo de sello
Ms de 50% del tumor se compone de grupos aislados o de pequeas
clulas malignas que contienen mucina intracitoplasmtica.
Superficialmente, las clulas se encuentran dispersos en la lmina propia,
ampliando las distancias entre los pozos y las glndulas. Las clulas
tumorales tienen cinco morfologas:

a) Los ncleos son empujados hacia las membranas celulares creando la
apariencia clsica de clulas en anillo de sello debido a un citoplasma
expandido, globoso y pticamente claro. Estos contienen mucina cida
y se tien con Alcian Blue a pH 2,5.

b) Otros carcinomas difusos contienen clulas con ncleos centrales
parecidos a histiocitos, y muestran poca o ninguna actividad mittica.

c) Pequeas, con clulas eosinfilas prominentes, pero diminutos,
grnulos citoplsmicos que contienen mucina neutra.

d) Pequeas clulas con poco o nada de mucina.

e) Las clulas anaplsicas con poco o nada de mucina.

Estos tipos de clulas se mezclan uno con el otro y constituyen
proporciones variables tumorales. Los tumores de clulas en anillo de sello
tambin pueden formar patrones glandulares trabeculares de encaje y
pueden mostrar una disposicin zonal o distal.

El carcinoma de clulas en anillo de sello es infiltrante; el nmero de
clulas malignas es comparativamente pequea y la desmoplasia puede ser
prominente. Las tinciones especiales, incluyendo manchas de mucina (PAS,
mucicarmn, o Alcian Blue) o tincin inmunohistoqumica con anticuerpos
frente a la citoqueratina, ayudan a detectar clulas tumorales escasamente
dispersas en el estroma. Inmunotinciones como la citoqueratina detecta un
mayor porcentaje de clulas neoplsicas que hacen manchas de mucina.
Varias condiciones imitan un carcinoma de clulas en anillo de sello,
incluyendo linfoma en anillo de sello, muclagos en la lmina propia,
xantomas y clulas separadas o muertas asociadas a gastritis.



Clasificacin De Laurn
La clasificacin Laurn ha demostrado ser til en la evaluacin de la historia
natural del carcinoma gstrico, especialmente con respecto a su relacin con
los factores ambientales, las tendencias de incidencia y sus precursores. Las
lesiones se clasifican en uno de los dos tipos principales: intestinal o difuso. Los
tumores que contienen cantidades aproximadamente iguales de los
componentes intestinales y difusos se llaman carcinomas mixtos. Los
carcinomas indiferenciados que no caben perfectamente en cualquiera de las
categoras se colocan en la categora indeterminada.

Carcinomas intestinales
Esta forma reconocible de glndulas va desde tumores bien diferenciados a
los moderadamente diferenciados. Por lo general surgen en un contexto de
metaplasia intestinal. El fenotipo de estos tipos de cncer mucinoso es
intestinal, gstrico y gastrointestinal.

Carcinomas difusos
Se componen de clulas poco cohesivas que difusamente infiltran la pared
gstrica con poca o ninguna formacin glandular. Las clulas suelen aparecer
redondas y pequeas, bien organizadas individualmente o agrupadas, en
formaciones parecidas a glndulas.

Estos tumores se asemejan a los clasificados como tumores de clulas en
anillo de sello en la clasificacin de la OMS. El ndice mittico es menor en
los carcinomas difusos que en los tumores intestinales. Pequeas cantidades
de mucina intersticial pueden estar presentes. La desmoplasia es ms
pronunciada y la inflamacin asociada es menos evidente en los cnceres
difusos que en los carcinomas intestinales.


A) INTESTINAL: Formacin de estructuras tubulares
B) DIFUSO: Estructura mal diferenciada

Macroscopa

Cncer Gstrico Precoz (CGP)
Es un carcinoma limitado a la mucosa o a la mucosa y submucosa,
independientemente del estado nodal. Pacientes asintomticos tienen una
alta incidencia de CGP que van desde 30-50%, contrastando con una menor
fraccin de 16-24% en los pases occidentales.
Histolgicamente, la mayora de los subtipos de carcinoma se producen en
CGP en cualquiera de las formas puras o mixtas. Carcinomas con elevados
patrones papilares, granulares o nodulares y un color rojo son a menudo
bien o moderadamente diferenciados, tumores tubulares o papilares con
funciones intestinales, a veces un adenoma preexistente es reconocible.

Carcinomas planos, mal diferenciados, pueden contener islas de mucosas
residuales o regenerativas. Lesiones ulceradas son cnceres intestinales o
difusos.


El riesgo de penetracin profunda y multifocal en la submucosa y el riesgo de
invasin linftica es mayor en el tipo IIc, la variante de depresin de tipo II. La
infiltracin de la pared gstrica (linitis plstica) puede no ser evidente
endoscpicamente.


TUMOR INFILTRANTE: Linitis plstica

Cncer Gstrico Avanzado
La displasia puede presentarse como una lesin plana (difciles de detectar
en la endoscopia convencional) o con crecimiento polipoide. Apariciones
intermedias entre ellos incluyen una mucosa deprimida rojiza o descolorida.
El aspecto macroscpico del carcinoma avanzado forma la base de la
clasificacin Borrmann:



Las lceras tipo II o III son comunes. Tumores difusos (infiltrante, tipo IV) se
extienden superficialmente en la mucosa y submucosa, produciendo
lesiones planas, con o sin ulceraciones poco profundas. Con extensa
infiltracin.

Variantes Raras
Existen varios otros carcinomas que no son una parte integral de la clasificacin
Laurn o de la clasificacin de la OMS.
Carcinoma adenoescamoso
Esta lesin combina un adenocarcinoma y un carcinoma de clulas
escamosas. Existen transiciones entre ambos componentes. Un tumor con
una frontera clara entre los dos componentes puede representar un tumor
de colisin. Los tumores que contienen focos discretos de aparicin
benigna de metaplasia escamosa se denominan adenocarcinomas con
diferenciacin escamosa (sinnimo de adenoacantoma).



Carcinoma de clulas escamosas
Los carcinomas de clulas escamosas puros rara vez se desarrollan en el
estmago, se asemejan a los carcinomas de clulas escamosas que surgen
en otras partes del cuerpo.



Carcinoma indiferenciado
Estas lesiones no tienen alguna caracterstica de diferenciacin ms all de
un fenotipo epitelial (por ejemplo, la expresin de citoqueratina). Caen en
el grupo indeterminado del esquema de Laurn. Un anlisis ms detallado
de este grupo heterogneo con mtodos histoqumicos puede permitir su
separacin en otros tipos.

Otros tumores poco frecuentes incluyen adenocarcinoma-carcinoide
(carcinoma exocrino-endocrino), carcinoma de clulas pequeas, carcinoma de
clulas parietales, coriocarcinoma, tumor del seno endodrmico, carcinoma
embrionario, y adenocarcinoma hepatoide mixto.

8. LINFOMAS GSTRICOS
El linfoma es un cncer de una parte del sistema inmunolgico llamado sistema
linftico. Existen muchos tipos de linfoma. Un tipo se denomina enfermedad de
Hodgkin. El resto se conoce como linfoma no Hodgkin.

a) Caractersticas Generales
Los linfomas gastrointestinales, y entre ellos los gstricos, corresponden a
neoplasias malignas hematolgicas de origen extranodal. Corresponden al
principal sitio de origen de los linfomas no ganglionares, y dentro de ellos la
principal ubicacin es el estmago, a pesar que su incidencia es baja
constituyendo entre el 2 y el 5% de los tumores gstricos malignos.
Histolgicamente corresponden a linfomas no Hodgkin, y tericamente
cualquiera de los subtipos de este linfoma puede tener su asiento en tracto
digestivo, sin embargo el ms frecuente corresponde al tipo MALT.


Clasificacin de los linfomas no Hodgkin primarios del tracto gastrointestinal

Sistema Malt
El tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) es un componente del
sistema inmune altamente especializado, cuya funcin es proteger las
superficies mucosas de noxas provenientes del ambiente externo. Se
divide en cuatro compartimentos, de los cuales el ms importante lo
constituyen los ndulos linfoides distribuidos a lo largo del intestino y que
en el leon terminal conforman las placas de Peyer; los otros
compartimentos lo conforman los linfocitos de la lmina propia, los
linfocitos y clulas plasmticas intraepiteliales, y el cuarto compartimento
corresponde a los linfonodos mesentricos. Este tejido linfoide es
principalmente de estirpe B que se dispone en los folculos. El epitelio que
cubre estos folculos presenta infiltrados de linfocitos de la zona marginal
constituyendo el linfoepitelio; los linfocitos de la lmina propia son del
tipo T CD4 positivo y los de la superficie epitelial a linfocitos T CD8
positivo.
Paradjicamente el sitio de origen ms frecuente de este linfoma es el
estmago, donde normalmente el tejido MALT es casi inexistente y es
aqu donde surge un nuevo concepto, y es el que se asocia a
inflamaciones crnicas en la mucosa circundante de la neoplasia; esta
inflamacin se asocia a Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori y linfoma gstrico MALT
La infeccin del estmago por Helicobacter pylori propicia a la
acumulacin de tejido linftico en la mucosa gstrica con la
consiguiente aparicin de folculos linfoides; este tejido linfoide
adquirido se acompaa de linfoepitelio y es la precondicin necesaria
para el desarrollo de un linfoma MALT. Aunque hay otras condiciones
como el sndrome de Sjgren que produce la acumulacin de MALT
en la mucosa gstrica, la infeccin por Helicobacter pylori es la causa
ms frecuente. Los linfomas MALT se originan en zonas con gastritis
crnica folicular asociada a infeccin por Helicobacter pylori; este
microorganismo estimula la proliferacin de clulas tumorales va
activacin de clulas T las que estimularan linfocitos B dependientes
de clulas T. Esto explicara el hecho de que los linfomas gstricos
tiendan a revertir tras la erradicacin del bacilo.

o Presentacin Clnica
Los linfomas gstricos de bajo grado predominan en personas
mayores de 50 aos, aunque hay reportes de casos en nios. La
relacin hombre mujer es de 1,5:1. Los sntomas no son
especficos y suelen ser confundidos con gastritis o lcera
pptica.

o Apariencia Macroscpica
La apariencia macroscpica sigue varios patrones, pero los ms
frecuentes son el polipoideo, ulcerativo tipo carcinoma,
infiltrativo con o sin ulceraciones y la forma multinodular
ulcerativa. El antro es el sitio ms frecuente de compromiso (60 a
70%) lo que se asocia al hecho de que es el sitio de asiento del
Helicobacter pylori. Los linfomas MALT gstricos son a menudo
multifocales.

o Caractersticas Histolgicas
Los linfomas MALT se originan en la lmina propia o en la
porcin profunda de la mucosa y tienden a comprometer
progresivamente toda la mucosa, y posteriormente toda la pared
gstrica. En la forma MALT de bajo grado las clulas que
proliferan son tipo centrocitos y corresponden a linfomas del
tipo de la zona marginal de la clasificacin REAL de los linfomas

(linfomas de clulas B). Su forma vara de linfocitos pequeos a
clulas pequeas clivadas o con caractersticas monocitoides.
Estas clulas se disponen en un denso infiltrado que expande la
lmina propia y que clsicamente infiltra glndulas produciendo
lesiones linfoepiteliales, una de las caractersticas en el
diagnstico de MALT linfoma de bajo grado junto a las atipias
moderadas de los linfocitos (Figuras 1, 2 y 3).






La presencia de folculos linfoides reactivos es la regla y los
linfocitos neoplsicos tienden a ocupar la zona marginal de los
folculos y/o las reas interfoliculares, las que eventualmente
reemplazan las estructuras foliculares.
El diagnstico puede ser difcil en biopsias endoscpicas si stas
no incluyen una cantidad suficiente de clulas atpicas y escasas o
nulas lesiones linfoepiteliales, por esto se recomienda mltiples
muestras. Actualmente se utiliza un sistema de grados de
confianza en el diagnstico de MALToma gstrico.



Los ganglios perigstricos y otros linfonodos pueden estar
comprometidos secundariamente en el MALToma. Las clulas
neoplsicas infiltran las reas interfoliculares y progresivamente
expanden la zona marginal separando los folculos, el patrn
resultante imita un linfoma de clulas centrofoliculares.
Raramente se encuentra diseminado al momento del diagnstico
por lo que permite una larga sobrevida despus de la terapia en
comparacin con otros linfomas de bajo grado de origen nodal. El
compromiso de bazo y mdula sea es muy raro.

Linfoma Malt de Alto Grado
Los linfomas MALT de alto grado son dos veces ms comunes que los
de bajo grado y la mayora son del tipo no Hodgkin de clulas
grandes. Los linfomas de bajo grado a veces muestran focos de
clulas grandes blsticas dentro o en la periferia de folculos
comprometidos, este patrn corresponde al inicio de una progresin
a linfoma de alto grado (Figura 4).



Muchas veces, cuando al patrn histolgico de clulas grandes es el
dominante, es posible detectar reas de linfoma de bajo grado en la
periferia, lo que corresponde a un linfoma de alto grado con
componente de bajo grado, lo que se traduce en un linfoma MALT de
bajo grado que progres a una forma ms agresiva de la enfermedad.
Se considera que es un linfoma de alto grado cuando las clulas
grandes corresponden al 5 a 10% de la poblacin total de clulas
neoplsicas. La forma de novo de la enfermedad puede ser asumida
si no se encuentra componente de bajo grado. Aqu las lesiones
linfoepiteliales no se encuentran y los folculos linfoides son mucho
menos comunes. Este linfoma tiende a progresar diseminndose por
va linftica y a cavidad peritoneal con mucho mayor frecuencia que
el linfoma MALT de bajo grado.

9. VAS DE DISEMINACIN
La diseminacin del cncer gstrico puede seguir las diferentes vas: hematgena,
por vecindad, linftica y celmica. Cerca del 70% de los tumores tienen metstasis
ganglionares al momento del diagnstico y cerca del 15% tienen metstasis
hepticas.

La VA HEMATGENA da metstasis con mayor frecuencia al hgado y
tambin a pulmn, suprarrenales, etc.
Esta es la va de diseminacin preferente de los tumores de tipo intestinal de
Lauren.
Si el paciente presenta cualquiera de estos 4 signos, est fuera de alcance
ciruga curativa.

La VA CELMICA es la que usaran clulas tumorales para implantarse por
ejemplo en los ovarios (Tumor de Krukenberg) y en peritoneo distante.

La VA LINFTICA es la va de diseminacin preferente de los tumores de
tipo difuso de Lauren y est directamente relacionada con el desarrollo
embrionario.
Manifestaciones importantes como las adenopatas supraclaviculares
izquierdas (ganglio centinela de Virchow-Troisier), adenopata axilar anterior
izquierda (ganglio de Irish), o la infiltracin del ombligo (ndulo de la
hermana Mara Jos), indican diseminacin a distancia.

10. CARACTERSTICAS CLNICAS
La falta de sntomas tempranos a menudo retrasa el diagnstico de cncer
gstrico.
En consecuencia, el 80 - 90% de los pacientes con cnceres gstricos se presentan
al mdico con tumores avanzados que tienen tasas pobres de curabilidad.
Los rasgos clnicos dependen del tiempo de enfermedad, edad del paciente y la
localizacin, la extensin y el tipo de tumor.
Los sntomas ms frecuentes de cncer de estmago son: dolor epigstrico e
indigestin, anorexia, prdida de apetito, vmitos, hematemesis, melena, diarrea,
entre otros.
La inespecificidad de los sntomas tempranos es una de las razones del diagnstico
tardo. Se reconocen 3 patrones clnicos usuales:

a) Insidioso: estos tumores son los que representan mayores dificultades
diagnsticas debido a la inespecificidad de los sntomas iniciales. Este
fenmeno se debe sobre todo a tumores localizados en cuerpo del estmago
y a la mnima interferencia a la funcin gstrica en un estadio temprano de la
enfermedad. Los primeros sntomas de estos tumores insidiosos son: dolor o
molestias epigstricas, anorexia, nuseas, prdida ponderal y anemia.

b) Obstructivo: los sntomas de estos tumores varan segn la localizacin en el
cardias o en el ploro. En ambos casos, las manifestaciones clnicas son
consecuencia de la obstruccin. Si el tumor se ubica en la unin
gastroesofgica o cerca de ella, el paciente en general refiere disfagia
creciente, en un primer momento para los slidos y luego para los lquidos.
Una vez que el cncer ocupa el estrecho tracto de entrada del estmago, se
observa una prdida de peso muy acelerada. Si el cncer afecta a la regin
pilrica, los sntomas tardos corresponden a los de la estenosis pilrica. Los
sntomas tempranos de este tipo de tumor con frecuencia remedan los de la
lcera pptica.

c) Tipo lcera pptica: alrededor de un tercio de los pacientes con carcinoma
gstrico se presentan con antecedentes de dispepsia de varios aos de
evolucin antes del descubrimiento del tumor maligno.
La obstruccin pilrica condiciona aumento de la presin intragstrica lo cual
puede condicionar a su vez a reflujo gastroesofgico caracterizado por pirosis,
regurgitacin y agruras.

Ninguno de los sntomas mencionados es patognomnico de cncer de estmago.
En el momento en que se manifiestan signos fsicos de cncer gstrico la
enfermedad ya es incurable. La presencia de ganglio supraclavicular izquierdo o
periumbilicales u otros sitios distantes, son signos de enfermedad avanzada y
pronstico ominoso.

11. DIGNOSTICO

a) Diagnstico clnico
En la anamnesis se har hincapi en la existencia de antecedentes familiares de
cncer gstrico, antecedentes personales de enfermedad gstrica o de lesiones
premalignas, en el tiempo de aparicin de los sntomas y los cambios acaecidos en
los mismos y se sospechar ante todo sndrome anmico, obstructivo, tumoral,
metastsico o paraneoplsico.

b) Diagnstico radiolgico
Los estudios radiolgicos convencionales slo detectan, generalmente, formas de
cncer avanzado o relativamente avanzado. Con el mtodo del doble contraste
pueden verse, en ocasiones, lesiones ms pequeas y que, a posteriori, podran
corresponderse a un carcinoma gstrico precoz.



c) Diagnstico endoscpico
La fiabilidad de este mtodo est prxima al 100%. La endoscopia con biopsia es,
pues, el principal mtodo diagnstico del cncer gstrico.

o Endoscopia ante cncer gstrico avanzado
La endoscopia es de gran utilidad al permitir establecer la relacin del tumor con
el cardias o el ploro, al comprobar la posible existencia de alguna complicacin
concomitante, como hemorragia digestiva u obstruccin pilrica y para orientar
al cirujano sobre la tctica quirrgica a seguir.

o Endoscopia ante cncer gstrico precoz
El reconocimiento endoscpico de la lesin originada por los tipos I y IIa es fcil
de realizar, aunque no lo es tanto el asegurar que posea carcter maligno. Su
tamao y morfologa pueden ayudar a decidir si se trata de una lesin benigna o
maligna.

En las lesiones deprimidas o ulceradas, es decir, en los tipos III y IIc, la mucosa de
la depresin o de la zona que rodea a la lcera es granulosa o nodular, sin
pliegues, rgida, deslustrada, frgil y sangra fcilmente al roce. Los pliegues se
interrumpen al llegar a esta zona y forman imgenes variadas. Los cnceres
planos del tipo IIb son difciles de reconocer. En estos casos la mucosa est
alterada, aparece granugienta, sin pliegues, deslustrada y frgil. La combinacin
de radiologa con endoscopia y toma de biopsia nos dar el diagnstico en un
alto nmero de casos.

d) Gestos que acompaan a la endoscopia

Biopsia: la toma de biopsia es obligatoria ante toda lesin gstrica, con
independencia de su aspecto endoscpico. La precisin diagnstica de la biopsia
en el cncer gstrico es muy alta, entre el 90% y el 98%. Los falsos negativos
corresponden con mayor frecuencia a las lesiones excavadas.

Citologa: la opinin ms generalizada es que ambas tcnicas son
complementarias y su utilizacin conjunta logra un diagnstico correcto en
mayor porcentaje que cada una de ellas por separado. Algunos autores las
recomiendan especialmente en las lesiones infiltrativas y en aquellas en que la
biopsia presenta dificultades tcnicas para su obtencin.

Colorantes vitales: con el fin de aumentar el rendimiento diagnstico de las
endoscopias en el cncer gstrico, se han propuesto una serie de colorantes
vitales (Indigo, carmn, azul de Evans, azul de metileno, rojo Congo, diamida
ferrosa) que permiten, no slo una mejor visualizacin de la lesin, sino una ms
fcil obtencin de biopsias. Estas tcnicas permiten delimitar mejor el
crecimiento submucoso de los tumores.

12. TRATAMIENTO

a) Tratamiento quirrgico
Es la principal modalidad de tratamiento en el cncer gstrico.

Diseccin ganglionar
Por muchos aos se ha discutido la extensin de la reseccin ganglionar
(limitada o extendida) en casos potencialmente curables, pero no existe
evidencia concluyente sobre la mayor efectividad en trminos de
sobrevida o mayor seguridad de un tipo de diseccin sobre el otro. Los
dos Ensayos Clnicos Aleatorios (ECA) existentes sugieren que la diseccin
extendida podra mejorar la sobrevida a 5 aos en los tumores con
infiltracin serosa.

Por su parte, los estudios observacionales disponibles sugieren que los
resultados de la ciruga dependen de la curva de aprendizaje de quienes
la realizan. En Per existe consenso en utilizar la diseccin de N2 asociada
a la gastrectoma.

Gastrectoma total o parcial para lesiones del antro.
Un ECA y otro ensayo no aleatorizado no demostraron mejor sobrevida
con la gastrectoma total comparada con la gastrectoma parcial para
lesiones situadas en el antro gstrico.
Esplenectoma y pancreatectoma parcial
Diversos estudios, incluyendo un ECA realizado en Chile, han demostrado
que ambas tcnicas se asocian a mayor mortalidad sin mejora en la
sobrevida.

Ciruga paliativa
En casos seleccionados de cncer gstrico avanzado (metstasis a
distancia, metstasis peritoneales, metstasis de ganglios N4), la ciruga
paliativa, definida como aquella que deja el tumor en el paciente o realiza
remocin incompleta de ste, podra mejorar discretamente la sobrevida
(3 meses) y la calidad de vida de los pacientes.

b) Mucosectoma endoscpica
Series de casos en Japn han descrito remisin del cncer en cerca del 85% de
los pacientes tratados (cnceres precoces o superficiales de un tamao no
mayor a 20 30 mm). La tcnica todava no ha sido adoptada ampliamente en
occidente.

c) Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante
Diversos metaanlisis de ECAs demuestran que a la fecha la
quimioterapia postoperatoria ofrece resultados negativos o de dudosa
significacin clnica.

Quimioterapia intraperitoneal
ECAs que han evaluado la efectividad de esta terapia han arrojado en
general resultados negativos y sugieren que puede asociarse a mayores
tasas de complicaciones.

13. PRONSTICO Y FACTORES PREDICTIVOS

Cncer gstrico precoz
En los cnceres gstricos tempranos, las lesiones Pen B tienen una baja
incidencia de invasin de los vasos y la metstasis de los ganglios linfticos y
un buen pronstico despus de la ciruga (cerca del 90% de los pacientes
sobreviven 10 aos). En contraste, las lesiones penetrantes por PenA se
caracterizan por una incidencia relativamente alta de la invasin de los vasos y
la metstasis de los ganglios linfticos y un mal pronstico despus de la
ciruga (64,8% de supervivencia a 5 aos).
Los pacientes con cnceres limitadas a la mucosa y submucosa tienen una
supervivencia a los 5 aos del 95% aproximadamente.

Cncer gstrico avanzado
El sistema de estadificacin TNM para el cncer gstrico es muy utilizado y
proporciona importante informacin pronstica. La invasin linftica y
vascular conlleva un mal pronstico y se ve a menudo en los casos avanzados.
El estado de los ganglios linfticos, que es parte del sistema TNM, es tambin
un indicador de pronstico importante. Para una afectacin ganglionar en 1-6
ganglios linfticos (pN1), la tasa de supervivencia a 5 aos fue del 44% en
comparacin con una tasa de supervivencia de 30% en pacientes con 7-15
ganglios linfticos afectados por el tumor (pN2) . Los pacientes con ms de 15
ganglios linfticos afectados por el tumor metastsico tuvieron una
supervivencia baja a los 5 aos con 11%.
El carcinoma gstrico con invasin evidente ms all del anillo pilrico,
aquellos con invasin hasta el anillo pilrico, y los que no tienen evidencia de
invasin duodenal tienen tasas de supervivencia a 5 aos del 8%, 22% y 58%,
respectivamente. Los tumores que invaden la muscular propia tienen un 60-
80% de supervivencia a 5 aos, mientras que los tumores que invaden la
subserosa tienen un 50% de supervivencia a 5 aos. Desafortunadamente, la
mayora de los pacientes con carcinoma avanzado ya tienen metstasis en los
ganglios linfticos en el momento del diagnstico.
































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