por Antonio G Garca

Este artculo versa sobre las condiciones experimentales que debe cumplir un buen estudio de
equivalencia, y sobre los problemas clnicos que ha planteado, y que puede plantear la
sustitucin de medicamentos bioequivalentes. Ahora que irrumpen con fuerza los genricos,
nos parece importante analizar los problemas de bioequivalencia que su uso indiscriminado
puede plantear.
La biodisponibilidad de un frmaco da idea de su velocidad de absorcin y de
la cantidad del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares, en los
que debe ejercer su accin. Si el valor de su biodisponibilidad oral se acerca a
la unidad, el frmaco se absorbe bien y sufre escaso metabolismo (poco
efecto de primer paso de la barrera heptica). Por el contrario, si su
biodisponibilidad es slo una fraccin pequea de 1, indica que el frmaco se
absorbe peor, o que sufre un metabolismo heptico acusado.
Un ensayo clnico cuyo objetivo sea la comparacin de la biodisponibilidad de
dos formulaciones farmacuticas de un mismo principio activo, se denomina
estudio de bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulaciones son
bioequivalentes, asumimos que producirn el mismo efecto teraputico,
aunque, si no se han comparado farmacodinmicamente, no podemos decir
con propiedad que sean teraputicamente equivalentes. Por otra parte, dos
medicamentos se consideran equivalentes farmacuticos si contienen
cantidades idnticas del mismo principio activo, y alternativas
farmacuticas si cada uno de los medicamentos posee en su composicin un
principio activo idntico al del otro, aunque no contenga la misma cantidad y
formulacin (por ejemplo, una sal o un ster). La equivalencia farmacutica
no implica necesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en
excipientes o en el proceso de fabricacin pueden dar lugar a diferencias en
la disolucin o en la biodisponibilidad de dos formulaciones orales. Se
considera que dos productos medicinales son bioequivalentes si son
equivalentes o alternativas farmacuticas y si, despus de administrar las
mismas dosis molares, sus biodisponibilidades (en velocidad y en extensin)
son similares de forma que sus efectos en cuanto a eficacia y seguridad sean
esencialmente los mismos.
Estudios de bioquivalencia de dos medicamentos
El trmino bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporcin en que el
mismo principio activo de dos medicamentos iguales alcanza la circulacin
sistmica. Por ello, la bioequivalencia se cuantifica mediante la
determinacin de los niveles plasmticos del frmaco contenido en los dos
medicamentos (biodisponibilidad). El estudio suele ser cruzado y consiste en
la administracin de una sola dosis de cada formulacin a un grupo de
voluntarios sanos; a veces, dependiendo de las propiedades farmacocinticas
del principio activo, se requieren mltiples dosis o estudios en el equilibrio
estacionario.
En la actualidad se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia debe
incluir entre 12 y 30 voluntarios sanos. Sin embargo, el nmero preciso de
voluntarios necesarios en cada estudio depender de la variabilidad intra e
interindividual que cabe esperar de cada frmaco, y de la precisin
estadstica exigida por las indicaciones clnicas del frmaco. Si existiera un
riesgo inaceptable para los voluntarios sanos, como ocurre con los frmacos
antineoplsicos, el estudio de bioequivalencia debe hacerse en pacientes. El
nmero de sujetos se calcula atenindonos al coeficiente de variacin de los
parmetros que vayamos a medir.
Generalmente se seleccionan hasta 30 individuos entre 18 y 55 aos de edad,
de peso normal, a los que se administra el medicamento genrico o la marca
de referencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de ms de 3
vidas medias. A continuacin se toman muestras seriadas de sangre para
construir una curva tiempo-concentracin plasmtica del principo activo. El
objetivo es conocer hasta qu punto se solapan las curvas del genrico y del
medicamento de referencia con el que se compara. Los parmetros ms
importantes a considerar son el rea bajo la curva (ABC), que indica el grado
de absorcin, la concentracin mxima (Cmax), que depende de la velocidad
y del grado de absorcin, y el tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax)
que depende de la rapidez de la absorcin (figuras 1 y 2). Se acepta en
general que los parmetros de biodisponibilidad del genrico no deben diferir
del producto de marca en ms de un 20%. La figura 2 representa una ptima
bioequivalencia de dos formulaciones de un antihistamnico H
2
, obtenido de
un estudio realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clnicos. En esta figura
aparecen los rangos de variacin de los parmetros farmacocinticos
aceptados internacionalmente. Para frmacos con un margen teraputico
reducido puede ser necesario considerar unos lmites ms estrechos.
FIGURA 1: Curva concentracin plasmtica-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad
de un frmaco. En la ordenada se representan los niveles plasmticos del frmaco, a los
distintos tiempos que, tras su administracin oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.
FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en nuestra unidad de Ensayos Clnicos en 16 voluntarios
sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia de dos formulaciones farmacuticas
orales de un antihistamnico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmticas del anti-
H2, obtenidas a los tiempos despus de la administracin oral de una sola dosis, que se
indican en la abscisa.
Qu frmacos requieren estudios de bioequivalencia
La variabilidad de hasta un 20% entre genricos y marca de referencia carece
de relevancia clnico-teraputica para medicamentos cuyos principios activos
poseen una amplia ventana teraputica, por ejemplo, muchos antibiticos,
anticidos, algunos antihistamnicos H
1
, vitaminas y algunos analgsicos. Las
dosis de estos frmacos suelen ser elevadas, por lo que las posibles
diferencias de absorcin enteral no es esperable que ocasionen cambios
relevantes en su eficacia teraputica o txica. Sin embargo, en el caso de
otros frmacos que poseen un margen teraputico reducido, o que sufren un
metabolismo presistmico importante, o que necesitan un ajuste de dosis
frecuente, la demostracin rigurosa de que existe bioequivalencia entre el
preparado de referencia y el genrico reviste la mxima importancia clnica.
Tal ocurre con algunos frmacos de las reas cardiovascular, de los sistemas
nervioso y endocrino, y tambin con algunos bronco-dilatadores, diurticos y
anticoagulantes orales (tabla 1).
Cuando existen dificultades para medir las concentraciones en sagre u orina
de un frmaco, o cuando la concentracin srica no es un buen indicador de
eficacia, como ocurre con las formulaciones tpicas, se requieren estudios
farmacodinmicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de establecer la
bioequivalencia de dos formulaciones farmacuticas. Los frmacos que se
administran ya disueltos, o los que se administran por va parenteral (excepto
las formas intramusculares depot) no requieren, en general, estudios de
bioequivalencia.
Tabla 1
Frmacos que requieren un estudio de bioequivalencia exhaustivo:
Anticoagulantes
orales
Warfarina
AnticonvuIsivantes
Carbamacepina
Fenitoina
Broncodilatadores
Aminofilna
Teofilina
Diurticos
Clortalidona
Furosemida

Primidona


Frmacos
cardiovasculares
Di-y mononitrato de
isosorbida
Digoxina
Dlltiazem
Nifedipino
Propranolol
Verapamilo

Inmunorosupresores
Ciclosporina

Minidosis de
contraceptivos
Etinilestradiol (35
g)/etinodiol (1 mg)
Etinilestradiol (35
g)/noretisterona (1
mg)
Etinilestradiol (30
g)/noretisterona
(1,5 mg)

Psicofrmacos
Amitriptilina
Clomipramina
Clorpromazina
Litio
Nortriptilina
Tioridazina


Formulaciones de liberacin controlada
Todos los frmacos de liberacin controlada requieren estudios de
bioequivalencia mucho ms completos y complejos. Considerando que el uso
de estas formulaciones es cada vez ms frecuente, dada su cmoda
administracin en una sola dosis/da, estos frmacos requieren, en general,
estudios de mltiples dosis al fin de alcanzar el estado de equilibrio.
AINEs
En el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos se haban producido
algunos casos de falta de bioequivalencia, lo que demostr lo importante de
un correcto y apropiado ensayo de bioequivalencia que por s solo sea capaz
de asegurar una equivalencia teraputica.
En este caso estos genricos fueron sometidos a estudios de bioequivalencia-
biodisponibilidad hasta llegar la deseada respuesta de eficacia teraputica
exigidos por la U.S.P. (United States Pharmacopea).
En general, hoy no se exigen estudios de bioequivalencia para los AINEs que se
expenden sin receta, como productos de mostrador.
Frmacos cardiovasculares
Desde los aos 70 se conocen las diferencias de biodisponibilidad de
diferentes preparados de digoxina, cuya sustitucin ha dado lugar a
descompensaciones cardacas y a la aparicin de arritmias severas. Las
circunstancias que permiten tildar a la digoxina de frmaco crtico, en
cuestiones de intercambio, son la delicada naturaleza del ajuste de dosis para
compensar el corazn insuficiente, su baja hidrosolubilidad, la disolucin
lenta de sus comprimidos, su reducido ndice teraputico y la baja relacin
ingrediente activo/excipiente de su formulacin en comprimidos.
Tambin los diurticos de asa poseen un margen teraputico estrecho; para
evitar la depleccin de volumen y electrolitos, sus dosis deben ajustarse
cuidadosamente. Los problemas que han surgido con diferentes preparados de
furosemida se conocen bien, y podran extrapolarse a otros diurticos de asa,
tipo bumetanida
El pronunciado efecto de primer paso heptico del propranolol (un
betabloqueante) y de los antiarrtmicos quinidina y procainamida plantea
problemas a la hora de intercambiar un preparado por otro. En el caso de
estudios de bioequivalencia de propranolol deben medirse no slo los niveles
plasmticos del propranolol intacto, sino tambin los de sus metabolitos
activos.
Anticonvulsivantes
La fenitoina posee un reducido margen de seguridad, ya que sus
concentraciones sricas eficaces pueden variar tan slo entre 8 y 20 mg/L.
Concentraciones superiores se han asociado a un sndrome cerebeloso agudo,
delirio y coma. Por ello, la sustitucin de preparados de fenitona puede
constituir un riesgo serio, segn ilustra el ejemplo siguiente.
En 1968-1969 se detect un aumento inexplicable de la incidencia de
intoxicaciones por fenitoina en pacientes epilpticos. La razn fue un cambio
en el excipiente de las cpsulas de fenitoina sdica, utilizando lactosa en
lugar de sulfato clcico, lo que le convirti en un preparado de mayor
biodisponibilidad. El problema se complica an ms por el hecho de que no
puede establecerse de antemano una norma fija en cuanto a la mayor o
menor biodisponibilidad de una forma farmacutica concreta respecto a otra.
Tal es el caso del diazepam, cuya administracin en forma de tabletas ofrece
mayor biodisponibilidad que en solucin, contrariamente a lo que ocurre con
la mayora de los preparados.
Por esto desde entonces, todos los estudios de bioquivalencia son mucho ms
exhaustivos y con mayor nmero de pacientes.
Anticoagulantes orales
Para abundar en los ejemplos, no debemos perder de vista el de los
anticoagulantes orales, que poseen un estrechsimo margen teraputico.
Cualquier pequea elevacin de sus niveles plasmticos incrementa el riesgo
de hemorragia. En un estudio, se comunicaron 15 casos de hemorragia grave
en otros tantos pacientes que recibieron warfarina genrica tras estar bien
controlados con su warfarina de marca. Hay otro aspecto importante en este
ejemplo. Los anticoagulantes orales interaccionan con otras mltiples
medicaciones. Aunque se sea estricto y se evite el intercambio de preparados
de anticoagulantes, la sustitucin de productos con los que interaccionan
puede exacerbar las consecuencias de su interaccin.
Otros ejemplos
Se han observado diferencias notables de biodisponibilidad en preparaciones
farmacuticas qumicamente iguales, pero de distintos fabricantes, e incluso
en lotes diferentes del mismo fabricante. Estas diferencias pueden revestir
relevancia clnica. En 1971, se detect en un hospital australiano un
empeoramiento en la evolucin de pacientes con enfermedad de Parkinson
tratados con levodopa; result que se haba sustituido su administracin en
cpsulas, por tabletas de idntica composicin. Al analizar la dosis efectiva
de dicha presentacin se encontr que era necesario administrar 4 g en
tabletas, en lugar de los 3 de las cpsulas, para obtener una eficacia similar.
El caso de los contraceptivos orales es ilustrativo. La prevencin de un
embarazo no deseado, de las hemorragias menstruales intermitentes y de
otros efectos adversos pasa por una cuidadosa programacin de un rgimen
teraputico de 28 das de duracin. Un 20% de variabilidad entre un genrico
y un producto de marca puede significar el incremento de una dosis de
estrgeno de 35 mcg a 42 mcg, o su disminucin a 28 mcg, cifra esta ltima
que puede no ser suficiente para controlar la ovulacin. La complejidad de la
sustitucin de un contraceptivo por otro se hace ms patente si se considera
la asociacin de un estrgeno con un progestgeno.
Complejidad de la sustitucin: el caso reciente de la levotiroxina
La levotiroxina sinttica se ha prescrito durante la ltima dcada como el
preparado de eleccin para la terapia hormonal sustitutiva en el paciente
hipotiroideo. A pesar de ello, la FDA (agencia estadounidense para la
regulacin de los medicamentos) no reconoce como bioequivalentes ni
intercambiables los distintos preparados existentes en el mercado. Esta
actitud est fundamentada en algunas publicaciones, y en algunos estudios en
los que la interpretacin de los datos farmacocinticos obtenidos puede
conducir a conclusiones errneas sobre la existencia, o no, de bioequivalencia
entre dos preparados de levotiroxina.
La bioequivalencia de un preparado genrico de levotiroxina con otro de
marca, se cuestion hace 5 aos sobre la base de un estudio cruzado, simple
ciego, aleatorio, realizado en voluntarios sanos a los que se administr una
dosis nica de 600 g de levotiroxina (genrica o marca). Los autores
concluyen que las dos preparaciones carecen de bioequivalencia, porque
difirieron tanto la velocidad como la cantidad de levotiroxina absorbida. Sin
embargo, la medida de una ABC entre las O y 48 horas, tras dosis nica de
levotiroxina, hecha en el citado estudio, no es suficiente, ya que la
levotiroxina posee una vida media de aproximadamente 7 das en voluntarios
sanos. Por tanto, aunque la velocidad de absorcin sea distinta, la conclusin
de que no hay bioequievalencia, basada en una ABC entre 0-48 horas, es
errnea.
Con la idea de esclarecer este problema, se acaban de publicar los resultados
de un concienzudo estudio, en el que se compara la bioequivalencia de cuatro
formulaciones de levotiroxina, dos marcas y dos genricos. Se trata de un
estudio simple ciego, aleatorio y cruzado, realizado en 22 mujeres
hipotiroideas (y no en voluntarios sanos, como en estudios previos), en estado
eutiroideo clnica y bioqumicamente, y que estaban tratndose con 0,1 0,15
mg de le levotiroxina sdica. Cada paciente recibi cada una de las cuatro
formulaciones de levotiroxina, durante periodos de 6 semanas, a dosis iguales
a las que reciban previamente a su incorporacin al estudio. Los autores
midieron el rea bajo la curva, el tiempo al pico de concentracin srica y los
niveles sricos de tiroxina, truodotironina y tiroxina libre, para las cuatro
formulaciones administradas.
Tras este exhaustivo anlisis, los autores concluyen que aunque las cuatro
formulaciones difieren en varios parmetros farmacocinticos son, sin
embargo, bioequivalentes e intercambiables, segn los criterios establecidos
por la FDA. Este estudio, sinembargo, no ha terminado con la polmica sobre
la intercambiabilidad de distintas formulaciones de levotiroxina, y refuerza la
idea de que los genricos y la sustitucin de frmacos constituyen serios
problemas sanitarios que slo encontrarn soluciones en rigurosos estudios de
bioequivalencia realizados por expertos con probada experiencia.
Conclusiones
A la vista de estas consideraciones cabe preguntarse si existe campo para los
genricos. La respuesta es afirmativa cuando los genricos estn respaldados
por estudios de bioequivalencia irreprochables, que aseguren su calidad,
realizados por expertos con probada experiencia y rigor cientfico, y siempre
que el 20% de la variabilidad permitida entre dos productos, no afecte
negativamente el control de la enfermedad. Tal es caso de algunos
antibiticos orales, anticidos, antihistamnicos, vitaminas, sedantes-
hipnticos, algunos analgsicos y algunos antiinflamatorios no esteroideos.
Con otros frmacos genricos la evaluacin debe plantearse de forma mucho
ms estricta, reduciendo los intervalos de confianza para aceptar la existencia
de bioequivalencia entre dos formulaciones, segn qu indicacin clnica. Un
caso concreto es el de aquellos frmacos que, administrados en dosis nica o
dosis mltiples, posean una cintica diferente; para probar la existencia de
bioequivalencia de dos formulaciones ser necesario realizar estudios en
equilibrio estacionario, en ayuno y con dieta, o incluso estudios poblacionales.
Cuando se sospeche de un posible fracaso teraputico, a pesar de que el
estudio de bioequivalencia indique lo contrario, sern necesarios otros
estudios de eficacia teraputica, en pacientes que sufran la enfermedad para
la que est indicada la formulacin del frmaco en cuestin.
Una ltima consideracin. Quin decide una sustitucin de un producto por
otro, el farmacutico o el mdico? Ahora que se habla de una ley que
permitir el intercambio de preparados farmacuticos, el mdico debe ser
consciente de que el responsable de lo que ocurra con su paciente es l. Por
tanto, deber conocer con exactitud las consecuencia de diferencias en
bioequivalencia, e identificar a pacientes y frmacos de riesgo. Y deber
tambin adoptar una actitud ms activa en la prescripcin.
Sustitucin por el farmacutico
Artculo 90
"Ley espaola del Medicamentado 25/1990"
1. Cuando por causa legtima en la Oficina de Farmacia no se
disponga de la especialidad farmacutica de marca o denominacin
convencional prescrita, el farmacutico podr, con conocimiento y
conformidad del interesado, sustituirla por otra con denominacin
genrica u otra especialidad farmacutica de marca que tenga igual
composicin, forma farmacutica, va de administracin y
dosificacin. Si el mdico prescriptor identifica en la receta una
especialidad farmacutica genrica, slo podr sustituirse por otra
especialidad farmacutica genrica.
2. En estos casos, el farmacutico anotar al dorso de la receta, la
especialidad que dispense, la fecha, su firma y su rbrica.
3. Quedarn exceptuadas de esta posibilidad de sustitucin aquellas
especialidades que, por razn de sus caractersticas de
biodisponibilidad y estrecho rango teraputico, determine el
Ministerio de Sanidad y Consumo.
Fuente: http://www.ratiopharm.es