CAPTULO 10

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS:

METODOS PARA DETECTAR LAS REACCIONES ADVERSAS Y
VALORACION DE LA RELACION CAUSA-EFECTO
JUAN A. ARMIJO
Catedrtico de Farmacologa Clnica de la
Universidad de Cantabria
Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital
Universitario Marqus de Valdecilla de Santander
MARIO GONZLEZ RUIZ
Coordinador del Centro Regional de
Farmacovigilancia de Cantabria
Introduccin
La utilizacin de un medicamento requiere que el beneficio de su empleo
sea superior a los riesgos que pueda generar. Idealmente debieran utilizarse
medicamentos que aporten un beneficio sin ningn riesgo. En la prctica, el
uso de la mayor parte de los medicamentos implica un cierto riesgo que de-
be intentar reducirse al mnimo.
En otros captulos de esta monografa se han comentado ya los objetivos de
las diferentes fases del desarrollo de un nuevo frmaco y su relacin con la
identificacin de reacciones adversas y el establecimiento de una relacin be-
neficio-riesgo que permita su registro y comercializacin (tabla 1).
Tabla 1
Fases del desarrollo de un nuevo medicamento y relacin con su seguridad
Fase Objetivo
Fase 0 preclnica Estudios de toxicidad y establecimiento del ndice
teraputico del frmaco.
Fase I en voluntarios Seguridad del frmaco.
Fases II y III Eficacia y seguridad del medicamento y establecimiento
de la relacin eficacia-toxicidad.
Fase IV poscomercializacin Valoracin de la seguridad del frmaco en las condiciones
habituales de uso.
En la fase 0 preclnica se estudian los efectos farmacolgicos del nuevo
medicamento y su toxicidad y se establece un ndice teraputico que es esen-
cial para que se inicie el estudio clnico. En la fase I se estudia la seguridad del
nuevo medicamento en voluntarios sanos y los resultados de estos ensayos
clnicos pueden ser crticos para la continuidad del estudio. En los ensayos
clnicos de las fases II y III se valoran conjuntamente la eficacia y seguridad
del medicamento y se establece una relacin eficacia-toxicidad que ser deci-
siva para el registro del nuevo medicamento. En la fase IV o fase poscomer-
cializacin se perfilan aspectos especficos de la toxicidad del medicamento,
pero pueden estudiarse tambin otros aspectos como la influencia farmacoci-
ntica o farmacodinmica de diversos factores fisiolgicos y patolgicos o de
posibles interacciones con otros frmacos con el fin de establecer pautas de
administracin ms seguras.
Estudios poscomercializacin
El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa que
se conozca todo sobre l y, de hecho, hay medicamentos que se han tenido
que retirar del mercado despus de comercializados (tabla 2). Los ensayos cl-
nicos de las fases I, II y III incluyen un nmero de pacientes excesivamente
pequeo para detectar una reaccin adversa poco frecuente (tabla 3) y, ade-
ms, se realizan en unas condiciones muy estandarizadas que limitan la ex-
trapolacin de sus resultados a las condiciones habituales de uso (tabla 4).
Tabla 2
Ejemplos de frmacos retirados del mercado en algunos pases por reacciones adversas
Frmaco Reaccin adversa
Talidomida Focomelia
Clozapina Agranulocitosis
Terolidina Arritmias
Fenformina Acidosis lctica
Nomifensina Hemlisis
Temafloxacino Hemlisis
Cimedilina S. de Guillain-Barr
Fenilbutazona Stevens-Johnson y discrasias sanguneas
Dipirona Agranulocitosis
Zomepiraco Choque anafilctico
Benoxaprofeno Hepatotoxicidad
Practolol Fibrosis y toxicidad ocular
Clioquinol Neuropata mielo-ptica subaguda
Grepafloxacino Arritmias
Astemizol Arritmias
Cisaprida Arritmias
Modificada de Einarson et al. (7).
162 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
Tabla 3
Importancia de los estudios de farmacovigilancia poscomercializacin en la deteccin de reac-
ciones adversas a medicamentos
A) Nmero de pacientes que suelen participar en los ensayos clnicos antes de la comer-
cializacin
Fase Nmero de pacientes
Fase I 25-50
Fase II 100-250
Fase III 150-1.000
Total <2.500
B) Nmero de pacientes necesarios para detectar tres casos de una reaccin adversa
Incidencia de la reaccin Nmero de pacientes para detectar 3 casos
1 de cada 100 650
1 de cada 200 1.300
1 de cada 1.000 6.500
1 de cada 2.000 13.000
1 de cada 10.000 65.000
Tabla 4
Diferencias entre los ensayos clnicos y la prctica habitual
Caracterstica Ensayos clnicos Prctica habitual
Nmero de pacientes Pequeo Mucho mayor
Duracin Corta Larga
Tipo de pacientes Adultos Adultos, nios, ancianos,
embarazadas
Indicaciones Muy definida Menos definida
Patologas concomitantes Sin otras patologas Con otras patologas
Posibilidad de interacciones Limitada Amplia
Dosis y pauta Estandarizada Variable
Cumplimiento teraputico Controlado Descontrolado
Por ello, una vez comercializados debe continuarse vigilando su seguri-
dad durante toda la vida del medicamento. Cuando el perfil txico del nue-
vo medicamento o de los medicamentos de su clase lo aconsejan suelen ini-
ciarse estudios poscomercializacin especficos para vigilarlos. Estos estu-
dios pueden ser ensayos clnicos en fase IV o estudios epidemiolgicos, a los
que nos re f e r i remos posteriormente, cuya finalidad es cuantificar el riesgo o
establecer la eficiencia y la seguridad y, por tanto, la relacin beneficio/ries-
go del medicamento en las condiciones reales de utilizacin. Cuando no hay
un motivo especfico de preocupacin, el medicamento entra en el sistema
general de farmacovigilancia que suele realizarse mediante el programa de
notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas. En el caso de
que se detecte una frecuencia anmala de alguna reaccin adversa grave se
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 163
genera una seal o alerta que puede requerir la realizacin de ensayos clni-
cos o estudios epidemiolgicos especficos para cuantificar el riesgo y los fac-
t o res de riesgo.
Problemas relacionados con los medicamentos
En este captulo se comentarn los aspectos relacionados con la seguridad
de los medicamentos y, ms en concreto, las reacciones adversas, los mtodos
que sirven para detectarlas y la valoracin de la relacin causa-efecto. Pero,
adems de reacciones adversas, los medicamentos producen otros problemas
como ineficacia, dependencia o intoxicaciones que tambin deben vigilarse ya
que originan morbilidad, hospitalizacin e incluso muerte. Estos problemas
se resumen en la figura 1 e incluyen junto a las reacciones adversas tipo A (o
dependientes de la dosis) y las reacciones adversas tipo B (o idiosincrsicas),
otros que ocurren durante el uso adecuado del medicamento (toxicidad di-
recta, carcinognesis, interacciones) o durante su uso incorrecto (intoxicacio-
nes, dependencia, ineficacia). Estos problemas, aunque no siempre se consi-
deran reacciones adversas, deben ser tambin objeto de vigilancia (1).
164 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
Figura 1
Problemas relacionados con los medicamentos. Las reacciones adversas dependientes estn arri-
ba y las no relacionadas con la dosis debajo, las que se producen durante el uso correcto a la de-
recha y las que se producen cuando se utilizan incorrectamente a la izquierda (1).
Tipo A efectos adversos
(acciones medicamentosas):
Dosis excesiva
Dependencia
Uso inapropiado
Inefectividad
Tipo B efectos adversos
(reacciones del paciente)
Lesin de
rgano selectivo
Efectos finales
Carcinognesis
Situaciones de
riesgo
I nteracciones
Tipo C efectos
adversos
(efectos
estadsticos)
La farmacovigilancia
Puede definirse como la actividad de salud pblica destinada a la identifi-
cacin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados a los medicamentos
una vez comercializados (2). Su objetivo ltimo es que todo medicamento se
use con la mxima seguridad posible (3). Para cumplir dicho objetivo, la far-
macovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las pobla-
ciones, genera una seal o alerta sobre una posible reaccin adversa de un
medicamento, investiga dicha seal poniendo en marcha nuevos estudios pa-
ra cuantificar el riesgo y establecer la relacin de causalidad, tras dicha in-
vestigacin evala toda la informacin disponible y, finalmente, acta to-
mando las medidas reguladoras necesarias e informando del riesgo y de di-
chas medidas a los profesionales sanitarios y a los pacientes con el fin de pre-
venirlo (3). Las medidas pueden incluir la modificacin de la ficha tcnica y
del prospecto para el paciente, el establecimiento de una vigilancia especial,
la restriccin de su uso en grupos especiales de poblacin e incluso la retira-
da del medicamento.
Las seales o alertas pueden proceder de cualquier fuente. Una alerta su-
giere que un medicamento est relacionado con una reaccin adversa inespe-
rada (que no se cita en la ficha tcnica) o que puede ser ms frecuente o gra-
ve de lo sugerido por los datos existentes. Habitualmente se requieren tres o
ms notificaciones localizadas o dispersas para que se genere una seal (2,3).
Las seales o alertas suelen generarse en los 5 primeros aos de uso del me-
dicamento y pueden obligar a restringir su uso o retirarlo (tabla 2).
El mbito y las relaciones de la farmacovigilancia son complejas (figura 2).
La vigilancia de los medicamentos comercializados no debe limitarse a las re-
acciones adversas. Hay otros aspectos que se resumen en la tabla 5, que pue-
den afectar directa o indirectamente a la seguridad de los medicamentos, que
tambin pueden incluirse en el concepto de farmacovigilancia (4).
Seguridad de los medicamentos
Los trminos utilizados para designar los efectos indeseables de los medi-
camentos se diferencian en matices de positividad / negatividad, relacin con
la dosis y causalidad.
En sentido amplio se entiende por toxicidad cualquier efecto perjudicial
que ocasiona un medicamento a un individuo, a una poblacin o a la socie-
dad. En este sentido amplio sera ms adecuado hablar de riesgos de la me-
dicacin. Pero riesgo es tambin una expresin epidemiolgica que indica la
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 165
probabilidad de que suceda algo, mientras que la toxicidad incluye las con-
secuencias; por ejemplo, el riesgo de agranulocitosis es similar al de la anemia
aplsica, pero la mortalidad de la anemia aplsica es notablemente mayor que
la de la agranulocitosis. La seguridad de un medicamento definira en senti-
do positivo la ausencia de toxicidad o riesgos.
166 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
Ministerio de Sanidad Seguros sanitarios
Regulacin y
legislacin
Usos mdicos:
pacientes,
organizaciones
OMS
Poltica de armonizacin
y transparencia
Centro Monitor de Uppsala
Lista esencial
de medicamentos
ONGs
Accin internacional
sanitaria
Organizaciones
internacionales
de consumidores
Informacin media
(profesional y legal)
Secreto mdico,
proteccin privada
Secreto de la
ficha de registro
Compaas y
productos
farmacuticos
Academia de
profesionales
sanitarios
Acuerdos
internacionales
de comercio
Ministerio de Economa Ministerio de Educacin
Farmaco-
vigilancia
Figura 2
El contexto de la farmacovigilancia. ONGs = organizaciones no gubernamentales. OMS = Orga-
nizacin Mundial de la Salud.
En sentido estricto, la toxicidad de un medicamento designa los efectos in-
deseables dependientes de la dosis que aparecen cuando se utilizan dosis al-
tas, cuando hay acumulacin o en caso de intoxicacin. Una reaccin adver-
sa es todo efecto perjudicial y no deseado que aparece con las dosis de un
medicamento utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el
diagnstico, el tratamiento de las enfermedades o la modificacin de una
funcin fisiolgica (2). La definicin de reaccin adversa excluye las intoxi-
caciones propiamente dichas, pero incluye los efectos txicos que se pro d u-
cen con dosis teraputicas debido a la presencia de factores fisiolgicos, pa-
tolgicos o iatrgenos que reducen la eliminacin del frmaco. La tolerabili-
dad de un medicamento definira en positivo la ausencia de reacciones ad-
versas a dosis teraputicas.
Otro matiz de los trminos es el de la causalidad, ya que con frecuencia no
es posible imputar con seguridad la aparicin de una determinada sintoma-
tologa a un medicamento. Por ello, debe diferenciarse entre (2,3):
a) Reaccin adversa que implica una cierta seguridad de que el medica-
mento es su causante directo o indirecto (ya que una colitis se conside-
ra una reaccin adversa a un antibitico aunque puede deberse a una to-
xina bacteriana).
b) Sospecha de reaccin adversa en la que hay una duda sobre la causalidad
que, en el Sistema Espaol de Farmacovigilancia, se grada en cinco ca-
tegoras: definitiva, probable, posible, condicional e improbable.
c) Acontecimiento adverso que es cualquier experiencia no deseada que le
ocurre a un sujeto durante la administracin de un frmaco, se consi-
dere o no relacionada con el tratamiento farmacolgico.
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 167
Tabla 5
Aspectos que pueden incluirse en la farmacovigilancia
Aspecto Implicacin
Reacciones adversas Deteccin, valoracin y medidas reguladoras
Automedicacin Uso inapropiado, factor de confusin
Genricos Diferencias de excipientes y
biodisponibilidad
Contaminaciones y errores de fabricacin Ineficacia o toxicidad
Resistencias Resistencia a antibiticos
Acceso a la medicacin Limitaciones impuestas por motivos
econmicos
Control de la propaganda Usos no autorizados
Estudios poscomercializacin Interferencias de los estudios de siembra.
Interacciones Control informtico de la posibilidad de
interacciones
Farmacovigilancia planificada Adquisicin de datos antes de que se
generen seales
Farmacovigilancia hospitalaria Reacciones adversas graves
Monitorizacin de poblaciones de riesgo Ancianos y nios
Monitorizacin de grupos teraputicos Vacunas, medicamentos anti VIH, terapia
gnica, plantas medicinales y remedios
tradicionales
Modificada de Meyboom et al. (4).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas producidas por los medicamentos constituyen un
problema sanitario importante. El 41% de los pacientes tratados con medica-
mentos y del 1,5 al 35% de los pacientes hospitalizados presentan alguna re-
accin adversa. Las reacciones adversas son la causa del 1,1 al 8,4% de los in-
gresos hospitalarios y del 0,32 % de las muertes hospitalarias. En un estudio
que utiliz un sistema informtico asociado a la notificacin espontnea se
detectaron reacciones adversas en el 12% de los pacientes hospitalizados y ca-
da reaccin adversa alarg la estancia hospitalaria en 3,5 das (5).
Caractersticas
Las causas de una reaccin adversa pueden ser efectos farmacolgicos exa-
gerados, toxicidad directa, reaccin inmunolgica, metabolitos reactivos y
metabolitos reactivos que producen una reaccin inmunolgica.
Las caractersticas de una reaccin adversa son muy variables. Puede apa-
recer de forma inmediata o tras aos de tratamiento. Su curso temporal pue-
de ser agudo o crnico. La mayor parte suelen ser reversibles cuando se reti-
ra el frmaco, pero en ocasiones son irreversibles. En cuanto a sus manifesta-
ciones son similares a las de otras patologas producidas por otras causas lo que
dificulta su diagnstico.
La importancia de una reaccin adversa depende de su frecuencia y grave-
dad. Una reaccin adversa puede ser muy frecuente (>10%), frecuente (entre
1% y 10%), poco frecuente (entre 1% y 1 por 1.000), rara (entre 1 por 1.000 y 1
por 10.000) y muy rara (<1 por 10.000). La gravedad de una reaccin puede
expresarse por las repercusiones sobre la actividad cotidiana del paciente o
por sus repercusiones clnicas. Una reaccin adversa leve no afecta a la acti-
vidad cotidiana habitual del paciente, la moderada la altera y la intensa no la
permite. La reaccin adversa grave se define por su repercusin clnica, con-
siderndose grave toda reaccin mortal, que pueda poner en peligro la vida,
que implique una incapacidad o una invalidez, que motive una hospitaliza-
cin o que motive una prolongacin de la hospitalizacin (2). Adems de la
gravedad absoluta de una reaccin debe tenerse en cuenta la gravedad relati-
va. Por ejemplo, no es igual una agranulocitosis por un antineoplsico que
por un analgsico, ni es igual la somnolencia o inestabilidad producida en un
paciente ingresado que en uno que realiza actividades peligrosas o que con-
duce un vehculo.
Los factores de riesgo aumentan la probabilidad de que se produzca una re-
accin adversa (tabla 6). Pueden ser farmacocinticos cuando producen un
168 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
aumento de la concentracin plasmtica del frmaco que origina la reaccin
adversa o farmacodinmica cuando producen un aumento de la sensibilidad
a los efectos del medicamento.
Tabla 6
Determinantes de las reacciones adversas
Frmaco Paciente Otros
Farmacocintica. Fisiolgicas: edad, sexo, embarazo, desnutricin. Otros frmacos.
Formulacin. Patolgicas: enfermedades concomitantes. Alcohol.
Dosis. Predisposicin alrgica. Contaminantes.
Va y velocidad. Predisposicin gentica. Tabaco.
Tipos de reacciones adversas
Las reacciones adversas de tipo A (del ingls augmented) pueden deberse a
efectos farmacolgicos exagerados o a efectos txicos directos. Su aparicin
est relacionada con dosis o concentraciones plasmticas elevadas y son pre-
decibles y reproducibles y en gran parte prevenibles.
Las de tipo B (del ingls bizarre) pueden deberse a causas inmunolgicas y
farmacogenticas. Su aparicin no est relacionada con la dosis (aunque en
las de causa gentica pueden estarlo) y no son predecibles ni reproducibles.
Son difcilmente prevenibles salvo que se evite su uso en las poblaciones de
mayor riesgo.
O t ros tipos de reacciones adversas son las interacciones entre frmacos e
infecciones vricas, las de tipo C (del ingls c o n t i n u o u s) como la farmacode-
pendencia por drogas de abuso y la discinesia tarda por neurolpticos, las
de tipo D (del ingls d e l a y e d) como la mutagnesis, inmunotoxicidad, carc i-
nognesis y teratognesis y las de tipo E (del ingls ending of use) como los
s n d romes de abstinencia y los efectos rebote al suprimir bruscamente la
m e d i c a c i n .
P e ro, adems, hay reacciones adversas que se asocian estadsticamente a
la medicacin sin que haya una causa razonada que las explique. Por ello,
se ha propuesto otra clasificacin en la que adems de las reacciones tipo A
por efectos de los frmacos (que incluyen las de tipo Ay D) y las re a c c i o n e s
de tipo B por reaccin del paciente, se consideran unas reacciones de tipo C
(que son diferentes de las C del ingls c o n t i n u o u s) que corresponden a re a c-
ciones adversas identificadas epidemiolgicamente. Las caractersticas y
los mtodos de estudio de estos tres tipos de reacciones se resumen en la ta-
bla 7 (1,6).
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 169
Tabla 7
Tipo de reacciones adversas
Tipo A Tipo B Tipo C
(efectos del frmaco) (reaccin del paciente) (efectos estadsticos)
A) Mecanismo
Efectos farmacolgicos Reacciones inmunolgicas. Aumento estadstico de la
exagerados. Intolerancia metablica. incidencia de enfermedad.
Efectos txicos directos.
Mutagnesis, carcinognesis.
B) Caractersticas
Frecuente (>1%). Rara (<1%). Frecuencia basal alta.
Dosis-dependiente. Inesperada. Son reacciones adversas
Relacionada con el tiempo. Causalidad dudosa. poco habituales.
Reproducible. Mecanismo dudoso. No relacionadas con el
No dosis dependiente. tiempo.
No reproducible. Las latencias pueden ser
Puede ser grave. largas.
Relacionadas con el tiempo. Mecanismo desconocido.
Frecuencia basal baja. Difcil de reproducir.
C) Mtodos de estudio
Ensayos clnicos. Notificaciones espontneas. Estudios de cohorte.
Notificaciones espontneas. Monitorizacin de los Estudios caso-control.
Estudios en animales. acontecimientos ligados a Monitorizacin de los
Estudios hospitalarios. la prescripcin. acontecimientos ligados a
Monitorizacin de los Estudios caso-control. la prescripcin.
acontecimientos ligados a Grandes bases de datos. La notificacin espontnea
la prescripcin. es de poca utilidad.
Estudios de cohorte.
Modificada de Meyboom et al. (1,6).
Farmacoepidemiologa
Hay reacciones adversas como los efectos teratgenos de los frmacos que
no pueden estudiarse mediante ensayos clnicos. Tampoco pueden estudiar-
se las reacciones adversas de tipo B y C de la tabla 7 debido a su escasa fre-
cuencia, por lo que debe recurrirse a estudios epidemiolgicos (1,6).
La farmacoepidemiologa aplica los principios de la epidemiologa al an-
lisis del uso y de los efectos de los medicamentos en las poblaciones. Se apli-
ca tanto a los estudios de utilizacin de medicamentos como a los estudios de
farmacovigilancia y sirve para que los pacientes, los mdicos que los atien-
den, las autoridades sanitarias y la sociedad en general, tengan elementos de
juicio sobre el beneficio y los riesgos de utilizar los medicamentos, as como
para que tomen las medidas necesarias para optimizar su uso. En el caso de
la farmacovigilancia se utiliza para generar una seal o alerta, cuantificar el
170 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
riesgo y verificar la hiptesis de que el riesgo de la poblacin expuesta al me-
dicamento es mayor que el de la no expuesta (7).
Los estudios epidemiolgicos son estudios de tipo observacional, retros-
pectivos y prospectivos, que pueden utilizar datos de la historia clnica, en-
trevistas con los pacientes y mdicos y bases de datos especficas o elabora-
das con otros fines para cuantificar el riesgo o verificar una hiptesis. La cuan -
tificacin del riesgo puede ser descriptiva (si slo incluye un grupo en el que
se establece la frecuencia de la reaccin) o analtica (si se comparan las fre-
cuencias de dos grupos). La verificacin de la hiptesis de que la poblacin ex-
puesta a un medicamento tiene un riesgo mayor que la que no lo est, siem-
pre requiere comparar los resultados de dos grupos. Los mtodos estadsticos
indicarn si la diferencia de frecuencias se debe al azar o existe una asociacin
con el medicamento, pero no pueden demostrar que exista una relacin cau-
sal, ya que puede haber errores de seleccin e informacin, as como factores
de confusin. La relacin causal slo puede establecerse mediante estudios
experimentales como los ensayos clnicos (7-12).
La aplicacin de la epidemiologa a la farmacovigilancia se inici en 1961
debido a los efectos teratgenos de la talidomida y ha permitido detectar el
sndrome del nio gris por cloramfenicol, el cncer vaginal en adolescentes
cuyas madres haban tomado dietilestilbestrol durante el embarazo, los efec-
tos teratgenos de la isotretinona, las alteraciones del SNC por triazolam, las
ideas suicidas por fluoxetina, las muertes por fenoterol y el tromboembolis-
mo por anticonceptivos orales (7).
Expresin del riesgo
La cantidad de reacciones adversas puede expresarse como un nmero,
una proporcin (en la que el denominador incluye al numerador), una razn
(en la que el denominador excluye al numerador) o una tasa (que siempre va
referida a una unidad de tiempo). En los estudios descriptivos, el riesgo sue-
le expresarse como prevalencia e incidencia. La prevalencia es la proporcin de
la poblacin que tiene una determinada reaccin adversa en un determinado
momento (estudios transversales) y se obtiene dividiendo el nmero de pa-
cientes que presentan dicha reaccin adversa por el nmero de personas ex-
puestas al frmaco. La incidencia o tasa de incidencia es el nmero de casos
nuevos que se detectan en una poblacin expuesta durante un tiempo deter-
minado (estudio longitudinal).
La incidencia de una reaccin adversa se expresa por unidad de tiempo, pe-
ro hay reacciones adversas cuya incidencia no es constante y vara con el tiem-
po debido a mecanismos compensatorios, al tiempo necesario para que se ob-
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 171
0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 3 6 9 12 15 0 1 2 3 4 5 6 7
Tiempo (duracin de la exposicin)
serve la respuesta y a la desaparicin de los pacientes susceptibles que ya han
p resentado la reaccin adversa. Por ello, es conveniente valorar el riesgo a di-
f e rentes intervalos y expresarlo como una funcin del tiempo (figura 3).
172 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
Figura 3
Ejemplos de curso temporal del riesgo: a) riesgo constantemente elevado (crisis convulsivas por
antidepresivos); b) fenmeno primera dosis (hipotensin por clonidina); c) mecanismos com-
pensadores precoces (microhemorragias gstricas por cido acetilsaliclico); d) reacciones alrgi-
cas tipo I (I), otras reacciones inmunolgicas (II) y reacciones adversas por metabolitos txicos
(III); e) reacciones de fibrosis (metotrexato), y f) cnceres (anticonceptivos) (7).
a
Tiempo
b
Primera dosis
Tiempo (das) Tiempo (semanas)
c
d
Tiempo (meses) Tiempo (aos)
e
f
?
?
En los estudios analticos se compara el nmero de pacientes que presen-
tan o no reacciones adversas en dos grupos, uno expuesto y otro no expuesto
al medicamento:
Con reaccin adversa Sin reaccin adversa
Expuestos al frmaco a b
No expuestos al frmaco c d
El riesgo o riesgo absoluto (R) de la poblacin expuesta es el cociente entre los
casos con reaccin adversa y los casos expuestos al medicamento:
R = a / (a + b)
El riesgo atribuible (AR) o exceso de riesgo es la diferencia entre el riesgo que
tiene la poblacin expuesta y la poblacin no expuesta al medicamento:
AR = [a / (a + b)] - [c / (c + d)]
Cuando el riesgo de los dos grupos es igual, el riesgo atribuible es 0. El re-
cproco del riesgo atribuible corresponde al nmero de pacientes que sera ne-
cesario exponer al frmaco para detectar una reaccin adversa.
El riesgo relativo (RR) es el cociente entre el riesgo de la poblacin expuesta
y el riesgo de la poblacin no expuesta:
RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]
Cuando el riesgo de los dos grupos es el mismo, el riesgo relativo es 1. Pa-
ra que un riesgo relativo sea significativo es necesario que su intervalo de
confianza 95% sea mayor de 1 o menor de 1; si incluye el 1 no es significativo
(figura 4).
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 173
Figura 4
Presentacin de resultados en un estudio farmacoepidemiolgico analtico: riesgo relativo en los
estudios de cohorte y razn de ventajas (odds ratio) en los estudios caso-control. Para que sea sig-
nificativo es preciso que los intervalos de confianza no incluyan el 1. (7).
10
1
0,1
Riesgo de RA
Sin riesgo
Proteccin
El riesgo relativo da una idea de la fuerza de la asociacin y de su impor-
tancia clnica. Entre 1 y 2 indica que el factor aumenta ligeramente el riesgo y
e n t re 0,5 y 1 que protege frente a l. Un riesgo relativo mayor de 2 o menor de
0,5 se consideran clnicamente importantes. Pero, para valorar la importancia
clnica, debe considerarse tambin la frecuencia absoluta de la reaccin adver-
sa y su gravedad. Por ejemplo, un riesgo relativo de 3 en una reaccin adver-
sa grave que ocurra frecuentemente (p. ej., hemorragia por AINE en ancianos)
supone un aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000 pacientes ex-
puestos, mientras que un aumento del riesgo relativo de una reaccin adversa
grave que suceda raramente (p. ej., la agranulocitosis por dipirona) supone un
aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000.000 de habitantes.
La ventaja u odds (O) es la proporcin de las personas que presentan la
reaccin adversa respecto a las que no la tienen:
O = a / b
y la razn de ventajas u odds ratio (OR) es el cociente de las ventajas de
las personas expuestas y no expuestas:
OR = (a/b) / (c/d) = (a x d) / (b x c)
El significado de la odds ratio es muy similar al del riesgo relativo y de
hecho es muy similar a ste cuando la reaccin adversa es muy rara ya que si
a es muy pequea la suma de a + b ser muy parecida a b y, por tanto:
[a / (a + b)] / [c / (c + d)] ser similar a (a / b) / (c / d)
La odds ratio se utiliza en los estudios de tipo caso-control en los que los
sujetos se escogen en razn de que padezcan o no la reaccin adversa y no en
funcin de la exposicin. En estos casos no se puede estimar el riesgo absoluto
de tener una reaccin adversa en los pacientes expuestos y no expuestos al fr-
maco ya que no se conoce la poblacin expuesta, sino la pro p o rcin de pacien-
tes que estuvieron o no expuestos al frmaco entre los pacientes que pre s e n t a-
ban la reaccin adversa (casos) o que no la presentaban (controles) (figura 5).
Estimacin del riesgo en las notificaciones espontneas
En un ensayo clnico controlado y en un estudio de cohorte puede cuanti-
ficarse el riesgo porque se conoce el numerador (nmero de pacientes con re-
acciones adversas) y el denominador (nmero de pacientes expuestos al me-
dicamento). Sin embargo, cuando se utilizan otros mtodos como la notifica-
cin espontnea de reacciones adversas, tanto el numerador como el deno-
minador pueden ser una mera aproximacin. El numerador, es decir, las sos-
pechas de reacciones adversas notificadas no corresponden a la totalidad de
las reacciones adversas producidas por la medicacin. Se ha estimado que se
174 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
notifican aproximadamente el 10% de las reacciones adversas que se produ-
cen, pero este porcentaje vara en funcin del rea geogrfica, la gravedad de
la reaccin, la novedad del medicamento, las facilidades que se den para no-
tificarlo y la informacin y motivacin de los notificadores (3).
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 175
Estudio de cohorte A
Reaccin adversa
Presente Ausente
Presente
a b
(expuestos)
Ausente
c d
(no expuestos)
Riesgo entre expuestos = a/(a + b)
Riesgo entre no expuestos = c/(c + d)
a/(a + b) a d
Riesgo relativo =
c/(c + d) b c
Riesgo atribuible = la/(a + b) l lc/(c + d)l
Estudio caso-control B
Reaccin adversa
Presente Ausente
(casos) (controles)
Presente a b
Ausente c d
a d
Odds ratio =
b c
Figura 5
Estudios de cohorte y estudios caso-control (12).
El denominador, es decir, la poblacin expuesta al medicamento debe esti-
marse a partir de los datos de consumo. Suele estimarse indirectamente a par-
tir del nmero de prescripciones o, lo que es ms habitual, por el nmero de en-
vases vendidos que multiplicados por el nmero de unidades y por el nmero
de miligramos de cada unidad nos indicar el nmero de miligramos vendidos
en el tiempo en el que se han notificado las reacciones adversas. Sin embarg o ,
estos datos no aseguran que el paciente se haya tomado todas las unidades que
se le han prescrito o vendido. Por otra parte, los miligramos de frmaco no nos
indican cuantos pacientes han sido tratados con ese medicamento. Una forma
de estimar indirectamente el nmero de pacientes expuestos es dividir los mi-
ligramos totales por la dosis diaria definida (DDD), es decir, la dosis de manteni-
miento diaria media de un frmaco en su indicacin principal establecida por
la OMS como una unidad internacional de medida. La DDD tiene el inconve-
niente de que la dosis realmente consumida por cada paciente puede variar con
la indicacin (p. ej., la aspirina se utiliza a dosis bajas como antiagregante, a do-
sis medias como analgsico y a dosis altas como antiinflamatorio), es difere n t e
en los nios o los enfermos renales o cuando se utiliza profilcticamente y tam-
bin puede ser diferente por va oral y parenteral. Por ltimo, queda el pro b l e-
ma de la duracin del tratamiento. Si la duracin del tratamiento es de un mes
debern dividirse los miligramos por 30 das para expresar el consumo por mes
de tratamiento, pero con frecuencia el tiempo de tratamiento es variable y de-
be utilizarse un valor medio que a veces es hipottico. Por ejemplo, si se han re-
cogido 8 notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves a un medi-
camento cuya DDD es de 400 mg/da en un ao y durante ese ao se han ven-
dido 1.000.000 de envases de 20 unidades que contienen 200 mg del frmaco
por unidad, podra estimarse de forma meramente orientativa y con las limita-
ciones sealadas anteriormente un riesgo de:
8 notificaciones en 1 ao
Riesgo = =
1.000.000 envases x 20 unidades x 200 mg en 1 ao

400 mg x 30 das x 100.000 pacientes tratados
= 2,4 sospechas de reacciones adversas graves por 100.000 pacientes tratados
y por mes de tratamiento.
Relacin causa-efecto
La dificultad en establecer una relacin causal viene condicionada porque
una reaccin adversa suele ser consecuencia de la accin conjunta de un fac-
176 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 177
tor que la provoca, en este caso el medicamento, y de otros factores que ac-
tuando de forma secuencial o simultnea facilitan su aparicin, a los que lla-
mamos factores de riesgo.
En la figura 6 se plantean algunas situaciones posibles aunque poco reales:
en a se representa una situacin ideal en la que el frmaco produjera un efec-
to patognomnico de forma que la presencia del frmaco anticipara el efecto
y la aparicin del efecto indicara que se ha tomado el frmaco. La situacin
ms parecida sera la de una intoxicacin caracterstica de un medicamento
como un organofosforado o un opiceo. En b se plantea una situacin opues-
ta de carcter excluyente es decir, que la presencia del sntoma descarta el me-
dicamento, como la presencia de bradicardia en una sospecha de intoxicacin
por un simpaticomimtico o de midriasis en una sospecha de intoxicacin por
un opiceo. En c se plantea una situacin muy habitual en la que una deter-
minada reaccin adversa puede ser producida por varios medicamentos y
otros factores, pero debe tenerse en cuenta que el medicamento a dosis tera-
puticas puede producir o no la reaccin adversa. En d se plantea otra situa-
cin frecuente, la de un medicamento que produce varias reacciones adver-
sas. La situacin real suele ser una combinacin de c y d, es decir, que una re-
accin adversa puede ser producida por varios medicamentos y otros facto-
res, y que un mismo medicamento puede producir varias reacciones adversas
o no producir ninguna. Por ello, suele quedar la duda de en que medida cons-
tituye el medicamento la causa de la reaccin adversa o es un factor contri-
buyente que ha facilitado su aparicin, en cuyo caso sera preferible hablar
del medicamento no como agente causal sino como un factor de riesgo (13).
El anlisis de la relacin causa-efecto entre un medicamento y una reaccin
adversa tiene lugar a dos niveles uno en el que se plantea si el medicamento
puede producir la reaccin adversa en general y otro en el que se plantea si la
ha producido realmente en un caso concreto (14).
Figura 6
Posibilidades de relaciones de causa a efecto (13).
a b
c d
F
F
G
H
I
E
E F
E
No E
F E
Puede producir el medicamento esa reaccin adversa en general?
Esta primera pregunta debe contestarse analizando toda la informacin
disponible sobre todos los casos observados (3,6).
En el caso de las reacciones adversas de tipo A, predecibles y reproduci-
bles, es relativamente fcil demostrar la relacin causal entre la ingesta de un
medicamento y la aparicin de una reaccin adversa mediante estudios de la-
boratorio y ensayos clnicos. El hecho de que se observen en unos pacientes
s y en otros no puede depender de la presencia de factores de riesgo como la
edad, la insuficiencia renal o cardaca o interacciones que reduzcan la elimi-
nacin del frmaco que tambin pueden ser identificados y cuantificados.
Por el contrario, las reacciones de tipo B o idiosincrticas no son reprodu-
cibles ni pueden estudiarse mediante estudios de laboratorio y ensayos clni-
cos. Todava ms acusado es el problema en las reacciones adversas de tipo C
en las que la relacin entre medicamento y reaccin adversa es una mera aso-
ciacin estadstica para la que cuesta encontrar una explicacin razonable.
La causalidad de una reaccin adversa se establece por criterios de fuerza
de la asociacin, consistencia, especificidad, secuencia temporal, relacin con
la dosis y plausibilidad biolgica (15). En la tabla 8 se resumen los puntos que
apoyan una relacin causal entre una reaccin adversa y un frmaco, as co-
mo aquellos que dificultan demostrarla (6).
La ha producido en este caso concreto?
La respuesta a esta segunda pregunta depende de los datos y de la infor-
macin disponible en ese caso concreto y de la experiencia del tcnico que re-
aliza la evaluacin. La imputabilidad de una sospecha de reaccin adversa a
un medicamento puede variar entre expertos, por lo que ha sido rigurosa-
mente estandarizada (14).
El Sistema Espaol de Farmacovigilancia analiza la relacin causa-efecto
mediante el algoritmo de Karch y Lasagna (tabla 9) que ha modificado pa-
ra cuantificar numricamente la imputabilidad. De esta forma se definen las
reacciones adversas como definitiva, probable, posible, condicional e im-
p robable (2).
En la Unin Europea se tiene en cuenta el factor informacin y se conside-
ran tres categoras: categora A cuando hay razones y documentacin que
apoyan una probable relacin causal (incluira las categoras definitiva y pro-
bable), categora B cuando hay razones y documentacin que apoyan una re-
lacin causal dudosa (corresponde a la categora posible) y categora 0 cuan-
do la existencia de datos contradictorios o la falta de informacin no permite
178 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
valorarla (equivale a la categora condicional); la categora improbable sera
excluida como sospecha de reaccin adversa (2,14).
En Estados Unidos deben notificarse las sospechas de reacciones adversas
con una razonable posibilidad de haber sido producidas por un medica-
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 179
Tabla 8
Argumentos a favor y en contra de la causalidad de una seal sobre una reaccin adversa
Argumentos a favor de la causalidad
Argumentos que dificultan demostrar una
relacin causal
1. Fuerza de la asociacin: nmero de 1. El mismo sndrome clnico pueden
casos con relacin a los expuestos producirlo muchos medicamentos y otras
2. Consistencia de los datos: presencia de causas.
una caracterstica o patrn comn. 2. El mismo medicamento puede producir
3. Patrn exposicin-efecto: relacin con diversos sntomas o sndromes.
el sitio de aparicin, tiempo, dosis y 3. El frmaco que produce una determinada
reversibilidad tras la supresin. reaccin adversa con ms frecuencia vara
4. Plausibilidad biolgica: posibles con la edad, localizacin geogrfica,
mecanismos farmacolgicos o indicacin o hbito de prescripcin.
fisiopatolgicos. 4. En un paciente concreto es con frecuencia
5. Hallazgos experimentales: aparicin imposible probar que el medicamento es
tras reexposicin, anticuerpos el agente causal.
antifrmaco, altos niveles plasmticos 5. La etiologa, la frecuencia y la
o tisulares del frmaco, metabolitos fisiopatologa de muchas reacciones
anmalos. adversas es desconocida.
6. Analoga: experiencia con otros
frmacos relacionados, reacciones
adversas producidas frecuentemente
por frmacos.
7. Naturaleza y caractersticas de los
datos: objetividad, exactitud y validez
de la documentacin, causalidad de
cada caso.
Modificada de Meyboom et al. (6).
Tabla 9
Algoritmo de Karch y Lasagna
Valoracin de la relacin causal
Criterio Definida Probable Posible Condicional
Secuencia temporal S S S S
Respuesta al frmaco conocida S S S No
Presencia de una explicacin
alternativa para la reaccin
No No S No
Mejora al retirar el medicamento S S S o no S o no
Reaparece al reintroducirlo S ? ? ?
mento. En la OMS las categoras son: cierta, probable, posible, improbable,
condicional/no clasificada y no valorable/inclasificable (14).
Generacin de seales
Una seal o alerta es la informacin comunicada de una posible relacin
causal entre un acontecimiento adverso y un frmaco, cuando previamente
esta relacin era desconocida o estaba documentada de forma incompleta.
Habitualmente se requiere ms de una notificacin para generar una una se-
al, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la in-
formacin (2).
Las seales suelen generarse en su mayor parte a partir del Programa de
notificaciones espontneas. La causalidad de la reaccin es importante pero
no esencial. Aunque es posible que una sola notificacin sobre una reaccin
adversa grave e inesperada que haya reaparecido tras reexposicin pueda ge-
nerar una seal, debe tenerse en cuenta que el hecho de ser desconocida, de
acuerdo al algoritmo de Karch y Lasagna, quita fuerza causal a la relacin lo
que puede enmascarar la seal. Por ello, pases como Francia y Australia han
excluido este punto en sus sistemas de causalidad (14). Por ello, es habitual
que sea un conjunto un conjunto de al menos tres notificaciones (habitual-
mente entre 5 y 10) las que provoquen la seal.
Adems de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovi-
gilancia, puede realizarse una bsqueda activa de seales mediante mtodos
automatizados. El Centro Internacional de Uppsala ha puesto en marcha un
sistema automatizado para detectar nuevas seales mediante un mtodo Ba-
yesiano de red neuronal (17). Un aumento del riesgo estimado a partir de las
notificaciones espontneas en comparacin con otras alternativas de trata-
miento puede generar una alerta sobre un medicamento. Otros pro c e d i m i e n-
tos son comparar el perfil de reacciones adversas por rganos y aparatos en re-
lacin con otros medicamentos de su clase y el denominado cociente de pro-
p o rciones de notificaciones, es decir, la pro p o rcin de una determinada re a c-
cin adversa frente a las de toda la base; por ejemplo, una pro p o rcin de uvei-
tis por rifabutina de 0,75 (41 uveitis de 55 reacciones adversas) frente a 0,0013
para todos los frmacos (754 uveitis de 592.712 reacciones adversas). Se consi-
dera que puede haber una seal cuando hay al menos tres notificaciones, un
cociente de las pro p o rciones mayor de 3 y una c
2
mayor de 5 (3). La Food and
D rug Administration de Estados Unidos genera automticamente seales
comparando la frecuencia actual de la reaccin atribuida a un medicamento
con las previas y con las de otros medicamentos. En el PEM (del ingls P re s -
cription-Event Monitoring) se considera que existe una seal cuando la pro p o r-
180 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
cin entre la frecuencia de un acontecimiento en el primer mes de tratamiento
y la media del periodo restante de monitorizacin es mayor de 3 (6)
Las reacciones adversas pueden detectarse a partir de otros estudios de far-
macovigilancia. En la tabla 8 se indican los mtodos que pueden utilizarse en
funcin del tipo de reaccin adversa (1,6).
I nvestigacin de la seal
Las seales se investigan cuando son fuertes, nuevas, importantes y po-
tencialmente prevenibles. Las seales procedentes de notificaciones espont-
neas son dbiles y requieren investigar la seal. Las derivadas de estudios
formales son ms fuertes, pero aun as pueden dar lugar a falsos positivos co-
mo el aumento de mortalidad atribuido a selegilina o el aumento de cncer
infantil atribuido a la vitamina K. Estos falsos positivos pueden deberse a ca-
sualidad, sesgo o factores de confusin. El sesgo y los factores de confusin
son ms frecuentes en los estudios observacionales que en los ensayos clni-
cos aleatorizados, controlados y doble-ciego, pero pueden reducirse con una
cuidadosa seleccin de la poblacin de control (3).
La investigacin de las seales debe hacerse con estudios especficos como
estudios de laboratorio, ensayos clnicos y estudios epidemiolgicos. Tam-
bin puede realizarse mediante la monitorizacin intensiva hospitalaria y la
monitorizacin de acontecimientos ligados a la prescripcin, pero su coste y
baja sensibilidad de deteccin limita su aplicacin (6). Los estudios epide-
miolgicos, adems de tener un elevado coste, requieren un notable tiempo y
esfuerzo por lo que cada vez se recurre ms a la consulta de bases de datos
(tabla 10), especialmente en situaciones que requieren tomar medidas urgen-
tes. Las bases de datos, de forma casi inmediata, pueden reforzar o debilitar
la seal y, en cualquier caso, pueden ser muy tiles para identificar posibles
factores de riesgo que deban tenerse en cuenta en el diseo de estudios epi-
demiolgicos ms especficos. Un estudio epidemiolgico requiere una base
de datos con el tratamiento de los pacientes y una base de datos con las reac-
ciones adversas. Ambas bases de datos pueden estar unidas (como en la Ge-
neral Practice Research Database) o en bases separadas que puedan unirse
mediante un nmero de identificacin del paciente (MEMO de Tayside). A
partir de ellas se identifican los casos individuales y se analizan sus caracte-
rsticas mediante sus historias clnicas. Las conclusiones de los estudios epi-
demiolgicos pueden estar afectadas por sesgos de seleccin y de informa-
cin, as como por la presencia de factores de confusin Una posibilidad es
que el medicamento se est utilizando en una poblacin diferente que las de-
ms alternativas. Por ejemplo, si se comercializa un analgsico antiinflamato-
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 181
rio con la esperanza de que sea menos gastrolesivo que otro puede utilizarse
selectivamente en pacientes que tengan problemas gastrointestinales y origi-
nar un mayor riesgo que sus alternativas (3).
Tabla 10
Principales mtodos utilizados en los estudios de seguridad de medicamentos
Pas Ejemplos
Casos
Series de casos
Programa de notificacin espontnea OMS
Monitorizacin intensiva Estados Unidos Boston Collaborative
Surveillance Program
Bases de datos multipropsito Gran Bretaa General Practice Research
Database
MEMO (Tayside)
PEM (DSRU)
MediPlus
Holanda Pharmo
Italia Friuli-Venezia-Giulia
Alemania MediPlus
Dinamarca OPED (Funen)
Estados Unidos GHC of Puget Sound
Medicare
Medicaid
COMPASS
VAERS
Canad Saskatchewan
Seguimiento poscomercializacin
Monitorizacin de acontecimientos
ligados a la prescripcin Gran Bretaa PEM
Estudios de cohorte
Estudios de caso-control
Ensayos clnicos
Waller y Lee (3).
Mtodos para detectar reacciones adversas
Los estudios de farmacovigilancia pueden clasificarse en experimentales
(ensayos clnicos) y observacionales y, estos a su vez en analticos (estudios de
cohorte y caso-control) y descriptivos. Tambin pueden clasificarse en estu-
dios pre-clnicos, ensayos clnicos precomercializacin (fases I, II y III) y pos-
comercializacin (fase IV), notificaciones espontneas de casos (casos, series
182 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
de casos, sistemas nacionales y sistemas internacionales), estudios epidemio-
lgicos (de cohorte y caso-control), bases de datos especficas (acontecimien-
tos ligados a la prescripcin, monitorizacin intensiva) y bases de datos con
otros propsitos (tabla 10) (3,7-12,16).
La generacin de una seal suele partir de los sistemas de notificacin es-
pontnea, aunque tambin son importante los sistemas de monitorizacin in-
tensiva y las grandes bases de datos multipropsito. La cuantificacin del
riesgo y especialmente la verificacin de una hiptesis puede hacerse tambin
con estas grandes bases de datos pero pueden requerir poner en marcha m-
todos ms especficos para el estudio de la seal como estudios de segui-
miento poscomercializacin, estudios de acontecimientos ligados a la pres-
cripcin, estudios de cohorte y caso-control y ensayos clnicos.
En la tabla 11 se resumen los mtodos ms adecuados para detectar una re-
accin adversa en funcin de su frecuencia. Los ensayos clnicos suelen de-
tectar las reacciones adversas de tipo A frecuentes, mientras que los estudios
epidemiolgicos suelen ser ms tiles para detectar las reacciones de tipo B
raras (6). Las caractersticas de los diferentes mtodos de farmacovigilancia
con relacin a su coste, sensibilidad, utilidad como indicadores precoces, n-
mero de frmacos monitorizados y deteccin de efectos a corto y largo plazo
se resumen en la tabla 12.
Tabla 11
Mtodos adecuados para detectar reacciones adversas a frmacos de acuerdo a la frecuencia de
la reaccin adversa
Frecuencia de la reaccin adversa
Mtodo
>1/10
1/10 a 1/100 a 1/1.000 a 1/5.000 a 1/10.000 a
>1/50.000
!/100 1/1.000 1/1.000 1/10.000 1/50.000
Notificaciones espontneas
(internacional)
+ + + +
Notificaciones espontneas
(nacional)
+ + + +
Monitorizacin intensiva
hospitalaria
+ +
Monitorizacin de acontecimientos
ligados a la prescripcin
+ +
Estudios caso-control + +
Fusin de registros + +
Estudios de cohorte +
Comercializacin monitorizada +
Ensayos clnicos + +
Meyboom et al. (6).
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 183
Tabla 12
Caractersticas de las principales tcnicas de deteccin de reacciones adversas a medicamentos
Indicador Indicador a
Nmero de
Tcnica Coste Sensibilidad
precoz largo plazo
frmacos
monitorizados
Casos + + ++++ ++++
Notificacin espontnea ++ ++ +++ ++++
Estadsticas vitales + 0 +++ + ++
Monitorizacin intensiva ++ +++ ++ 0 ++
Monitorizacin de
acontecimientos ligados ++++ ++++ ++ ++ +
a la prescripcin
Estudios de cohorte +++ ++++ + ++ +
Estudios caso-control ++ +++ ++ +++ +++
Fusin de registros ++++ ++++ + +++ ++++
Notificaciones espontneas
a) Casos clnicos. Describen casos aislados sobre la toxicidad de un deter-
minado tratamiento. En general, un caso aislado no permite establecer una
relacin causal ya que no es posible descartar otras explicaciones. Excepcio-
nalmente pueden servir de alerta sobre la posibilidad de que un frmaco
p roduzca un efecto, sirviendo para formular hiptesis que estimulen la in-
vestigacin sobre una nueva indicacin o una nueva reaccin adversa. El ca-
so adquiere ms fuerza si el efecto descrito desaparece al retirar la medica-
cin y re a p a rece al re i n t roducirla. Este mtodo permiti sospechar la foco-
melia por talidomida, el sndrome oculomucocutneo por practolol, la
hepatotoxicidad por halotano, o la embolia pulmonar por anticonceptivos
o r a l e s .
b) Series de casos. Pueden proceder de un investigador, un grupo de inves-
tigadores, un hospital, una compaa farmacutica o de las autoridades sani-
tarias. Generan una seal e incluso permiten comparar las caractersticas de
los casos y obtener un perfil de la reaccin adversa. Contribuyen a confirmar
la existencia de una relacin, pero no permiten establecer una relacin causal
ni dan idea de la frecuencia con la que se produce en la poblacin expuesta.
c) Programa de notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas. Es un
mtodo de deteccin de reacciones adversas que emplea la OMS en su pro-
grama internacional de farmacovigilancia en el que participan ms de 47 pa-
ses y contiene ms de 2 millones de notificaciones. Las sospechas de reaccio-
nes adversas a medicamentos son notificadas por los profesionales sanitarios
184 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
a los Centros Regionales del Sistema Espaol de Farmacoovigilancia median-
te la tarjeta amarilla. En algunos pases hay posibilidad de que notifiquen tam-
bin los propios usuarios. Los Centros regionales, con estricto control de la
confidencialidad del paciente y del mdico notificador, codifican las notifica-
ciones, las evalan mediante una modificacin del algoritmo de Karch y La-
sagna y las envan al Centro Coordinador de la Agencia Espaola del Medi-
camento que a su vez las enva al Centro Internacional de la OMS en Uppsa-
la. Su objetivo principal es detectar precozmente las reacciones adversas nue-
vas de los nuevos medicamentos y vigilar las reacciones adversas graves y ra-
ras de todos los medicamentos, alertando a las autoridades sanitarias para
que tomen medidas que las eviten. Es particularmente til para la deteccin
de reacciones adversas de tipo B de baja incidencia ya que, al agrupar a un
gran nmero de pases, la poblacin bajo estudio es muy grande. Sus princi-
pales limitaciones son la infranotificacin y la dificultad en valorar la relacin
causa-efecto ya comentadas. Una seal puede partir de un solo Centro cuan-
do coinciden tres o ms notificaciones graves o inesperadas en un bloque o
cuando ante un caso grave o inesperado se consulta la base nacional FEDRA
y se detectan tres o ms notificaciones similares. Tambin puede realizarse
una bsqueda sistemtica de seales mediante mtodos automatizados ya co-
mentados (3,17).
Estudios generales
a) Monitorizacin intensiva de pacientes hospitalizados. Se incluyen los pacien-
tes que ingresan en un rea hospitalaria independientemente del motivo de
su ingreso. Se recogen los medicamentos tomados por el paciente antes y du-
rante su ingreso y las patologas presentadas por el paciente al ingreso y al al-
ta a partir de la historia clnica del paciente y de entrevistas con los pacientes
y mdicos. Un ejemplo es el programa norteamericano Boston Collaborative
Drug Surveillance Program. Es especialmente til para el estudio de efectos
agudos y subagudos, permite detectar nuevas interacciones y reacciones ad-
versas y valorar cuantitativamente sospechas previas.
b) Bases de datos multipro p s i t o. Recogen en una gran base los datos sobre
acontecimientos mdicos ocurridos en una determinada poblacin junto con
los tratamientos recibidos, tanto en rgimen extrahospitalario como hospitala-
rio. Son de dos tipos, las que fusionan bases diferentes mediante un nmero
de identificacin comn (re c o r d - l i n k a g e - d a t a b a s e s), como las de Group Health
Cooperative of Puget Sound, Medicaid y Medicare de Estados Unidos y la de
Saskatchewan de Canad, y las que recogen en una base global los tratamien-
tos y las patologas (p h y s i c i a n - o f f i c e - b a s s e d) como la General Practitioner Rese-
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 185
a rch Database. La GPRD recoge los datos sobre acontecimientos clnicos y tra-
tamientos prescritos en 4 millones de personas por unos 1.800 mdicos de
atencin primaria que los atienden y ha servido para analizar la relacin entre
arritmias y terolidina, intentos suicidas tras antidepresivos, riesgo de sangra-
do gastrointestinal y alteraciones hepticas tras AINE, o riesgo de tro m b o e m-
bolismo tras anticonceptivos y tratamiento hormonal sustitutivo. Existen pe-
queas diferencias entre ellas: la GPRD parte de los medicamentos pre s c r i t o s
en atencin primaria, la MEMO de Tayside de los dispensados tanto en aten-
cin primaria como especializada; los consumidos slo pueden conocerse me-
diante entrevista o estudios de cumplimiento. La base de datos Medicaid de
Estados Unidos incluye solamente pacientes de beneficencia. Una de las ms
completas es la de Saskatchewan en Canad que incluye datos de atencin pri-
maria y especializada de toda la poblacin. Estas bases permiten detectar re-
acciones adversas de baja frecuencia, establecer su frecuencia y riesgo. A u n q u e
es probable que permitan detectar ms seales que otros mtodos, las bases de
datos multipropsito se utilizan ms para investigar la seal que para gene-
rarla. La calidad cualitativa y cuantitativa de estas bases debe contrastarse me-
diante un anlisis de las historias clnicas ya que una pobre calidad re p e rc u t i-
ra en una baja capacidad de detectar una asociacin ms que en detectar fal-
sas asociaciones (3,7,18,19). Es necesario y urgente desarrollar una base de da-
tos de estas caractersticas en Espaa que permita cuantificar el riesgo de las
seales emitidas por el Sistema Espaol de Farmacovigilancia para aumentar
la solidez cientfica de las medidas re g u l a d o r a s .
Estudios especficos
a) Estudios de farmacovigilancia poscomercializacin (Post-marketing surveillan -
ce). Estudian de forma sistemtica la aparicin de reacciones adversas en
5.000-10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento. Pueden ser trans-
versales (en los que se recogen en muestras representativas de la poblacin la
prevalencia de reacciones adversas) y longitudinales para el estudio de la in-
cidencia y la estimacin del riesgo absoluto. Su principal problema es la falta
de un grupo control que permita estimar el riesgo relativo y la imposibilidad
de detectar reacciones adversas raras.
b) Monitorizacin de acontecimientos ligados a la prescripcin (Prescription-
Event Monitoring). Consiste en identificar a los primeros 5.000 a 10.000 pa-
cientes tratados con un nuevo medicamento a partir de los datos de dispen-
sacin y pedir a los mdicos prescriptores que notifiquen todos los aconteci-
mientos anmalos que ha tenido el paciente, independientemente de que se
sospeche o no que se trata de una reaccin adversa. Permite generar y verifi-
186 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
car hiptesis sobre nuevas reacciones adversas y establecer su incidencia. Es-
te programa tiene datos sobre ms de 700.000 pacientes tratados con nuevos
medicamentos y se han realizado ms de 65 estudios de cohorte con una me-
dia de 11.000 pacientes por cohorte. Una de sus caractersticas ms importan-
tes es que proporciona datos sobre el riesgo de efectos teratgenos y sobre el
riesgo de reacciones adversas en poblaciones especiales como ancianos y ni-
os que habitualmente no se incluyen en los ensayos clnicos, como el riesgo
de reacciones cutneas graves por lamotrigina en nios (20).
c) Estudios de cohorte y caso-control. Son estudios epidemiolgicos obser-
vacionales en los que se comparan dos poblaciones de caractersticas simila-
res: una que ha estado expuesta a un tratamiento farmacolgico y otra que no
lo ha recibido. No son tiles para detectar reacciones adversas nuevas pero
son los mtodos epidemiolgicos ms adecuados para verificar una hiptesis.
Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos, la seleccin
de los pacientes se realiza sobre la base de la exposicin o no a un medica-
mento y permite detectar mltiples reacciones adversas; mediante impresos
especficamente diseados, o a partir de las historias clnicas, se realiza un se-
guimiento de ambas poblaciones para comparar la tasa de incidencia de las
reacciones adversas que interese valorar (p. ej., la relacin entre anticoncepti-
vos y cncer de mama o entre analgsicos y nefrotoxicidad). En los estudios ca -
so-control la seleccin de las poblaciones se realiza en funcin de que tengan
o no una determinada patologa que se considere una reaccin adversa rela-
cionada con uno o varios medicamentos; a partir de las historias clnicas y de
entrevistas con los pacientes se recogen los datos sobre la exposicin previa a
uno o varios medicamentos y se comparan los riesgos relativos de que el uso
de un medicamento provoque dicha patologa. Es especialmente til para el
estudio de reacciones adversas graves que sean poco frecuentes (p. ej., fr-
macos que pueden producir agranulocitosis o sndrome de Guillain-Barr),
pero tambin ha contribuido a demostrar la relacin causal de otras reaccio-
nes ms frecuentes como el aumento del riesgo de hemorragia por moxalac-
tam. As pues, en los estudios de cohorte se parte de la exposicin a un me-
dicamento y se analizan las reacciones adversas, mientras que en el caso-con-
trol se parte de la reaccin adversa y se analiza la exposicin a frmacos (fi-
gura 5). En los estudios de cohorte se estima tanto el riesgo absoluto como el
riesgo relativo. En los de caso-control se puede valorar el riesgo relativo co-
mo razn de ventajas pero no el riesgo absoluto. Los estudios de cohorte de
campo pueden requerir identificar los pacientes, a veces cientos de miles, ex-
puestos y no expuestos a un medicamento mediante entrevista o anlisis de
sus historias clnicas y seguirlos durante aos. Esto hace que este tipo de es-
tudios sea poco frecuente. Las bases de datos multipropsito se han utilizado
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 187
para realizar tanto estudios de cohorte como de caso-control. Tambin per-
miten realizar estudios caso-control en el contexto de un estudio de cohorte.
La ventaja de estos estudios caso-control anidados dentro de un estudio de
cohorte es que asegura que los controles son de la misma poblacin que los
casos y que permite valorar el riesgo absoluto. No obstante, estas grandes ba-
ses de datos pueden tener problemas respecto a la poblacin incluida, la cali-
dad de sus datos y la falta de informacin sobre factores de confusin carac-
tersticos (3,7,16,18).
d) Ensayos clnicos. Los ensayos clnicos son los nicos mtodos experi-
mentales que al controlar todos los factores de confusin permiten compa-
rar dos poblaciones que se diferencian solamente en la exposicin al medi-
camento. Por tanto son los nicos que pueden demostrar estadsticamente
una relacin de causalidad. Sin embargo, como se ha comentado, tienen im-
portantes limitaciones que impiden su uso ms habitual en farmacovigilan-
cia. De hecho, hay estudios como los de los efectos teratgenos que no pue-
den realizarse mediante ensayos clnicos. Los ensayos clnicos encaminados
a investigar posibles reacciones adversas deben incluir un nmero de pa-
cientes suficientemente grande como para detectar reacciones adversas po-
co frecuentes y su duracin debera permitir detectar las reacciones adver-
sas que aparecen con una exposicin prolongada. En cuanto a la seleccin de
los pacientes deberan hacerse en las poblaciones de riesgo como ancianos,
nios o pacientes con otras patologas o que toman determinados medica-
mentos que aumentan el riesgo. En estos ensayos clnicos es importante que
haya un grupo independiente de seguridad con capacidad para analizar los
acontecimientos adversos que se vayan produciendo en relacin con el tra-
tamiento (3).
e) Metaanlisis. Permite combinar los resultados de mltiples estudios (en-
sayos clnicos, estudios de cohorte y estudios caso-control), cuyo tamao in-
dividual no permite sacar conclusiones vlidas, con el fin de llegar a una ni-
ca conclusin sobre la eficacia y toxicidad de un determinado tratamiento (p.
ej., la eficacia y toxicidad de los aminoglucsidos en una toma al da frente a
tres tomas al da). En estos metaanlisis deben valorarse los estudios que se
han incluido y excluido, la calidad de dichos estudios, la forma de expresar
los resultados y la homogeneidad de la poblacin estudiada. Uno de sus pro-
blemas es el sesgo de que slo se publiquen los ensayos con resultados posi-
tivos. El metaanlisis es cada vez ms utilizado y aceptado para valorar con-
juntamente los resultados de diversos ensayos clnicos pero todava no est
bien establecida su utilizacin con estudios epidemiolgicos. Ha permitido
detectar un aumento de mortalidad asociado al uso profilctico de lidocana
intravenosa en pacientes con infarto de miocardio (3,16).
188 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA
Resumen
El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa que
se conozca todo sobre l y debe continuarse vigilando su seguridad durante to-
da la vida del medicamento. Tras presentar los problemas que puede plantear
un medicamento despus de su comercializacin y definir los trminos ms ha-
bitualmente manejados como reaccin adversa y seal, se describen los tipos de
reacciones adversas y los procedimientos epidemiolgicos utilizados para
cuantificar el riesgo y verificar una hiptesis. Se comentan los criterios para va-
lorar la relacin causa-efecto en general y en un caso concreto y las principales
caractersticas, ventajas e inconvenientes de los mtodos que se utilizan para
generar e investigar una seal. Las seales o alertas suelen generarse en los 5
p r i m e ros aos de uso del medicamento y pueden obligar a restringir su uso o
retirarlo. Adems de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farma-
covigilancia, puede realizarse una bsqueda activa de seales mediante mto-
dos automatizados. Los estudios epidemiolgicos que se utilizan para investi-
gar las seales, adems de tener un elevado coste, re q u i e ren un notable tiempo
y esfuerzo, por lo que cada vez se re c u r re ms a la consulta de bases de datos
que permiten reforzar o debilitar la seal de forma inmediata. Las bases multi-
p ropsito pueden, adems, utilizarse para generar seales. Es necesario y ur-
gente desarrollar una base de datos de estas caractersticas en Espaa.
Bibliografa
1. Meyboom, R.H.B., Lindquist, M., Egberts, A.C.G.: An ABC of drug-related problems. Drug Sa-
fety 2000, 22:415-423.
2. Madurga, M., Soucheiron, C.: Buenas prcticas de farmacovigilancia: una propuesta. En: Grupo
IFAS (ed.): Nuevas perspectivas de la farmacovigilancia en Espaa y en la Unin Europea.
Jarpyo, Madrid, 1998, pp. 113-130.
3. Waller, P.C., Lee, E.H.: Responding to drug safety issues. Pharmacoepidemiology and Drug Sa-
fety 1999, 8: 535-552.
4. Meyboom, R.H.B., Egberts, A.C.G., Gribnau, F.W.J., Hekster, Y.A.: Pharmacovigilance in pers -
pective. Drug Safety 1999, 21: 429-447.
5. Dormann, H., Muth-Selbach, U., Krebs, S., Criege-Rieck, M., Tegeder, I., Schneider, H.T.,
Hahn, E.G., Levy, M., Brune, K., Geisslinger, G.: Incidence and costs of adverse drug reactions du -
ring hospitalization: computerised monitoring versus stimulated spontaneous reporting. Drug Safety
2000, 22: 161-168.
6. Meyboom, R.H.B., Egberts, A.C.G., Edwards, I.R., Hekster, Y.A., Koning, F.H.P., Gribnau,
F.W.J.: Principles of signal detection in pharmacovigilance. Drug Safety 1997a,16: 355-365.
7. Einarson, T.R., Bergman, U., Wiholm, B.E.: Principles and practice of pharmacoepidemiology. En:
Speight, T.M., Holford, N.H.G. (ed.): Averys drug treatment: a guide to the properties, choi-
ce, therapeutic use and economic value of drugs in disease management, 40 ed., ADIS In-
ternational, Auckland, 1997, pp. 371-392.
ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 189
8. Vallv, C.: Seguridad y medicamentos. Reacciones adversas a los medicamentos: mtodos y problemas
de la farmacovigilancia. J.R. Prous, Barcelona, 1987.
9. Inman, W.H.W.: Monitoring for drug safety, 20 ed., MTP Press, Lancaster, 1986.
11. Laporte, J.R., Tognoni, G.: Principios de epidemiologa del medicamento, 20 ed. Masson-Salvat,
Barcelona, 1993.
12. Armijo, J.A.: Farmacologa clnica: objetivos y metodologa. En: Flrez, J., Armijo, J.A., Mediavi-
lla, A. (ed.): Farmacologa humana, 3 ed., Masson, Barcelona, 1997, pp. 177-202.
10. Strom, B.L.: Pharmacoepidemiology, 2 ed., John Wiley, Chichester, 1994.
13. Laporte, J.R., Carn, X.: Metodologa epidemiolgica bsica en farmacovigilancia. En Laporte, J.R.,
Tognoni, G. (ed.): Principios de epidemiologa del medicamento, 20 ed., Masson-Salvat,
Barcelona, 1993, pp. 111-130.
14. Meyboom, R.H.B., Hekster, Y.A., Egberts, A.C.G., Gribnau, F.W.J., Edwards, I.R.: Causal or ca -
sual? The role of causality assessment in pharmacovigilance. Drug Safety 1997b, 17: 374-389.
15. Hill, A.B.: The environment and disease: association or causation? Proceedings of the Royal So-
ciety of Medicine 1965, 58: 295-300.
16. Brewer, T., Colditz, G.A.: Postmarketing surveillance and adverse drug reactions: current perspec -
tives and future needs. JAMA1999, 281: 824-829.
17. Bate, A., Lindquist, M., Edwards, I.R., Olsson, S., Orre, R., Lansner, A., De Freitas, R.M.: ABa -
yesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. European Journal of Cli-
nical Pharmacology 1998, 54: 315-321.
18. Prez-Gutthann, S., Castellsagu, J.: Aplicacin de la epidemiologa y uso de las bases de datos in -
formatizadas en la investigacin farmacutica. Bases de datos informatizadas en Europa. En: Grupo
IFAS (ed.): Nuevas perspectivas de la farmacovigilancia en Espaa y en la Unin Europea. Jarpyo,
Madrid, 1998, pp. 131-146.
19. Currie, C.J., MacDonald, T.M.: Use of routine healthcare data in safe and cost-effective drug use.
Drug Safety 2000, 22: 97-102.
20. Mackay, F.J.: Post-marketing studies: the work of the drug safety research unit. Drug Safety 1998,
19: 343-353.
190 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA