Butirato y carcinognesis colorrectal 57

A. Bravo. J.J. Afonso. V. Medina. J. Prez. N. Lorenzo. M.V. Fernndez. F. Gonzlez.

Introduccin. En los ltimos aos, mltiples estudios epidemiolgicos y experimentales han
demostrado que la ingesta de una dieta rica en fibra disminuye la incidencia y mortalidad por
cncer colorrectal. Estudios in !itro han demostrado que el cido but"rico, un cido graso de
cadena corta deri!ado de la fermentacin de la fibra diet#tica en el colon, bloquea la
proliferacin de c#lulas tumorales deri!adas de cncer de colon, por lo que se cree que es el
principal componente protector de las dietas ricas en fibra en la carcinog#nesis colnica.
$#todos. En este art"culo hemos reali%ado una re!isin exhausti!a de la bibliograf"a. &ras un
bre!e resumen del modelo gen#tico del cncer colorrectal, anali%amos las propiedades
antitumorales del butirato, as" como el estado actual de conocimiento de su mecanismo de
accin molecular.
'esultados. (a carcinog#nesis es un proceso multietapa caracteri%ado por la expansin del
rea de proliferacin, la alteracin del patrn de diferenciacin y la disminucin de la apoptosis.
En culti!os celulares deri!ados de cncer de colon se ha obser!ado que el butirato, a
concentraciones fisiolgicas, inhibe la proliferacin celular bloqueando la c#lula en fase )* del
ciclo celular, induce diferenciacin y apoptosis, y modula la expresin de mltiples genes,
incluidos algunos de los oncogenes y genes supresores implicados en la carcinog#nesis
colorrectal.
+onclusin. ,ctualmente se cree que el butirato es el principal componente protector de la fibra
diet#tica en la carcinog#nesis colorrectal, al inducir detencin de crecimiento, diferenciacin y
apoptosis. -in embargo, se necesita reali%ar ms estudios para determinar el mecanismo
exacto de accin molecular.
Palabras clave: +ncer de colon. .cidos grasos de cadena corta. /utirato.
Butyrate and colorectal carcinogenesis
Introduction. In the last fe0 years, many epidemiological and experimental studies ha!e
demonstrated that ingestion of a high1fiber diet diminishes the incidence and mortality of
colorectal cancer. In !itro studies ha!e sho0n that butyric acid, a short chain fatty acid deri!ed
from the fermentation of dietary fiber in the colon, bloc2s the proliferation of colon cancer tumor
cells. +onsequently, butyric acid is belie!ed to be the main protecti!e component against
colonic carcinogenesis in high1fiber diets.
Methods. &his article pro!ides an exhausti!e re!ie0 of the literature. ,fter brief summari%ing the
genetic model of colorectal cancer 0e analy%e the anti1tumor properties of butyrate as 0ell as
the current state of 2no0ledge of its molecular mechanism of action.
esults. +arcinogenesis is a multi1stage process characteri%ed by the expansion of the
proliferation area, alterations in pattern of differentiation and diminution of apoptosis. In colon
cancer cell cultures, physiological concentrations of butyrate inhibit cellular proliferation,
bloc2ing the cell at stage )* of the cell cycle, induce differentiation and apoptosis and modulate
the expression of multiple genes, including some of the oncogenes and tumor suppressor genes
in!ol!ed in colorectal carcinogenesis.
!onclusion. /utyrate is currently belie!ed to be the main protecti!e component in dietary fiber
against colorectal cancer, reducing gro0th, differentiation and apoptosis. 3o0e!er, further
studies are needed to determine its precise molecular mechanism of action.
Keywords: +olon cancer. -hort chain fatty acids. /utyrate.
!ir "s# $%%%& '() *+,'-
Introduccin
4espu#s de aproximadamente dos d#cadas de estudios moleculares, existen pocas dudas de
que el cncer es una enfermedad gen#tica, y se acepta que la causa fundamental del mismo
reside en alteraciones de genes espec"ficos relacionados con aspectos cr"ticos de la funcin
celular 5proliferacin y muerte celular6
*
. 7or lo general, las mutaciones en estos genes se
acumulan en c#lulas somticas durante aos hasta que una c#lula pierde un nmero cr"tico de
mecanismos de control del crecimiento e inicia la formacin de un tumor. (a frecuencia de
estas mutaciones puede ser modificada por la exposicin a factores ambientales, lo que
establece un !"nculo entre estos ltimos y los factores gen#ticos.
,s" pues, ni la gen#tica ni el entorno son determinantes nicos de la carcinog#nesis. ,unque
an no conocemos la causa precisa que origina el crecimiento tumoral, s" podemos afirmar que
posiblemente el carcinoma colorrectal tenga un origen multifactorial que incluye factores
medioambientales 5sobre todo diet#ticos6 y alteraciones gen#ticas, tanto heredadas como
somticas
8
.
Alteraciones genticas. Modelo gentico del carcinoma colorrectal
4esde la identificacin del locus ,7+ en pacientes con poliposis adenomatosa familiar hasta
los ms recientes descubrimientos de los genes implicados en la reparacin del ,49, se ha
recorrido un largo camino en el que se han ido identificado genes implicados en las diferentes
etapas del desarrollo del carcinoma colorrectal. En su con:unto se encuentran representados
los tres tipos de genes tumorales, oncogenes, genes supresores y genes reparadores de
errores de replicacin del ,49, implicados en la regulacin del ciclo celular, replicacin y
reparacin del ,49, cuyas mutaciones hacen ms susceptibles a las c#lulas para que se
transformen en neoplsicas
8
.
(a biolog"a molecular del cncer colorrectal parece seguir el modelo general de carcinog#nesis
propuesto por (oeb
;
, segn el cual factores tanto ambientales como del hu#sped pueden
producir la p#rdida de los mecanismos de reparacin del ,49, lo cual conduce a una
inestabilidad genmica que facilita la rpida acumulacin de mutaciones somticas o la p#rdida
de hetero%igosidad dentro de oncogenes y genes supresores tumorales. (a acti!acin de
oncogenes lle!a a la c#lula a un proceso de expansin clonal, mientras que la inacti!acin de
genes supresores tumorales libera a las c#lulas de las limitaciones del crecimiento normal 5fig.
*6.
&anto los plipos como los cnceres son clonales en su naturale%a, habi#ndose originado de
una nica c#lula madre transformada dentro del compartimiento proliferati!o de la cripta
colnica. 7re!io a este e!ento monoclonal aislado, el colon entero sufre una alteracin
generali%ada 5policlonal6 o <efecto difuso< caracteri%ado por una proliferacin celular acelerada,
as" como una expansin del rea de replicacin celular dentro de las criptas
=
. En este
ambiente, deleciones, mutaciones u otras alteraciones del ,49 se acumulan rpidamente en
genes espec"ficos relacionados con la tumorog#nesis
*
.
(os cambios gen#ticos implicados en el proceso neoplsico, la secuencia histolgica y los
e!entos moleculares son similares, tanto si el cncer se desarrolla en el contexto de un
s"ndrome hereditario, un agrupamiento familiar o espordico, y se han identificado dos !"as
moleculares que :untas explican ms del >5? de los cnceres colorrectales@ progresin tumoral
!"a error de replicacin 5'E'6, en la que el cncer se inicia por una mutacin hereditaria o
somtica en uno de los genes de reparacin del ,49, los denominados genes de reparacin
del apareamiento incorrecto de bases 5$$'6
*,;
y progresin tumoral !"a p#rdida de
hetero%igocidad 5(A36, la cual generalmente se inicia por p#rdida al#lica yBo mutacin puntual
del gen ,7+
5
.
En *>CC, Dearon y Eogelstein
F
, apoyndose en estudios epidemiolgicos, histopatolgicos,
cl"nicos y de biolog"a molecular, propusieron un modelo de la base gen#tica del cncer co
lorrectal segn el cual la mayor parte de los cnceres de colon surgen de adenomas
preexistentes, que gradualmente progresan incrementando su tamao y displasia como
resultado de la acti!acin de oncogenes y de la inacti!acin de genes supresores 5fig. 86.
(as alteraciones gen#ticas ms precoces que se han identificado en el cncer colorrectal
ocurren generalmente dentro del gen ,7+
5,F
yBo en uno de los genes de reparacin de los
errores de replicacin
7
. (as mutaciones en el ,7+ producen un incremento en la tasa de
proliferacin de las c#lulas madre en la cripta colnica, dotando a cada una de ellas de un
potencial aumentado para el crecimiento clonal que puede dar origen a un pequeo adenoma
=
.
(os e!entos gen#ticos responsables de la transicin de hiperplasia a neoplasia no estn
claros
C
, pero parecen incluir mutaciones en todos estos genes siguiendo en general el orden
que se obser!a en la figura 8. -e cree que con la alteracin de G1ras comien%a la expansin
clonal de un pequeo adenoma
8,F,>
. 4icho gen codifica una prote"na denominada p8* que
participa en la transmisin de seales desde los receptores tirosinacinasa en la superficie de la
c#lula hasta el ncleo, estimulando la proliferacin y diferenciacin celular
*H
. (a mutacin de G1
ras produce una prote"na alterada que estimula continuamente la di!isin celular
=
. 7ara que un
plipo progrese ms all de este estadio, una nica c#lula dentro del adenoma debe perder la
funcin de un gen supresor tumoral, siendo generalmente el gen 4++ en el cromosoma *Cq el
prximo en ser desacti!ado o perdido
F,>
.
3ay pocas dudas acerca de la importancia de las mutaciones del gen p5; en la progresin de
los tumores colorrectales, y se han descrito alteraciones del mismo en ms del 75? de los
cnceres colorrectales
**
. -in embargo, dichas mutaciones son infrecuentes en adenomas en
cualquier estadio
F,*8
, lo que sugiere que las primeras etapas del desarrollo del cncer no
dependen de la represin de la acti!idad de p5;, la cual estar"a implicada en la transicin de
adenoma a carcinoma
F,*;
. ,dems, estas mutaciones a menudo se asocian con tumores ms
agresi!os, incluyendo mayor progresin a las metstasis y super!i!encias ms cortas.
El gen p5; codifica una fosfoprote"na nuclear de 5; 24, un factor de transcripcin nuclear
implicado en la s"ntesis y reparacin del ,49, el control del ciclo celular 5es un regulador
negati!o de la proliferacin celular6, la diferenciacin celular y la muerte celular programada o
apoptosis
*=,*5
. ,unque no se conoce de forma precisa su mecanismo de accin, qui%s el
aspecto ms destacado sea el de .uardin del .eno/a
*F
, al desempear un importante papel
en la reparacin del ,49. El modelo actual sostiene que, de alguna forma, p5; se sensibili%a
ante el dao del ,49 y detiene el ciclo celular en fase )*, y posiblemente tambi#n en fase )8,
permitiendo que la reparacin del material gen#tico tenga lugar antes del comien%o de la
s"ntesis de ,49 y la mitosis, disminuyendo por lo tanto la probabilidad de mutaciones
*71*>
. -i la
reparacin no tiene #xito o el dao es muy se!ero, puede promo!er la muerte celular por
apoptosis, pre!iniendo de esta forma la propagacin de defectos gen#ticos a sucesi!as
generaciones de c#lulas
*C
5fig. ;6.
7or otra parte, p5; induce la transcripcin de !arios genes implicados en el control del ciclo
celular. Entre estos destaca el gen p8*BI,D*, el cual codifica un potente inhibidor de las
cinasas dependientes de ciclinas responsable de la inacti!acin de la prote"na 'b, un paso
fundamental para la detencin de las c#lulas en las fases )* y )8 y la apoptosis
*7,*>188
.
(as mutaciones de p5; producen unas prote"nas alteradas, la mayor"a de las cuales son
incapaces de unirse al ,49 daado, con lo que las c#lulas no se detienen en fase )* y
prosiguen el ciclo celular sin haber reparado las lesiones genmicas
8;
5fig. ;6.
Factores ambientales
4esde los traba:os de /ur2itt
8=
, mltiples estudios epidemiolgicos y en animales de
experimentacin han demostrado que la ingesta de una dieta rica en fibra y compuestos
hidrocarbonados se relaciona con un menor riesgo y mortalidad por cncer co lorrectal
85,8F
. (a
fibra, el almidn resistente y los fructosoligosacridos escapan a la digestin en el estmago e
intestino delgado y sufren un proceso de fermentacin anaerobia en el colon, produciendo
cidos grasos de cadena corta 5,)++6, fundamentalmente cido ac#tico, cido propinico y
cido but"rico
87,8C
. ,proximadamente el >51>>? de los ,)++ son rpidamente absorbidos y
metaboli%ados por los colonocitos, para los que son su principal fuente de energ"a, e:erciendo
adems otras acciones entre las que se incluyen aumento del flu:o sangu"neo colnico,
aumento de la absorcin de sodio y agua, estimulacin de la produccin de moco y disminucin
del p3 en la lu% del colon
8C,8>
.
4e los tres se ha obser!ado que es el cido but"rico el que tiene los efectos ms importantes
sobre las c#lulas epiteliales colnicas, tanto in vitro como in vivo, por lo que actualmente se le
reconoce como el principal componente protector de las dietas ricas en fibra frente a la
carcinog#nesis colnica
85,8C,;H
.
Propiedades antitumorales del butirato
El principal papel del butirato en relacin con su propiedad antitumoral radica en sus efectos
sobre el crecimiento, diferenciacin y apoptosis de los colonocitos. En este sentido, e:erce una
serie de acciones sobre las que se fundamenta dicho efecto antineoplsico@

0. 4etiene el crecimiento de los colonocitos neoplsicos en una gran !ariedad de l"neas
celulares deri!adas de cncer de colon.
El epitelio colnico es un sistema dinmico con c#lulas madre locali%adas en la base de la
cripta colnica que proliferan y migran hacia la superficie de la misma, donde se diferencian
completamente, siguiendo en ltimo lugar muerte celular por apoptosis. El proceso de la
carcinog#nesis rompe esta migracin ordenada, de manera que las c#lulas continan la proli
feracin y migracin hacia la superficie de las criptas, no presentando las caracter"sticas de
diferenciacin normal y, ocasionalmente, in!adiendo la membrana basal
;*
.
,unque los mecanismos que regulan esta proliferacin, diferenciacin y apoptosis estn
intr"nsecamente programados, tambi#n estn su:etos a la modulacin por factores externos
como los ,)++. El butirato, a concentraciones fisiolgicas de *1*H mmolBl, detiene el
crecimiento de los colonocitos neoplsicos en fase )* del ciclo celular en mltiples l"neas
celulares en culti!o
;81;=
e in vivo, donde la experiencia es ms limitada
;5
.
$. Induce la expresin de marcadores de diferenciacin tanto in vitro como in vivo
;=
. ,s",
aumenta la acti!idad de en%imas del borde en cepillo de la membrana plasmtica, como la
fosfatasa alcalina y la dipeptidil peptidasa IE
;F,;7
5marcadores de diferenciacin cuya expresin
disminuye con la transformacin neoplsica6, la expresin del ant"geno cluster1* del cncer de
pulmn de c#lulas pequeas, asociado con el aumento de la diferenciacin de algunas l"neas
celulares de adenocarcinoma, y del +E,
;C
.
1. ,ctualmente se cree que la carcinog#nesis colorrectal es un proceso multietapa que resulta,
en parte, de la acumulacin de alteraciones en determinados genes, oncogenes y genes
supresores, cuyas prote"na1productos forman parte de la red de transmisin de seales que
operan desde la membrana citoplasmtica hasta el ncleo y que controlan la proliferacin y
diferenciacin celular 5tabla *6
;>
. El butirato bloquea la proliferacin celular neoplsica al
modificar la expresin de algunos de estos genes implicados en el proceso de transmisin de
seales@ inhibe los protooncogenes ras
=H
, src
=*
y c1/2c
=8
e induce la expresin de los
protooncogenes c1fos y c13un
= ;
5fig. =6.
-. Induce apoptosis, un acontecimiento importante en la carcinog#nesis colorrectal, en !arias
l"neas celulares deri!adas de adenomas y carcinomas de colon
;F,==,=5
. Esta apoptosis es
independiente de p5;
==1=F
y existen e!idencias de que ocurre como etapa final del proceso de
diferenciacin 5la apoptosis p5; dependiente en respuesta al dao del ,49 ocurre por otra !"a
distinta de la de la diferenciacin terminal6
;F
. En cuanto a su relacin con la expresin de
prote"nas de la familia /cl18, #sta es comple:a y !ar"a segn la l"nea celular estudiada
=F
. El
butirato aumenta las concentraciones de /a2 en algunas l"neas celulares, mientras que en
otras disminuye los !alores de /cl18, lo cual produce una disminucin de la relacin /cl18B/ax
que puede estar implicada en la promocin de la apoptosis
=F
.
Mecanismo de accin del butirato
,unque el mecanismo exacto responsable de todas estas acciones es en gran parte
desconocido, se sabe que el butirato puede actuar a tres ni!eles@

0. +omo cofactor de prote"nas nucleares implicadas en la regulacin de la transcripcin
gen#tica
=7
.
$. Interaccionando con prote"nas ), componentes cla!e de la !"a de transduccin de seales,
en la interfase membranocitoplasmtica
=C
.
1. $odulando la acti!idad de !arias en%imas nucleares, las cuales a su !e% influyen sobre los
distintos componentes estructurales de la cromatina, por lo que en ltimo t#rmino tambi#n
modifican la expresin de determinados genes implicados en la proliferacin, diferenciacin y
apoptosis celular. ,s", el butirato produce@ a4 hiperacetilacin de histonas por inhibicin de la
histona desacetilasa 534,+6
=>,5H
J 54 inhibicin de la fosforilacin de las histonas 3* y 38
=7,=>158
J
c4 aumento de la fosforilacin de la histona 3;
58
J d4 hipermetilacin de los residuos de citosina
del ,49
=7,=>,5*,5;
, y e46 7I8 au/ento de la acetilaci9n 2 fosforilaci9n de #rote:nas no histonas 2
au/ento de la A;P ri5osilaci9n
-+<*0
.

;e entre todas estas acciones< la acetilaci9n de las histonas es la /s afectada #or el 5utirato<
2 #ro5a5le/ente es la res#onsa5le de la /a2or:a de sus efectos /oleculares. La hi#er
acetilaci9n reduce el n=/ero de car.as #ositivas susce#ti5les de unirse a las ne.ativas del
cido fosf9rico< con lo >ue dis/inu2e la afinidad de las histonas #or el A;N. La uni9n entre
stos es /s la?a< lo cual #roduce un ca/5io confor/acional sutil en la estructura del
nucleoso/a >ue @a5re@ la confi.uraci9n del A;N
*-
< lo >ue conlleva una serie de consecuencias
Afi.. *4)
Au/ento de la accesi5ilidad a la cro/atina de las A;Nasas
*-<**
< las cuales ro/#en el A;N #or
unos lu.ares es#ec:ficos o #untos hi#ersensitivos la /a2or:a de los cuales estn relacionados
con la e?#resi9n .nica. Por otro lado< este au/ento de la di.esti9n #or las A;Nasas #uede
ser res#onsa5le< en #arte< de la fra./entaci9n de los nucleoso/as< un #aso clave 2 #recoz en
el #roceso a#o#t9sico
*'
.
Favorece la entrada de los factores encar.ados de e3ecutar los #rocesos de re#araci9n del
A;N
*+
.
"l #rinci#al efecto /olecular del 5utirato #arece radicar en la inducci9n de la transcri#ci9n de
deter/inados .enes al facilitar la lle.ada de ciertos factores de transcri#ci9n a sus lu.ares de
uni9n en el A;N
*1<*(
. Los inhi5idores de la B;A! esti/ulan< entre otros< la transcri#ci9n del .en
#$07CAF0
*1<*(<*D
< #or lo >ue los efectos del 5utirato so5re la clula estn estrecha/ente
relacionados con la e?#resi9n de este .en
'%<'0
. Eanto la inhi 5ici9n de la B;A! co/o la
e?#resi9n de #$0 #roducen de tenci9n del ciclo celular en fase G0< diferenciaci9n 2
a#o#tosis
*1<*D,'0
< lo >ue su.iere >ue la inducci9n de #$07CAF0 es un evento central #ara estas
acciones llevadas a ca5o #or el 5uti rato.

"l #ro/otor del .en #$07CAF0 #osee varios lu.ares de uni9n #ara distintos factores >ue
activan su transcri#ci9n) #*1< en res#uesta al daFo del A;N
0+<'%
< EGFG< suero 2 otros inductores
fisiol9.icos 2 >u:/icos de diferenciaci9n< incluido el 5utirato< en este =lti/o caso
inde#endiente/ente de #*1
*D<'$
. "?#eri/entos recientes han de/ostrado una uni9n f:sica entre
los inhi5idores de la B;A! 2 otros factores re.uladores de la transcri#ci9n >ue< o 5ien se unen
directa/ente al A;N< o 5ien estn asociados con #rote:nas de uni9n al /is/o co/o HH0 AHin
Han. 04
'1
. "l anlisis del #ro/otor del .en #$07CAF0 ha revelado >ue ste #resenta un lu.ar
de uni9n #ara HH0< el cual se cree >ue inhi5e la transcri#ci9n de #$0 en #arte #or
recluta/iento de las B;A! en el #ro/otor del .en
'-
. "l 5utirato se une e inhi5e a la B;A!
#er/itiendo la transcri#ci9n de #$07CAF0 Afi.. '4.
!o/o sa5e/os< todas las decisiones de #roliferaci9n celular son e3ecutadas #or el siste/a de
control del ciclo celular< un dis#ositivo 5io>u:/ico 5asado en dos fa/ilias de #rote:nas) las
cinasas de#endientes de ciclinas A!dI4 2 sus su5unidades re.uladoras< las ciclinas
'*
. Jstas se
unen 2 for/an co/#le3os ciclina7!dI< los cuales fosforilan deter/inadas #rote:nas diana >ue
e3ecutan #asos clave en la #ro.resi9n del ciclo celular
''
. "n la /a2or:a de las clulas< el
o53etivo /olecular de estos co/#le3os ciclina7!dI es la #rote:na del retino5lasto/a #5
''<'+
<
una fosfo#rote:na nuclear >ue es un re.ulador ne.ativo cr:tico de la #roliferaci9n celular. "n
este sentido< #5 act=a co/o @.uardin@ del #unto de control G0 en funci9n de su estado de
fosforilaci9n< de /odo >ue< en for/a hi#ofosforilada Aactiva4< se une e inhi5e a un con3unto de
#rote:nas re.uladoras >ue favorecen la transcri#ci9n de deter/inados .enes necesarios #ara
la #roliferaci9n celular< co/o /2c 2 fos< retrasando el avance del ciclo celular< /ientras >ue
cuando se fosforila Ainactiva4 #ierde su ca#acidad de su#ri/ir el creci/iento 2 el ciclo celular
contin=a su #ro.resi9n
$1
.
Ade/s de #or los co/#le3os ciclina7!dI< el siste/a de control del ciclo celular est re.ulado
#or una fa/ilia de #rote:nas inhi5idoras de las !dIs lla/adas !dIIs
$%<'+
< las cuales se unen a
los co/#le3os ciclina7!dI 2 5lo>uean su actividad catal:tica
'%
. ;e esta for/a no se #roduce la
fosforilaci9n de #5 2 la clula se detiene en fase G0< #or lo >ue estas #rote:nas inhi5idoras
#otencial/ente act=an co/o su#resores tu/orales
0+<0D<$%<'(
. ;entro de las !dIIs< en relaci9n con
el cncer de colon< es es#ecial/ente i/#ortante la #rote:na #$07CAF0< la cual se une e inhi5e
a una .ran cantidad de co/#le3os ci clina7!dI Aciclina ;7!dI-7'< ciclina "7!dI$< ciclina B7!dc$
2 ciclinaA7!dI$4
0+<$%<'(
< as: co/o a varios co/#onentes de la /a>uinaria de re#licaci9n del
A;N< funda/ental/ente P!NA
$$<'%
< deteniendo a la clula en fase G0 del ciclo celular.
La fosforilaci9n de #5< iniciada #or los co/#le3os ciclina ;7!dI-7' 2 co/#letada #or las
ciclinas "7!dI$< es cr:tica #ara la #roliferaci9n alterada de las clulas /ali.nas. "l 5utirato< al
inducir la e?#resi9n de #$07CAF0< i/#ide la fosforilaci9n de #5< con lo >ue se #roduce el
5lo>ueo de la clula en fase G0< lo >ue a su vez conlleva una dis/inuci9n de la #roliferaci9n
celular 2 una inducci9n de la diferenciaci9n 2 la a#o#tosis. Ade/s< el 5utirato #roduce otros
efectos >ue contri5u2en a la inhi5ici9n de la #roliferaci9n) dis/inuci9n de las concentraciones
de ciclina ; 2 !dI$
'D
< au/ento de los valores de BaI 2 dis/inuci9n de los valores de Bcl,$
-'
< 2
esti/ula la transcri#ci9n de factores de diferenciaci9n
1-
Afi.. +4.
!ul es el #a#el e?acto de cada uno de estos /ecanis/os 2 en >u .rado se co/#le/entan o
#otencian entre s: es al.o >ue de5e/os investi.ar. Por ahora< nuestro .ru#o de tra5a3o ha
de/ostrado una i/#ortante reducci9n en la a#arici9n 2 desarrollo de carcino/as colorrectales
en un /odelo e?#eri/ental de cncer de colon en ratas de la5oratorio a las >ue se les induce
tu/or /ediante la ad/inistraci9n de di/etilhidracida A;MB4< tanto cuando se les ad/inistra
5utirato #or v:a intracol9nica co/o #or v:a intravenosa. !ree/os >ue su /ecanis/o de acci9n
#rinci#al reside en sus efectos en la re.ulaci9n de la e?#resi9n de deter/inados .enes<
funda/ental/ente de #$07 CAF0< aun>ue este hecho est a=n #or de/ostrar
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