Instituto de Qumica de So Carlos IQSC

Universidade de So Paulo
Metabolismo de lipdeos
Disciplina: Bioqumica II
Docente: Profa. Dra. Fernanda Canduri
Contedo
Digesto, absoro e transporte de lipdeos
Oxidao de cidos graxos
Ativao de cidos graxos
Transporte atravs da membrana mitocondrial
A b-oxidao
Oxidao de cidos graxos insaturados
Oxidao de cidos graxos de cadeia mpar
Corpos Cetnicos
Metabolismo do colesterol
Biossntese de cidos graxos
Regulao


Digesto de lipdeos
Dos 60 a 150g de lipdeos ingeridos diariamente, cerca de 90% so
constitudos de triacilgliceris
10% dos lipdeos da dieta correspondem ao colesterol, steres de
colesteril, fosfolipdeos e cidos graxos livres
Desde que os tricialgliceris so insolveis em gua e as enzimas
digestivas so hidrossolveis, a digesto ocorre na interface lipdeo-
gua
A rea de superfcie da interface aumentada pelos movimentos
peristlticos do intestino, combinados ao emulsificante dos cidos
biliares (ou sais biliares)
Os sais biliares so molculas anfipticas que atuam na solubilizao
dos glbulos de gordura so derivados do colesterol, conjugados de
glicina ou taurina
Sntese dos sais biliares
Digesto de lipdeos
O processo de emulsificao dos lipdeos ocorre no
duodeno
A colecistoquinina, um hormnio peptdico,
produzido em resposta presena de lipdeos, atuando
sobre a vescula biliar e estimulando a secreo da
bile, e atuando ainda sobre as clulas excrinas do
pncreas, estimulando a secreo de enzimas
A secretina, outro hormnio peptdico, tem a funo
de auxiliar na neutralizao do pH do contedo
intestinal, por estimular o pncreas a secretar uma
soluo rica em bicarbonato
Sendo assim, os lipdeos so degradados por
enzimas pancreticas que esto sob controle hormonal
A lipase pancretica catalisa a hidrlise de
triacilgliceris nas posies 1 e 3, formando 1,2-
diacilgliceris e 2-acilgliceris, juntamente com sais
de cidos graxos de Na
+
e K
+

A ligao interface lipdeo-gua requer a colipase
pancretica, que uma enzima que forma um
complexo com a lipase
As lipases agem na interface lipdeo-gua
por ativao interfacial
Mecanismo de ativao
interfacial da triacilglicerol
lipase
Os fosfolipdeos so
catalisados pelas
fosfolipases
Absoro de lipdeos por clulas da mucosa
intestinal
cidos graxos livres, colesterol livre e 2-acilgliceris formam
micelas mistas com os sais biliares que se aproximam do stio
de absoro lipdica, onde atravessam a camada de gua e
absorvido

Dentro das clulas intestinais, os cidos graxos formam
complexos com a protena intestinal ligadora de cidos graxos,
que aumenta a solubilidade efetiva dos lipdeos e protege a
clula dos efeitos detergentes dessas substncias

Transporte de lipdeos
Os cidos graxos so convertidos em triacilglicerol
novamente, e organizados em partculas poliproticas
chamadas quilomicrons, que so liberadas nos vasos
linfticos, por onde sero transportados at os vasos maiores,
alcanando outros tecidos
Os triacilgliceris dos quilomcrons podem ser incorporados
aos adipcitos ou serem degradados a cidos graxos livres e
glicerol
A maioria das clulas pode oxidar cidos graxos para
produzir energia

A reserva lipdica
Os triacilgliceris depositados em adipcitos
representam a principal reserva do organismo

So depsitos concentrados de energia metablica
pois so altamente reduzidos e anidros

O produto da oxidao completa dos cidos graxos
at CO
2
e H
2
O 9 kcal/g de gordura, comparado a 4
kcal/g de carboidratos
Quando h necessidade de energia
a partir dos cidos graxos, a
mobilizao da gordura inicia-se pela
hidrlise de triacilglicerol dos
adipcitos, formando cidos graxos e
glicerol

Primeiro a lipase sensvel a
hormnio promove a remoo do
cido graxo da posio 1 ou 3

Lipases adicionais removem
cidos graxos do mono- ou
diacilglicerol, formando glicerol e
cidos graxos livres
Mobilizao de lipdeos
Mobilizao de lipdeos
Os cidos graxos livres movem-se atravs da membrana
celular do adipcito e ligam-se albumina no plasma, que
os transportam aos tecidos, onde os cidos graxos se
difundem para as clulas e so oxidados para obteno de
energia

O crebro e outros tecidos nervosos, eritrcitos e medula
adrenal no utilizam cidos graxos plasmticos para obter
energia

O glicerol transportado at o fgado, onde fosforilado e
utilizado novamente
Oxidao de cidos graxos
Aps ter sido capturado
pela clula, o cido graxo
convertido no derivado
CoA pela acil CoA graxa
sintetase (tioquinase) no
citosol, formando a acil
CoA graxa

H a necessidade de ATP

Oxidao de cidos graxos
Uma vez que a b-oxidao ocorre na matriz mitocondrial, o cido
graxo deve ser transportado atravs da MMI por um transportador
especfico denominado carnitina
O processo de transporte denominado lanadeira da carnitina
Um grupo acil transferido da coenzima A citoslica carnitina
pela carnitina aciltransferase I, formando acilcarnitina
Tal enzima est localizada na superfcie externa da MMI
O grupo acilcarnitina transportado atravs da membrana matriz,
onde transferido a outra molcula de coenzima A pela carnitina
aciltransferase II, na superfcie interna da MMI
Oxidao de cidos graxos
O cido graxo (acil CoA graxa) deve ser transportado atravs da
MMI por um transportador especfico denominado carnitina - o
processo de transporte denominado lanadeira da carnitina
Oxidao de cidos graxos
A b-oxidao compreende o catabolismo de cidos graxos
saturados, na qual fragmentos de dois carbonos so
sucessivamente removidos da extremidade carboxila da acil CoA
graxa, produzindo acetil CoA
Portanto, a b-oxidao consiste em uma sequncia de 4 reaes
que resultam no encurtamento da cadeia de cidos graxos em cada
2 carbonos
as etapas incluem uma oxidao que produz FADH
2
, uma
hidratao, uma segunda oxidao que produz NADH e uma
clivagem tioltica que libera uma molcula de acetil CoA
a ltima reao irreversvel
As enzimas
da b-oxidao
Acil-CoA
desidrogenase
Enoil-CoA
hidratase
b-hidroxiacil-CoA
desidrogenase
Acil-CoA
aciltransferase
(tiolase)
Produo de energia pela oxidao de cidos
graxos
A oxidao de uma molcula de palmitoil CoA
(16C) at CO
2
e H
2
O gera:

8 acetil CoA (cada qual fornece 12 ATP pelo ciclo
de Krebs) 96 ATP
7 NADH (cada qual fornece 3 ATP) 21 ATP
7 FADH
2
(cada qual fornece 2 ATP) 14 ATP
Saldo final de ATP: 131 ATP

Considerando que duas ligaes de alta energia
so quebradas devido a reao da tioquinase, a
energia total de 129 ATP



Oxidao dos cidos graxos com
nmero mpar de carbonos
A b-oxidao de um cido graxo saturado com nmero
mpar de tomos de C segue as mesmas etapas de
reaes que os cidos graxos com nmero par de
tomos de C, at os trs carbonos finais (propionil
CoA)
Metabolismo do
propionil CoA
O propionil CoA metabolizado por
uma rota de duas etapas:
1 - o propionil CoA carboxilado,
formando metilmalonil CoA. A enzima
responsvel a propionil CoA carboxilase
dependente de biotina, como todas as
carboxilases
2 - os carbonos da metilmalonil CoA so
rearranjados, formando succinil CoA, a
qual entra no ciclo de Krebs. A enzima
responsvel a metilmalonil CoA mutase,
que requer vitamina B
12

(adenosilcobalamina)
Oxidao de cidos graxos insaturados
A oxidao de cidos
graxos insaturados
fornece menos energia
que a oxidao dos
cidos graxos saturados

Os insaturados so
menos reduzidos, e
portanto, menos
equivalentes redutores
podem ser produzidos
Corpos cetnicos: combustvel alternativo para
as clulas
Mitocndrias hepticas podem desviar excesso de acetil CoA
para a formao de corpos cetnicos

Os corpos cetnicos: acetoacetato, 3-hidroxibutirato e acetona

Eles so transportados pelo sangue aos tecidos perifricos,
onde podem ser convertidos novamente a acetil CoA (com
exceo da acetona que eliminada)

So importantes fontes de energia para o tecido perifrico

So solveis em soluo aquosa
Formao de corpos cetnicos
Degradao do colesterol
A estrutura do colesterol no pode ser metabolizada a CO
2
e
H
2
O
O anel esterol intacto pode ser eliminado:
pela converso em cidos biliares, os quais podem ser
reabsorvidos e reutilizados, ou podem ser excretados
pela secreo do colesterol na bile, a qual transporta-o ao
intestino para eliminao parte do colesterol modificada
por bactrias intestinais antes da excreo
O colesterol da dieta pode ser absorvido no intestino, fazendo
parte dos quilomcrons

Todos os tomos de carbono
so fornecidos pelo acetato
O NADPH fornece os
equivalentes redutores
Ocorre no citoplasma com
enzimas do citoplasma e do
retculo endoplasmtico
A rota dirigida pela hidrlise
da ligao tioster de alta
energia do acetil CoA e a
ligao fosfato terminal do
ATP

Sntese de colesterol
(2 NADPH)
(NADPH)
(NADPH)
+ O
2

(3 ATP)
Biossntese de cidos graxos
Grande parte dos cidos graxos utilizados pelo corpo suprida
pela dieta

Quantidades excessivas de carboidratos e protenas obtidas pela
dieta podem ser convertidas em cidos graxos, e armazenados
como triacilgliceris

A sntese de cidos graxos ocorre principalmente no fgado e
glndulas mamrias, e em menor grau, no tecido adiposo e no rim

O processo incorpora os carbonos da acetil CoA na cadeia de
cido graxo em formao, utilizando ATP e NADPH
Biossntese de
cidos graxos
A poro acetil da acetil CoA
transportada ao citosol como citrato,
produzido pela condensao do
oxaloacetato e acetil CoA, primeira
reao do ciclo do cido ctrico
Isso ocorre quando a concentrao
de citrato mitocondrial est elevada,
observada quando h alta
concentrao de ATP e a isocitrato
desidrogenase inibida
O aumento de citrato e ATP
favorece a sntese de cidos
graxos, desde que esta via
necessita de ambos

Biossntese de cidos graxos
O acetil CoA deve ser convertido a malonil CoA
A carboxilao catalisada pela acetil CoA carboxilase e requer
ATP
Esta reao a etapa regulada na sntese de cidos graxos: ela
inativada pelos produtos, malonil CoA e palmitoil CoA, e ativada
pelo citrato
Outro mecanismo de regulao a fosforilao reversvel da
enzima, que a torna inativa, devido a presena de
adrenalina/glucagon
Mecanismo anlogo ocorre com a glicognio sintase
Na presena de glucagon, a enzima fosforilada e inativa
Na presena de insulina, a enzima desfosforilada e ativa
A sintase dos cidos graxos: um complexo
multienzimtico
Em eucariotos, a sintase dos cidos graxos consiste de um dmero,
sendo que cada monmero possui cada um, sete atividades
enzimticas diferentes, e um domnio que se liga fosfopantetena,
um derivado do cido pantotnico, denominada ACP (acyl carrier
protein)
Em procariotos, este ltimo domnio uma protena separada,
tambm denominada protena transportadora de grupos acil (ACP)

fosfopantetena
Passos da sintase dos cidos graxos

1 e 2. Uma molcula de acetato transferida do acetil CoA ao grupo SH da
cistena da protena ACP, pela enzima acetil transacilase

Acetil CoA + ACP-SH acetil-S-ACP + CoA
Passos de 1 a 3
2
3
1
3. O ACP liga, a partir do grupo pantetena, uma unidade de malonato (3
carbonos) do malonil CoA na presena da enzima malonil transacilase

Malonil CoA + ACP-Pan-SH malonil-S-ACP + CoA


4. O grupo acetil ataca o grupo malonil, que perde CO
2
(adicionado
pela acetil CoA carboxilase) na presena da b-cetoacil sintase
Malonil-S-ACP + acetil-S-ACP acetoacetil-S-ACP + CO
2


5. O grupo cetona convertido em um lcool pela b-cetoacil
redutase na presena de NADPH
acetoacetil-S-ACP + NADPH + H
+
b-hidroxibutiril-ACP + NADP
+

Passos da sintase dos cidos graxos

Os passos
4 e 5
Passos 4 e 5
4
5
6. Uma molcula de gua removida para introduzir uma ligao
dupla pela enzima b-hidroxiacil desidratase
b-hidroxibutiril-ACP crotonil-S-ACP + H
2
O

7. Numa segunda etapa da reao, pela enoil redutase,
crotonil-S-ACP + NADPH + H
+
butiril-S-ACP + NADP
+

6
7
O resultado destas 7 etapas a produo de um composto de quatro
carbonos terminais cujos trs carbonos terminais so completamente
saturados, permanecendo ligados ao ACP
As 7 etapas so repetidas, iniciando pela transferncia da cadeia de
quatro carbonos do ACP cadeia lateral de cistena, a ligao de
outra molcula de malonato ao ACP, e a condensao das duas
molculas, com a liberao de CO
2
, com a reduo do carbono beta
Este ciclo repetido 7 vezes, a cada vez incorporando uma unidade
de dois carbonos do malonil CoA, na cadeia de cido graxo em
formao
O processo encerrado quando o cido graxo atinge um comprimento
de 16C, produzindo uma molcula saturada de palmitato, pela ao
da tioesterase

Palmitoil-S-ACP + H
2
O palmitato + ACP-SH
A sintase dos cidos graxos
A sntese de
cidos graxos
A acil-enzima (com 4
carbonos) (poro inferior da
figura) volta via ( direita da
figura), ligando-se a cadeia
lateral da cistena, que
posteriormente ir se ligar a
nova molcula de malonato
(em amarelo)
A cada volta, a molcula
ganha dois carbonos do
malonato, at a formao do
palmitato, liberando a enzima
livre ( esquerda)
So necessrias 7 molculas
de malonato e 1 de acetil-CoA
+ ATP
A reao global:

8 acetil CoA + 14 NADPH + 14 H
+
+ 7 ATP
cido palmtico + 14 NADP
+
+ 7 ADP + 7 P
i
+ 7 H
2
O


Todos os carbonos vieram do malonil CoA com exceo dos
2 carbonos doados pelo acetil CoA no incio da sntese

Sntese de cidos graxos
Sntese de triacilglicerol
Os trs cidos graxos precisam ser
convertidos em sua forma ativada
acil CoA graxa.
Na sntese de uma molcula de
triacilglicerol, h 4 reaes que
envolvem a adio sequencial de dois
cidos graxos da acil CoA graxa ao
glicerol-3-fosfato (1 e 2), a remoo do
fosfato do glicerol-3-fosfato (3), e a
adio do terceiro cido graxo (4)

Glicerol-3-fosfato
1
2
3
4