Blister Material

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551
FACULTAD DE FARMACA Y BOQUMCA

DEPARTAMENTO ACADMCO DE FARMACOTECNA Y ADMNSTRACN FARMACUTCA
Estudio comparativo de Ia infIuencia deI
materiaI de empaque primario sobre Ias
tabIetas recubiertas de Iamivudina 150 mg
TESS para optar al Ttulo Profesional de: QUMCO FARMACUTCO
AUTOR
NATALY VALENTINA ESPINOZA CMAC
ASESOR Dr. BERTRAN SANTAGO TRUJLLO
LIMA-PER 2005
. .
1
Agradecimientos .
3
RESUMEN .
5
ABSTRACT .
7
I. INTRODUCCIN . .
9
II. OBJETIVOS . .
11
III. ASPECTOS FUNDAMENTALES .
13
3.1. CARACTERSTICAS FSICOQUMICAS DEL PRINCIPIO ACTIVO Y EXCIPIENTES.
(1,2) . . 13
3.1.1 EXCIPIENTES ELEMENTALES PARA TABLETAS.
(1,3,4)
. .
14
3.1.2 EXCIPIENTES PARA RECUBIERTA DE TABLETAS.
(1,5)
. .
14
3.1.3. CONTROLES FISICOQUMICOS PARA TABLETAS
(1,7)
.
15
3.2 MATERIALES DE EMPAQUE EMPLEADOS PARA TABLETAS.
(1,8)
. .
16
3.2.1. BLISTER, IMPORTANCIA Y VENTAJAS.
(7,9)
. .
16
3.3 CARACTERSTICAS DEL MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIO. . .
17
3.3.1 PVC.
(7,10)
. .
17
3.3.2 PVDC.
(7,8)
.
18
3.3.3 PCTFE (ACLAR
).
(7,10)
.
19
3.3.4 POLIPROPILENO (PP).
(7,8,10)
.
19
3.3.5 PVC / ALUMINIO / NYLON (COLD FORM FOIL).
(7)
.
20
3.3.6 ALUMINIO/ POLIETILENO (ALUPOL) .
20
3.3.7 POLIETILENO (PE)
(8)
.
20
3.3.8 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y VIDA UTIL
(14)
. . .
22
3.4 ESTUDIO DE ESTABILIDAD.
(7,15)
.
22
3.4.1 EN LA FASE DEL DESARROLLO.
(15)
.
23
3.4.2 OBJETIVOS.
(15,17)
.
23
3.4.3 ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA.
(15,17)
.
23
3.4.4 ESTUDIO DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO.
(15)
.
24
3.4.5 CONDICIONES DE PRUEBA Y MERCADO DESTINATARIO.
(15,17)
.
24
3.4.6 TIEMPO DE VIDA Y CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
RECOMENDADAS.
(15,17)
. 26
IV. PARTE EXPERIMENTAL . .
29
4.1 EQUIPOS, MATERIALES, MATERIAL DE EMPAQUE Y REACTIVOS . .
29
4.2 FORMULACIN Y MANUFACTURA . .
31
4.2.1 ELECCIN DE LA FRMULA CUALI-CUANTITATIVA. .
31
4.2.2 DATOS CUALITATIVOS DE LA FRMULA (Ver anexo N 01) .
31
4.2.3 PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA .
31
4.2.4 ESPECIFICACIONES DE LOS MATERIALES DE EMPAQUE EMPLEADOS.
. 33
4.3 ESTABILIDAD ACELERADA Y ANLISIS FSICO QUMICO .
33
4.3.1 CONDICIONES DE ESTABILIDAD . .
33
4.3.2 ENSAYOS FSICO-QUMICOS REALIZADOS DURANTE LA
ESTABILIDAD. . 33
V. RESULTADOS .
35
5.1 CUADROS DE VALORES OBTENIDOS . .
35
5.2 ESTUDIO ECONMICO. .
37
5.2.1 CUADROS DE ESTRUCTURA DE COSTO DE LOS MATERIALES DE
EMPAQUE. . 37
5.3 ELECCIN DEL MATERIAL DE EMPAQUE DE ACUERDO A LA PONDERACIN
DE PARMETROS CRTICOS . 38
VI. DISCUSIN .
45
CONCLUSIONES . .
47
RECOMENDACIONES .
49
BIBLIOGRAFA .
51
ANEXOS .
53
Anexo N 01 .
53
Dedicatoria A Dios Padre nuestro, por permitirme disfrutar de cada da y por todo lo que me
ha brindado. A mi padre Manuel y a la memoria de mi madre Olinda, por sus enseanzas, su
confianza y todo el amor que me brindaron, los cuales son estmulo para alcanzar los objetivos
de mi vida. A mis queridos hermanos Manuel y Vladimir, por comprenderme, por sus nimos,
y por sus ocurrencias que dan alegra a nuestras vidas.
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 1
Estudio comparativo de Ia infIuencia deI materiaI de empaque primario sobre Ias tabIetas
recubiertas de Iamivudina 150 mg
2 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
Agradecimientos
A mi estimado Director de tesis
Dr. Bertran Santiago Trujillo por guiarme en el desarrollo de este trabajo, por su paciencia
ante mis dudas, y por apoyarme en hacer realidad este objetivo.
A mi Jurado Examinador y Calificador:
Dr. Jos Jurez Eyzaguirre (Presidente)
Dr. Alfredo Castillo Calle
Dr. Armando Rivero Laverde
Dr. Gustavo Bravo Orellana
Por su asesoramiento cientfico y estmulo para seguir creciendo intelectualmente.
A mis colegas y amigos:
Romell Trujillo, Fabiola Alva, Rosario Quintanilla y Gina Gonzales por su comprensin y
facilidades brindadas para la realizacin de esta tesis.
Agradecimientos
RESUMEN
El presente trabajo se realiz con el propsito de evaluar la influencia de cuatro tipos de
materiales de empaque que son empleados regularmente para tabletas, sobre una formulacin de
lamivudina 150 mg tabletas recubiertas obtenida por compresin directa.
Para realizar este estudio se elabor un lote piloto de lamivudina 150 mg tabletas
recubiertas, luego se acondicion en cuatro tipos de materiales de empaque: PVC/Aluminio,
PVC/PVDC / Aluminio, Aclar / Aluminio y Alupol / Alupol, y fueron sometidos a un estudio de
estabilidad acelerada de seis meses, a condiciones de temperatura y humedad recomendadas para
el Per segn the United States Pharmacopeia 27 (USP 27). Para determinar el material de
empaque adecuado se realizaron los respectivos ensayos fisicoqumicos durante el estudio de
estabilidad. Al final del estudio, todos los materiales de empaque evaluados garantizaron la
calidad del producto. A continuacin, se realiz el anlisis econmico de cada material de
empaque empleado, para establecer cul permite ahorrar costos sin afectar la calidad de producto
final.
Finalmente considerando los aspectos de calidad, logsticos, costos y marketing, se concluye
que el PVC es el material de empaque mas adecuado para el producto de manera integral.
Palabras clave: Materiales de empaque, estabilidad acelerada, lamivudina.
RESUMEN
ABSTRACT
The aim of this the present study was to evaluate the influence of four different primary package
materials that are used regularly for tablets, over a formulation by direct compression of
lamivudine 150 mg coated tablet.
The pilot-size batch was packed in the next primary package material used in this study:
PVC (polyvinyl chloride) / Aluminum, PVC/PVdC (polyvinylidene chloride) / Aluminum,
PVC/PCTFE (Polychlorotrifluoroethylene) / Aluminum and polyethylene aluminum foil
Alupol/Alupol. At last these product were include in an accelerated stability study during six
months to conditions of recommended temperature and humidity for Peru (zone IV) according to
the United States Pharmacopeia 27 (USP27). In order to determine the material of suitable
packing parameters test were developed during the stability study. At the end of the study, all the
evaluated materials of packing guarantee the quality of the product. Then the economic analysis
of each material of used packing was achieved, to establish which material allows to save costs
without affecting the quality of the product.
Finally considering the aspects of quality, logistic, cost and marketing, it is concluded that
the PVC is the material of suitable packaging but for the product of integral way.
Key words: Materials of packaging, accelerated stability, lamivudine.
ABSTRACT
I. INTRODUCCIN
En la dcada de los 80, para muchas empresas farmacuticas el material de empaque
era considerado meramente como el ltimo paso en la fabricacin de un medicamento,
pero ahora es considerado como parte del desarrollo del producto.
Un empaque (primario) farmacutico no debe interactuar fsica, ni qumicamente con
la formulacin de manera que no altere la calidad, pureza o su contenido ms all de los
lmites permisibles. La estabilidad de los productos farmacuticos terminados dependen
por una parte de factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz
ambiental; y por otra parte, de factores relacionados con el producto, tales como, las
propiedades qumicas y fsicas de la sustancia activa y de los excipientes, la forma
farmacutica, el proceso de fabricacin, la naturaleza del sistema de cierre del envase y
las propiedades de los materiales de empaque. Por lo cual, la eleccin del empaque
puede tener un efecto profundo sobre la estabilidad de los productos farmacuticos.
Por otro lado, la seleccin del material apropiado debe ser realizada de acuerdo a la
aplicacin del producto, por ello, la razn ms importante para introducir el blister como
material de acondicionado, fue ofrecer a los pacientes una dosis unitaria.
En el presente trabajo se evalu una formulacin de lamivudina 150 mg tabletas
recubiertas en cuatro tipos de materiales de empaque, los cuales son regularmente
empleados para envasar tabletas en blister (PVC/Aluminio, PVC/PVDC / Aluminio, Aclar /
Aluminio y Alupol / Alupol). Posteriormente se someti a un estudio de estabilidad
acelerada de seis meses y se realizaron los respectivos ensayos fisicoqumicos de
aspecto, peso promedio, dimensiones, dureza, desintegracin, prdida por secado,
I. INTRODUCCIN
contenido de agua, identificacin, dosaje, disolucin, uniformidad de dosis, impurezas
totales y lmite microbiano. Adems, para observar el comportamiento del producto a
condiciones ambientales, se realizaron dichos ensayos a los 630 das de almacenamiento
del producto a condiciones ambientales.
La calidad del producto, se evalu de acuerdo a los resultados del estudio de
estabilidad, y finalmente para apoyar la decisin de establecer cual es el material de
empaque ms adecuado para el producto de manera integral, se consideraron los
aspectos de costos, logsticos y de marketing.
II. OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL
Determinar el material de empaque primario adecuado evaluando los aspectos de
calidad, logsticos, costos y de marketing, para que el producto lamivudina 150 mg
tabletas recubiertas cumpla con sus especificaciones durante su periodo de vigencia.
OBJETIVOS ESPECFICOS
Evaluar la variacin en la calidad del medicamento a travs del tiempo en condiciones
distintas a las condiciones de conservacin puestos en el etiquetado.
Seleccionar el material de empaque primario que permita cumplir con las condiciones
de almacenamiento del producto.
II. OBJETIVOS
III. ASPECTOS FUNDAMENTALES
3.1. CARACTERSTICAS FSICOQUMICAS DEL
PRINCIPIO ACTIVO Y EXCIPIENTES.
(1,2)
Las tabletas son una forma farmacutica slida, conteniendo principio(s) activo(s), y
excipientes, preparado por compresin. Las tabletas con recubierta simple poseen una
pelcula de material soluble en agua, esta pelcula posee ventajas como enmascarar el
sabor y olor.
Lamivudina es un polvo cristalino blanco e inodoro, conocido tambin como 3TC. Es
un anlogo del nuclesido sinttico con actividad contra el virus de inmunodeficiencia
humano (HV-1) y el virus de la hepatitis B (HBV).
Frmula molecular: C
8
H
11
N
3
O
3
S
Peso molecular: 229.26
Representacin porcentual:
C 41.91 %
H 4.84 %
N 18.33 %
O 20.94 %
S 13.99 %
Solubilidad: 70 mg / mL agua (20 C)
Categora teraputica: Antiviral
Estructura molecular:
3.1.1 EXCIPIENTES ELEMENTALES PARA TABLETAS.
(1,3,4)
Adems del principio activo, las tabletas poseen otras sustancias inertes, denominados
excipientes. Estos sern clasificados de acuerdo al rol que desempean en la formulacin
de la tableta. El primer grupo son la sustancias que imparten caractersticas satisfactorias
de compresin y mejoran el proceso en la formulacin, como son los diluyentes,
aglutinantes, deslizantes y lubricantes. El segundo grupo proporcionan una caracterstica
fsica especial al comprimido, tenemos: desintegrantes, colorantes, saborizantes,
edulcorantes, polmeros de liberacin retardada, entre otros.
3.1.2 EXCIPIENTES PARA RECUBIERTA DE TABLETAS.
(1,5)
La recubierta es una capa delgada y uniforme a base de polmeros que es aplicado sobre
un sustrato, en este caso la tableta. El grosor de una recubierta regularmente est entre
20 y 100 m (micras). Los componentes comunes de una suspensin de recubierta son:
el polmero, plastificante, pigmento u opacificante y el vehculo.
A. POLIMEROS.
(1,5,6)
La mayora son derivados de celulosa, tales como steres de celulosa, o polmeros
acrlicos y copolmeros.
Entre las propiedades deseables para los polmeros est su solubilidad en un amplio
rango de sistemas de solventes, para as promover la flexibilidad de la formulacin, la
habilidad de producir cubiertas que posean convenientes propiedades mecnicas (fuerza
extensible, elasticidad, tensin) y la apropiada solubilidad en fluidos gastrointestinales
para que la biodisponibilidad no se vea comprometida.
El peso molecular del polmero influye sobre las propiedades del sistema de
recubierta, tales como viscosidad de la solucin, fuerza mecnica, adhesividad y
flexibilidad del film resultante.
B. PLASTIFICANTES.
(1,5,6)
Los plastificantes son sustancias simples de bajo peso molecular. Mejora la
flexibilidad del film, reduce el riesgo de su rompimiento y mejora su adhesin hacia el
sustrato. Para ello, el plastificante debe tener alto grado de compatibilidad con el polmero
y debe ser retenido de manera permanente en el film. Como ejemplos de plastificantes
tenemos glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina y trietil citrato.
C. COLORANTES / OPACIFICANTES.
(1,5,6)
Este grupo de materiales son comnmente empleados como parte de una frmula de
recubierta. Los colorantes se pueden clasificar como:
Colorantes solubles orgnicos y naturales, son poco empleados porque presentan
poca estabilidad del color y migracin.
Pigmentos o lacas: incluye los colorantes inorgnicos (dixido de titanio, xido de
hierro: amarillo, rojo y negro, y talco) que presentan ventajas como estabilidad del
color. Y las sales alumnicas de los colorantes orgnicos, que tienen una amplia gama
de colores.
D. SOLVENTES / VEHCULOS.
(1,5)
Son las sustancias que funcionan como medio de transporte de los materiales del
film hacia la superficie de la tableta. Entre ellos tenemos el agua, alcoholes, cetonas,
steres, entre otros, los cuales pueden emplearse solos o en combinacin. Se requiere
una buena interaccin entre el solvente y el polmero para asegurar las propiedades
ptimas del film, mejorar las propiedades mecnicas del polmero tales como su cohesin
a la tableta y asegurar una deposicin controlada del polmero sobre la superficie de la
tableta.
3.1.3. CONTROLES FISICOQUMICOS PARA TABLETAS
(1,7)
Las tabletas se pueden caracterizar o describir por un nmero de especificaciones. Entre
estos tenemos: peso promedio, dimensiones, desintegracin, dureza, friabilidad, dosaje,
disolucin y uniformidad de contenido. Las especificaciones aseguran que las tabletas
"no varen entre lotes de produccin, es decir, que las variaciones mnimas inherentes al
proceso de fabricacin, no afectan la calidad del producto.
Algunos de los controles fisicoqumicos como el aspecto, peso promedio, friabilidad,
dureza, tiempo de desintegracin, y en ciertos casos, la disolucin, se llevan a cabo para
poder realizar los ajustes necesarios del producto al inicio y durante el proceso de
fabricacin. Detectando a tiempo cualquier parmetro que no se encuentre dentro de las
especificaciones establecidas.
3.2 MATERIALES DE EMPAQUE EMPLEADOS PARA
TABLETAS.
(1,8)
Actualmente hay una gran variedad de materiales de empaque: vidrio, plstico, gomas,
entre otros, para el envasado de diversas formas farmacuticas, esto hace que la
posibilidad de interaccin entre los componentes del material de empaque y los
ingredientes de la formulacin se vean incrementados.
El vidrio fue el material de empaque primario de uso predominante porque provee
excelente proteccin contra el vapor de agua y permeabilidad de gases, pero tiene dos
principales desventajas: su alta fragilidad y su elevado peso. Debido a estos aspectos
negativos, unido a los atributos positivos del plstico, signific la incursin del empleo del
plstico como material de empaque farmacutico.
Un plstico puede definirse como un material que contiene como ingrediente esencial
uno o mas sustancias orgnicas polimricas de peso molecular alto, que es slido en su
estado final y en una determinada etapa en su fabricacin o proceso, puede ser formado
durante el flujo de los artculos acabados (segn the American Society for Testing an
Materials-ASTM).
Los empaques de plstico son muy populares para el envasado de productos
farmacuticos y se elaboran de diferentes densidades acorde a la especificacin que los
productos requieren. En este caso, para el envasado de tabletas, entre las principales
formas de emplear estos plsticos, se considera los frascos y los blister.
3.2.1. BLISTER, IMPORTANCIA Y VENTAJAS.
(7,9)
Los blister ofrecen una amplia gama de diseos de funcionalidad y de aspecto, para ello,
existen diversos tipos de materiales de empaque que se adaptan para proporcionar un
blister con funcionamiento ptimo. Los componentes bsicos del material de empaque
blister son:
Lmina, que es la cavidad formada que sostiene el producto.
Tapa, que es el material que sella a la cavidad formada.
Debido a la variedad disponible de lminas para blister, la seleccin se debe basar sobre
el grado de proteccin requerido. La tapa depende de factores como la seguridad del
blister, pero generalmente se emplea cintas de aluminio.
La razn ms importante por la cual se introdujo la tecnologa de envasado en blister
fue ofrecer a los pacientes dosis individual. Los blister ofrecen ayudar al paciente a seguir
un rgimen de dosaje, proteccin del medicamento durante su tiempo de vida y son
fciles de transportar.
Comparado con los frascos, son cinco aspectos importantes por el cual el blister es
considerado como un ventajoso material de empaque:
Integridad deI producto: Porque cada tableta se encuentra en una cavidad que lo
protege del medio ambiente, al recurrir a la dispensacin de dosis unitarias, no
presenta problemas de ser re-envasados bajo condiciones atmosfricas no
controladas.
Proteccin deI producto: Dependiendo del material empleado la proteccin contra los
factores del medio ambiente se compara a materiales empleados en frascos.
Evidencia deI producto: Cuando un frasco es abierto, cualquier indicio de manipuleo
posterior no es evidenciado. Sin embargo el blister proporciona proteccin individual
hasta antes de su uso.
Reduccin de posibIe maI uso accidentaI: Existen diseos de proteccin contra el
empleo accidental de nios.
Satisfaccin deI paciente: Los errores de medicacin en hospitales por causas como
confusin de medicamentos son menores.
3.3 CARACTERSTICAS DEL MATERIAL DE EMPAQUE
PRIMARIO.
El material de empaque primario es definido como el envase que contiene el
medicamento y est en contacto directo durante toda la vida til de este, por lo que
cualquier interaccin fsica o qumica con el contenido puede alterar su potencia, pureza y
calidad.
El material usado para formar la cavidad del blister es tpicamente un plstico, entre
stos tenemos:
3.3.1 PVC.
(7,10)
Abreviatura de policloruro de vinilo, producido por polimerizacin del monmero de
cloruro de vinilo.
El PVC rgido es un material claro, aunque tiene baja transmisin de vapor de agua
(WVTR), proporciona poca barrera contra la humedad, y se emplea cuando el producto
no requiere la proteccin eficaz de la humedad.
Presenta excelentes propiedades termoformables; buena resistencia qumica; baja
permeabilidad a los aceites, a las grasas, y a los saborizantes; de bajo costo y es uno de
los materiales con mayor capacidad de aditivacin y ms formulado, que lo hacen un
material muy verstil para satisfacer los requerimientos de muchas aplicaciones en
envases, por ejemplo, ser formulado para bloquear longitudes de onda ligeras
especficas. Estas caractersticas hacen del PVC rgido, el material de empaque de mayor
uso.
El grosor del PVC usado se determina por la profundidad y el tamao de la cavidad
que se formar. Las lminas comunes usadas en la industria farmacutica se extienden
de 7,5 a l5 milipulgadas (190 a 380 micras).
3.3.2 PVDC.
(7,8)
Abreviatura de policloruro de vinilideno: Polmero producido por la copolimerizacin del
monmero de cloruro de vinilideno (CH2=CCl2) con otros co-monmeros como el cloruro
de vinilo.
Aunque este producto es denominado comnmente como PVDC, es utilizado
siempre como copolmero (es una lmina donde el PVC est cubierto con una emulsin
del cloruro del polivinilideno). Si bien, el volumen que representa en la lmina es
pequeo, el PVDC desempea un papel crtico, porque puede reducir la permeabilidad al
oxgeno y al vapor de agua entre 5 a 10 veces, comparado con la lmina de PVC.
El PVDC se aplica en una capa y generalmente se coloca en contacto con el
producto y al material de sellado.
Los films de PVC/PVDC son transparentes, blandos, fuertes, con excelentes
propiedades de barrera al oxigeno y otros gases, y con muy buenas caractersticas de
adherencia.
La capa de PVDC se especifica en gramo por m
2
(g/m
2
) y se puede elaborar para
proporcionar proteccin media a alta contra la humedad. Las capas usadas comnmente
en la industria farmacutica son 40, 60, y 90 g/m
2
, y la pelcula se ofrece con o sin una
capa media de polietileno. El polietileno se utiliza para capa ms pesadas, tales como 60
y 90 g/m
2
, para mejorar las caractersticas de termoformado de la cavidad del blister.
A. METODO DE IDENTIFICACIN PVC / PVDC.
Se deposita sobre el film: gota de hidrxido de potasio + gota de piridina; o gota
de morfolina. Si la reaccin presenta una coloracin transparente, es el lado del PVC; y si
presenta color marrn, es el lado del PVDC.
3.3.3 PCTFE (ACLAR
).
(7,10)
Es una lmina termoplstica hecha de fluoropolmero policloro-trifluoroetileno.
La pelcula de PCTFE es laminada al PVC por una capa adhesiva entre el PVC y la
pelcula de PCTFE (estructura a dos caras); o por una capa de polietileno entre el PVC y
el PCTFE (estructura triple).
Las lminas PVC/PCTFE tienen ms baja permeabilidad al vapor de agua, que las
lminas de PVC y PVC/PVDC, dependiendo de la cantidad de PCTFE, se obtiene una
barrera media a extrema contra de la humedad. Comparando la permeabilidad al vapor
de agua, de una lmina de PVC 250 micras, y una lmina de PVC/ PCTFE (200/19
micras), la segunda lmina es 15 veces menos permeable.
3.3.4 POLIPROPILENO (PP).
(7,8,10)
A causa de su morfologa, el polipropileno sirve como buena barrera contra la humedad
(es ms baja que el PVC y es comparable a PVC/ PVDC), debido a que su estructura
esferoltica, crea una trayectoria ardua para que las molculas de agua atraviesen.
Entre las desventajas de su empleo, tenemos que las temperaturas requeridas para
el termoformado y su posterior enfriamiento deben ser controladas con bastante
exactitud; presenta rigidez ms alta que el PVC; y es susceptible de contraerse luego del
proceso de envasado. Adems, las lminas de PP requieren de otra maquinaria, porque
son difciles de emplear en una mquina estndar para blister y no se pueden procesar
tan rpidamente como el PVC. Consecuentemente, el PP no es utilizado comnmente en
los EE.UU., pero proporciona una alternativa econmica y se utiliza poco en Europa como
alternativa al PVC. El grosor de las lminas est entre 10-12 milipulgadas (250-300
micras).
3.3.5 PVC / ALUMINIO / NYLON (COLD FORM FOIL).
(7)
Este material se emplea para productos que son extremadamente higroscpicos o
sensibles a la luz. Es una barrera extrema contra la humedad y consiste en tres capas:
PVC, aluminio, y nylon.
3.3.6 ALUMINIO/ POLIETILENO (ALUPOL)
Al igual que el anterior este material se emplea para productos que son extremadamente
higroscpicos o sensibles a la luz.
3.3.7 POLIETILENO (PE)
(8)
Consiste en cadenas de CH2 y se fabrica a partir del etileno. El polietileno de baja
densidad (PEBD) es un polmero de cadena ramificada. Este material es mas suave,
flexible y mas claro. El polietileno de alta densidad (PEAD) es un polmero de cadena
lineal no ramificada. Este material es duro, menos flexible, menos permeable a los gases,
mas resistente a qumicos, solventes y grasas. Ambos tipos son aprobados por la FDA
para su empleo en medicamentos.
Entre algunas de las principales desventajas, como material de empaque, tenemos:
Tienen alta permeabilidad a los halgenos libres (yodo, cloro, etc) y a algunos aceites
o aceites de esencias.
No puede ser empleado para productos que son sensibles al oxgeno.
En el cuadro N 1 y las grficas N 1 y N 2 se indica la comparacin de la transmisin de
vapor de agua y oxgeno entre diferentes materiales de empaque.
Tambin en el cuadro N 2 se presenta los parmetros generales para acondicionar
en blister, dichas pautas pueden variar dependiendo del tipo y estado de las mquinas y
accesorios.
CUADRO N 1. COMPARACIN DE TRANSMISIN DE VAPOR DE AGUA Y OXGENO
(11,12,13)
.
MateriaIes Transmisin de vapor de agua
(WVTR) 38C / 90 %HR
(g/m2/24h)
Transmisin de
oxgeno 25 C
(cc/m2/24h.ATM)
PVC (250 micras) 3.72 77.5 155
PVC/ PVDC (250 micras / 60 g/m2) 0.40 12.4 106.95
PVC/ PCTFE (250 micras / 15
micras)
0.30 108.5
ALUMNO/ POLETLENO 0 -
PVC/ ALUMNO/ POLAMDA 0 -
PEBD 2.5 - 2.81 Promedio 7750
PEAD 0.8 Promedio 2868
PP 1.15 2325 3875
PEBD: Polietileno de baja densidad, PEAD: Polietileno de alta densidad, PP:
Polipropileno
GRFICO N 1. PROYECTO DE TRANSMISIN DE VAPOR DE AGUA DE DIVERSOS
MATERIALES DE EMPAQUE.
GRFICA N 2. COMPARACIN DE TRANSMISIN DE OXGENO DE DIVERSOS
MATERIALES DE EMPAQUE
CUADRO N 2. NORMAS GENERALES PARA ACONDICIONAR EN BLITER
3.3.8 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y VIDA UTIL
(14)
.
Se debe almacenar en un ambiente controlado, a una temperatura entre 18 C 22 C
y humedad relativa entre 40 % - 70 %.
Almacenar las bobinas con su empaque original, ya que el film puede atraer polvillo
ambiental (por atraccin electrosttica) y otras partculas.
No se debe almacenar ni exponer (an estando en su envase original) a la accin
directa de luz solar.
Evitar someter a cambios bruscos de temperatura. Dejar temperar las bobinas a
temperatura ambiente, por lo menos 24 horas antes de su uso.
Se aconseja emplear los films de PVC/PVDC antes de los 2 aos y el PVC
monolmina y el PVC/PCTFE antes de los 3 aos.
Todos estos films son inertes a condiciones estndar de temperatura y presin (25 C
/1 ATM). El riesgo de autoignicin es prcticamente nulo, dado que el PVC tiene una
temperatura de auto ignicin en reposo de mayor a 400 C.
3.4 ESTUDIO DE ESTABILIDAD.
(7,15)
Estabilidad se define como el grado en el cual un producto conserva, dentro de los lmites
de especificacin y a travs del periodo de almacenamiento y uso, las mismas
propiedades y caractersticas que tena luego de su manufactura. Los parmetros
incluidos son estabilidad qumica, fsica, microbiolgica, teraputica y no toxicolgica.
Cada ingrediente puede afectar la estabilidad del principio activo o forma farmacutica.
Entre los factores ambientales primarios que pueden reducir la estabilidad se incluye la
exposicin a temperaturas adversas, luz, humedad, oxgeno y dixido de carbono.
El propsito del estudio de estabilidad, es proporcionar evidencia en cmo la calidad
de una sustancia o de un producto vara con tiempo, bajo influencia de una variedad de
factores ambientales tales como temperatura, humedad, y luz; y establecer un perodo de
la re-anlisis para la sustancia o una vida til para el producto y las condiciones de
almacenaje recomendadas.
3.4.1 EN LA FASE DEL DESARROLLO.
(15)
El estudio de estabilidad acelerada proporciona un medio para comparar formulaciones,
materiales de empaque, y/o procesos de fabricacin alternativos en experimentos a corta
duracin. Tan pronto como se establezca la formulacin y el proceso de fabricacin
definitivos, el fabricante realiza una serie de pruebas de estabilidad acelerada que
permitirn predecir la estabilidad del producto, el tiempo de vida y las condiciones de
almacenamiento. Al mismo tiempo tendrn que comenzar los estudios en tiempo real,
para propsitos de la confirmacin.
3.4.2 OBJETIVOS.
(15,17)
Objetivo Tipo de
estudio
Uso
Seleccionar formulaciones
adecuadas (respecto a la
estabilidad) y sistemas adecuados
de cierre del envase.
Acelerado Desarrollo de un
producto
Determinar el tiempo de
conservacin y las condiciones de
almacenamiento.
Acelerado y
Tiempo real
Desarrollo de un
producto y expediente
de registro
Comprobar el tiempo de
conservacin declarado.
Tiempo real Expediente de registro
Verificar que no se han producido
cambios en la formulacin o el
proceso de fabricacin que puedan
perjudicar estabilidad del producto
Acelerado y
Tiempo real
Asegurar la calidad en
general, incluso el
control de calidad
3.4.3 ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA.
(15,17)
Son estudios diseados con el fin de aumentar la velocidad de degradacin qumica o
alteracin fsica de un medicamento, empleando condiciones extremas de
almacenamiento, en su empaque primario definitivo. Estos estudios tienen como
propsito determinar los parmetros cinticos de los procesos de degradacin y/o
predecir el perodo de validez del medicamento, en condiciones reales o naturales de
almacenamiento. Los resultados de estudios acelerados de estabilidad no siempre
permiten predecir la evolucin de los cambios fsicos en el producto bajo condiciones
naturales de almacenamiento.
Se considera que ha ocurrido un cambio significativo:
Si el resultado de la valoracin revela una disminucin del 5% en comparacin con el
resultado inicial de la valoracin de un lote.
Si cualquier producto de degradacin especificado se halla presente en cantidades
superiores al lmite de la especificacin.
Si el pH del producto se halla por fuera de los lmites fijados.
Si ya no se cumplen los lmites especificados para la disolucin de 12 cpsulas o
comprimidos.
Si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las propiedades
fsicas (color, separacin de fases, aglutinacin y dureza).
3.4.4 ESTUDIO DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO.
(15)
Las condiciones experimentales de almacenamiento sern tan parecidas a las
condiciones reales de almacenamiento previstas en el mercado, como sea factible. Los
estudios en tiempo real se deben continuar hasta el final del tiempo de conservacin para
confirmar el tiempo de vida del producto.
3.4.5 CONDICIONES DE PRUEBA Y MERCADO DESTINATARIO.
(15,17)
El diseo del programa de estudio de estabilidad debe considerar el mercado previsto y
las condiciones climticas en la zona en la cual en que se usarn los productos. Para los
fines de estudio de estabilidad, se distinguen cuatro zonas climticas a nivel mundial:
Zona : templada.
Zona : subtropical, posiblemente con humedad elevada.
Zona : clida/seca.
Zona V: clida/hmeda.
CUADRO N 03. CONDICIONES CLIMTICAS MEDIAS: DATOS MEDIDOS AL AIRE LIBRE Y EN EL LOCAL DE
ALMACENAMIENTO.
Zona
CIimtica
Datos medidos aI Aire
Iibre
Datos medidos en eI IocaI de
AImacenamiento
C % RH C % RH
10.9 75 18.7 45
17.0 70 21.1 52
24.4 39 26.0 54
V 26.5 77 28.4 70
En vista de que son muy pocos los pases incluidos en la zona climtica , el
fabricante que pretenda comercializar productos en los climas templados hara bien en
basar las pruebas de estabilidad en las condiciones que prevalecen en la zona climtica
. Cuando el objetivo son pases con ciertas regiones situadas en las zonas o V, y
tambin cuando se pretende comercializar en todo el mundo, se recomienda que los
estudios de estabilidad se basen en las condiciones correspondientes a la zona V.
Adems de las zonas climticas, para determinar las condiciones climticas de
prueba, se considera la temperatura a la cual va a ser conservado el producto y si es un
material semipermeable o impermeable. Segn sea el caso, tenemos las siguientes
condiciones recomendadas por la CH.
A. Caso generaI
CUADRO N 4. CASO GENERAL: MEDICAMENTOS QUE SE VAN A CONSERVAR EN CONDICIONES
MEDIOAMBIENTALES
Estudio Condiciones de
aImacenamiento
Tiempo
mnimo
Largo plazo
1
25C 2C/60% RH 5% RH o 12 meses
30C 2C/65% RH 5% RH
ntermedia
2
30C 2C/65% RH 5% RH 06 meses
Acelerada 40C 2C/75% RH 5% RH 06 meses
1
Se emplea 25 2C/60% RH 5% RH para zona y 30C 2C/65% RH 5% RH
para zona y V.
2
Si ocurre cambio significativo durante los 6 meses de estabilidad acelerada, se
realizar un ensayo adicional en condiciones intermedias. Excepto, si la condicin de
largo plazo es 30C 2C/65% RH 5% RH, entonces no existe condicin intermedia.
B. Medicamentos envasados en envases impermeabIes.
Para estos productos, la captacin de humedad o prdida de solvente no es una
preocupacin porque los envases impermeables proporcionan una barrera permanente al
paso de la humedad o gases. As, los estudios de la estabilidad para los productos
almacenados en envases impermeables se pueden conducir bajo cualquier condicin la
humedad.
C. Medicamentos envasados en envases semipermeabIes.
CUADRO N 5. MEDICAMENTOS EN ENVASES SEMIPERMEABLES
Estudio Condiciones de
aImacenamiento
Tiempo
mnimo
Largo plazo
1
25C 2C/40% HR 5% HR o 12 meses
30C 2C/35% HR 5% HR
ntermedia
2
30C 2C/65% RH 5% HR 06 meses
Acelerada 40C 2C/ no mayor de 25% HR 06 meses
1
Se emplea 25 2C/60% RH 5% RH para zona y 30C 2C/65% RH 5% RH
para zona y V.
2
Aplican las mismas anotaciones que el caso general. Si slo se detecta cambio
significativo en el contenido de agua, no es necesario realizar los estudios a condiciones
intermedias.
Debido a que la humedad relativa es diferente, se puede realizar clculos de acuerdo
a los datos del cuadro N 6, siempre en cuando se demuestre la relacin lineal entre
prdida de agua y el periodo de almacenamiento en las condiciones experimentales.
Humedad reIativa
aIternativa
Humedad reIativa de
referencia
Ratio de prdida de agua para una
misma temperatura
60% HR 25% RH 1.9
60% HR 40% RH 1.5
65% HR 35% RH 1.9
75% HR 25% RH 3.0
D. Medicamentos que se van a conservar a bajas temperaturas.
CUADRO N 6. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA MEDICAMENTOS QUE SE PRETENDEN
CONSERVAR A BAJAS TEMPERATURAS.
Conservacin
propuesta
1
Tipo de
Estudio
Condiciones de
aImacenamiento
Tiempo
mnimo
Refrigerador Largo plazo 5 C 3 C 12 meses
Acelerado 25 C 2 C/ 60% RH
5% RH
06 meses
Congelador
2
Largo plazo -20 C 5 C 06 meses
1
Para los productos que se van a conservar a una temperatura inferior a 20 C, las
condiciones de estabilidad se deben determinar en cada caso.
2
Se recomienda realizar un estudio a temperaturas superiores a la conservacin
propuesta, sobre con el fin de determinar el efecto a estancias cortas fuera de las
condiciones de conservacin.
3.4.6 TIEMPO DE VIDA Y CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
RECOMENDADAS.
(15,17)
Segn la OMS, el tiempo de vida del producto se determina en relacin con las
condiciones de almacenamiento. Se puede establecer un tiempo preliminar de 24 meses,
siempre y cuando, entre otras condiciones, est comprobada la estabilidad del principio
activo (no se degrada con facilidad). Para los productos que tienen principios activos
menos estables, el tiempo de vida no exceder en ms del doble al periodo que abarquen
los estudios en tiempo real.
Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir, una
de las siguientes condiciones de almacenamiento:
Mantngase en condiciones normales de almacenamiento, definido como "ambiente
seco y ventilado a temperaturas de 15 a 25 C o, en determinadas condiciones climticas,
hasta 30 C. No se aceptan olores extraos ni cualquier otro indicio de contaminacin, ni
luz intensa.
Mantngase entre 2 y 8 C (en refrigeracin pero sin congelar).
Mantngase por debajo de 8 C (en refrigeracin).
Mantngase entre -5 y -20 C (en un congelador).
Mantngase por debajo de -18 C (en un congelador potente).
El comit nternacional de Armonizacin ha elaborado un documento independiente CH
Q1E: "Evaluacin de los datos de estabilidad y complementario a la directriz principal, en
el que se define con mayor detalle el procedimiento propuesto para la evaluacin de los
resultados de un estudio de estabilidad Tambin hace mencin del tiempo de vida a
establecerse y las condiciones de almacenamiento propuestos para cada caso.
IV. PARTE EXPERIMENTAL
4.1 EQUIPOS, MATERIALES, MATERIAL DE EMPAQUE
Y REACTIVOS
EQUPOS DE FABRCACN
Balanza analtica Adventure OHAUS ARC 120.
Mezclador cbico Erweka G.m.b. HK H1 3140175. Tableteadora Manesty RY
1121362.
Agitador RW20 KA-WERK.
Homogenizador AD3 Osterizer
Bombo convencional MEDCO
Bomba peristltica WATSON MARLOW.
Blistera Mac -S200L ARGENTECNCA.
Encintadora RODLL
EQUPOS DE ANLSS
Balanza analtica Explorer OHAUS
Balanza Mettler Toledo PB303
Balanza de humedad Mettler Toledo LJ 16.
Cromatgrafo lquido de alta performance LaChrom Merck.
Desintegrador Hanson Research QC-21.
Durmetro Erweka TBH 28 MDR
Equipo disolutor Hanson Research SR 6.
Friabilizador Erweka TAR 20.
Pie de rey con indicacin digital Mitutoyo CD-6 CS.
Titulador Karl Fisher Orion AF8.
MATERALES DE FABRCACN
Cucharones de acero inoxidable y platos hexagonales para pesada.
Mallas de acero inoxidable N 20, N 30 y N 50.
MATERALES DE ANLSS
Columna Purospher Star RP18e 250mm x 4mm, 5um
Material de vidrio graduado
Membrana filtrante de 0,45 um y papel watman # 41
MATERALES DE EMPAQUE (Ver Cuadro N 7)
Cinta PVC cristal (250 micras) x 182 mm.
Cinta PVC/ PVDC cristal (250 micras / 60g/m
2
) x 182 mm.
Cinta PVC/ PCTFE cristal (254 micras / 16micras) x 182 mm.
Cinta ALUMNO/ POLETLENO (85 g/m
2
/ 33 g/m
2
) sin impresin x 185mm.
Cinta ALUMNO (62 g/m
2
) sin impresin x 175 mm.
REACTVOS
Acetato de amonio
cido actico
Metanol
Agua destilada
Buffer fosfato pH 7,4
ESTNDAR DE ANLSS
Lamivudina estndar de referencia
4.2 FORMULACIN Y MANUFACTURA
4.2.1 ELECCIN DE LA FRMULA CUALI-CUANTITATIVA.
La formulacin de un piloto se realiza en base a informacin de las caractersticas
fisicoqumicas del principio activo y experiencia obtenida de productos similares. Esta
etapa permite evaluar una serie de formulaciones, y elegir aquella que obtenga los
mejores resultados de especificaciones fisicoqumicas y microbiolgicas, stas sern
evaluadas mediante un estudio de estabilidad, para determinar as, si la formulacin es
estable en el tiempo. Por lo tanto, para elegir la frmula cuali-cuantitativa que va ser
sometida al estudio de estabilidad, se evala:
El comportamiento de la frmula en el proceso de fabricacin, especialmente observar
que no presente ningn potencial inconveniente en la fabricacin a gran escala.
Cumplimiento de los ensayos iniciales, primordialmente los ensayos crticos como
dosaje y disolucin.
4.2.2 DATOS CUALITATIVOS DE LA FRMULA (Ver anexo N 01)
Lamivudina.
Celulosa microcristalina.
Croscarmelosa sdica.
Estearato de magnesio.
Hidroxipropilmetilcelulosa 15cps T-2910.
Dixido de titanio C.. 7789.
Polietilenglicol 6000.
Alcohol etlico 96 / Agua purificada.
4.2.3 PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA
LAMIVUDINA 150 mg tabIetas recubiertas
MEZCLA Y COMPRESIN
Durante todo el proceso:
Temperatura del rea: 25 2C
Humedad relativa del rea: 50 5 %
RECUBRIMIENTO Y ACONDICIONADO
Durante el proceso de recubrimiento:
Temperatura de rea 22 2C
Durante el proceso de acondicionado:
Temperatura de rea 22 2C
4.2.4 ESPECIFICACIONES DE LOS MATERIALES DE EMPAQUE
EMPLEADOS.
CUADRO N 7. ESPECIFICACIONES DEL MATERIAL DE EMPAQUE EMPLEADO
* El mil es la abreviacin inglesa de un milsimo de pulgada.
4.3 ESTABILIDAD ACELERADA Y ANLISIS FSICO
QUMICO
4.3.1 CONDICIONES DE ESTABILIDAD
Las condiciones para el estudio de estabilidad acelerada, a las que fueron sometidas las
tabletas, estn de acuerdo a los requerimientos de la Farmacopea de los Estados Unidos
(USP 27) y a la normativa elaborada por el Comit nternacional de Armonizacin relativa
a los estudios de estabilidad de medicamentos CH Q1A (R2). Temperatura: 40 C 2 C
y humedad relativa: 75 % 5 %.
4.3.2 ENSAYOS FSICO-QUMICOS REALIZADOS DURANTE LA
ESTABILIDAD.
Las tabletas sometidas a estabilidad acelerada fueron analizadas en el tiempo inicial, 30
das, 90 das y 180 das. Los ensayos realizados fueron los siguientes:
Ensayos Tiempo de anIisis
nicio 1er mes 3er mes 6to mes
Aspecto Si Si Si Si
Peso promedio Si Si Si Si
Dimensiones Si Si Si Si
Dureza Si Si Si Si
Friabilidad Si Si Si Si
Desintegracin Si Si Si Si
Prdida por secado (R) Si Si Si Si
Contenido de agua (Karl Fisher) Si Si Si Si
dentificacin Lamivudina Si Si Si Si
Dosaje Lamivudina Si Si Si Si
Disolucin Si Si Si Si
Uniformidad de dosis Si No No No
mpurezas totales Si Si Si Si
Lmite microbiano* Si No No Si
* Especificaciones de Recuento total de hongos segn BP 2003 [Appendix XV D].
V. RESULTADOS
5.1 CUADROS DE VALORES OBTENIDOS
CUADRO N 1: VALORES OBTENIDOS DURANTE LA ESTABABILIDAD ACELERADA.
MATERIAL PVC/ALUMINIO CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura:40C 2C
/Humedad relativa: 75% 5%)
V. RESULTADOS
CUADRO N 2: VALORES OBTENIDOS DURANTE LA ESTABILIDAD ACELERADA
MATERIAL PVC/PVDC / ALUMINIO - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40
C 2 C / Humedad relativa: 75% 5%)
MATERIAL PVC/PCTFE / ALUMINIO - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40
C 2 C / Humedad relativa: 75% 5%)
MATERIAL ALUPOL / ALUPOL - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40 C 2
C / Humedad relativa: 75% 5%)
CUADRO N 5: VALORES OBTENIDOS DURANTE LA ESTABILIDAD A CONDICIONES-
630 DIAS.
5.2 ESTUDIO ECONMICO.
5.2.1 CUADROS DE ESTRUCTURA DE COSTO DE LOS MATERIALES
DE EMPAQUE.
CUADRO N 6: ESTRUCTURA DDE COSTO APLICADO AL MATERIAL DE EMPAQUE:
PVC/ALUMINIO
PVC/ PVDC/ ALUMINIO
V. RESULTADOS
PVC/ PCTFE/ ALUMINIO
ALUPOL
CUADRO N 10: COMPARACIN DE ESTRUCTURA DE COSTOS.
5.3 ELECCIN DEL MATERIAL DE EMPAQUE DE
ACUERDO A LA PONDERACIN DE PARMETROS
CRTICOS
Para tomar una decisin, frecuentemente implica evaluar simultneamente aspectos
cuantitativos con aspectos cualitativos no mensurables. La solucin consiste en escoger
los criterios relevantes para evaluar la decisin, luego de establecer una escala de
calificacin y unos factores de ponderacin de los criterios seleccionados. El puntaje
ponderado de las alternativas de solucin permitir escoger la mejor alternativa para la
condicin analizada.
Para apoyar el proceso de decisin, en el cual se debe elegir (entre cuatro
alternativas) el material de empaque adecuado para el producto, se sigui la siguiente
metodologa:
1. dentificar los criterios de decisin: calidad, logsticos, costo y marketing.
2. Asignar ponderacin a esos criterios. Estos datos se obtuvieron mediante
encuestas a personas directamente involucradas con el criterio a evaluar.
3. Para establecer la ponderacin final, se promedi los resultados, segn se
muestra en el cuadro N 12.
El aspecto logstico se evalu segn los datos mencionados en el cuadro N 11
CUADRO N 11: ASPECTOS LOGSTICOS
Caractersticas PVC PVC/PVDC PVC/PCTFE ALUPOL ALUMINIO
Procedencia Proveedor Local Local Local Local Local
Tiempo de reposicin 15 15 60 15 15
Nmero de
proveedores
2 1 1 2 2
Pedido mnimo (kg) 500 1000 500 50 50
CUADRO N 12: PONDERACIN DE PARMETROS CRTICOS.
V. RESULTADOS
CUADRO N 13: VARIACIN DE RESULTADOS DE ESTABILIDAD A CONDICIONES
ACELERADAS ENTRE EL TIEMPO INICIAL Y LOS 180 DAS
GRFICA N 1: VARIACIN DE PESO DE LAMIVUDINA 150 mg TABLETA
RECUBIERTA A CONDICIONES ACELERADAS
nterpretacin grfica N 1: Segn se observa, las tabletas acondicionadas en PVC
son las que presentan mayor peso durante la estabilidad acelerada. Lo contrario sucede
con las tabletas acondicionadas en Alupol
GRFICA N 2: VARIACIN DE PESO DE LAMIVUDINA 150 mg TABLETA
nterpretacin grfica N 2: Para las tabletas acondicionadas en PVC, PVC/PVDC,
PVC/PCTFE la dureza disminuye durante la estabilidad acelerada. Las tabletas
acondicionadas en Alupol no presentan tal variacin
GRFICA N 3: VARIACIN DE PRDIDA POR SECADO DE LAMIVUDINA 150 mg
TABLETA RECUBIERTA A CONDICIONES ACELERADAS
PVC/PCTFE los resultados de prdida por secado se incrementaron durante la
estabilidad acelerada. Lo que no sucede con las tabletas acondicionadas en Alupol.
GRFICA N 4: VARIACIN DE CONTENIDO DE AGUA DE LAMIVUDINA 150 mg
TABLETA RECUBIERTA A CONDICIONES ACELERADAS
PVC/PCTFE se incrementan el contenido de agua durante la estabilidad acelerada,
siendo en mayor grado para el PVC. Las tabletas acondicionadas en Alupol no presentan
tal variacin.
GRFICA N 5: VARIACIN DE DOSAJE DE DE LAMIVUDINA 150 mg TABLETA
nterpretacin grfica N 5: En los cuatro casos, las tabletas disminuyen el valor de
dosaje al final del estudio de estabilidad acelerada. En ninguno de los casos esta
disminucin es crtica.
GRFICA N 6: VARIACIN DE DISOLUCIN DE DE LAMIVUDINA 150 mg TABLETA
nterpretacin grfica N 6: En los cuatro casos, las tabletas incrementan ligeramente
el valor de disolucin al final del estudio de estabilidad acelerada.
V. RESULTADOS
CUADRO N 14: COMPARACIN DE RESULTADOS DE ESTABILIDAD A
CONDICIONES ACELERADAS (180 DAS) Y A CONDICIONES AMBIENTALES (630
DAS)
GRFICA N 7: COMPARACIN DE LA VARIACIN DEL PESO ENTRE ESTABILIDAD
ACELERADA(EA) Y CONDICIONES AMBIENTALES(CA)
nterpretacin grfica N 7: Las tabletas acondicionadas en PVC son las que
presentan mayor peso al final de las dos condiciones. Lo contrario sucede con las
tabletas acondicionadas en Alupol, las cuales presentan menor peso. Todos los pesos se
encuentran dentro de especificaciones.
GRFICA N 8: COMPARACIN DEL DOSAJE ENTRE ESTABILIDAD ACELERADA(EA)
Y CONDICIONES AMBIENTALES(CA)
nterpretacin grfica N 8: ndependiente del material de empaque, las tabletas a los
180 das de estabilidad acelerada, presentan menor dosaje comparado con el tiempo
inicial. Todos los resultados se encuentran dentro del rango de dosaje establecido.
GRFICA N 9: COMPARACIN DE LA DISOLUCIN ENTRE ESTABILIDAD
nterpretacin grfica N 9: ndependiente del material de empaque evaluado, en
ambas condiciones los resultados de disolucin se ven ligeramente incrementados.
GRFICA N 10: COMPARACIN DE LA DUREZA ENTRE ESTABILIDAD
nterpretacin grfica N 10: Las tabletas acondicionadas en PVC, PVC/PVDC, y
PVC/PCTFE presentaron disminucin de la dureza en las dos condiciones. Las tabletas
acondicionadas en Alupol, no presentan dicha variacin en la dureza.
GRFICA N 11: COMPARACIN PERDIDA POR SECADO ENTRE ESTABILIDAD
nterpretacin grfica N 11: Para las tabletas acondicionadas en PVC, PVC/PVDC y
PVC/PCTFE, los resultados de prdida por secado son mayores en el caso de la
estabilidad acelerada. Las tabletas en Alupol presentan disminucin en el resultado de
prdida por secado en ambas condiciones.
GRFICA N 12: COMPARACIN DE LA DETERMINACIN DE AGUA ENTRE
ESTABILIDAD ACELERADA(EA) Y CONDICIONES AMBIENTALES(CA)
nterpretacin grfica N 12: Para todos los materiales de empaque, los resultados de
V. RESULTADOS
determinacin de agua son mayores en el caso de la estabilidad acelerada. Las tabletas
en Alupol presentan menor captacin de agua en ambos estudios.
VI. DISCUSIN
De acuerdo a los resultados obtenidos durante el estudio de estabilidad acelerada, se ha
establecido que las tabletas acondicionadas en el material de empaque PVC / Aluminio
(Ver cuadro N 1 y N 7), presentaron incremento en el peso promedio y en las
dimensiones; esto se encuentra en relacin directa con el incremento del contenido de
agua y el resultado de la prueba de prdida por secado. Este incremento podra ser
causado por algunos excipientes de la formulacin que son ms vidos por la humedad,
como la celulosa microcristalina. Esta captacin de humedad influy a la vez en la dureza
promedio de las tabletas, observndose que ha disminuido al final del estudio. De igual
manera, esta humedad contribuy en la pre-humectacin del principio activo, lo cual se
vio reflejado en el incremento del porcentaje de disolucin.
Los resultados observados reflejan la capacidad de transmisin de vapor de agua
que posee el material policloruro de vinilo (PVC), que es perceptible en la humedad que
presenta el producto.
Respecto a las tabletas acondicionadas en el material de empaque PVDC / PVC (Ver
cuadro N 2 y N 7), no se observ variacin en el aspecto de la tableta. El contenido de
agua y al resultado de la prueba de prdida por secado tambin se vieron incrementados,
lo que origin que el peso promedio, as como las dimensiones se encuentren
incrementadas; pero, este aumento menor comparado con las tabletas acondicionadas
en el material policloruro de vinilo. Esto se explica por la menor capacidad de transmisin
de vapor de agua que posee el policloruro de vinilideno. Similar efecto de esta humedad
se observa en la variaciones con la dureza de las tabletas que se vi disminuida y en la
VI. DISCUSIN
disolucin que se increment en un 0,58 %.
Las tabletas acondicionadas en blister de PCTFE/PVC / Aluminio (Ver cuadro N 3 y
N 7), tambin presentaron cambios similares comparados con los materiales de
empaque anteriormente descritos. La variante principal se encontr en el poco
incremento del contenido de agua; como consecuencia, el incremento del peso promedio
fue menor, comparado a los materiales de empaque anteriormente descritos. Esto debido
a que el material policlorotrifluoroetileno tiene menor capacidad de transmisin de vapor
de agua que PVC y PVDC. Esta humedad captada result tener similar efecto en la
disolucin, la cual se vio incrementada.
Las tabletas acondicionadas en el material de empaque ALUPOL (Ver cuadro N 4 y
N 7), fueron las que presentaron menor variacin en los parmetros fisicoqumicos y su
comportamiento fue diferente a los materiales de empaque evaluados durante el estudio.
El contenido de humedad y el resultado de prdida por secado se encontraban
disminuidos al final del estudio, probablemente por la temperatura a que fueron
sometidas durante el periodo de evaluacin y las caractersticas del material de
empaque; esto, a su vez, est ligado a la disminucin del peso promedio y la poca
variacin de las dimensiones de las tabletas. La disminucin del contenido de humedad
que presentaban las tabletas implic que las tabletas presentaran un sutil incremento en
su dureza. La disminucin del dosaje fue menor que los otros materiales de empaque y
esto no afect la disolucin, la cual se vio incrementada al igual que los dems materiales
de empaque.
De acuerdo a lo descrito anteriormente, se puede asumir que la principal variacin en
el estudio de estabilidad acelerada del producto terminado, fue la humedad; dicha
diferencia est relacionada con la capacidad de transmisin de agua que posee cada
material de empaque; teniendo en cuenta que la humedad del medio ambiente es una
variable externa, se observ que tal incremento no afectaba los parmetros crticos del
producto terminado.
Adems, considerando los resultados de las tabletas evaluadas a Condiciones
Ambientales, podemos establecer que los cambios no son tan acentuados para las
pruebas de Prdida por secado y Determinacin de agua por Karl Fisher, como si ocurre
en la Estabilidad Acelerada.
Por otro lado, evaluando los estudios de costos de los materiales de empaque, se
observa que el PVC es el material de empaque ms econmico, el cual garantiza la
calidad del producto as como la rentabilidad para la compaa. Y finalmente, nos
apoyamos en un anlisis de los aspectos que abarca un producto, como son la calidad,
aspectos logsticos, de costo y de marketing en busca del material de empaque que sea
ms adecuado para el producto de manera integral.
CONCLUSIONES
1. Los materiales de empaque (PVC, PVC/PVDC, PVC/PCTFE y Alupol) evaluados
durante el estudio de estabilidad acelerada garantizan la calidad del producto descrito.
2. El material de empaque PVC / Aluminio demostr ser relativamente ms
econmico, que los dems materiales de empaque empleados.
3. En el estudio de estabilidad acelerada, el material de empaque PVC present
mayor capacidad de transmisin de vapor de agua, lo que se evidencia en el resultado
del contenido de agua de la tableta.
4. En el estudio de estabilidad acelerada, el material de empaque Alupol, presenta
menor capacidad de transmisin de vapor de agua.
5.En el estudio de estabilidad acelerada, los parmetros crticos, como el dosaje y la
disolucin no presentaron cambios mayores al 5%.
6. La capacidad de transmisin de vapor de agua, del material PVC a condiciones
ambientales, se minimiza en cuatro veces comparado con el resultado en la estabilidad
acelerada.
7. Considerando los aspectos de calidad, logsticos, costos y de marketing, el
material PVC / Aluminio resulta ser el ms conveniente para el producto.
CONCLUSIONES
RECOMENDACIONES
1. Complementar el estudio de estabilidad acelerada con un estudio a largo plazo para
determinar el tiempo de vida real del producto.
2. Realizar un estudio de estabilidad acelerada con PVC de mayor grosor para
minimizar el incremento del contenido de humedad, por ende que la dureza no se vea tan
afectada.
RECOMENDACIONES
BIBLIOGRAFA
Gennaro AR., 2000. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott
Williams & Wilkins. 20
th
edition. Baltimore, Maryland. Pgs. 690 1014.
The Merck Index- An encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals. 2001,13
th
edition. Merck and Co., New Jersey. Pg. 5367.
Liebermen H. A., Lachman L., Schwarts J.B., 1989. Pharmaceutical Dosage Forms.
Volume 1. Marcel Dekker, Inc. New York. Second edition, revised and expanded.
Pgs. 91, 152, 169, 173, 174.
Gennaro AR., 1998. Problem solver and reference manual. Tablet ingredient. FMC
Corporation, Philadelphia. Seccin 4, pag. 5,7,14
Graham C., Hogan J., Aulton M., 1995. Pharmaceutical Coating Technology. Taylor &
Francis Inc., Bristol. Pgs. 7, 11, 12, 23, 27, 34 -37, 44.
Wade A.; Weller P.J., 1994. Handbook of Pharmaceutical excipients. American
Pharmaceutical Association, Washington. Pgs. 126, 229, 355.
The United States Pharmacopeia Convention, Inc. United States Pharmacopeia (USP
28) / National Formulary (NF 23) <1146>,<1191>.
Jenkins W. A., Osborn K.R., 1993. Packaging Drugs and Pharmaceuticals. Technomic
Publishing Company Inc. Lancaster-Pensylvania. Pgs. 104,116, 276-279.
R. Pilchik, Pharmaceutical Blister Packaging, Part I: Rationale and Materials,
Pharmaceutical Technology. 24 (11), Pgs. 6878 (2000).
BIBLIOGRAFA
Productos plsticos [en lnea]. [Fecha de acceso Agosto-2003]. Disponible en
http://www.productosplasticos.com.
Tekni films [en lnea]. [Fecha de acceso agosto-2003]. Disponible en
http://www.tekni-films.com/thermoforming_help.
Stibenz, B. Proteccin de las sustancias activas en blisters. En el Congreso y
Exposicin de Tecnologa Farmacutica ETIF 2004. Buenos Aires; EVC
Films-Pharma Division; 2004.
Weeren R., Gibbeni D., Barrier packaging as an integral part of drug delivery. Drug
Delivery Technology [en lnea]. 2003 [Fecha de acceso diciembre-2003]. Disponible
en http://www.drugdeliverytech.com/cgi-bin/articles.cgi?idArticle=52.
Sessa G. J., Como emplear films PVC, PVC/PVDC, PVC/ACLAR en blisteras
farmacuticas. En el Congreso y Exposicin de Tecnologa Farmacutica ETIF 2004.
Buenos Aires; Klckner Pentaplast; 2004.
World Health Organization (WHO), 1996. Technical Report Series, No. 863.
ICH Steering Committee, 2003. Stability Data Package for Registration Applications in
Climatic Zones III and IV - Q1F. Switzerland.
ICH Steering Committee, 2003. Stability Testing of New Drug Substances and Products
Q1A (R2) Switzerland.
ANEXOS
Anexo N 01
Especificaciones AnaIticas de Ias Materias Primas
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