Introduccin

Los grupos ms importantes y numerosos

de antibiticos betalactmicos son las pe-
nicilinas y las cefalosporinas que fueron,
adems, los primeros en llegar al merca-
do farmacutico. Ms recientemente se ha
ampliado el grupo con los monobactames
y, sobre todo, con los carbapenemes. Otra
incorporacin relevante han sido los inhi-
bidores de las betalactamasas que, admi-
nistrados conjuntamente, mejoran no-
tablemente la cobertura para ciertos
microorganismos clave que se haban he-
cho progresivamente resistentes a algunos
de los compuestos de referencia.
Clasificacin y actividad
antibacteriana
La estructura bsica de las penicilinas con-
siste en un anillo tiazolidnico, el anillo be-
talactmico (esencial para la actividad an-
tibacteriana) y una cadena lateral (en gran
parte determinante del espectro y la far-
macocintica). La clasificacin de las
penicilinas (tabla 1) se basa en su estruc-
tura qumica pero tiene una buena corre-
lacin bacteriolgica. As las bencilpenici-
linas y las isoxazolilpenicilinas son activas
fundamentalmente sobre grampositivos,
siendo estas ltimas resistentes a la peni-
cilinasa producida por Staphylococcus
aureus. Las aminopenicilinas, amidinope-
nicilinas, carboxipenicilinas y ureidopeni-
cilinas amplan el espectro a los gramne-
gativos, pero la actividad sobre los
grampositivos puede ser menor (carboxi-
penicilinas, ureidopenicilinas) o nula (ami-
dinopenicilinas). La cobertura de anaero-
bios vara en funcin del frmaco y la
especie, mientras que dentro del espectro
de los gramnegativos la cobertura de Pseu-
domonas aeruginosa slo la ofrecen las car-
boxipenicilinas y las ureidopenicilinas. En
el mercado farmacutico espaol tambin
disponemos de tres inhibidores de beta-
lactamasas, el cido clavulnico (combi-
nado con amoxicilina) y dos derivados sul-
fnicos del cido penicilnico (sulbactam
combinado con ampicilina y tazobac-
tam combinado con piperacilina); los tres
compuestos tienen una actividad muy si-
milar y mejoran la cobertura sobre todo
frente a S. aureus, Haemophylus influenzae
y Moraxella catarrhalis, Bacteroides, y al-
gunas enterobacterias.
La estructura bsica de las cefalosporinas
consiste en un ncleo cefmico (fusin de
un anillo betalactmico y otro dihidrotia-
znico, esencial para la actividad antibac-
teriana) y dos cadenas laterales (en gran
parte determinantes del espectro y la far-
macocintica). Se han propuesto diferen-
3356
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
J.M. Arnau de Bols, X. Castells Cervell, D. Rigau Comas y A. Vallano Ferraz
Servei de Farmacologia Clnica. Hospital Universitari Vall dHebron. Fundaci Institut Catal de Farmacologia.
Universidad Autnoma de Barcelona.
Medicine 2002; 8(63): 3356-3368
TABLA 1
Clasificacin de los betalactmicos
Grupo-subgrupo Frmaco
Penicilinas
Bencilpenicilinas Bencilpenicilina (penicilina G)
Fenoximetilpenicilina (penicilina V)
Isoxazolilpenicilinas Cloxacilina
Aminopenicilinas Amoxicilina
Ampicilina
Bacampicilina
Metampicilina
Pivampicilina
Amidinopenicilinas Pivmecilinam
Carboxipenicilinas Ticarcilina
Ureidopenicilinas Mezlocilina
Piperacilina
Inhibidores de betalactamasas
cido clavulnico Amoxicilina + cido clavulnico
Sulbactam Ampicilina + sulbactam
Tazobactam Piperacilina + tazobactam
Monobactams Aztreonam
Carbapenems Imipenem
Meropenem
Cefalosporinas
Primera generacin
Orales Cefradoxilo
Cefalexina
Cefradina
Parenterales Cefalotina
Cefapirina
Cefazolina*
Segunda generacin
Orales Cefaclor
Cefuroxima-axetilo
Cefprozilo
Parenterales Cefamandol*
Cefonicida*
Cefoxitina
Cefuroxima
Tercera generacin
Orales Cefixima
Cefpodoxima proxetilo
Ceftibuteno
Parenterales Cefminox
Cefoperazona*
Cefotaxima
Ceftazidima
Ceftizoxima
Ceftriaxona*
Cuarta generacin
Parenterales Cefepima
Cefpiroma
*Cefalosporinas con estructuras relacionadas con la cadena metiltiotetrazol.
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tes clasificaciones para las cefalosporinas
basadas en sus caractersticas qumicas,
biolgicas, microbiolgicas y farmacolgi-
cas. Ninguna es completamente satisfac-
toria desde un punto de vista prctico y
habitualmente la clasificacin de las cefa-
losporinas suele hacerse por generaciones
ms que por las caractersticas de su es-
tructura qumica. Inicialmente esta clasi-
ficacin consideraba tres generaciones y
tena en cuenta la cronologa de la co-
mercializacin de cada compuesto; la in-
novacin de las nuevas generaciones de
cefalosporinas fue tanto farmacocintica
como, sobre todo, bacteriolgica. Actual-
mente la clasificacin por generaciones
tiene la utilidad de separar distintos per-
files de actividad antibacteriana. Aunque
inicialmente los nuevos compuestos de las
nuevas generaciones solan ser de admi-
nistracin parenteral exclusiva, se han ido
investigando y comercializando compues-
tos de administracin oral; debido a la
relevancia de esta caracterstica, en la ta-
bla 1 se separan dentro de cada genera-
cin los compuestos de administracin
oral de los de administracin parenteral.
En general las cefalosporinas cubren tan-
to grampositivos como gramnegativos y
algunas ofrecen una buena cobertura
para P. aeruginosa y anaerobios. Frente
a los grampositivos suelen ser ms acti-
vas las de primera generacin, mientras
que para los gramnegativos suelen ser
ms activas las de generaciones poste-
riores (las de tercera ms que las de se-
gunda). Frente a P. aeruginosa slo son
suficientemente activas algunas de ter-
cera generacin, mientras que frente a
anaerobios como Bacteroides fragilis la
ms activa es un compuesto de segunda
generacin. Cefepima y cefpiroma, con-
sideradas cefalosporinas de cuarta ge-
neracin, ofrecen una buena cobertura
de grampositivos y su espectro entre los
gramnegativos incluye P. aeruginosa y en-
terobacterias especialmente resistentes.
A pesar de que la clasificacin en gene-
raciones es la que actualmente se consi-
dera ms prctica, tiene importantes
limitaciones como son la posible hete-
rogeneidad de espectro dentro de una
misma generacin y la superposicin en
los perfiles de actividad antibacteriana
entre algunos compuestos de distintas
generaciones.
Dentro de los otros grupos de betalact-
micos, el aztreonam (monobactam, por te-
ner una estructura que contiene slo el
anillo betalactmico) se debera conside-
rar un antibitico de espectro reducido que
cubre fundamentalmente gramnegativos
(incluyendo P. aeruginosa) pero no los
grampositivos ni los anaerobios; su es-
pectro es similar al de los aminoglucsi-
dos. En contraposicin, imipenem y me-
ropenem (carbapenems, por poseer el
ncleo carbapenmico que, a diferencia
del betalactmico y cefmico, contiene un
tomo de azufre) son los antibiticos de
mayor espectro dentro de los disponibles
en el mercado farmacutico espaol, in-
cluyendo grampositivos, gramnegativos
(con P. aeruginosa) y anaerobios.
Los betalactmicos comercializados en Es-
paa en 2001
1
, clasificados segn lo co-
mentado previamente, se muestran en la
tabla 1. En las tablas 2 a 5 se muestran
algunas caractersticas relevantes de su es-
pectro (adaptacin de una propuesta de
referencia de Gilbert, Moellering y Sande)
2
.
3357
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
TABLA 2
Algunas caractersticas del espectro de distintas penicilinas
Penicilina G Cloxacilina
Amoxicilina Amoxi+clav
Ticarcilina Piperacilina Pip+Taz
Ampicilina Ampi+sulb
S. pneumoniae + + + + + + +
S. pyogenes + + + + + + +
S. aureus 0 + 0 + 0 0 +
S. aureus (SARM) 0 0 0 0 0 0 0
S. epidermidis 0 +- +- + +- 0 +
Enterococcus faecalis + 0 + + +- + +
Enterococcus faecium +- 0 + + +- +- +-
Peptostreptococcus + + + + + + +
P. melaninogenica + 0 + + + + +
B. fragilis 0 0 0 + 0 0 +
E. coli 0 0 +- + +- + +
Klebsiella 0 0 0 + 0 + +
Enterobacter/Serratia 0 0 0 0 + +/0* +
Proteus 0 0 0/+-** + + + +
Acinetobacter 0 0 0 0/+*** 0 0 +
P. aeruginosa 0 0 0 0 + + +
Salmonella-Shigella 0 0 +- + + + +
N. gonorrhoeae 0 0 0 + + + +
H. influenzae 0 0 +- + +- +- +
M. catarrhalis 0 0 0 + + +- +
+: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas susceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles; SARM: S.
aureus resistente a meticilina; clav: cido clavulnico; sulb: sulbactam; taz: tazobactam; ampi: ampicilina; amoxi: amoxicilina; pip: piperacilina.
*Enterobacter + y Serratia 0. **Proteus vulgaris 0 y Proteus mirabilis +-. ***Amoxi+clav 0 y ampi+sulb+.
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3358
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
TABLA 3
Algunas caractersticas del espectro de distintas cefalosporinas orales
Cefalexina Cefradoxilo Cefaclor Cefuroxima Cefixima Ceftibuten Cefpodoxima
S. pneumoniae* + + + + + +- +
S. pyogenes + + + + + + +
S. aureus + + + + 0 0 +
S. aureus (SARM) 0 0 0 0 0 0 0
S. epidermidis +- +- +- +- 0 0 +-
Enterococcus faecalis 0 0 0 0 0 0 0
Peptostreptococcus + + + +
P. melaninogenica + + +
B. fragilis 0 0 0 0 0
E. coli + + + + + + +
Klebsiella + + + + + +
Enterobacter/Serratia 0 0 0 0 0/+-** +- 0
Proteus mirabilis + + + + + + +
Proteus vulgaris 0 0 0 0 + + +
Acinetobacter 0 0 0 0 0 0
P. aeruginosa 0 0 0 0 0 0 0
N. gonorrhoeae 0 0 +- +- + +- +-
N. meningitidis 0 0 +- +- +- +-
H. influenzae 0 + + + + +
M. catarrhalis + 0 + + + + +
+: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas susceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles: **Ente-
robacter 0 y Serratia +-. SARM: S. aureus resistente a meticilina. *Cefuroxima y cefpodoxima son los compuestos ms activos.
TABLA 4
Algunas caractersticas del espectro de distintas cefalosporinas parenterales
Cefazolina Cefuroxima Cefoxitina Cefotaxima*** Ceftazidima Cefepima
S. pneumoniae + + + + +-* +
S. pyogenes + + + + + +
S. aureus + + + + +- +
S. aureus (SARM) 0 0 0 0 0 0
S. epidermidis +- +- +- +- +- +-
Enterococcus faecalis 0 0 0 0 0 0
Peptostreptococcus + + + + +
P. melaninogenica + + + + 0
B. fragilis 0 0 + 0 0 0
E. coli + + + + + +
Klebsiella + + + + + +
Enterobacter/Serratia 0 +-/0** 0 + + +
Proteus mirabilis + + + + + +
Proteus vulgaris 0 + + + + +
Acinetobacter 0 0 0 + + +-
P. aeruginosa 0 0 0 +- + +
N. gonorrhoeae + +- +- +- +- +
N. meningitidis 0 + +- + +- +
H. influenzae + + + + + +
M. catarrhalis + + + + + +
+: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas susceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles. *Mucho
menos activa que cefotaxima y ceftriaxona. **Enterobacter +- y Serratia 0. ***Ceftriaxona tiene un perfil muy similar con pequeas diferencias (P. melaninogenica +- y N. gonorrhoeae +). SARM: S. aureus resistente a
meticilina.
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Mecanismo de accin
Los betalactmicos son antibiticos bac-
tericidas que inhiben la sntesis del pepti-
doglicano, componente esencial de la pa-
red bacteriana que confiere rigidez y
estabilidad a la bacteria y la protege de la
rotura osmtica. Esta actividad bacterici-
da es dependiente del ciclo vital de la bac-
teria, ya que la sntesis de la pared supo-
ne un paso crtico en la fase de divisin
celular.
Los betalactmicos se unen a varios tipos
de enzimas, conocidos genricamente
como penicillin binding proteins (PBP), de
los que cabe destacar por un lado las trans-
peptidasas, pues es a travs de la inhibi-
cin de su actividad que los betalactmi-
cos ejercen su accin, y por otro las
betalactamasas, responsables de su inac-
tivacin y mecanismo principal de resis-
tencia a los betalactmicos. Las cantida-
des, funciones y afinidad de las diferentes
PBP por los distintos betalactmicos pue-
de variar en funcin del microorganismo
y el compuesto, lo que explica, al menos
en parte, las diferencias en la actividad
antibacteriana y espectro de los distintos
miembros de este grupo de antibiticos.
El peptidoglicano es una larga cadena for-
mada por dos pentapptidos intercalados:
N-acetilglucosamina (NAG) y cido N-ace-
tilmurmico (NAM). De forma general se
describen tres pasos en la sntesis del pep-
tidoglicano: la sntesis de las subunidades
de NAG y NAM, su ensamblaje para for-
mar la cadena de peptidoglicano y el an-
claje de las cadenas de peptidoglicano re-
cin sintetizado a las ya existentes en la
pared bacteriana, mediante una reaccin
de transpeptidacin entre dos aminoci-
dos de dos cadenas de peptidoglicano ad-
yacentes. Esta ltima reaccin es promo-
vida por una enzima, la transpeptidasa,
que es inhibida por los betalactmicos me-
diante la formacin de un enlace cova-
lente. Otras enzimas importantes en la for-
macin o mantenimiento de la pared
bacteriana (carboxipeptidasas, endopepti-
dasas) o en la autlisis celular (autolisinas)
pueden ser inhibidas o activadas por los
betalactmicos pero parece que no ten-
dran un papel tan crtico en la muerte
bacteriana como la inhibicin de la trans-
peptidacin.
En determinadas circunstancias los beta-
lactmicos presentan una unin persis-
tente a las PBP y tienen la capacidad de
suprimir el crecimiento bacteriano cuan-
do su concentracin est por debajo de
la concentracin inhibitoria mnima
(CIM). Este fenmeno se conoce como
efecto postantibitico (EPA) y su presen-
cia y duracin dependen del tipo de be-
talactmico y del microorganismo. As,
se ha documentado este fenmeno con
penicilinas y cefalosporinas frente a
grampositivos, sobre todo para S. aureus,
pero no frente a gramnegativos, mientras
que para los carbapenems s que se ha
podido documentar un EPA prolongado
frente a gramnegativos. Este fenmeno
puede ser un factor a tener en cuenta,
adems de las curvas de concentraciones
plasmticas y las CIM, a la hora de ajus-
tar la pauta de dosificacin del antibiti-
co (sobre todo el intervalo de adminis-
tracin).
Mecanismos de resistencia
bacteriana
Se han descrito tres mecanismos de re-
sistencia bacteriana a los betalactmicos:
inactivacin enzimtica, impermeabiliza-
cin de la membrana, y alteracin de la
enzima diana. De todos ellos la produc-
cin de enzimas que inactivan el antibi-
tico (betalactamasas) es, globalmente, la
ms importante, a pesar de que para mi-
croorganismos y betalactmicos concretos
hay que tener en cuenta los otros meca-
nismos; as, la impermeabilizacin de la
membrana es un mecanismo de resisten-
cia muy relevante de P. aeruginosa frente
a imipenem.
La aparicin de los mecanismos citados
de resistencia a los betalactmicos se debe
a la variacin del genoma de la bacteria,
bien sea por mutaciones o reorganizacio-
nes mayores del ADN bacteriano (cromo-
smicas) o bien por la adquisicin de ADN
externo a travs de plsmidos, transpo-
sones o bacterifagos. La transferencia de
material gentico entre bacterias de la mis-
ma o de distinta especie explica el poten-
cial para una rpida diseminacin de las
resistencias a los betalactmicos, en cier-
tas circunstancias.
Betalactamasas
Las betalactamasas son PBP sintetizadas
por la bacteria que hidrolizan el anillo be-
talactmico, lo que conlleva la inactivacin
del antibitico. Pueden estar codificadas
por genes del cromosoma bacteriano o por
genes transferidos por plsmidos o trans-
posones, y su produccin puede ser
constitutiva o inducible (la presencia del
antibitico estimula la sntesis de betalac-
tamasa y puede asociarse a la aparicin
de resistencia durante el tratamiento, y a
fracaso teraputico). Las caractersticas de
las betalactamasas difieren segn se trate
de grampositivos o gramnegativos y los
diferentes compuestos betalactmicos pue-
den tener una capacidad de inducir beta-
lactamasas tambin diferente.
En grampositivos la produccin de beta-
lactamasas se ha estudiado principalmen-
te en estafilococos y enterococos. Suelen
ser codificadas por plsmidos o transpo-
sones, su produccin es inducible y son
activas principalmente frente a penicili-
nas. Una vez sisntetizadas son excretadas
al espacio extracelular donde desarrollan
3359
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
TABLA 5
Algunas caractersticas del espectro del aztreonam y los carbapenems
Aztreonam Imipenem Meropenem
S. pneumoniae 0 + +
S. aureus 0 + +
Enterococcus faecalis 0 + +-
Enterococcus faecium 0 +- 0
B. fragilis 0 + +
E. coli + + +
Enterobacter/Serratia + + +
Acinetobacter 0 + +
P. aeruginosa + + +
N. meningitidis + + +
H. influenzae + + +
+: habitualmente efectivo clnicamente o >60% de cepas susceptibles; +-: falta informacin sobre eficacia clnica o 30%-60% de cepas sus-
ceptibles; 0: no efectivo clnicamente o <30% de cepas susceptibles.
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su actividad antes de que el antibitico lle-
gue a su lugar de accin.
En gramnegativos la produccin de beta-
lactamasas est ms extendida que en
grampositivos. Se codifican por plsmidos
o bien cromosmicamente y su produccin
suele ser constitutiva (por plsmidos) pero
puede ser inducible (cromosmica); una vez
sintetizadas se localizan en el espacio peri-
plsmico de la membrana celular. Su acti-
vidad es ms amplia y, en funcin de la
misma, se clasifican en betalactamasas de
amplio espectro (resistencia a penicilinas y
cefalosporinas), oxacilinasas (resistencia a
isoxazolilpenicilinas), carbenicilinasas, be-
talactamasasas de aspectro ampliado (re-
sistencia a cefalosporinas de tercera gene-
racin y aztreonam), cefalosporinasas
(algunas especialmente problemticas son
cromosmicas, inducibles e hidrolizan ce-
falosporinas de tercera generacin) y car-
bapenemasas.
En anaerobios tambin es relevante la pro-
duccin de betalactamasas como meca-
nismo de resistencia y suele tratarse de
pencilinasas (Clostridium, Fusobacterium),
cefalosporinasas (B. fragilis), o, ms rara-
mente, carbapenemasas (B. fragilis).
En la actualidad disponemos de frmacos
que inhiben la accin de las betalactama-
sas de manera que convierten en sensible
la bacteria resistente que las produce. Es-
tos inhibidores de betalactamasas, que son
el cido clavulnico, el sulbactam y el ta-
zobactam, se unen de forma irreversible
a la enzima a traves de enlaces covalen-
tes con aminocidos. Su actividad es va-
riable en funcin del tipo de betalactamasa
y del microorganismo productor; as, su
eficacia suele ser mayor frente a betalac-
tamasas codificadas por plsmidos, (S. au-
reus, Escherichia coli y otras Enterobacte-
riaceae, H. influenzae y Neisseria
gonorrhoeae) que frente aquellas codifica-
das cromosmicamente como las produ-
cidas por Acinetobacter, Citrobacter, Ente-
robacter, Proteus, Pseudomonas o Serratia.
Sin embargo, s que son eficaces frente a
algunas betalactamasas codificadas cro-
mosmicamente como las producidas por
Bacteroides y Moraxella.
Impermeabilizacin
de la membrana bacteriana
Este mecanismo de resistencia no se pue-
de dar en grampositivos ya que care-
cen de membrana celular (exterior a la pa-
red bacteriana). En cambio, las bacterias
gramnegativas poseen dicha membrana
que est constituida por una capa exterior
lipopolisacrida y una capa interior fosfo-
lipdica, y que tiene unas protenas trans-
membrana, las porinas, que permiten el
paso de nutrientes u otro tipo de molcu-
las a su travs. Los betalactmicos, para
ejercer su accin en la pared bacteriana,
deben primero atravesar la membrana ex-
terior a travs de las porinas, pero para
ello deben tener unas caractersticas elc-
tricas determinadas (zwitterinicas) y un
peso molecular bajo; ello explica el por-
qu algunas penicilinas no tienen activi-
dad frente a gramnegativos.
Mutaciones que conllevan la prdida de
porinas, o cambios en su estructura, pue-
den dificultar la penetracin del antibiti-
co; en ocasiones tambin es importante el
hecho de que el enlentecimiento del pro-
ceso de penetracin facilita la accin de
posibles betalactamasas, incluso si la can-
tidad producida no es muy grande. As,
por ejemplo, este mecanismo se ha des-
crito en Salmonella thyphimurium que en
condiciones normales presenta dos pori-
nas, la Omp F, de gran permeabilidad a
betalactmicos, y la Omp C de menor per-
meabilidad; este microorganismo se pue-
de hacer resistente a betalactmicos por
una mutacin que es responsable de la
prdida de la porina Omp F. Las altera-
ciones de la permeabilidad, solas o aso-
ciadas a la produccin de betalactamasas,
son mecanismos relevantes de resistencia
a cefalosporinas y carbapenems.
Disminucin de la afinidad
de las penicillin binding proteins
En este caso la resistencia se puede pro-
ducir por disminucin de la afinidad de
las PBP a los betalactmicos, por dismi-
nucin en el nmero de PBP o por ambos
mecanismos. En cualquier caso suele ser
slo un factor contribuidor a las resisten-
cias a los betalactmicos, sobre todo en
grampositivos, pero en ocasiones es el me-
canismo principal como sucede en N. go-
norrhoeae, Neisseria meningitidis y H. in-
fluenzae betalactamasa negativos pero
resistentes a penicilinas, o en S. aureus re-
sistente a meticilina (SARM). Tambin es
un mecanismo relevante en la resistencia
de Streptococcus pneumoniae frente a pe-
nicilina y cefalosporinas.
Caractersticas
farmacocinticas
Las principales caractersticas farmacoci-
nticas y dosificacin de los betalactmi-
cos disponibles en el mercado farmacu-
tico espaol quedan resumidas en la tabla
6
1,3,4
. Entre las penicilinas disponemos
bsicamente de compuestos (o grupos de
compuestos) que se pueden administrar
por va oral y parenteral como las bencil-
penicilinas, cloxacilina, ampicilina, y la
combinacin amoxicilina+cido clavul-
nico y, por otro lado, compuestos de ad-
ministracin parenteral exclusiva como las
carboxipenicilinas, las ureidopenicilinas y
las combinaciones ampicilina+sulbactam
y piperacilina+tazobactam. La biodispo-
nibilidad de las penicilinas de administra-
cin oral es variable y cabe destacar la
baja biodisponibilidad de cloxacilina y am-
picilina (adems, en ambos casos dismi-
nuye en presencia de alimentos), esta l-
tima prcticamente sustituida por la
amoxicilina precisamente por su mejor ab-
sorcin. As mismo, debe destacarse en-
tre las bencilpenicilinas que los prepa-
rados de liberacin prolongada de bencil-
penicilina, penicilina benzatina y penicili-
na procana, se administran por va intra-
muscular y permiten unos intervalos de
administracin amplios.
En general las penicilinas presentan una
buena distribucin tisular, aunque la di-
fusin intracelular es escasa. La penetra-
cin en el lquido cefalorraqudeo (LCR)
de los compuestos ms estudiados se con-
sidera buena en presencia de las menin-
ges inflamadas y las concentraciones pue-
den llegar a ser un 10%-20% de las
plasmticas. La va de eliminacin de las
penicilinas e inhibidores de betalactama-
sas es fundamentalmente renal (con ex-
cepcin del cido clavulnico que se
elimina, en parte, por metabolizacin he-
ptica) y las semividas de eliminacin uni-
formemente breves y por debajo de las 2
horas, lo que obliga a unos intervalos de
dosificacin cortos, o relativamente cor-
tos, si exceptuamos el tratamiento de las
infecciones leves o la utilizacin de los
preparados de liberacin prolongada de
bencilpenicilina.
En el caso de las cefalosporinas dispone-
mos de compuestos de administracin
oral exclusiva, de administracin oral y
parenteral y de administracin parenteral
exclusiva; los compuestos de espectro ms
amplio son mayoritariamente de admi-
3360
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
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nistracin parenteral exclusiva. Su unin
a protenas plasmticas es, por lo gene-
ral, baja, con la excepcin de cefonicida
y ceftriaxona que presentan una unin a
protenas de alrededor del 95% lo que ex-
plica, al menos parcialmente, que su se-
mivida de eliminacin sea superior.
La distribucin tisular es buena pero slo
la cefuroxima y algunas cefalosporinas de
tercera generacin tienen una buena pe-
netracin en LCR. Por lo general, se lo-
gran concentraciones satisfactorias en bi-
lis, siendo especialmente elevadas para
ceftriaxona y cefoperazona. Las cefalos-
porinas se eliminan principalmente inal-
teradas por va renal y alcanzan concen-
traciones en orina muy altas. Sin embar-
go, se debe destacar que el metabolismo
heptico es relevante (20%-30%) en la eli-
minacin de cefalotina, cefapirina y cefo-
taxima, y que la excrecin inalterada por
3361
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
TABLA 6
Principales caractersticas farmacocinticas de los betalactmicos
F oral Cmx oral Cmx parenteral EL renal t1/2
Rango de dosis e intervalo de
Bilis/plasm LCR/plasm
Betalactmico
(%) (g/ml) (g/ml) (%) (horas)
administracin utilizadas en el adulto
(%) (%)
Oral Parenteral
1
Penicilinas
Penicilina G 20 90 0,5 1-4 mU q4-6 h 200-800 0-10
(2 mU/2 h IV)
Penicilina G 0,15 U/ml 90 1,2-2,4 mU dosis nica Mnimo
benzatina (1,2 mU IM) IM o q 15 das
Penicilina G 1,95 90 0,6-2,4 mU q12 h
procana (1,2 mU IM) IM
Penicilina V 60-73 4,9-6,3 90 0,25-1,0 g q6-8 h
(0,5 g)
Cloxacilina* 37-60 6,9-15
2
88 0,5 0,25-1 g q6 h 2 g q4 h
(0,5 g)
Ampicilina* 33-50 3-6 47,6 90 1,2 0,25-1 g q6 h 0,5-3 g q4-6 h 100-3.000 35
(0,5 g) (2,0 g IV)
Ampicilina/ 109-150
3
75 1,2 0,5-3 g q6 h
sulbactam (3,0 g IV) (sulb)
Amoxicilina 74-92 5,5-11 90 1,2 0,25-1 g q4-8 h 100-3.000 5-10
(0,5 g)
Amox-clav 11,6
4
40-75 1,2 0,25-0,875 g q8 h 1-2 g q6-12 h 100-3.000
(0,875-0,125 g) (clav)
Bacampicilina 80-98 19 1,2 0,4-1,6 g q12 h 17
(1,6 g)
Metampicilina 75 0,75 0,25-1 g q6 h 0,25-1 g q6 h
Ticarcilina 257 80 3 g q4-6 h 39
(3 g IV)
Mezlocilina 199-597 55 1,1 3-4 g q4-6 h 1.000 1,2-11,7
(5 g IV)
Piperacilina 695-849 57 1,1 2-4 g q4-6 h 100-6.000 30
(6 g IV)
Piperacilina- 224
5
60-77 1,0 2-4 g q4-8 h >100
tazobactam (4,5 g IV) (taz)
Cefalosporinas de primera generacin
Cefadroxilo 90-100 24-35 80-90 1,5 0,5-1 g q12-24 h 22
(1 g)
Cefalexina 90-100 15-18 80-92 1,0 0,25-1 g q6 h 216 Mnimo
(0,5 g)
Cefradina* >90 15-18 86 84-90 1,3 0,25-1 g q6 h 0,5-2 g q4-6 h 10-400 <1
(0,5 g) (1 g IV)
Cefalotina 30 52 0,6 0,5-2 g q4-6 h 22-172 1,2-5,6
(1 g IV)
Cefapirina 67 48 0,7 0,5-2 g q4-6 h
(1 g IV)
Cefazolina 64-76 80 1,9 0,5-2 g q8 h 29-300 1-4
(1 g IV)
188
(1 g IM)
Cefalosporinas de segunda generacin
Cefaclor* >52 13-15 53-79 0,8 0,25-0,5 g q8 h >60
(0,5 g)
Cefuroxima 51 96 1,5 0,75-1,5 g q6-8 h 35-80 17-88
(0,75 g IV)
Cefuroxima 37-52
7
7 30-32 1,5 0,125-0,5 g q12 h
axetilo
6
(0,5 g)
Cefprozilo 15,5-19,9 38-75 1,3-1,8 0,25-0,5 g q12-24 h
(1 g)
Cefamandol 534 96 1,0 0,5-2 g q4-8 h 300-400
(3 g IV)
Cefonicida 221 88 4,0 0,5-2 g q24 h <10
(1 g IV)
Cefoxitina 221 78 0,8 1-3 g q4-8 h 280 2,8-3
(2 g IV)
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la bilis tiene un papel muy significativo
en la eliminacin de cefixima y, en espe-
cial, de ceftriaxona (40%) y cefoperazona
(70%). Si exceptuamos cefonicida y cef-
triaxona, que pueden administrarse con
intervalos de dosificacin de 12-24 horas,
las semividas de eliminacin se sitan por
debajo de las 3 horas, y, en general,
por debajo de las 2 horas, lo que obliga a
una administracin frecuente, excepto
para algunos compuestos y en el trata-
miento de infecciones leves o moderadas
por va oral.
De los nuevos grupos de betalactmicos,
tanto imipenem y meropenem como az-
treonam, son de administracin parenteral
exclusiva, tienen una buena distribucin ti-
sular (incluyendo LCR con las meninges in-
flamadas) y una eliminacin renal, con se-
mividas de eliminacin cortas que obligan
a una administracin frecuente. El imipe-
nem es metabolizado por la dehidropepti-
dasa I (DHP I) situada en el tbulo contor-
neado proximal, lo que disminuye la
actividad del frmaco en la orina y aumenta
su toxicidad, pues da lugar a la produccin
de metabolitos inactivos pero de elevado
potencial nefrotxico. Por este motivo el
imipenem se debe administrar conjunta-
mente con la cilastatina, un inhibidor de la
DHP I de perfil farmacocintico parecido al
del imipenem. En combinacin con cilas-
tatina la eliminacin renal inalterada pasa
del 5%-38% al 50%-70%. El meropenem,
por su parte, es estable frente a la DHP I y
puede administrarse solo.
Toxicidad
Los antibiticos betalactmicos son valo-
rados unnimemente como unos frma-
cos muy seguros, con un margen tera-
putico amplio, interacciones mnimas y
escasos problemas de toxicidad, conside-
rndose las reacciones de hipersensibili-
dad como el problema ms importante y
los sntomas digestivos los ms frecuen-
tes cuando se administran por va oral. Sin
embargo, es importante revisar su perfil
bsico de toxicidad, aunque sin nimo de
exhaustividad, por las siguientes razones:
a) las reacciones presumiblemente me-
diadas por mecanismos inmunolgicos
pueden presentarse con una gran varie-
dad de sndromes clnicos y ser de difcil
diagnstico; b) adems de las reacciones
de hipersensibilidad pueden producir, por
mecanismos en general desconocidos, una
gran variedad de reacciones adversas que
pueden afectar a numerosos rganos y/o
sistemas; c) algunas reacciones adversas
pueden ser graves, y d) se pueden identi-
ficar ciertos factores de riesgo para algu-
nas de las reacciones adversas ms rele-
vantes.
Aunque las reacciones de hipersensibili-
dad se consideran el problema ms im-
portante de toxicidad, muchas reacciones
no estn mediadas (como mnimo exclu-
sivamente) por mecanismos inmunolgi-
cos y pueden tener relacin con la dosis,
lo que sugiere que existe algn mecanis-
mo de toxicidad directa. Finalmente, para
otras reacciones adversas no queda cla-
3362
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
TABLA 6
Principales caractersticas farmacocinticas de los betalactmicos (continuacin)
F oral Cmx oral Cmx parenteral EL renal t1/2
Rango de dosis e intervalo de
Bilis/plasm LCR/plasm
Betalactmico
(%) (g/ml) (g/ml) (%) (horas)
administracin utilizadas en el adulto
(%) (%)
Oral Parenteral
1
Cefalosporinas de tercera generacin
Cefixima* 25-50 3,7-4,6 18-40,8 3,1 0,2-0,4 g q12-24 h
(0,4 g)
Cefpodoxima 50 3,9 40 2,3 0,1-0,4 g q12-24 h 102-127
proxetilo* (0,4 g)
Ceftibuteno 80 23,3 68 2,4 0,2-0,4 g q12-24 h
(0,8 g)
Cefoperazona 253 29 1,9 1-2 g q6-12 h 800-1.200 1,8-3,1
(2 g IV)
Cefotaxima 214 50 1,5 0,5-3 g q4-12 h 15-75 27
(2 g IV)
Ceftazidima 159-185,5 84 1,8 0,5-2 g q8-12 h 13-54 20-40
(2 g IV)
Ceftizoxima 221 86 1,7 1-3 g q6-8 h 34-82 22,5
(3 g IV)
Ceftriaxona 216-281 50 8 0,5-2 g q12-24 h 200-500 16,32
(2 g IV)
Cefalosporinas de cuarta generacin
Cefepima 163,9 84 2,0-2,3 1-2 g q8-12 h 10
(2 g IV)
Cefpiroma 80-90 2 1-2 g q12 h
Carbapenems
Imipenem 41-83 70 1,0 0,5-1 g q6 h Mnimo 1-10
(1 g IV)
Meropenem 61,6 75 1,0 0,5-2 g q6-8 h 3-300 12-52
(1 g IV)
Monobactams
Aztreonam 204-255 60-70 2,0 1-2 g q6-8 h 115-405 3-52
(2 g IV)
F: biodisponibilidad oral; Cmx: concentracin mxima; EL: eliminacin; t1/2: semivida de eliminacin; q: cada; LCR: lquido cefalorraqudeo; IM: intramuscular; IV: intravenoso; mU: millones de unidades; sulb: sulbac-
tam; amox: amoxicilina; clav: cido clabulnico; taz: tazobactam.
*Su biodisponibilidad oral disminuye con la comida.
1
Salvo que se indique lo contrario la va de administracin es (IV).
2
La Cmx se ha obtenido despus de administrar el frmaco conjuntamente con la comida.
3
La Cmx corresponde a la ampicilina.
4
La Cmx corresponde
a la amoxicilina.
5
La Cmx corresponde a la piperacilina.
6
Se debe administrar despus de comer para as aumentar su biodisponibilidad.
7
El 52% despus de comer.
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ra la relacin con la dosis y tampoco se
identifican marcadores sugestivos de hi-
persensibilidad, ni clnicos ni de labora-
torio, lo que plantea la posibilidad de que
se trate de una reaccin idiosincrtica de
mecanismo desconocido.
En cualquier caso la reaccin adversa pro-
ducida por el antibitico betalactmico
puede ser de difcil diagnstico debido a
la ingesta concomitante de otros frma-
cos (incluso otros antibiticos), la patolo-
ga de base del paciente o las complica-
ciones atribuibles a la propia infeccin;
ante una sospecha de reaccin adversa es
recomendable plantearse unos criterios
explcitos sobre la relacin de causalidad
entre el frmaco y la reaccin
5
. En las
tablas 7, 8 y 9 se muestran algunas ca-
ractersticas de distintos tipos de reaccio-
nes adversas seleccionadas
6-10
.
Reacciones adversas
relacionadas con la dosis
Actualmente se acepta que una parte de
la toxicidad de los antibiticos betalact-
micos es dosis dependiente ya que: a) para
algunas reacciones adversas se ha descri-
to como habitual una relacin con la do-
sis y el tiempo de exposicin; b) para
algunos compuestos se ha descrito la apa-
ricin de reacciones adversas con una fre-
cuencia inesperadamente alta en situa-
ciones clnicas que requieren dosis
elevadas y tratamientos prolongados, y c)
se ha descrito que la exposicin a beta-
lactmicos puede producir alteraciones en
distintos cultivos de clulas eucariotas (por
ejemplo, efectos antiproliferativos).
Para algunas reacciones adversas como la
neurotoxicidad, la inhibicin de la agre-
gacin plaquetaria y las alteraciones de la
sntesis de factores de la coagulacin de-
pendientes de la vitamina K se acepta la
relacin con la dosis a partir de que las
evidencias procedentes de la clnica son
coincidentes con modelos experimentales
in vivo e in vitro. En cambio, para otras
reacciones slo disponemos de evidencias
clnicas de dicha relacin a partir de la pu-
blicacin de casos anecdticos o series de
casos (neutropenia, nefritis intersticial, he-
patitis por isoxazolilpenicilinas, sndrome
de tipo enfermedad del suero). En la
tabla 7 se muestran algunas observacio-
nes sobre algunas de estas reacciones ad-
versas. A menudo la neutropenia, la he-
patitis o la nefritis intersticial se
acompaan de fiebre, eosinoflia y/o erup-
ciones cutneas, que en algunos estudios
se han documentado en ms del 80% de
los casos. Estos sntomas sugieren, por un
lado, la posible superposicin de meca-
nismos patogenticos y, por otro, hacen
dudar de la fiabilidad de estos sntomas
acompaantes como marcadores de un
mecanismo inmunolgico (como mnimo
exclusivo). Otro dato de inters es la des-
3363
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
TABLA 8
Reacciones adversas de presumible mecanismo inmunolgico producidas
por los antibiticos betalactmicos
Incidencia esperable Reaccin adversa
Igual o superior a 1/100 Erupcin maculopapular*
1/100 a 1/1.000 Urticaria, angioedema
Fiebre
Eosinoflia
1/1.000 a 1/10.000 Shock anafilctico
Broncospasmo, disnea grave
Trombopenia
Sndrome tipo enfermedad del suero
Vasculitis
Menor a 1/10.000 Anemia hemoltica
Lesiones cutneas vesiculares o ampollosas (incluyendo
sndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidrmica txica)
Eritema multiforme
Eritema nodoso
Nefritis intersticial
*Puede ser de aparicin no inmediata (incluso ms de una semana despus de iniciar el tratamiento), especialmente con las aminopenicilinas.
La erupcin puede desaparecer incluso si el tratamiento se mantiene; se ha sugerido que este fenmeno se debera a la produccin de anticuer-
pos IgG bloqueantes. En los pacientes con mononucleosis infecciosa la exposicin a cefalosporinas y, sobre todo, a aminopenicilinas se asocia a
la aparicin de erupcin cutnea con mucha frecuencia (superior al 40% para la exposicin a ampicilina).
TABLA 7
Reacciones adversas producidas por betalactmicos y relacionadas con la dosis
Reaccin Observaciones
Neurotoxicidad Mecanismo propuesto: inhibicin del GABA
Encefalopata de presentacin clnica variable y convulsiones como principal problema
Factores de riesgo: insuficiencia renal, edades extremas, epilepsia, patologa estructural del SNC y meningitis
Riesgo variable para penicilinas y cefalosporinas; imipenem se asocia a un mayor riesgo a las dosis habitualmente utilizadas
Alteracin de la hemostasia Efecto antiagregante plaquetar por fijacin al receptor del ADP: penicilinas de amplio espectro, sobre todo ticarcilina
Hipoprotrombinemia por alteracin de la sntesis de factores dependientes de la vitamina K: cefalosporinas con estructuras
relacionadas con la cadena metiltiotetrazol (tabla 1): de las comercializadas en Espaa se ha descrito sobre todo
para cefamandol y cefoperazona
Neutropenia Descrita para betalactmicos en general y en particular para cloxacilina, bencilpenicilina, piperacilina y cefepima
Se ha relacionado con la dosis, el tiempo de exposicin y el rea bajo la curva de concentraciones plasmticas
Para algunos compuestos se han descrito incidencias superiores al 25% para las exposiciones ms intensas
Se ha sugerido un efecto aditivo por el uso concomitante o secuencial de distintos betalactmicos
La insuficiencia renal se considera un factor de riesgo
La recuperacin suele ser rpida al interrumpir el tratamiento y se ha descrito la reaccin despus de la reexposicin
Hepatitis Descrita fundamentalmente con oxacilina
Se han descrito cuadros de hepatitis no relacionados con la dosis y de mecanismo de produccin desconocido para otras
penicilinas isoxazlicas y otros betalactmicos (especialmente con la combinacin amoxicilina+cido clavulnico) (tabla 9)
Nefritis intersticial Descrita fundamentalmente con meticilina. Tambin se ha descrito ms raramente y sin que exista una relacin tan clara
con la dosis con otros betalactmicos (sobre todo penicilinas y cefalosporinas)
GABA: cido gamma-amino-butrico; ADP: adenosin difosfato; SNC: sistema nervioso central.
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cripcin de frecuencias desproporciona-
damente altas de reacciones adversas en
ciertos subgrupos de pacientes que re-
quieren la exposicin a dosis acumuladas
de betalactmicos muy altas (fibrosis qus-
tica, osteomielitis, endocarditis); los sn-
tomas pueden ser muy variados pero en
ocasiones son del tipo sndrome de en-
fermedad del suero y se han descrito para
distintas penicilinas y cefalosporinas, con
especial mencin de la piperacilina. Por
otro lado, el sndrome de enfermedad del
suero se ha descrito con cierta frecuencia
con algunas cefalosporinas como el cefa-
clor o tras exposicin prolongada de vo-
luntarios sanos a cefalotina.
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad se de-
ben a que las penicilinas o sus productos
de degradacin pueden actuar como hap-
tenos. Estas reacciones pueden ser media-
das por anticuerpos IgE (urticaria,
angioedema, broncospasmo, shock anafi-
lctico) o por otros anticuerpos o procesos
(anemia hemoltica, trombopenia, derma-
titis de contacto), aunque en muchos casos
el mecanismo se desconoce y slo se pre-
sume que es de tipo inmunolgico (erup-
cin maculopapular, fiebre, eosinofilia, le-
siones cutneas vesculo-ampollosas,
sndrome tipo enfermedad del suero, eri-
tema nodoso, nefritis intersticial). La inci-
dencia real de las reacciones de hipersen-
sibilidad a los betalactmicos es muy difcil
de estimar ya que probablemente vara en
funcin del frmaco, la manera de admi-
nistrarlo y las caractersticas de los pa-
cientes. Hay notables discrepancias en las
incidencias descritas en distintos estudios
publicados; en la tabla 8 se muestran unas
estimaciones realizadas, a partir de estu-
dios publicados, en una revisin reciente
que podemos considerar de referencia
7
. Sin
embargo, como ya se ha mencionado, debe
tenerse en cuenta que en algunas de las re-
acciones citadas el mecanismo de produc-
cin no se conoce lo suficiente y podran
ser mediadas, parcial o totalmente, por me-
canismos no inmunolgicos.
En general hablamos de alergia a los be-
talactmicos cuando hacemos referencia
a las reacciones mediadas por anticuerpos
IgE; estas reacciones requieren una sen-
sibilizacin previa y pueden reaparecer
con dosis claramente inferiores a las que
desencadenaron el episodio de induccin.
Habitualmente aparecen dentro de la pri-
mera hora de la administracin (reaccio-
nes inmediatas) o dentro de las primeras
72 horas (reacciones aceleradas). No de-
ben confundirse con la reaccin de Jarisch-
Herxhemier (fiebre, hipotensin y vasodi-
latacin cutnea al inciar el tratamiento
de infecciones por espiroquetas con peni-
cilina) o el sndrome de Hoign (taquicar-
dia, cuadro confusional agudo, aluci-
naciones y posibles convulsiones al admi-
nistrar penicilina procana o benzatina por
va intramuscular) que, aunque tienen un
perodo de latencia corto entre la admi-
nistracin del antibitico y la aparicin de
los sntomas, se producen por otros me-
canismos (liberacin de medidadores de
espiroquetas, micrombolos por adminis-
tracin accidental intravascular).
Para el diagnstico de alergia a los beta-
lactmicos es fundamental la anamnesis
farmacolgica y la realizacin de pruebas
cutneas. Desgraciadamente slo se dis-
pone de pruebas cutneas estandariza-
das para las penicilinas y stas permiten
evaluar fundamentalmente la hipersensi-
bilidad inmediata mediada por IgE; otras
pruebas ms sofisticadas como la deter-
minacin de anticuerpos especficos y de
transformacin linfocitaria deben conside-
rarse en fase de investigacin. Los reacti-
vos ms utilizados son la peniciloil-polili-
sina (PPL) o determinante mayor (el
peniciloil constituye el 95% de los pro-
ductos de degradacin de la penicilina), la
propia penicilina y las mezclas de deter-
minantes menores (peniciloato, bencilpe-
niciloato, entre otros; constituyen el 5%
de los productos de degradacin de la pe-
nicilina). Las pruebas cutneas realizadas
correctamente se asocian a sntomas sis-
tmicos en menos del 1% de los casos y
se deben considerar seguras, aunque muy
ocasionalmente se ha descrito la aparicin
de reacciones graves e incluso mortales.
La experiencia acumulada hasta ahora su-
giere que: a) los pacientes con historia de
reaccin previa a la penicilina tienen con
mayor frecuencia pruebas cutneas positi-
vas (7%-35% frente al 2%), y la frecuen-
cia es superior si se presentaron sntomas
especficos como urticaria o anafilaxia;
b) la mayora de positivos se detectan con
el PPL, con o sin determinantes menores,
y menos de un 10%-20% se detectan slo
con los determinantes menores; c) las re-
acciones anafilcticas inmediatas estn me-
diadas mayoritariamente por anticuerpos
IgE dirigidos contra los determinantes me-
nores ms que contra el determinante ma-
yor que, en cambio, suele ser el respon-
3364
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
TABLA 9
Reacciones adversas seleccionadas producidas por betalactmicos en el aparato digestivo
Reaccin Observaciones
Sntomas GI Descritos para todos los compuestos de administracin oral
Pueden aparecer entre otros: nuseas, vmito, dispepsia, diarrea. Se ha descrito colitis pseudomembranosa
Con ampicilina, la combinacin amoxicilina+cido clavulnico y algunas cefalosporinas orales (cefuroxima, cefixima)
la incidencia puede ser superior que con amoxicilina
Pseudolitiasis biliar Alteracin ecogrfica en pacientes tratados con ceftriaxona (en algunas series se ha descrito en el 20-%45% de casos)
Habitualmente asintomtica y suele desaparecer en unas 2 semanas despus de interrumpir el tratamiento;
ocasionalmente con sntomas compatibles con colecistitis
Relacionada con la elevada excrecin biliar de la ceftriaxona y la formacin de precipitado que contiene calcio
Se ha sugerido que puede ser ms frecuente en: nios, insuficiencia renal y dosis altas o administracin en bolus
Hepatitis por amoxicilina+cido clavulnico Incidencia entre 1/10.000 y 1/100.000 (prcticamente inexistente en nios)
Clnica aguda pero que puede aparecer hasta 4 semanas despus de finalizar el tratamiento.
Habitualmente reversible en 4-6 semanas
Biopsia heptica: habitualmente con colostasis centrolobulillar o panlobular
El cido clavulnico desempea un papel etiolgico fundamental ya que el riesgo con amoxicilina sola es muy inferior
Como factores de riesgo se han sugerido la edad avanzada y la duracin prolongada del tratamiento
Mecanismo desconocido, aunque se ha descrito alguna reexposicin positiva y una asociacin con ciertos halotipos HLA
GI: gastrointestinales.
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sable de las reacciones aceleradas; d) la
probabilidad de presentar pruebas cut-
neas positivas decrece a medida que pasa
el tiempo desde haber presentado la reac-
cin alrgica; en algn estudio las pruebas
eran positivas en un 80%-90% durante los
2 primeros meses y slo en un 20% al
cabo de 10 aos; e) los pacientes con prue-
bas cutneas negativas pueden recibir pe-
nicilina con una seguridad de casi el 100%,
aunque una historia de reaccin previa im-
plica un riesgo de entre un 1% y un 3%,
y f) la probabilidad de presentar una re-
accin en pacientes con pruebas positivas
pero sin antecedentes se sita alrededor
del 10%, pero si existe historia previa la
cifra puede llegar al 70%. En un paciente
con el antecedente de pruebas cutneas
positivas stas se deben repetir antes de
cualquier nuevo tratamiento con betalac-
tmicos.
A partir de estos datos se recomienda que
en los pacientes con historia previa de aler-
gia a la penicilina se realicen las pruebas
cutneas (PPL y determinantes menores)
y en caso de ser positivas se administre
un antibitico no betalactmico o se rea-
lice una desensibilizacin (se pueden en-
contrar protocolos estandarizados de de-
sensibilizacin publicados aunque no son
objeto de la presente revisin). El mane-
jo del paciente con pruebas cutneas ne-
gativas pero con el antecedente de una
reaccin previa grave sugestiva de ser me-
diada por IgE debe ser individualizado en
funcin de las alternativas disponibles; se
pueden plantear las dos opciones antes
mencionadas y tambin la administracin
de una dosis de prueba bajo una monito-
rizacin intensiva. Es importante recordar
que en las reacciones de presumido me-
canismo inmunolgico pero no mediadas
por IgE no se deben plantear ni las prue-
bas cutneas ni la desensibilizacin.
Se han sugerido ciertas limitaciones para
las pruebas cutneas. As por ejemplo, pa-
cientes con pruebas cutneas negativas
que toleran dosis teraputicas de penicili-
na pueden presentar reacciones a las ami-
nopenicilinas; estos pacientes presentan
pruebas cutneas positivas con amoxicili-
na. Experiencias similares (hipersensibili-
dad primaria en pacientes no alrgicos a
la penicilina) se han comunicado con iso-
xazolilpenicilinas y cefalosporinas lo que
sugiere que, en algunos casos, la reaccion
de hipersensibilidad depende ms de la
antigenicidad de la cadena lateral que de
las estructuras cclicas. Tambin se han
descrito reacciones de hipersensibilidad
inmediata atribuidas al componente cido
clavulnico de la combinacin con amo-
xicilina. Sin embargo, el principal proble-
ma prctico es la decisin de administrar
o no cefalosporinas en un paciente alr-
gico a la penicilina, ya que no se dispone
an de pruebas suficientemente especfi-
cas que permitan predecir con cierta pre-
cisin las reacciones de hipersensibilidad
inmediata a estos antibiticos. Aunque
existen grandes discrepancias entre los
distintos estudios realizados, en general
se estima que el riesgo de una reaccin
de hipersensibilidad inmediata a cefalos-
porinas se sita entre un 1% y un 3% en
pacientes alrgicos a la penicilina (similar
al riesgo de reexponer a penicilina a un
paciente con pruebas cutneas negativas
pero con historia previa) y, por tanto, las
decisiones posibles son las mencionadas
anteriormente, aunque en general si la
reaccin a la penicilina ha sido una reac-
cin anafilctica o grave se elegir un an-
tibitico de otro grupo, siempre que sea
posible. Se ha sugerido que las reacciones
cruzadas con penicilinas seran ms fre-
cuentes con las cefalosporinas de prime-
ra generacin y que las reacciones de hi-
persensibilidad producidas por las de
segunda y tercera generacin se relacio-
naran ms con las cadenas laterales que
con las estructuras cclicas.
Para los nuevos grupos de betalactmicos,
carbapenems y monobactams, se haba
sugerido una baja tasa de reactividad cru-
zada con las penicilinas y que podan ser
una alternativa para pacientes alrgicos.
Sin embargo, para los carbapenems se ha
confirmado una reactividad cruzada fre-
cuente y no se aconsejan en pacientes alr-
gicos a la penicilina. En cambio, para el
aztreonam parece que la reactividad cru-
zada con penicilinas y cefalosporinas es
muy poco frecuente (excepto con ceftazi-
dima que tiene las mismas cadenas late-
rales) y podra ser una alternativa, aunque
ya se han descrito algunos casos de reac-
ciones de hipersensibilidad inmediata en
pacientes alrgicos a la penicilina y se de-
bera administrar bajo estrecha monitori-
zacin.
Uso en situaciones
especiales
Las caractersticas farmacocinticas des-
critas anteriormente para los distintos be-
talactmicos corresponden a las de pa-
cientes adultos sin patologa asociada. Sin
embargo, se debe tener en cuenta que hay
varias situaciones en las que se producen
modificaciones relevantes en la farmaco-
cintica y que tienen consecuencias prc-
ticas. De todas ellas, la edad y la insufi-
ciencia renal son las dos situaciones en las
que se producen alteraciones ms signifi-
cativas que pueden obligar a modificar la
pauta de dosificacin habitual. El emba-
razo es otra situacin que se debe consi-
derar a la hora de prescribir cualquier an-
tibitico, aunque en este caso no es tanto
por las alteraciones de la cintica sino por
problemas relacionados con su seguridad.
En la tabla 10 se muestra la pauta de do-
sificacin aconsejada para nios, neona-
tos, y pacientes afectos de insuficiencia
renal, as como la categora de seguridad
en el embarazo para cada uno de los be-
talactmicos disponibles en el mercado
farmacutico espaol
3,4
.
La edad es uno de los principales condi-
cionantes de la pauta de dosificacin de
cualquier medicamento y, de hecho, tan-
to en la infancia como en pacientes de
edad avanzada se pueden producir modi-
ficaciones relevantes de la farmacocinti-
ca, sobre todo por lo que hace referencia
a los procesos de eliminacin. En el caso
de los betalactmicos la principal modifi-
cacin en el paciente de edad avanzada
es la eliminacin y se puede ajustar, como
se revisa posteriormente, segn la funcin
renal. El caso de la poblacin peditrica
es ms complejo ya que, por un lado, exis-
te una gran heterogeneidad de cambios
segn la edad del paciente y, por otro, ha-
bitualmente se dispone de pocos estudios
cinticos realizados en nios. En la tabla
10 se ha dado una prioridad especial al
perodo neonatal por ser ms sensible a
los cambios en los procesos de elimina-
cin. Debido a lo limitado de la informa-
cin disponible, las recomendaciones de
la tabla son orientativas y no implican ne-
cesariamente una autorizacin formal para
el uso en pediatra por parte de la autori-
dad reguladora espaola.
La segunda situacin que merece una con-
sideracin especial es la presencia de una
enfermedad renal concomitante. Los be-
talactmicos y los inhibidores de betalac-
tamasas son compuestos de eliminacin
fundamentalmente renal con lo que un
trastorno de su va de eliminacin puede
llevar a un aumento de concentraciones
plasmticas y tisulares, y a un aumento
3365
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
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de su toxicidad. Aunque los betalactmi-
cos tienen un margen teraputico amplio,
en esta situacin puede ser necesario ajus-
tar la pauta de dosificacin, bien sea am-
pliando el intervalo de dosificacin, dis-
minuyendo la dosis correspondiente a
cada toma o administracin, o realizando
ambas cosas. Como norma general el ajus-
te de la pauta de dosificacin se realizar
en funcin del aclaramiento de creatini-
na: cuando el aclaramiento de creatinina
es superior a 10 ml/min tan slo son ne-
cesarias pequeas modificaciones de la
pauta de administracin habitual, mien-
tras que cuando el aclaramiento de crea-
tinina es inferior a 10 ml/min, o el pa-
ciente est anrico, las modificaciones a
realizar son ya notables. De las diferentes
estrategias publicadas de ajuste de la pau-
ta de dosificacin en la insuficiencia re-
nal, en la tabla 10 se ha dado prioridad a
un modelo de ajuste simple que, siempre
que es posible, modifica nicamente el in-
tervalo de dosificacin. En pacientes so-
metidos a programas de hemodilisis o
dilisis peritoneal habr que tener en con-
sideracin la necesidad de la administra-
3366
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
TABLA 10
Clasificacin de la seguridad en el embarazo y pauta de administracin de los betalactmicos en nios y en pacientes afectos de insuficiencia renal (continuacin)
Seguridad Nios Neonatos (parenteral
1
) Dosis e intervalo de administracin en la insuficiencia renal
Betalactmico en el segn el aclaramiento de creatinina (ml/min)
2
en el adulto
embarazo
Oral Parenteral
1
<1 semana 1-4 semanas >80 80-50 50-10 <10
Penicilinas
Penicilina G B 25.000-400.000 50.000-150.000 75.000-200.000 4-6 h 4-6 h 4-6 h 0,5-2,0 mU
U/kg/d (q4-6 h) U/kg/d (q8-12 h) U/kg/d (q6-8 h) q4-6 h
Penicilina G B 0,6 mU IM dosis
benzatina nica
3
Penicilina G B 25.000-50.000 12 h 12 h 12 h 12 h
procana U/kg/d (q4-8 h)
Penicilina V B 25.000-100.000 6 h 6 h 6 h 6 h
U/kg/d (q4-8 h)
Cloxacilina BM 50-100 mg/kg/d 6 h 6 h 6 h 6 h
(q6 h)
Ampicilina B 25-100 mg/kg/d 25-200 mg/kg/d 50-75 mg/kg/d 75-100 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 8 h 12h
(q6 h)
4
(q4-6 h) (q8-12 h) (q8 h)
Ampicilina- B
5
100-300 mg/kg/d 6-8 h 6-8 h 8-12 h 24 h
sulbactam (q6 h)
Amoxicilina B 20-40 mg/kg/d 8 h 8 h 8-12 h 12-16 h
(q8 h)
Amoxicilina- BM
5
20-40 mg/kg/d 25-50 mg/kg/d 8 h 8 h 8-12 h 12-16 h
cido (q8 h) (q8 h)
clavulnico
Bacampicilina BM 25-50 mg/kg/d 12 h 12 h 12 h
(q12 h)
Ticarcilina B 100-300 mg/kg/d 75 mg/kg/d 75-100 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 6-8 h 2 g q12 h
(q4-6 h)
4
(q8-12 h) (q8 h)
6
Mezlocilina B 300-450 mg/kg/d 150 mg/kg/d 225-300 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 8 h 2 g q8 h
Piperacilina- B
5
(q4 h) (q 12 h) (q 6-8 h) 6-8 h 6-8 h 2,25 g q6 h
7
2,25 g q8 h
8
tazobactam
Piperacilina BM 300 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 8 h 12 h
(q4 h)
Cefalosporinas de primera generacin
Cefadroxilo BM 30 mg/kg/d 12-24 h 12-24 h 0,5 g q12-24 h 0,5 g q36 h
(q12 h)
Cefalexina BM 25-100 mg/kg/d 6 h 6 h 8-12 h 24-48 h
(q6 h)
Cefradina BM 25-100 mg/kg/d 50-100 mg/kg/d 6 h 6 h 0,5 g q6 h 0,25 g q12 h
(q6-12 H) (q6 h)
Cefalotina BM 80-160 mg/kg/d 4-6 h 4-6 h 1-1,5 g q6 h 0,5 g q8 h
(q6 h)
Cefapirina BM 40-80 mg/kg/d 4-6 h 6 h 8 h 12 h
(q6 h)
Cefazolina BM 25-100 mg/kg/d 8 h 8 h 0,5-1,0 g q8-12 h 0,5-1,0 g q18-24 h
(q6-8 h)
Cefalosporinas de segunda generacin
Cefaclor BM 20-40 mg/kg/d 8 h 8 h 8 h 8 h
(q8 h)
9
Cefuroxima BM 50-100 mg/kg/d 30-100 mg/kg/d 8 h 8 h 8-12 h 0,75 g q24 h
(q6-8 h)
10
(q8-12 h)
Cefuroxima BM 125-250 mg/d 12 h 12 h 12 h 0,25 g q24 h
axetilo (q12 h)
9
Cefprozilo BM 15 mg/kg/d 12-24 h 12-24 h 50%
11
q12-24 h 50%
11
q12-24 h
(q12 h)
Cefamandol BM 50-150 mg/kg/d 4-8 h 6 h 8 h
(q4-8 h)
Cefonicida BM 40 mg/kg/d 24 h 8-25 mg/kg 4-15 mg/kg 3-15 mg/kg
(q24 h) q24 h q24-48 h q3-5 d
Cefoxitina BM 80-160 mg/kg/d 6-8 h 8-12 h 12-24 h 0,5-1 g q12-48 h
(q4-8 h)
12
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cin de dosis suplementarias en caso de
que el frmaco sea dializable (no es mo-
tivo de la presente revisin).
Pocos betalactmicos o inhibidores de be-
talactamasas presentan una metaboliza-
cin heptica o una eliminacin biliar sig-
nificativa, pero ni en estos casos es nece-
sario ajustar la dosis en caso de insufi-
ciencia heptica.
3367
ANTIBITICOS BETALACTMICOS (I)
TABLA 10
Clasificacin de la seguridad en el embarazo y pauta de administracin de los betalactmicos en nios y en pacientes afectos de insuficiencia renal (continuacin)
Seguridad Nios Neonatos (parenteral
1
) Dosis e intervalo de administracin en la insuficiencia renal
Betalactmico en el segn el aclaramiento de creatinina (ml/min)
2
en el adulto
embarazo
Oral Parenteral
1
<1 semana 1-4 semanas >80 80-50 50-10 <10
Cefalosporinas de tercera generacin
Cefixima BM 8 mg/kg/d 24 h 24 h 0,3 g q24 h 48 h
(q12-24 h)
Cefpodoxima BM 5 mg/kg/d 12 h 12 h 24 h 24 h
proxetilo (q12 h)
Ceftibuteno BM 9 mg/kg/d
(q24 h)
Cefoperazona BM 25-100 mg/kg/d 25-100 mg/kg/d 6-12 h 6-12 h 6-12 h 6-12 h
(q12 h) (q12 h)
Cefotaxima BM 50-200 mg/kg/d 8-12 h 8-12 h 12-24 h 24 h
(q4-8 h)
Ceftazidima BM 75-150 mg/kg/d 60-150 mg/kg/d 90 mg/kg/d 8-12 h 8-12 h 12-24 h 0,5 g q24-48 h
(q8 h) (q8 h)
13
(q8 h)
Ceftizoxima BM 33-50 mg/kg/d 6-8 h 0,5-1,5 g 0,25-1,0 g 0,5 g q24 h
(q6-8 h) q8 h q12 h
Ceftriaxona BM 50-100 mg/kg/d 50 mg/kg/d 50-75 mg/kg/d 12-24 h 12-24 h 12-24 h 12-24 h
(q12-24 h) (q24 h) (q24 h)
14
Cefalosporinas de cuarta generacin
Cefepima B 8-12 h 12-24 h 24 h 0,25-0,5 g q24 h
Cefpiroma 12 h 0,5-1 g q12-24 h 0,5-1 g q24 h 0,5-1 g q24 h
Carbapenems
Imipenem CM 60-100 mg/kg/d 6 h 0,5 g q6-8 h 0,5 g q8-12 h 0,25-0,5 g q12 h
(q6 h)
15
Meropenem BM 30-160 mg/kg/d 8-12 h 8-12 h 0,5-1 g q12 h 0,5 g q24 h
(q6-8 h)
15
Monobactams
Azetreonam BM 60-200 mg/kg/d 60-200 mg/kg/d 6 h 8-12 h 12-18 h 24 h
(q6-12 h) (q6-12 h)
IM: intramuscular; IV: intravenoso; mg/kg/d: dosis por kg de peso y da, al lado, entre parntesis, figura el intervalo de administracin para ajustar el nmero de tomas.
1
Salvo que se indique lo contrario la va de administracin es IV.
2
Recomendaciones orientativas basadas fundamentalmente en el ajuste del intervalo de administracin manteniento la dosis habitual del adulto salvo indi-
cacin contraria.
3
Dosis para nios de <20-27 kg.
4
Dosis para nios de <40-50 kg.
5
Clasificacin de seguridad en el embarazo para los inhibidores de la betalactamasa.
6
75 mg/kg/d en <2 kg y 100 mg/kg/d en >2 kg.
7
Pauta para una cifra de aclaramiento de creatinina de 20-40 ml/min.
8
Pauta para una cifra de aclaramiento de creatinina <20 ml/min.
9
La dosis diaria total no debe superar la cantidad de 1 g.
10
200-240 mg/kg/d q6-8 h
en meningitis.
11
El 50% de la dosis habitual del adulto.
12
La dosis diaria total no debe superar la cantidad de 12 g.
13
30-50 mg/kg q12 h en <2 kg, 30 mg/kg q8 h en >2 kg.
14
50 mg/kg/d ern <2 kg, 50-75 mg/kg/d en >2
kg.
15
Pauta de administracin no autorizada en nios menores de 3 meses.
El subndice M indica que los datos de seguridad del frmaco en el embarazo provienen exclusivamente del laboratorio fabricante.
El subndice X indica que existen datos discrepantes entre distintos estudios en el embarazo.
TABLA 11
Categoras de seguridad de medicamentos durante el embarazo
11
Categora A
Se dispone de estudios controlados en mujeres que no han documentado un riesgo para el feto durante el primer trimestre del embarazo (y no hay evidencia
de riesgo en trimestres posteriores) y la posibilidad de alteraciones fetales aparece remota
Categora B
Se dispone de estudios en animales que no han documentado un riesgo fetal pero no se dispone de estudios controlados en mujeres; o bien los estudios en animales
han documentado un riesgo fetal que, sin embargo, no se han confirmado en estudios controlados realizados en mujeres durante el primer trimestre (y no hay
evidencia de riesgo en trimestres posteriores)
Categora C
Se dispone de estudios en animales que han documentado efectos adversos en el feto (teratogenicidad o embriotoxicidad, u otros) pero no se dispone de estudios
en humanos. Los frmacos de esta categora deberan ser utilizados slo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto
Categora D
Hay evidencia positiva de riesgo fetal en humanos, pero el riesgo de su uso en mujeres embarazadas es aceptable (por ejemplo, si el frmaco se
utiliza en una situacin que pone en peligro la vida o para una enfermedad grave para la que no se dispone de una alternativa teraputica eficaz que sea ms segura)
Categora X
Estudios en humanos o en animaes han documentado el desarrollo de malformaciones fetales, o hay evidencia de riesgo fetal basada en experiencia en la especie
humana, o ambos, y el riesgo de su empleo en mujeres embarazadas supera claramente su posible beneficio. El frmaco est contraindicado en mujeres
que estn o puedan estar embarazadas
El subndice M indica que los datos de seguridad del frmaco en el embarazo provienen exclusivamente del laboratorio fabricante.
El subndice X indica que existen datos discrepantes entre distintos estudios de seguridad en el embarazo.
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Finalmente, se debe mencionar que el em-
barazo es una situacin en la que debe te-
nerse una especial precaucin a la hora de
administrar frmacos por el riesgo de to-
xicidad materna, pero sobre todo por el
riesgo de toxicidad fetal y malformacio-
nes congnitas. Los frmacos se suelen
clasificar en distintas categoras en fun-
cin de la seguridad de su administracin
durante el embarazo (en la tabla 11 se ex-
pone una clasificacin considerada de re-
ferencia
11
, utilizada en la presente revi-
sin). Los betalactmicos, por lo general,
son frmacos seguros y se dispone de una
amplia experiencia de uso en el embara-
zo; sin embargo, no disponemos de estu-
dios especficamente diseados para eva-
luar su seguridad en mujeres gestantes por
lo que mayoritariamente se clasifican den-
tro de la categora B. nicamente el imi-
penem merece un comentario aparte pues
se ha visto que su administracin a mo-
nos gestantes de la especie cynomolgus in-
duca alteraciones en el recin nacido,
muerte fetal y abortos.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
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