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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
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TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Fig. 2. Imágenes de microscopia electrónica de barrido de la mucosa gástrica. A la izquierda, mucosa normal. A la derecha, muco-
sa gástrica tras la administración de aspirina acidificada. Obsérvese la alteración estructural de la capa de moco y del epitelio de
superficie. Espectro de las lesiones
producidas por
COX-1 es una enzima que funciona en con- como resultado de su acción inhibiendo la antiinflamatorios
diciones normales en la mayoría de los te- COX-111,12. En lo anterior se basan las ac- no esteroideos
jidos, incluyendo la mucosa gástrica, el ri- tuales estrategias de desarrollo de nuevos
ñón, y las plaquetas, la COX-2 puede ser AINE mucho más seguros, intentando que En la mayoría de los pacientes, el daño de
inducida por estímulos inflamatorios y mi- inhiban de manera selectiva la COX-2 y la mucosa gastroduodenal inducido por
tógenos en diferentes tipos de tejidos, in- no actúen sobre la COX-1 (tabla 3). AINE es superficial y cura por sí mismo.
cluyendo macrófagos y células sinoviales. Aunque parece que la supresión de las Menos del 1% de los pacientes en trata-
Se ha sugerido que las propiedades an- prostaglandinas gástricas es el mecanismo mientos de seis meses desarrollarán una
tiinflamatorias de los AINE están media- fundamental responsable de la toxicidad hemorragia gastroduodenal, una perfora-
das a través de la inhibición de la COX-2, gastrointestinal de los AINE, algunos es- ción o una estenosis por úlcera péptica,
mientras que los efectos adversos, como tudios sugieren que otros mecanismos que pueden ocurrir sin sintomatología pre-
la ulceración gastroduodenal, ocurren pueden estar implicados. Por ejemplo, los via en más del 80% de los casos14. Aun-
que infrecuentes, estas complicaciones
pueden conducir a la muerte del pacien-
te. Otras complicaciones graves de los
Tracto gastrointestinal Focos de inflamacion AINE menos comunes son la esofagitis por
normal píldoras, ulceraciones, perforaciones y es-
tenosis en el intestino delgado (las este-
Fosfolípidos de membrana
nosis en forma de diafragma son muy ca-
racterísticas de los AINE), enteropatía por
AINE (malabsorción, pérdida de proteínas,
Fosfolipasa A2 microhemorragias, etc.), estenosis en el
Endotoxinas
Citoquinas colon, colitis aguda (sobre todo debida al
Factores de ácido mefenámico y al meclofenamato),
Ácido araquidónico crecimiento
(+) TABLA 3
Clasificación de los antiinflamatorios
(-) (-) no esteroideos según su potencia inhibidora
Ciclooxigenasa-1 AINE Ciclooxigenasa-2 de la ciclooxigenasa-2
Constitutiva (-) Inducible
Funciones fisiológicas Funciones inflamatorias Índice COX-2/COX-1
Nimesulida 0,1
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úlceras solitarias colónicas, complicacio- conoce pero puede ser debido al enmas-
nes de una diverticulosis preexistente y caramiento de los síntomas dispépticos
exacerbaciones de la enfermedad infla- asociados al daño mucoso. Por lo tanto,
matoria intestinal. Se ha demostrado un aunque los antagonistas de los receptores
aumento de la permeabilidad intestinal en H2 son efectivos en reducir los síntomas
los pacientes tratados con AINE. No hay dispépticos, su uso rutinario en pacientes
datos en la actualidad sobre el empleo de asintomáticos que toman AINE no puede
fármacos preventivos del daño inducido ser recomendado. Los pacientes que reci-
por AINE en el intestino delgado ni en el ban antagonistas de los receptores H2 para
colon. el tratamiento de la dispepsia deben ser
El espectro a nivel gástrico incluye una cuidadosamente vigilados por el riesgo de
combinación de hemorragia subepitelial, que sufran complicaciones graves. La do-
erosiones (superficiales) y ulceraciones (le- sis inicial debería ser baja (por ejemplo,
siones más profundas y grandes) que, a 400 mg de cimetidina, 150 mg de raniti-
menudo, se conocen como gastropatía por dina o nizatidina, o 20 mg de famotidina,
AINE (figs. 4 y 5). administradas dos veces al día en cada
Después de la toma del AINE, a los pocos caso), e iría ajustándose a las necesidades
minutos aparecen lesiones ultraestructu- de cada paciente (tabla 4).
rales en el epitelio de superficie gástrico,
y a las pocas horas ya son visibles por en-
Fig. 5. Imagen histológica de una erosión gástrica. Se observa
doscopia hemorragias y erosiones en el un abundante componente inflamatorio. Inhibidores de la bomba
epitelio gastrointestinal. Sin embargo, pa- de protones
rece que la mucosa de las personas que
toman aspirina de manera prolongada Tratamiento En dos estudios recientes el inhibidor de
puede llegar a adaptarse a esta agresión la bomba de protones omeprazol fue com-
de la dispepsia parado con la ranitidina15 o con el miso-
reiterada. Ningún área del estómago es
resistente a los AINE; el antro es la zona relacionada con los prostol16, un análogo sintético de la pros-
que más frecuente y gravemente se afec- antiinflamatorios taglandina E 1, para el tratamiento y la
ta. La lesión mucosa duodenal es menos no esteroideos prevención de la úlcera gastroduodenal
frecuente que el daño gástrico; sin em- provocada por AINE. En ambos estudios,
bargo, las complicaciones de las úlceras Del 10% al 20% de los pacientes que to- el omeprazol consiguió mayor alivio sin-
asociadas a AINE ocurren con casi igual man AINE tienen síntomas dispépticos1. Sin tomático. Ya que los inhibidores de la
frecuencia en ambas localizaciones. En embargo, estos síntomas se correlacionan bomba de protones parecen prevenir el
estudios prospectivos endoscópicos se muy poco con la apariencia endoscópica y desarrollo de úlceras gastroduodenales
ha comprobado que del 10% al 25% de la severidad del daño mucoso, ya que más asociadas al uso de AINE17, pueden resul-
los pacientes con artritis crónica tra- del 40% de las personas en las que se ha tar una segura y efectiva forma de terapia
tados con AINE tienen a la vez úlce- comprobado por endoscopia la existencia para la dispepsia asociada a estos antiin-
ras gástricas y duodenales, que es de de una gastritis erosiva son asintomáticas, flamatorios. Las dosis diarias a utilizar se-
cinco a quince veces más de lo esperado y a la inversa, el 50% de los pacientes con rían 20 mg de omeprazol, 30 mg de lan-
en una población sana de la misma dispepsia tienen una mucosa de apariencia soprazol, o 40 mg de pantoprazol antes
edad. normal. del desayuno (tabla 4).
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recurrencia de las úlceras durante el uso Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 dundancia en la preservación de la fun-
continuado de AINE (tabla 4). altamente selectivos ción fisiológica normal no es única y
constituye la base racional para el desa-
Dos nuevos agentes, el celecoxib y el ro-
rrollo de nuevas formulaciones en las cua-
Prostaglandinas fecoxib parecen mantener su selectividad
les el óxido nítrico compense la supre-
de acción sobre la COX-2 a dosis mucho
A pesar de la comprobada efectividad del sión de las prostaglandinas de la mucosa
mayores de las necesarias para actuar
misoprostol en la prevención de las úl- por los AINE. El uso profiláctico de aspi-
como antiinflamatorios. Estos agentes son
ceras gastroduodenales en diferentes rina con grupos donadores de óxido ní-
100 veces más selectivos en su habilidad
trabajos, no parece que reduzca los sín- trico está siendo investigado también en
para inhibir la COX-2 que los AINE ac-
tomas dispépticos. En un estudio se com- la cardiopatía isquémica y en la isquemia
tualmente disponibles y no muestran di-
probó que, aunque dosis bajas (200 µg al cerebrovascular.
ferencias en la producción de úlceras cuan-
día) de misoprostol se asocian a menos
do son comparados con un placebo.
efectos secundarios, este fármaco nece-
Celecoxib comenzó a comercializarse en Otras posibilidades
sita tomarse al menos tres veces al día
febrero de este año en EE.UU. y su co-
para que sea efectivo en la profilaxis de Actualmente se están desarrollando AINE
mercialización en España, al igual que ro-
las úlceras gástricas provocadas por asociados a fosfolípidos “zwiteriónicos”,
fecoxib parece inminente.
AINE24. Aunque el misoprostol puede ser factores de crecimiento fibroblástico bá-
A pesar del entusiasmo que despiertan
muy efectivo, sus frecuentes efectos se- sico y péptidos trefoil29. Su utilidad clíni-
estos inhibidores selectivos de la COX-2,
cundarios (aparecen en más del 20% de ca deberá ser demostrada en futuros es-
su uso plantea algunos problemas. Por
los pacientes), entre los que están la dia- tudios.
ejemplo, la COX-2 podría generar pros-
rrea, el dolor abdominal y el aumento de
tanoides endógenos biológicamente im-
la contractilidad uterina que podría de-
portantes. Los ratones a los que se les ha
sencadenar un aborto espontáneo, limi- BIBLIOGRAFÍA
eliminado el gen de la COX-2 tienen al-
tan su utilización (tabla 4). 1. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, Shi H, Hatoum HT,
terada su función renal y la regulación de
Fries JF. Gastrointestinal tract complications of nonsteroi-
la reabsorción ósea, y en los ratones hem- dal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthri-
Otros agentes bra empeora su capacidad reproductiva. tis. A prospective observational cohort study. Arch Intern
Mizuno et al 25 han sugerido que la ex- Med 1996; 156(14): 1.530-1.536.
El sulglicotide y el acexamato de zinc, aun- 2. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID in-
presión de COX-2 a nivel gástrico puede
que parecen prometedores como agentes duced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;
ser necesaria para la curación normal de
profilácticos, necesitan de estudios con- 26 (Suppl 56): 18-24.
las úlceras gastroduodenales. Como efec- 3. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-in-
firmatorios antes de poder recomendarlos
tos positivos del uso de estos agentes está flammatory drug gastropathy. Am J Med 1998; 105(1B):
en la prevención de las úlceras gastro- 31S-38S.
su probable capacidad de reducir el ries-
duodenales por AINE. 4. Bjorkman DJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-in-
go de adenomas y adenocarcinomas co-
La profilaxis con prostaglandinas o inhi- duced gastrointestinal injury. Am J Med 1996; 101(1A):
lorrectales en los humanos al inhibir la 25S-32S.
bidores de la bomba de protones en to-
COX-2, cuyo ARN mensajero está au- 5. Hallas J, Lauritsen J, Villadsen HD, Gram LF.
dos los pacientes que toman AINE sería
mentado en estas situaciones26. Aunque Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastroin-
innecesaria, y su coste prohibitivo, por testinal bleeding, identifying high-risk groups by excess
parecen agentes muy prometedores, una
lo que sólo los pacientes con factores de risk estimates. Scand J Gastroenterol 1995; 30(5): 438-444.
estrecha vigilancia será importante para 6. Hochain P, Berkelmans I, Czernichow P, Duhamel C,
riesgo para el desarrollo de lesiones
definir su supuesto beneficio y seguridad Tranvouez JL, Lerebours E, et al. Which patients taking
gastrodudenales por AINE deben ser tra-
en el futuro. non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs bleed? A
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antiinflamatorios hagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med 1993; 153(14):
no esteroideos más seguros El óxido nítrico desempeña un papel fun- 1.665-1.670.
damental en el mantenimiento de la in- 8. Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH,
Rawlins MD, Logan RF, et al. Risks of bleeding peptic ulcer
Recientes estudios endoscópicos y de vi- tegridad de la mucosa gastroduodenal,
associated with individual non-steroidal anti-inflammatory
gilancia han confirmado que la incidencia ejerciendo muchos de los efectos que tie- drugs. Lancet 1994; 343(8.905): 1.075-1.078.
de lesiones mucosas gastroduodenales se nen las prostaglandinas endógenas 27, 9. Garcia RL, Jick H. Risk of upper gastrointestinal blee-
reduce con el uso de nabumetona, etodo- como la modulación del flujo sanguíneo ding and perforation associated with individual non-steroi-
laco, meloxicam, nimesulide y flosulide. de la mucosa, favorecer la secreción de dal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343(8.900):
769-772.
La seguridad del meloxicam parece debi- moco y bicarbonato, y estimular la resti- 10. Garcia RL, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk
da a su acción preferente sobre la COX-2, tución epitelial. Se ha sugerido que el óxi- of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding
con un menor efecto sobre la COX-1. Na- do nítrico y las prostaglandinas podrían associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflam-
bumetona y etodolac inhiben la COX-2 de actuar de manera sinérgica en la protec- matory drugs, calcium antagonists, and other antihyper-
tensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158(1): 33-39.
manera preferencial a dosis bajas, pero a ción de la mucosa. Salvemini et al 28 han 11. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: im-
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