Modulo FK Clínica-Silvia Romano

Farmacocintica Clnica
FARMACOCINTICA
CLNICA
DIPLOMADO EN FARMACIA HOSPITALARIA
DRA. SILVIA ROMANO MORENO
Mayo 2011
Aplicacin de los principios de
farmacocintica en el manejo
teraputico seguro y eficaz de los
frmacos en un determinado paciente.
FARMACOCINTICA CLNICA
Objetivos
Eficacia
Toxicidad
Individualizacin de la
posologa a partir de las
concentraciones plasmticas
o sricas de los frmacos.
MONITORIZACIN DE
FRMACOS
FARMACOCINTICA
CLNICA
+
Estudio de los factores clnicos y
patolgicos que modifican la
absorcin, distribucin y
eliminacin de los frmacos e
incluso algunos tipos de
investigacin farmacocintica
en humanos.
REGIMEN DE
DOSIFICACIN
CONCEN-
TRACIN
PLASMTICA
SITIO
DE
ACCIN
EFECTOS
FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA
La respuesta farmacolgica est estrechamente
relacionada con la concentracin del frmaco en el
sitio de accin
Utilizacin de muestras sanguneas para la
determinacin de las concentraciones de frmaco en
el organismo
Frmaco
en
sangre
Frmaco
en
tejido
Muestra de sangre extrada
para la determinacin de las
concentraciones de frmaco
Acceso del frmaco a plasma y tejidos
PLASMA FLUIDO
EXTRACELULAR
FLUIDO
INTRACELULAR
Barrera
epitelial
Endotelio
capilar
Membrana
celular
Frmaco
Frmaco unido
a protenas
Frmaco unido a
sitios inactivos
Frmaco unido a
sitios inactivos
Frmaco
libre
Frmaco
libre
Frmaco
libre
Frmaco unido a
receptores
Concentracin del frmaco en funcin del Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

d
e

F
r
m
a
c
o
Tiempo
Bajo
Alto
Rin
Plasma
Receptor
Relacin entre las concentraciones plasmticas de teofilina y el
cambio en el volumen expiratorio (FEV) en pacientes asmticos
Dcada de los 40s
La actividad de un frmaco depende de su
concentracin en plasma
Dcada de los 50s
Propuesta para la utilizacin de las
concentraciones plasmticas como gua en el
tratamiento de las arritmias cardiacas con
quinidina.
Dcada de los 60s
Se establecen correlaciones entre las
concentraciones sricas y los efectos
farmacolgicos y toxicolgicos de un nmero
importante de frmacos.
Se establecen las bases fundamentales de la
monitorizacin de frmacos.
Evolucin Histrica
Dcada de los 70s
Introduccin de tcnicas analticas ms sencillas
y rpidas. Se inicia la prctica rutinaria de la
farmacocintica en hospitales. Amplia
aceptacin y utilizacin de la monitorizacin en
la individualizacin de la dosificacin de diversos
frmacos.
Dcada de los 80s
Se desarrollan criterios especficos para
identificar para qu frmacos y en qu
circunstancias la monitorizacin es ms
necesaria.
Decada de los 90s
Visin ms crtica y escptica de la
monitorizacin. Se intentan justificar los
beneficios clnicos y la relacin costo/beneficio
derivados de la monitorizacin.
CURSO
DE LA
TERAPIA
Relaciones
empricas
Dosis-Efecto
Experiencia e
intuicin del
mdico
Respuesta
clnica
FACTORES QUE DETERMINAN LA VARIABILIDAD
EN LAS CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE
FRMACOS
Diferencias en la capacidad para metabolizar y
eliminar frmacos (gentica)
Variaciones en la absorcin del frmaco.
Estados de enfermedad o estados fisiolgicos
(edades extremas) que alteran la absorcin,
distribucin o eliminacin del frmaco
Interacciones del frmaco.
Variabilidad interindividual en las concentraciones plasmticas
tras la administracin de una misma dosis
Dosis (mg)
20
30
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

m
x
i
m
a

d
e
l

f
r
m
a
c
o
0
Media
10
15
25
30
20
10
0
0 0.1 0.2 0.3
N
m
e
r
o

d
e

p
a
c
i
e
n
t
e
s
Concentracin de nortriptilina en plasma (mg/L)
Concentraciones plasmticas de nortriptilina en estado
estacionario en 263 pacientes a los que se administra 25 mg de
nortriptilina tres veces al da por va oral.
VARIABILIDAD
INTERINDIVIDUAL
REGIMEN DE
DOSIFICACIN
CONCENTRACIN DE
FRMACO EN EL SITIO DE
ACCIN
EFECTO DEL
FRMACO
Relacin entre la farmacocintica y la farmacodinamia y
factores que las modifican
Cumplimiento
Errores de dosificacin y medicacin
Fluidos y masa corporal
Interacciones de frmacos
Eliminacin
Metabolismo
Estado del receptor
Factores genticos
Interacciones de frmacos
Tolerancia
FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA
FARMACOCINTICA DE ALGUNOS FRMACOS
Edad
Sexo
Peso
Embarazo
Factores genticos
Alimentacin
Alcohol, tabaco
Insuficiencia renal
Insuficiencia heptica
Insuficiencia cardiaca
Neoplasias
Quemaduras
Enfermedades
INFLUENCIA DE LA EDAD
Influencia de la Edad
V
e
l
o
c
i
d
a
d

d
e

m
e
t
a
b
o
l
i
s
m
o
Grupo de Edad
Nios
Adultos
Ancianos
Neonatos
Dosis de Teofilina en funcin de la Edad
Grupo de Pacientes Dosis diaria
Neonatos 3 mg/kg/da
Adultos 12 mg/kg/da
Ancianos 9.6 mg/kg/da
Cambios en la composicin corporal en funcin
del crecimiento y edad
Minerales
Grasa
Protenas
Agua 80.0% 70.0% 61.2% 64.8% 64.6% 60.0% 54.0%
12.0%
6.0%
2.0% 3.2% 3.0% 4.2% 4.3% 5.5% 4.0%
13.4%
13.4%
13.4%
22.4% 13.7%
17.3%
13.0%
18.0%
18.0%
16.5%
30.0%
12.0%
Prematuro
(2 kg)
Trmino
(3.5 kg)
1 ao
(10 kg)
10 aos
(31 kg)
15 aos
(60 kg)
Adulto
(70 kg)
Anciano
(65 kg)
Contenido en grasa corporal
Neonatos Prematuros: 3% del peso corporal
Recin Nacidos a trmino: 15%
Lactante de 1 ao: 23%
Volumen de distribucin de Diazepam:
Neonatos y Lactantes = 1.3 2.6 L/kg
Adultos = 1.6 3.2 L/kg
Fijacin a protenas plasmticas
Factores que influyen en la disminucin de la
unin a protenas en el neonato
Concentracin disminuida de las protenas plasmticas
(53 g/L en RN vs 68 g/L a partir de los 4 aos)
pH sanguneo ms bajo
Presencia de sustancias endgenas que compiten con
el frmaco por la unin a las protenas. (Bilirrubina)
Frmaco Neonatos Adultos
Acetaminofn 36.8 47.5
Cloranfenicol 31 42
Morfina 46 66
Fenobarbital 32.4 50.7
Fenitona 74.4 85.8
Prometacina 69.8 82.7
Unin a protenas plasmticas
Metabolismo en el Neonato
Menor capacidad para metabolizar frmacos
Depuracin de frmaco ms lenta
Vida media de los frmacos ms prolongada
Frmacos Edad neonatal Neonatos (t
1/2
hrs) Adultos (t
1/2
hrs)
Acetaminofn 2.2 a 5 0.9 a 2.2
Diacepam 25 a 100 40 a 50
Digoxina 60 a 70 30 a 60
Fenitona 0 a 2 das
3 a 14 das
14 a 50 das
80
18
6
12 a 18
Fenobarbital 0 a 5 das
5 a 15 das
1 a 30 meses
200
100
50
64 a 140
Salicilatos 4.5 a 11 10 a 15
Teofilina Neonato
Nio
13 a 26
3 a 4
5 a 10
Vida media aproximada de diversos frmacos en
neonatos y adultos
Modificacin de las funciones fisiolgicas de adultos en
funcin de la edad
Semivida de Diazepam en funcin de la Edad
80
60
40
20
0
S
e
m
i
v
i
d
a

(
h
)

d
e

D
i
a
z
e
p
a
m
Neonato
Prematuro
(3-30 das)
Neonato a
Trmino
(3-30 das)
Lactante
(1-10 meses)
Peditrico
(2-8 aos)
Adulto
(20-55 aos)
Adulto
(55-80 aos)
Variacin en el Vd y en el t
1/2
de eliminacin de Amicacina
en funcin de la edad
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
A B C D E
V
d

(
L
/
k
g
)
6
5
4
3
2
1
A B C D E
T
1
/
2
(
h
o
r
a
s
)
A = 6 15 das
B = 4 -18 meses
C = 3 -11 aos
D = 15 51 aos
E = 60 78 aos
IMPORTANCIA CLNICA DE LAS DOSIS EN
NEONATOS
Disminucin de la actividad
enzimtica
Disminucin de la funcin
renal
Disminucin del aclaramiento de
frmacos
Aumento de la vida media de
frmacos
Disminuir las dosis de
mantenimiento en mg/kg/da para
evi tar toxicidad
Recomandable la monitorizacin
de frmacos
DISTRIBUCIN
Modificaciones Fisiolgicas
Nios
Disminucin de la albmina
en el recin nacido y tasas
normales en el lactante y en
el nio.
Aumento de las
concentraciones de
bilirrubina y cidos grasos; los
valores normales se alcanzan
en el 10 mes.
Mayor permeabilidad de la
barrera hematoenceflica.
Variaciones importante en el
contenido de agua corporal.
Ancianos
Igual concentracin total de
protenas pero distinto patrn: la
albmina est disminuida y las
gammaglobulinas aumentadas.
Variacin en los
compartimentos de organismo.
Variacin en el peso de los
rganos (aumento o
disminucin)
Disminucin del flujo sanguneo
cardiaco, renal y heptico.
DISTRIBUCIN
Parmetros Farmacocinticos Implicados
Variacin en
Unin a Protenas
Volumen de distribucin
DISTRIBUCIN
Ejemplos
Nios
La tasa de unin a protenas est
disminuida en el recin nacido
para las sustancias que se
comportan como cido dbil
(fenobarbital o fenitona) y para los
compuestos bsicos como la
imipramina o el diazepam.
Modificacin de las tasas
circulantes de ciertos frmacos
con alta afinidad por las protenas
pueden provocar fenmenos de
competicin por sitios de unin.
aumentado en el neonato y en el
nios.
Ancianos
Disminucin en la unin a
protenas de ciertos frmacos
como warfarina, fenitona y
tolbutamida.
No se ha descrito modificacin
del volumen de distribucin de
frmacos como paracetamol,
gentamicina.
Existe un aumento del volumen de
distribucin para el diazepam y
lidocana. Existe una correlacin
entre el Vd y la edad del sujeto.
Este parmetro aumenta con la
edad.
FARMACOS CUYA UNIN A PROTENAS EST
DISMINUIDA EN EL RECIN NACIDO
AMPICILINA
DIAZEPAM
DOGOXINA
FENITOINA
FENOBARBITAL
IMIPRAMINA
PENTOBARBITAL
SALICILATO
ALTERACIN DE LA UNIN A PROTENAS DE ALGUNOS
FRMACOS EN EL ANCIANO
Disminucin
ACIDO VALPROICO
DIAZEPAM
FENITOINA
LORAZEPAM
NAPROXENO
TEOFILINA
TOLBUTAMIDA
WARFARINA
Aumento Inalterada
AMITRIPTILINA
CLORPROMAZINA
HALOPERIDOL
LIDOCAINA
NORTRIPTILINA
PROPANOLOL
ATROPINA
CLOBAZAN
FUROSEMIDA
HALOPERIDOL
IBUPROFENO
IMIPRAMINA
MIDAZOLAM
PENICILINAS
QUINIDINA
VANCOMICINA
INFLUENCIA DEL GNERO
Influencia del Gnero
Diferencias entre gneros que influyen en los parmetros
farmacocinticos
Relacin grasa corporal/masa muscular.
Velocidad de filtracin glomerular.
Hombres Mujeres
Aclaramiento de
creatinina
Velocidad de filtracin
glomerular
85 125 mL/min 75 115 mL/min
110 140 mL/min/1.73 m
2
95-125 mL/min/1.73 m
2
Influencia del Gnero
Aclaramiento de Diazepam libre
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A
c
l
a
r
a
m
i
e
n
t
o

d
e

D
i
a
z
e
p
a
m

l
i
b
r
e

(
m
l
/
m
i
n
/
k
g
)
Hombres Hombres Mujeres Mujeres
Jovenes
(23-37 aos)
Ancianos
(61-84 aos)
INFLUENCIA DEL PESO
PACIENTE OBESO
Mayor cantidad de tejido graso del necesario para las
funciones corporales normales
Exceso de peso > 20% del Peso Corporal Ideal
El tejido graso tiene una proporcin menor de agua que el
tejido muscular.
El paciente obeso tiene una menor proporcin de agua
corporal total comparado con los pacientes con peso corporal
ideal.
Modificaciones en el Vd
Paciente Obeso: 0.46 L/kg Paciente de peso normal = 0.62 L/kg
Antipirina
ALTERACIONES EN LA FARMACOCINTICA POR
OBESIDAD
Cambios en la distribucin de frmacos debido a cambios
en el Coeficiente de particin Lpido/Agua
Digoxina y Aminoglucsidos
Frmacos polares con limitada distribucin en tejido graso
Alteraciones fisiolgicas por la infiltracin de tejido graso en
el hgado. Cambios en el metabolismo de frmacos.
Cambios cardiovasculares que afectan el flujo sanguineo
renal y la excrecin renal de frmacos.
CLCULO DEL PESO CORPORAL IDEAL DE LOS
PACIENTES
HOMBRES
LBW = 1.10 x Peso 128 X (Peso
2
/ Altura
2
)
MUJERES
LBW = 1.07 x Peso 148 X (Peso
2
/ Altura
2
)
Peso = Peso total (kg)
Altura en cm
INFLUENCIA DEL EMBARAZO
Uso de frmacos durante el
embarazo
Prescripcin mdica o
auto-prescripcin
Analgsicos, anticidos, antiemticos, antihistamnicos,
antimicrobianos, tranquilizantes, hipnticos,
diurticos, corticoides
3 o 4 frmacos en
promedio durante el
embarazo
7 distintos tipos de
frmacos durante el
trabajo de parto
Aspectos a considerar en la administracin de
frmacos a mujeres embarazadas
Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultneamente; y
posibilidad de aparicin de efectos teratgenos en el feto.
El embarazo tiende por s mismo a agravar o empeorar las
patologas que concurran en el mismo. De manera anloga, las
patologas que padezca la mujer embarazada tienden a empeorar
las condiciones de vialidad del embarazo.
Existencia de notables variaciones en la fisiologa materna para
adaptarse a los requeri mientos impuestos por el embarazo; tales
variaciones pueden afectar a la patologa que se pretende tratar.
Posible variacin del comportamiento farmacocintico y
farmacodinmico esperado de muchos medicamentos como
consecuencia de los cambios fisiolgicos de la embarazada.
Embarazo
Modificaciones
fisiolgicas
Aumento del
Volumen
plasmtico
Incremento en
Aclaramiento
renal
Otros
compartimentos
rganos
fetales
Placenta
Cambios fisiolgicos durante el embarazo
que pueden afectar la farmacocintica
Expansin volumen plasmtico
Aumento del gasto cardaco
Cambios flujo regional
Cambios gastrointestinales
Sistema cardiovascular
Cambios respiratorios
Disminucin en la concentracin de albmina
Cambios en la actividad enzimtica heptica
Aumento de la tasa de filtracin glomerular
Distribucin
Aumento en un 50% del
volumen plasmtico
Menor concentracin
del frmaco en
plasma
Reduccin de la
concentracin de las
protenas plasmticas
Mayor cantidad de
frmaco libre
Mayor eliminacin de
frmacos
Metabolismo
Aumento de la induccin
enzimtica en el sistema
microsomal del hgado
Incremento de los
niveles de
progesterona
Aumento de la tasa y
velocidad de metabolizacin
de otros frmacos
(carbamazepina, fenitona,
teofilina)
Disminucin del
efecto de
frmacos
Excrecin
Aumento de la
depuracin de
creatinina
Aumento del flujo
sanguneo renal
en un 50%
Aumento de la
cantidad de
frmaco excretado
Se precisan
dosis mayores
del frmaco
Aumento de la
filtracin
glomerular
INFLUENCIA DE FACTORES
GENTICOS
Procesos implicados
Biotransformacin: Metabolizadores lentos y rpidos.
Parmetros farmacocinticos alterados
FRMACO
METABOLITO
Aclaramiento plasmtico total
Biodisponibilidad (por modificacin del efecto de
primer paso)
Vida media
Valor de absorcin mxima tras la administracin oral
Tmax
Velocidad de formacin
Cantidad total formada
Concentracin plasmtica mxima
Tmax
Acetiladores rpidos en diferentes grupos tnicos o grupos de poblacin:
Esquimales(100%) Americanos blancos 48%
Japoneses (88%) Suecos 32%
Filipinos (72%) Egipcios 18%.
Suizos 49%
Consecuencias Clnicas
Frmaco activo en la forma administrada
Metabolizador lento: disminuye el aclaramiento
plasmtico total, aumenta la vida media y la Cmax.
La actividad teraputica puede acentuarse o
prolongarse
Necesario reducir la dosis y/o la frecuencia de
administracin
Metabolito activo
Metabolizador lento: la concentracin mxima del
metabolito es menor y tarda ms en aparecer.
La actividad se retarda y disminuye
Es necesario incrementar la dosis
Los efectos secundarios o indeseables pueden
reducirse si se deben a los metabolitos, pero
acentuarse sin son causados por el producto inicial.
Influencia de Factores Genticos
25
20
15
10
5
0
Concentracin de Isoniazida en plasma (mg/L)
0 4 8 12
N
m
e
r
o

d
e

s
u
j
e
t
o
s
Concentraciones plasmticas de metoprolol (200 mg por va
oral) y de timolol (20 mg por va oral) en individuos
metabolizadores rpidos y lentos
METABOLIZADOR LENTO
Administrar dosis menores y a menor frecuencia
Mayor sensibilidad para los efectos secundarios
indeseables.
INFLUENCIA DE LA DIETA,
ALCOHOL, TABACO
Alimentacin
Parmetros implicados:
Absorcin
Efecto de primer paso
Biodisponibilidad
Modificacin de la
absorcin
Disminucin de la velocidad de vaciado gstrico
Estimulacin de la secrecin biliar.
Fenmeno de quelacin
Modificacin del
efecto del primer
paso
Disminucin de la velocidad de vaciado gstrico,
lo que provoca un mayor tiempo de permanencia
de los productos en el estmago, donde pueden
ser degradados.
Naturaleza de los alimentos que pueden inducir
o inhibir las enzimas encargadas de los procesos
metablicos en el intestino o el hgado.
Aumento del flujo sanguneo esplnico, que
disminuye el efecto del primer paso heptico.
INFLUENCIA DE LA DIETA EN LA ABSORCIN ORAL DE
ALGUNOS FRMACOS
Absorcin
disminuida
AAS
AMOXICILINA
CAPTOPRIL
ERITREOMICINA
ISONIAZIDA
KETOCONAZOL
LEVODOPA
PENICILINA
RIFAMPICINA
AC. VAPROICO
AMOXICILINA
CIMETIDINA
DICLOFENACO
DIGOXINA
FUROSEMIDA
PARACETAMOL
PIROXICAM
Absorcin
retardada
CARBAMEPINA
DIAZEPAM
DICUMAROL
FENITOINA
LITIO
METOPROLOL
PROPANOLOL
RIBOFLAVINA
Absorcin
aumentada
AMPICILINA
ANTIPIRINA
CLORPROPAMIDA
ETAMBUTOL
HIDRALAZINA
PREDNISONA
RANITIDINA
TEOFILINA
TOLBUTAMIDA
Absorcin
inalterada
Influencia de la Dieta
Niveles sricos de ampicilina tras la administracin de 500 mg de
ampicilina trihidrato en ayunas.
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo (hor as)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n
p
la
s
m
t
ic
a
d
e
a
m
p
ic
ilin
a
(
m
c
g
/m
l)
Con 250 ml de agua
Con 25 ml de agua
Con diet a pr ot eica
Con diet a lipidica
Con diet a de car bohidr at os
Influencia de la Dieta
40
30
20
10
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

d
e

T
e
o
f
i
l
i
n
a

(
m
c
g
/
m
l
)
Tiempo (h)
40
30
20
10
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

d
e

T
e
o
f
i
l
i
n
a

(
m
c
g
/
m
l
)
Tiempo (h)
Comprimidos de Teofilina ingeridos en
ausencia de una dieta rica en
carbohidratos
Comprimidos de Teofilina ingeridos en
presencia de una dieta rica en
carbohidratos
Alcohol
Parmetros implicados
Absorcin: Se modifica poco, depende del volumen ingerido y de la ingesta
simultnea o no de alimentos.
Unin a protenas: Se modifica debido a una disminucin de la concentracin
de albmina por inhibicin de la sntesis proteica a causa de un dao heptico
Metabolismo:
Toma nica de alcohol: Aumento de tiempo de vida media por
inhibicin enzimtica.
Ingesta crnica: induce proliferacin de los sistemas celulares
responsables del metabolismo. Se produce una disminucin en el
tiempo de vida media de los frmacos.
Consecuencia clnica
Los compuestos ms sensibles a la accin del alcohol son aquellos cuyo
efecto de primer paso es poco importante y su unin a protenas es elevada.
Estos frmacos son muy sensibles a la induccin o inhibicin enzimtica.
EFECTO DE LA INGESTA AGUDA O CRNICA DE ALCOHOL
EN LA FARMACOCINTICA DE ALGUNOS FRMACOS
Ingesta aguda
Meprobamato
Pentobarbital
Tolbutamida
Frmaco
Efecto
Vida media aumentada
Ingesta crnica
Fenitona
Tolbutamida
Warfarina
Frmaco
Efecto
Vida media disminuida
Vida media diminuida
Vida media disminuida
TABACO
Parmetros implicados
Puede producir induccin o inhibicin enzimtica
Aumento de la secrecin de corticosteroides, los cuales pueden acelerar el
metabolismo.
Liberacin de cidos grasos debida a la nicotina que pueden desplazar a
ciertos frmacos de sus sitios de unin
Hipoalbuminemia
Disminucin de la urea, del cido rico y de la creatinina plasmtica, que pone
de manifiesto disfuncin renal.
Consecuencia clnica
Resulta difcil establecer reglas precisas de comportamiento teraputico en
fumadores.
Los frmacos poco extrados en el hgado o escasamente unidos a protenas
son sensibles a la influencia del tabaco.
EFECTO DEL CONSUMO DE TABACO EN EL ACLARAMIENTO
DE ALGUNOS FRMACOS
Aclaramiento
aumentado
Antipirina
Fenacetina
Imipramina
Nicotina
Teofilina
Aclaramiento
inalterado
Diazepam
Etanol
Fenitoina
Nortriptilina
Warfarina
Influencia del hbito de Fumar
15
10
5
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

d
e

T
e
o
f
i
l
i
n
a

(
m
c
g
/
m
l
)
Tiempo (h)
No fumadores
Fumadores
Influencia del hbito de Fumar
20
15
10
5
0
D
o
s
i
s

d
e

t
e
o
f
i
l
i
n
a

(
m
g
/
k
g
/
d
a
)
Fumadores No Fumadores
16.8
9.6
Dosis de teofilina necesaria para mantener una
concentracin plasmtica promedio de 10 mcg/ml
INFLUENCIA DE LAS
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
METABOLISMO - Induccin enzimtica
Variacin de concentracin de equilibrio de warfarina y valores de Trombotest,
producidos por fenobarbital (120 mg/da durante 30 das).
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72
0
10
20
30
40
3.0
2.0
1.0
0
Tiempo (das)
Warfarina 4 mg/da
Fenobarbital
T
r
o
m
b
o
t
e
s
t

(
%
)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

d
e

w
a
r
f
a
r
i
n
a

(
m
c
g
/
m
l
)
Influencia de Interacciones entre Frmacos
METABOLISMO - Inhibicin enzimtica
Interaccin tolbutamida-sulfafenazol en el hombre.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
F
r
a
c
c
i
n

d
e

d
s
i
s

e
n

e
l

o
r
g
a
n
i
s
m
o
Tiempo (horas)
20 40 60 80 100
Sulfafenazol
Tolbutamida
INFLUENCIA DE LA
INSUFICIENCIA RENAL
0.18
0.16
0.08
0.04
0.0
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

d
e

d
i
h
i
d
r
o
c
o
d
e
n
a

(
m
g
/
l
)
Tiempo (horas)
1 2 3 4 5
Pacientes con IRC
Sujetos Normales
0.12
6
Influencia de Funcionamiento Renal
Concentraciones plasmticas de dihidrocodena en
pacientes sanos y con insuficiencia renal
20
16
12
8
4
0
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
0 60 80 100
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

s
r
i
c
a

d
e

f
e
n
i
t
o
n
a

(
m
c
g
/
m
l
)
Influencia de Funcionamiento Renal
20 120
I
II
III
IV
V
I: Clcr > 80 ml/min
II: Clcr = 50-79 mi/min
III: Clcr = 25-49 ml/min
IV: Clcr = 10-24 ml/min
V: Clcr < 10 ml/min
Margen teraputico de concentraciones plasmticas de
fenitona en funcin del grado de insuficiencia renal.
INFLUENCIA DE OTROS
ESTADOS PATOLGICOS
ESTADOS PATOLGICOS QUE DISMINUYEN
EL VACIAMIENTO GSTRICO
PATOLOGA
Laparotoma
Traumatismo/dolor
Infarto al miocardio
lcera duodenal
Coma heptico
Enfermedad de Crohn
Hipercalcemia
Mixedema
Migraa
Oclusin intestinal
INFLUENCIA SOBRE LA ABSORCIN
Insuficiencia cardiaca
Disminucin del flujo sanguneo esplcnico
Disminucin de la motilidad intestinal.
Alteracin del pH gastrointestinal
Hipotiroidismo
Incremento del tiempo de trnsito intestinal.
Hipertiroidismo
Disminuye el tiempo de trnsito intestinal.
INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIN
QUEMADURAS
CNCER
INSUFICIENCIA CARDIACA
HIPERTIROIDISMO
ESTADOS INFLAMATORIOS
TRAUMATISMOS DIVERSOS
MALNUTRICIN
ESTRS
INTERVENCIN QUIRRGICA
Unin a Protenas
Aumento en el Vd
Hipoalbuminemia
Disminucin en la unin a protenas
Hiperalbuminemia
HIPOTIROIDISMO
ESQUIZOFRENIA
Aumento en la velocidad de eliminacin
FRMACOS CIDOS
ARTRITIS REUMATOIDE (Clorpromazina, propanolol)
ENFERMEDAD DE CROHN (Clorpromazina, propanolol)
HIPERLIPROTEINEMIA (Imipramina)
NEUROCIRUGA (Pentazocina)
INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRNICA (Quinidina)
POSTOPERATORIO (Quinidina)
Unin a Protenas
Aumento de concentracin de alfa-1-glicoprotena cida
FRMACOS BSICOS
Aumento de la unin a protenas
Enfermedades cardiovasculares
Modificacin del flujo sanguneo de los
rganos
Obesidad
Disminuye el porcentaje de agua total y la
masa muscular en relacin al peso total
Aumenta considerablemente la grasa
INFLUENCIA SOBRE EL METABOLISMO
VARIACIONES DE LA FLORA INTESTINAL
ASMA (REDUCCIN DE LA VIDA MEDIA DE TOLBUTAMIDA EN UN 33% Y DEL
ACLARAMIENTO DE TEOFILINA EN UN 75%)
MODIFICACIONES EN TASAS HORMONALES
HIPOTIROIDISMO (DISMINUCIN DEL METABOLISMO DE ANTIPIRINA)
HIPERTIROIDISMO (AUMENTO DEL METABOLISMO)
OBESIDAD.
CIRROSIS
INFILTRACIN DE GRASA EN EL HGADO
VARIACIONES EN EL FLUJO SANGUNEO Y DEL FLUJO HEPTICO
Organos implicados en el metabolismo
de frmacos
Hgado, Intestino (flora y mucosa), Pulmones.
INFLUENCIA DE LA
DILISIS DE
FRMACOS
HEMODILISIS
REMOCIN DE IMPUREZAS DE LA SANGRE EMPLEANDO
UNIDADES MECNICAS DE DILISIS.
ALTERNATIVA PARA INCREMENTAR LA ELIMINACIN DE
FRMACOS CUANDO EL PROCESO NORMAL DE
EXCRECIN NO ESTA DISPONIBLE O ES INADECUADO.
Farmacocintica Clnica Farmacocintica Clnica
IMPORTANCIA EN LA MONITORIZACIN DE
FRMACOS
PREDECIR LA NECESIDAD DE REALIZAR EL REEMPLAZO DE LA
DOSIS DE UN FRMACO DESPUS DE LA DILISIS DE RUTINA.
ESTIMAR EL ACLARAMIENTO DE UN FRMACO POR DILISIS
EN CASOS DE SOBREDOSIS O CASOS DE INTOXICACIONES.
FRMACOS DIALIZABLES
Gentamicina (DIALIZABLE)
Muy polar, soluble en agua. Peso molecular de 543 g/mol.
Slo se une un 10% a protenas
Glutetamida (NO DIALIZABLE )
Se une a protenas en un 53% y tiene bajo peso molecular
(217 g/mol), soluble en lpidos y no tiene particin hacia el
dializado acuoso.
Vancomicina (NO DIALIZABLE )
Soluble en agua, se une slo un 5% a protenas, pero tiene
peso molecular de 1800 g/mol
FRMACOS NO DIALIZABLES
Solubles en agua
Bajo peso molecular
Alta unin a protenas
Oxaxilina
Fenitona
Nortriptilina
Diazepam
Antipirina
Furosemida
REMOCIN DE FRACCIONES GRANDES
DE FRMACOS
LA DILISIS SER TIL EN CASOS DE SOBREDOSIS.
SER NECESARIO APLICAR DOSIS DE FRMACO DE
REEMPLAZO DESPUS DE LA DILISIS DE RUTINA
Para ciertos frmacos, la nica manera
de alcanzar la dosis segura y efectiva en
un paciente determinado, es a travs de
la medicin de las concentraciones
plasmticas
L. Dettli
Concentracin
srica del
frmaco
Respuesta
clnica
MONITORIZACIN
DE FARMACOS
Establecimiento
de Rgimen de
Dosificacin
MONITORIZACIN
DE
FRMACOS
Farmacia Clnica
Anlisis clnicos
Medicina clnica
Monitorizacin
de frmacos
Concentraciones
sricas
Caractersticas
farmacocinticas
Caractersticas
farmacodinmicas
Optimizacin de
la terapia
Reducir
toxicidad
Incrementar
eficacia
Aparicin rpida del
efecto teraputico
Individualizacin
posolgica
Objetivo Final
Encontrar un balance entre la mxima
eficacia y mnima toxicidad de un
frmaco mediante el ajuste o
individualizacin de la dosis guiado u
orientado por la determinacin analtica
de las concentraciones del frmaco.
Aparicin rpida
del efecto
teraputico
Toxicidad
disminuida
Eficacia mxima
INCREMENTO EN LA SUPERVIVENCIA
DEL PACIENTE
OBJETIVOS ESPECIFICOS
QUE CONCENTRACIONES
EN SANGRE DEBER
ALCANZAR UN FARMACO ?
REGIMEN DE
DOSIFICACIN
CONCEN-
TRACIN
PLASMTICA
SITIO
DE
ACCIN
EFECTOS
Margen teraputico
Concentracin
plasmtica
E
f
e
c
t
o
Txico Teraputico
CONCENTRACIN MINIMA TXICA
CONCENTRACIN MINIMA EFICAZ
Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

P
l
a
s
m
t
i
c
a
Margen teraputico
Severidad de los efectos txicos de fenitona en
funcin de la concentracin plasmtica
Concentracin plasmtica de fenitona en el
estado estacionario (mg/L)
0 20 40 60
Nystagmus
Ataxia
Cambios mentales
Mrgenes teraputicos
Frmaco Enfermedad/Condicin Margen teraputico
Amicacina Infeccin gramnegativos 12-25 mg /L
Amitriptilina Depresin 0.12-0.25 mg /L
Carbamacepina Epilepsia 4 - 12 mg /L
Ciclosporina Transplante de rganos 0.15-0.4 mg /L
Teofilina Asma 6 - 20 mg /L
Teofilina Apnea 5 - 10 mg /L
Salicilatos Analgsico 20 - 100 mg /L
Salicilatos Antiinflamatorio 100 - 300 mg /L
Salicilatos Fiebre reumtica 250 - 400 mg /L
CULES FARMACOS
SE DEBEN
MONITORIZAR ?
Criterios de inclusin de frmacos a
monitorizar
Frmacos en los que no existe correlacin
entre dosis y efecto farmacolgico.
El efecto farmacolgico debe
correlacionarse con las concentraciones
sricas o plasmticas.
Frmacos con margen teraputico estrecho.
Cuando las dosis necesarias para alcanzar la eficacia
teraputica son muy prximas a las que determinan serios
efectos txicos, la individualizacin de la dosis en funcin de
la respuesta observada es difcil, ya que el incremento
paulatino de las mismas hasta lograr el efecto buscado
compromete la seguridad del tratamiento e incluso su
eficacia.
No es lgico usar la aparicin de efectos txico como gua de
dosificacin sino que dichos efectos deben prevenirse, especialmente
cuanto mayor sea su gravedad. (Arritmias por procainamida,
convulsiones o coma por teofilina, ototoxicidad por aminoglucsidos).
La utilizacin de dosis bajas para evitar toxicidad no esta justificada si
se precisa asegurar la eficacia del tratamiento por la gravedad del
proceso (infecciones graves).
monitorizar
Frmacos con acusada variabilidad en su
comportamiento cintico.
Edad, gnero, embarazo, caractersticas genticas, insuficiencia
renal, heptica o cardiaca, interacciones, intoxicaciones,
hemodilisis, dieta, ejercicio, tabaco.
monitorizar
Frmacos en los que existe dificultad para valorar
clnicamente la eficiencia o es difcil medir el efecto
farmacolgico.
Cuando no existe una medida adecuada de la eficacia del
tratamiento hasta que ha transcurrido un tiempo considerable.
Utilizacin profilctica de frmacos: Prevencin de crisis
asmticas por teofilina, prevencin de convulsiones febriles por
fenobarbital o profilaxis de trastornos bipolares por litio).
Cuando el objetivo teraputico es la ausencia de un sntoma:
desaparicin de crisis epilpticas, desaparicin de sntomas de
rechazo de un transplante.
monitorizar
Cuando la valoracin clnica es compleja y/o muy lenta.
Insuficiencia cardiaca congestiva.
Depresin.
Cuando los efectos adversos o txicos del frmaco son
similares a los sntomas de la propia enfermedad.
Arritmias por digoxina
Convulsiones por fenitona.
Cuando los efectos adversos o txicos del frmaco son muy
inespecficos.
Nuseas y vmitos debidos a gastritis o a una
intoxicacin por teofilina o digoxina.
Frmacos que presentan una cintica dependiente de
la dosis administrada.
Frmacos que dispongan de un mtodo analtico en
sangre rpido y confiable.
Frmacos que precisen de monitorizacin en
situaciones especiales.
Paracetamol en intoxicaciones.
Salicilatos en dosis altas.
Cafena en el tratamiento de apnea neonatal.
monitorizar
monitorizar
Frmacos en los que no existe correlacin entre dosis
y efecto farmacolgico.
El efecto farmacolgico debe correlacionarse con las
concentraciones sricas.
Frmacos con margen teraputico estrecho.
Frmacos con acusada variabilidad en su
comportamiento cintico
Frmacos en los que existe dificultad para valorar
clnicamente la eficiencia o es difcil medir el efecto
farmacolgico.
Frmacos que dispongan de un mtodo analtico en
sangre rpido y confiable.
Principales grupos teraputicos a monitorizar
ANTIARRITMICOS
AGENTES CARDIACOS
Disopiramida
Flecainida
Lidocana
Procainamida
Quinidina
Amiodarona
CARDIOTNICOS
Digoxina
2 5 mg/L
0.2 1 mg/L
1 6 mg/L
4 8 mg/L
1 4 mg/L
1 2.5 mg/L
0.8 2.2 mg/L
AMINOGLUCSIDOS
ANTIBITICOS
Amicacina
Gentamicina
Netilmicina
Tobramicina
OTROS Vancomicina
Cloranfenicol
3 5 mg/L
1 2 mg/L
1 2 mg/L
1 2 mg/L
5 10 mg/L
10 25 mg/L
ANTIEPILEPTICOS Acido valproico
Carbamacepina
Etosuximida
Fenobarbital
Fenitona
BRONCODILATADORES Teofilina
ANTINEOPLSICOS Metotrexato
Ciclosporina
Tacrolimus FK 506
Micofenolato
INMUNOSUPRESORES
50 100 mg/L
4 10 mg/L
40 100 mg/L
15 40 mg/L
10 20 mg/L
8 -20 mg/L
8 mol /L
100- 150 ng/mlL
10-20 ng/mL
3 g/mL
ANTIDEPRESIVOS
PSICOFRMACOS
Amitriptilina
Imipramina
Nortriptilina
NEUROLPTICOS Clorpromazina
Haloperidol
OTROS
Litio
120 250 ng/mL
150 250 ng/mL
50 150 ng/mL
50 300 ng/mL
3 15 ng/mL
0.4 1.4 meq/L
Criterios que justifican la monitorizacin
Analticos
Disponibilidad de una tcnica analtica adecuada
Farmacocinticos
Acusada variabilidad interindividual en su
farmacocintica.
Disponibilidad de suficientes datos farmacocinticos.
Conocimiento de los factores que alteran el
comportamiento cintico.
Efectos farmacolgicos relacionados con
concentraciones srica y difciles de cuantificar.
Rango estrecho entre dosis eficaces y txicas.
Clnicos
Margen teraputico definido.
Conocimiento de los factores que alteran la
interpretacin de las concentraciones.
Estudios que demuestren la utilidad clnica de la
monitorizacin.
Farmacolgicos
Criterios que justifican la monitorizacin
CUANDO SE DEBE
MONITORIZAR ?
Los niveles plasmticos del frmaco deben
monitorizarse cuando,,,,,,
se sospecha el mal cumplimiento del paciente.
no se alcanza el efecto teraputico esperado.
se observan sntomas de toxicidad.
existen grandes variaciones interindividuales en la
absorcin, metabolismo y excrecin del frmaco.
el metabolismo del frmaco est alterado como
consecuencia de una enfermedad secundaria.
se cuestiona la biodisponibilidad de la formulacin
administrada al paciente (genrico vs. comercial)
se sospechan interacciones medicamentosas.
PACIENTES EN LOS QUE SE RECOMIENDA LA
MONITORIZACIN
1. Pacientes peditricos y geritricos.
2. Pacientes sometidos a politerapia.
3. Riesgo de alto incumplimiento con graves
consecuencias clnicas (tuberculosis, SIDA, asma,
trasplantes)
4. Respuestas anmalas o inusuales con dosis
convencionales.
5. Pacientes con funciones fisiolgicas anormales
(insuficiencia renal, heptica, cardiaca).
6. Riesgo de infradosificacin con graves consecuencias
(pacientes crticos, oncolgicos, neonatos)
METODOLOGIA GENERAL
DE LA
MONITORIZACIN
ETAPAS BASICAS DE LA
MONITORIZACIN
1. DETERMINACIN DE LAS CONCENTRACIONES
SANGUNEAS.
2. INTERPRETACIN FARMACOCINTICA DE LOS
VALORES OBTENIDOS.
MONITORIZACIN
1. DETERMINACIN DE LAS CONCENTRACIONES
SANGUNAS DE FRMACO.
INFORMACIN NECESARIA
INFORMACIN DATOS A INCLUIR UTILIZACIN
1. Informacin del
paciente
Nombre, direccin, N.
de historia clnica,
mdico, servicio.
Identificacin
2. Caractersticas del
paciente
Edad, peso, sexo,
altura, diagnstico
principal, otras
patologas.
Informacin para el
muestreo, anlisis e
interpretacin.
3. Informacin del
medicamento
Frmaco a monitorizar,
historia de dosificacin,
otra medicacin.
Informacin para el
laboratorio,
identificacin.
4. Objetivo del ensayo,
grado de urgencia
Motivo de la peticin,
momento en que se
precisa el resultado
Informacin para el
laboratorio,
identificacin.
INFORMACIN NECESARIA
INFORMACIN DATOS A INCLUIR UTILIZACIN
5. Informacin de la
muestra
Tipo de muestra,
tiempo de muestreo,
hora de llegada al
laboratorio
Realizacin del ensayo
si procede,
interpretacin
6. Personal Nombre y fecha del
personal implicado,
hora y fecha.
Identificacin,
asignacin de
responsabilidades
7. Informacin del
ensayo
Resultados, posibles
interferencias,
situaciones especiales.
Interpretacin del
nivel
8. Interpretacin del
nivel
Informe escrito del
farmacutico, fecha.
Recomendaciones,
seguimiento de
respuesta
FORMATO DE INFORMACIN NECESARIA
PACIENTE (Apellidos y Nombre):_________________________Fecha:__________
Historia N.:___________________Servicio_________________Mdico___________
Edad____________Sexo________________Peso(Kg)__________Altura (cm)______
FARMACO A MONITORIZAR_____________________________________________
Va de administracin_______________________________________________
Nombre comercial_________________________________________________
Dosificacin______________________________________________________
Motivo de la peticin: _____ Sospecha intoxicacin _____ Ordinario
______ Sospecha infradosificacin _____ Urgente
______ Sospecha incumplimiento
______ Control peridico
______ Fracaso teraputico
Desea informe farmacocintico ? ______ Si ______No
FECHA Y HORA DE LA ULTIMA DOSIS
____________________________________
MUESTRA Tipo de muestra (Sangre/orina):__________________________
N de muestras _______________________________________
Fecha y hora de extraccin______________________________
DATOS CLNICOS Diagnstico__________________________________________
Inicio del
tratamiento______________Respuesta_____________
Efectos
secundarios____________________________________
Otras patologas: ______ Renal _____Cardaca
______ Heptica _____Endocrina
OTRAS MEDICACIONES________________________________________________
DATOS ANALITICOS: Creatinina srica_____________________________
Aclaramiento de creatinina_____________________
Otros______________________________________
RESULTADO DE NIVEL SRICO_________________________________________
MARGEN TERAPEUTICO HABITUAL______________________________________
INTERPRETACIN_____________________________________________________
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
DOSIS ACONSEJADA__________________________________________________
FECHA_________________
FIRMA______________________________________________
OPTIMIZACIN DE LA TOMA DE MUESTRAS
La muestra debe obtenerse en el estado estacionario.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

d
e
l

f
r
m
a
c
o
Tiempo
Margen
Teraputico
OPTIMIZACIN DE LA TOMA DE
MUESTRAS
La respuesta a ciertos frmacos, como la digoxina, se
correlaciona con los niveles del frmaco en tejidos y no
siempre con los niveles sricos.
Slo cuando el proceso de distribucin es completo, los
niveles sricos de digoxina se correlacionan con la respuesta.
Aunque se obtengan altas concentraciones de digoxina en
suero inmediatamente despus de la administracin de una
dosis, las concentraciones tisulares (y la respuesta) sern
bajas.
Este elevado nivel srico puede ser malinterpretado dando
por resultado la indicacin de una reduccin de dosis que no
era necesaria.
La muestra de rutina de monitorizacin de frmacos siempre
debe realizarse en el valle, es decir, inmediatamente antes de
la siguiente dosis.
Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

d
e
l

f
r
m
a
c
o
Valle
Pico
Despus de ajustar la dosis, deben transcurrir cinco vidas
medias para que el paciente alcance valores del estado
estacionario.
0 10 20 30 40 50 60
Tiempo (horas)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

d
e

t
e
o
f
i
l
i
n
a

(
m
c
g
/
m
l
)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
Concentracin al estado de equilibrio
(5 - 6 vidas medias)
Si se elige un tiempo de muestreo diferente al valle, se debe
tener en cuenta las propiedades farmacocinticas de la
forma farmacutica utilizada.
La muestras obtenidas durante la perfusin IV debe tomarse
del miembro opuesto.
Cuando est indicado, los niveles pico deben obtenerse de
15 a 30 minutos despus de la inyeccin IV.
Si las muestras se obtienen de una va.IV, sta debe ser
cuidadosamente lavada.
Para los frmacos con fases de distribucin lenta, se debe dar
tiempo suficiente para completar la distribucin.
TIEMPO DE OBTENCIN DE MUESTRAS DE SANGRE
FARMACO Lamuestrasetomaen:
Fenitona Mnimo(Justoantes delasiguientedosis)
Carbamacepina Mnimo(Justoantes delasiguientedosis)
Amicacina Mximo(0.5-1horadespus deladosis)
Mnimo(Antes delasiguientedosis)
Digoxina Mnimo(Al menos 6horas post-dosis)
Procainamida Mnimo(Justoantes delasiguientedosis)
Teofilina InfusinIV: 24, 48y72hrs despus del inicidelainfusin
Vaoral oIVintermitente: 24hrs post-dosis
Litio Mnimo(Justoantes delasiguientedosis)
Frmaco Muestra
biolgica
Volumen
(mL)
Envase
(Tubo
sin
gelosa)
Conservacin
de la muestra
Muestreo Observaciones
Amicacina Suero
Plasma
2 Rojo
Azul
24 h 4C
24 h congelar
plasma
2muestras
Cmax yCmin
Evitar hemlisis
Evitar t ambiente
Carbamazepina Suero
Plasma
2 Rojo
Azul
Verde
24 h 4C 1muestra
(previa a la
dosis)
Evitar hemlisis
Ciclosporina Sangre
anticoagulada
con EDTA
2 Azul 7das a 4C 1muestra
(previa a la
dosis)
Evitar
coagulacin
Digoxina Suero
Plasma
2 Rojo
Azul
Verde
24 h 4C 1muestra
(previa a la
dosis)
Metotrexato Suero
Plasma
2 Rojo
Azul
Verde
24 h 4C Segn
protocolo
Proteger de la luz
Salicilatos Suero
Plasma
2 Rojo
Azul
Verde
24 h 4C 24 h 4C
Tcnicas analticas de monitorizacin de
frmacos
Inmunoensayo de polarizacin de fluorescencia
(FPIA) TDx
Radioinmunoensayo (RIA)
Enzimoinmunoensayo (EIA) EMIT
Cromatografa de Lquidos de Alta Resolucin
(HPLC)
Cromatografa de gases (CG)
PROCEDIMIENTOS ANALITICOS PARA MONITOREAR FARMACOS
FARMACO MTODOS ANALTICOS
Antiepilpticos
HPLC, FPIA, EIA, CG Primidona, Fenobarbital, Carbamecepina,
Fenitona, Acido Valproico, Etosuximida
Antibiticos
RIA, HPLC, FPIA, EIA
HPLC, FPIA, EIA
Aminoglucsidos
Vancomicina
Glucsidos digitlicos
RIA, EIA, FPIA Digoxina, digitoxina
Antidepresivos tricclicos
HPLC Amitriptilina
CG: Cromatogrfia de gases; RIA: Radio inmuno ensayo; IEFP: Inmunoensayo de fluorescencia
polarizada; HPLC: Cromatografa de lquidos de alta presin; EIA: Enzimoinmunoensayo.
EVALUACIN Y SELECCIN DE LA METODOLOGA
Precisin
Exactitud
Especificidad
Sensibilidad
Rapidez
Facilidad de aplicacin
Estabilidad de curvas de calibracin
Compatibilidad con personal disponible y limitaciones
de espacio
Costo razonable
Acceso a servicio tcnico y personal de soporte
MONITORIZACIN
2. INTERPRETACIN DE LOS VALORES OBTENIDOS
INTERPRETACIN FARMACOCINTICA Y UTILIZACIN DE
CONCENTRACIONES SRICAS EN MONITORIZACIN
Concentraciones
sricas
Modelo Farmacocintico
Ecuaciones Farmacocinticas
Va de administracin
Duracin de la terapia
Tiempos de muestreo
Parmetros
Farmacocinticos
Individualizacin
posolgica
Mtodos de individualizacin
Regresin lineal
Regresin no lineal
Ajuste bayesiano
Respuesta
Mtodos de ajuste de datos para la
individualizacin posolgica
Las variables (concentracin plasmtica y tiempo) se
relacionan mediante la ecuacin de una lnea recta.
Ventajas
Sencillez, rapidez y simplicidad de clculo.
Inconvenientes
Errores en la estimacin de los parmetros
Capacidad predictiva limitada a un periodo concreto
Regresin Lineal
Las variables (concentracin plasmtica y tiempo) no se
relacionan mediante la ecuacin de una lnea recta.
Ventajas
No precisan transformar la ecuacin del modelo
farmacocintico.
Al usar ecuaciones complejas, se puede utilizar toda la
informacin disponible de concentraciones.
Mayor capacidad predictiva.
Regresin No Lineal
Desventaja
Requiere de un nmero mnimo de datos.
Informacin experimental obtenida del individuo.
Informacin sobre el comportamiento cintico del frmaco
en una poblacin con caractersticas fisiopatolgicas
similares a las del paciente (INFORMACIN POBLACIONAL)
Ventajas
Elevada capacidad predictiva.
Ajuste Bayesiano
Desventaja
Requiere de la disponibilidad previa de informacin
poblacional.
La fiabilidad y capacidad predictiva depende de la
correcta caracterizacin de los parmetros poblacionales.
La utilizacin de un algoritmo bayesiano supone pues
incorporar informacin sobre los parmetros
farmacocinticos, as como sus distribuciones, en grupos
homogneos de poblacin.
Cuando el nmero de datos de concentracin srica del
frmaco disponible es pequeo, las tcnicas bayesianas
evitan la prediccin de parmetros muy diferentes de los
medios de poblacin, minimizando la influencia de posibles
errores en las concentraciones de frmaco determinadas.
A medida que el nmero de concentraciones del frmaco
aumenta, se reduce la influencia de los parmetros iniciales
de poblacin.
Ajuste Bayesiano
Modelo poblacional para Amicacina en pacientes
de Unidades de Cuidados Intensivos
Cl = 0.93 Cl
CR
(1 + 0.22 Trauma)
Vd = 0.39 Peso (1 + 0.24 Sepsis)
Parmetros Generales de Amicacina
Cl = 0.815 Cl
CR
L/h
Vd = 0.25 L/kg
Modelo poblacional para Amicacina en pacientes
con enfermedades hematolgicas
Cl = 1.1 Cl
CR
(1 + 0.20 LMA)
Vd = 0.37 Peso (1 + 0.304 Hipoalbuminemia)
10
15
20
25
30
5
Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de
65 Kg con funcin renal normal
(Cmin = 2 mg/L Cmax = 25 mg/L)
Paciente
Normal
Paciente
UCI
Paciente
UCI con
trauma
Paciente
UCI con
sepsis
Paciente
UCI con
trauma y
sepsis
D
o
s
i
s

d
e

a
m
i
c
a
c
i
n
a

(
m
g
/
k
g
/
d
a
)
10
15
20
25
30
5
Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de
65 Kg con funcin renal normal
(Cmin = 2 mg/L Cmax = 25 mg/L)
Paciente
Normal
Paciente
Hemat.
Paciente
Hemat. con
Hipoalbum.
Paciente
Hemat,
con LMA
Paciente
Hemat. con
Hipoalbum.
y LMA
D
o
s
i
s

d
e

a
m
i
c
a
c
i
n
a

(
m
g
/
k
g
/
d
a
)
35
40
OPTIMIZACIN DE PARMETROS
METODO DE AJUSTE BAYESIANO
CONCENTRACION
INICIAL
OBSERVADA
PARAMETROS
FARMACOCINTICOS
POBLACIONALES
FEEDBACK
CONCENTRACIONES
ADICIONALES
OBSERVADAS
AJUSTE
DOSIFICACIN
PARAMETROS
FARMACOCINTICOS
INDIVIDUALES
RELACIONES ENTRE MONITORIZACION DE CONCENTRACIONES SRICAS,
ESTIMACIN BAYESIANA Y FARMACOCINTICA POBLACIONAL
Nmero limitado de
datos por paciente
Conjunto de pacientes que
forman una poblacin
especfica
Anlisis farmacocintico
poblacional
Parmetros farmacocinticos
poblacionales
Estimacin
bayesiana
individuales
DOSIFICACIN
INICIAL
INDIVIDUALIZACIN
POSOLGICA
Programas computacionales para la monitorizacin
de frmacos
Abbottbase PKS
USC Pack
Data Kinetics
Simkin Pharmacokinetic
System
Data Med
Therapeutic Drug
Monitoring
Drugcalc
Kinetidex
MW/Pharm
Abbott Laboratories
USC Laboratory of Applied
Pharmacokinetics
American Society of
Hospital Pharmacist (ASHP)
Simkin
Data Med
Therapeutic Software
Medifore
Micromedex
Mediware
6
10
5
13
17
30
14
40
180
Programas informticos de farmacocintica clnica
Caractersticas Generales
Emplean los principios generales de la farmacocintica.
Adecuacin a las caractersticas del paciente
Datos demogrficos
Datos clnicos
Estiman parmetros farmacocinticos
Datos poblacionales
Datos individuales
Bayesianos
Realizan clculos posolgicos.
Programacin y/o correccin
Simulacin de la evolucin temporal de concentraciones-tiempo.
Permiten elaboracin de informes y archivo de informaci
Se alcanz el
Estado
Estacionario ?
Esperar a que
se alcance el
Estado
estacionario
No
Determinacin
de niveles
sricos
Si
Respuesta
clnica
favorable ?
Terapia de
mantenimiento
Si
Establecer o
ajustar terapia
de
mantenimiento
No
Ajustes de dosificacin en el estado estacionario
ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO
COMPARAR
ESTABLECER
Historia de dosificacin previa del paciente.
Concentraciones sricas obtenidas previamente
y respuesta asociada
Farmacocintica del frmaco.
Objetivo de la monitorizacin del frmaco.
REVISAR
OBTENER MUESTRA
Tiempo de muestreo adecuado.
Tcnica adecuada de obtencin de muestra.
REGISTRAR
Tiempo de muestreo.
Factores relevantes del paciente.
Otros datos analticos.
Dosis administrada.
Va y momento de administracin
ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO
OBTENER
EVALUAR
Resultado analtico confiable.
Dosificacin y concentraciones sricas del
paciente.
Concentraciones obtenidas con manifestaciones
clnicas de eficacia, ineficacia o toxicidad
Posibles interferencias.
COMPARAR
INTERPRETAR
En funcin de la informacin previa, interpretar
el dato de concentracin srica como
teraputico, subteraputico o txico.
DISEAR
Rgimen de dosificacin correcto.
Plan de controles posteriores.
Decisin de monitorizar
Valoracin de la indicacin
Obtencin de muestras
Determinacin analtica
Interpretacin de los resultados
Individualizacin posolgica
Individualizacin posolgica
Estado de equilibrio ?
SI NO
Respuesta favorable ?
SI NO
Planificar
posteriores
niveles
Obtencin
de niveles
Ajustar
posologa
Toxicidad ?
SI NO
Obtencin
de niveles
Ajustar
posologa
Esperar
estado de
equilibrio
EVALUACIN FARMACOCINTICA DE LAS
CONCENTRACIONES SRICAS DE FRMACOS
Concentraciones sricas INFERIORES a las previstas
Incumplimiento del paciente.
Errores en el rgimen de dosificacin.
Formulacin farmacutica incorrecta.
Baja biodiponibilidad.
Eliminacin rpida.
Volumen de distribucin aumentado.
No se ha alcanzado an el estado de equilibrio.
Tiempo de muestreo incorrecto.
Concentraciones sricas SUPERIORES a las previstas
Incumplimiento del paciente.
Errores en el rgimen de dosificacin.
Formulacin farmacutica incorrecta.
Absorcin rpida.
Eliminacin lenta.
Volumen de distribucin menor al previsto.
Concentraciones sricas adecuadas pero no se
presenta respuesta teraputica en el paciente
Alteracin en la sensibilidad de los receptores.
Interaccin de frmacos a nivel de los receptores.
BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIN DE FRMACOS
Directos
Mejora los resultados teraputicos
Disminuye el tiempo de recuperacin
Reduce la duracin del tratamiento
Disminucin de efectos adversos
Reduce el costo del tratamiento
Indirectos
Educacin sanitaria
Cumplimiento del tratamiento
Datos farmacocinticos.
COSTOS DE LA MONITORIZACIN DE FRMACOS
Directos
Estructura y equipamiento
Extraccin y anlisis
Tiempo del personal implicado
Indirectos
Riesgos de ineficacia y/o toxicidad por utilizacin
inadecuada
Incrementos en los costos de tratamiento
I mpacto de la Farmacocintica Clnica en la
I ndividualizacin de la terapa con Teofilina
Therapeutic Drug Monitoring 5:95 - 101
Grupo 1
Reacciones adversas
Tiempo en UCI
Tiempo en hospital
Tiempo en terapia no oral
Grupo 2
Dosificacin
individualizada
(n = 19)
Dosificacin
emprica
(n = 34)
15.7 % 50.0 %
6.6 das 12.4 das
15.4 das 22.3 das
5.2 das 8.6 das
REDUCCIN DEL TRATAMIENTO CON
AMINOGLUCOSIDOS
La duracin del tratamiento con aminoglucsidos result ser
33 horas ms corta para el grupo monitorizado, con una
desaparicin significativamente ms rpida de los signos de
infeccin
The Annals of Pharmacotherpy, 23:33- 38
Control
7.6 das
Monitorizado
6.3 das
BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIN DE ANTIEPILEPTICOS
REDUCCIN DE COSTOS DIRECTOS POR PACIENTE
El costo del manej o del un paciente epilptico activo se
reduce en un 60% cuando el paciente dej a de presentar crisis
epilpticas mediante estrategias de optimizacin de la terapia a
travs de la monitorizacin de los niveles sanguneos de los
anticonvulsivantes
Epilepsy Research. 1994; 18( 3) :249- 260
No monitorizado
$ 6,251 dlares/ao
Monitorizado
$ 2,445 dlares/ao
REDUCCIN DEL RIESGO DE TOXICIDAD
Durante la terapia intravenosa, los pacientes control
mostraron concentraciones sricas de teofilina en rango txico
en un mayor grado que el grupo monitorizado, mostrando ste
ltimo, tras la terapia oral, un mayor nmero de pacientes con
concentraciones sricas dentro del margen teraputico
American Review of Respiratory Disease 134: 1219- 1224
Control
37.8% das
Monitorizado
18.9 %
REDUCCIN DE COSTES DIRECTOS POR PACIENTE
Los costes directos ( hospitalizacin) asociados a un servicio
de farmacocintica fueron inferiores. La relacin beneficio/
coste es de 52.25
Therapeutic Drug Monitoring 12: 419- 426
Control
$ 13,759
Monitorizado
$ 7,103
IMPLEMENTACIN DE UN
SERVICIO DE
FARMACOCINTICA CLNICA
Servicio de Farmacocintica Clnica
Sugerir al mdico un rgimen de
dosificacin ms seguro y efectivo
basado en la interpretacin de las
concentraciones sricas o plasmticas
de los frmacos.
Objetivo
Diseo inicial de la posologa en pacientes concretos y
en funcin de diversos parmetros como: informacin
sobre perfil cintico del frmaco, objetivo teraputico
perseguido, proceso patolgico tratado y variables
demogrficas, fisiopatolgicas y clnicas del paciente.
Control y reajuste de la posologa, con el objetivo de
individualizar la terapia, es decir, adaptarla a las
necesidades de cada paciente.
Funciones
ASISTENCIAL: La monitorizacin farmacocintica es un
componente esencial en la consecucin de los objetivos
de la atencin farmacutica, alcanzar el mejor resultado
para el paciente: descenso de la mortalidad, reduccin
de la estancia hospitalaria y prevencin de efectos
adversos.
DOCENCIA: Realizacin de actividades de formacin
dirigidas a todo el personal implicado en esta actividad.
INVESTIGACIN: Deteccin de interacciones o problemas
de biodisponibilidad, estudios en subpoblaciones
especiales (quemados, fibrosis qustica, pacientes
crticos, oncolgicos, etc).
Actividades
IMPLEMENTACIN DE UN SERVICIO DE
FARMACOCINTICA CLNICA EN UN HOSPITAL
REQUISITOS PRELIMINARES
Comit de Farmacia y Teraputica Operativo
Sistema de distribucin de medicamentos por
dosis unitaria.
Centro de Informacin de Medicamentos.
REQUERIMIENTOS
Polticas y procedimientos
Espacio fsico donde se ubicar el centro.
Recursos humanos o personal que se har
responsable del Servicio.
Financiamiento.
Equipamiento.
Identificacin de otros departamentos o instituciones
que pueden colaborar (universidades, instituciones
privadas, departamento de anlisis clnicos).
POLITICAS Y PROCEDIMIENTOS DE FUNCIONAMIENTO
Requerimientos de personal que se har cargo del servicio.
Autorizacin del Director del hospital para que el qumico
encargado tenga acceso a la ficha mdica del paciente.
Frmacos que se monitorearn en el servicio de
Pacientes que se incluirn en la monitorizacin
Normas para la obtencin de muestras.
Informe de los resultados.
Interpretacin de los resultados.
Informacin de los resultados y las recomendaciones
Control de la calidad de los anlisis.
Evaluacin del impacto.
Analizador para las determinaciones de
frmacos en fluidos biolgicos.
Centrfuga
Refrigerador
Archivador
Computadora
Impresora
Software farmacocintico.
Recursos Materiales
Conocimientos: Farmacocintica, Teraputica y
Seguimiento Clnico del paciente.
Actitud: Profesional dispuesto a resolver
problemas, comunicar, educar y aprender.
Disponibilidad de horario: Servicio 24 horas del
da
Recursos Humanos
Cuando la interpretacin de los resultados es
interpretada por un experto, la
monitorizacin de frmacos es efectiva en
mej orar la calidad de los tratamientos
farmacolgicos para aquellos frmacos en
los cuales se ha demostrado una correlacin
concentracin- efecto.
La determinacin de los niveles sricos o
plasmticos de los frmacos slo est
j ustificada cuando aporta un beneficio.
Este beneficio requiere que las muestras
sean extradas correctamente, que el
resultado sea fiable, que sea interpretado
farmacocintica y farmacodinmicamente,
que se d una orientacin teraputica
adecuada y que se siga dicha orientacin.

Modulo FK Clínica-Silvia Romano

Transféré par

Informations du document

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Modulo FK Clínica-Silvia Romano

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Farmacocintica Clnica

Vous aimerez peut-être aussi