SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

CRNICOS.
Policitemia vera.
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis
agnognica.
Trombocitosis o trombocitemia esencial.
Leucemia mieloide crnica.



SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
CRNICOS.
Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin de la clula germinal
pluripotencial tiene como caracterstica la proliferacin excesiva, dando lugar a un
incremento de las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en la mdula
sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras.

Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos crnicos.
1. Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la
serie roja.
2. Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el
que predomina la serie blanca.
3. Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la
serie megacarioctica-plaquetaria.
4. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. Sndrome
mieloproliferativo crnico con predominio de proceso formador de tejido fibroso.
Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos proliferativos y
clonales, son autnticas neoplasias de la mdula sea.
Policitemia vera.
Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secrecin de eritropoyetina,
realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los precursores de la mdula sea a
mnimas cantidades de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con
el resto de situaciones en las que se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia
secundaria) es que en estas ltimas entidades existe un exceso sanguneo de
eritropoyetina.
La policitemia vera es un proceso bifsico en el que en la primera fase existe una
mieloproliferacin, a expensas fundamentalmente de serie roja, y en la segunda fase
existe una formacin de tejido fibroso en la mdula (esta fase final recuerda a la
mielofibrosis con metaplasia mieloide).
Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media y de causa
desconocida.

CLNICA.
1. Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por signos y sntomas tales
como la rubicundez cutnea o mucosa, cefaleas, acfenos, mareos, parestesias,
trastornos neurolgicos derivados de la dificultad de la circulacin sangunea en el
cerebro, hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la funcin
plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la
disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por
incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de basfilos) e
hipertensin arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre.
Como caractersticas propias de todos los sndromes mieloproliferativos, la policitemia
vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en
la tercera parte.
Como anomalas de laboratorio, encontraremos:
Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen corpuscular medio (por
disminucin del hierro en cada hemate).
Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, fundamentalmente
neutrfilos, que, a diferencia de la leucemia mieloide crnica, presentan un aumento de
la fosfatasa alcalinaleucocitaria.
Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de la vitamina B12
srica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrfilos).
Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento plaquetario.
En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series,
predominantemente de la serie roja.

CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA.
Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos criterios menores
(reconocidos con la letra B). Se hace el diagnstico cuando se cumplen los tres criterios
A o los dos primeros A y dos parmetros B.
A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hemates marcados con cromo 51:
En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg.
A 2 Saturacin arterial de oxgeno igual o superior al 92%.
A3 Esplenomegalia.
B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3.
B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de fiebre o infeccin.
B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de fiebre o infeccin.
B4 Vitamina B 12 srica superior a 900 picogramos por ml.
2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva de proliferacin
clonal, lo que se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta incluso
ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. A esta fase se la
conoce tambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transformacin puede
ocurrir de varios meses a varios aos despus del diagnstico de policitemia vera.
Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4%
de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblstica), muy
excepcionalmente, leucemiaaguda linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la
incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.

PRONSTICO.
Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y medio; con
tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como todos los procesos de la clula
germinal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a menos que se realice
un trasplante de mdula sea.
La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un
tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis).

TRATAMIENTO.
En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y escasos sntomas
pueden bastar las sangras, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45%.
Cuando hay gran sintomatologa, hay que realizar tratamiento quimioterpico. Aunque
se han utilizado diferentes frmacos citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes
como el busulfn o clorambucil, el tratamiento de eleccin actual entre los citostticos
es la hidroxiurea, por ser menos leucemgena. Otros frmacos son el interfern, la
anagrelida y la medicacin antitrombtica.


Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis
agnognica.
Se trata de una panmielopata clonal que se acompaa de mielofibrosis reactiva,
hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) y mieloptisis.
El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin de megacariocitos en la
mdula sea, con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores
estimuladores de los fibroblastos, y por tanto de la formacin de tejido fibroso,
apareciendo la fibrosis medular.
Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigracin de las clulas
germinales pluripotenciales de la mdula sea, produciendo hematopoyesis
extramedular principalmente en el bazo y en el hgado. Encontraremos esplenomegalia
en casi todos los casos y hepatomegalia hasta en el 50%.
Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mieloptisis
(ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la
denominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series
hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima.
El diagnstico se confirma mediante el estudio de la mdula sea, que presenta un
aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biopsia que pone de manifiesto la
fibrosis tanto reticulnica como colagnica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS.
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular importante. Entre los
ms frecuentes cabe destacar la llamada mielofibrosis aguda o leucemia aguda
megacarioblstica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas,
sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad
de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget seo, mastocitosis.

Trombocitosis o trombocitemia esencial.
Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin
megacarioctica-plaquetaria.
El diagnstico de trombocitemia esencial es de exclusin. Se basa en una cifra de
plaquetas elevada (trombocitosis superior a 500. 000 plaquetas por milmetro cbico),
en ausencia de otra causa identificable de trombocitosis (como neoplasias, infeccin,
inflamacin crnica, esplenectoma). Para su diagnstico debemos descartar los dems
sndromes mieloproliferativos crnicos (la policitemia vera, la mielofibrosis agnognica
y la LMC, todos ellos pueden cursar con trombocitosis), as como la ferropenia
(recordar que la ferropenia es causa de trombocitosis secundaria).
Se manifiesta fundamentalmente por fenmenos hemorrgicos y/o trombticos (la
manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular es un dolor como de quemazn
en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia).

Leucemia mieloide crnica.
Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin
de la serie mieloide.
Como otros sndromes mieloproliferativos, aparece en personas de edad media y sin
causa aparente conocida.
PATOGENIA.
La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un marcador
citogentico, el cromosoma Philadelphia , que aparece hasta en el 95% de los casos.
Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocacin del material gentico entre
los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da lugar a la unin del
oncogn abl del cromosoma 9 con el oncogn bcr del cromosoma 22, originando un
hbrido anormal bcr/abl, que es el causante de la enfermedad. Esta regin codifica una
protena tirosina-cinasa,queesladianateraputicadel mesilato de imatinib.
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las clulas precursoras de la
serie blanca, sino tambin en precursores eritroides y megacariocitos y hasta en el 20%
de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B.
Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posteriormente) se retiene el
cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos cromosmicos con frecuencia.
CLNICA.
Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza por un sndrome
hipermetablico acompaado de hepatoesplenomegalia y un sndrome anmico
progresivo.
DIAGNSTICO.
Sangre perifrica. Nos encontramos con incremento de los glbulos blancos en todas
sus manifestaciones (neutrfilos predominantemente, pero tambin eosinfilos,
basfilos, algunos blastos e incluso monocitos).
Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica normocrmica con un
nmero no elevado de reticulocitos.
La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis.
Es caracterstica la disminucin de algunos enzimas de los neutrfilos, tales como la
fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina.
Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un incremento de la relacin
mieloide/eritroide.

FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA.
Se trata de una progresin de la enfermedad, con un aumento progresivo de la
proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de clulas
inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y un
incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo que infiltracin de
rganos por las clulas leucmicas. Cuando se aumenta el porcentaje de clulas
blsticas, tanto en la mdula sea como en la sangre perifrica, se denomina a esta
manifestacin fase acelerada, que quiere decir que la leucemiamieloide crnica se est
aproximando hacia la fase blstica o fase de leucemia aguda, definida cuando el
porcentaje de blastos en mdula sea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre
perifrica).
Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de los enfermos, predomina la
leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblstica. En un 25% de los casos esta
transformacin puede ser en leucemia aguda linfoblstica. Una caracterstica
morfolgica llamativa de la transformacin blstica o leucemia aguda que deriva de una
leucemia mieloide crnica es que la leucemia aguda mieloblstica no cursa con cuerpos
de Auer, y la leucemia presenta peor pronstico que las leucemias agudas de novo.
Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia aguda ocurre casi siempre en la
mdula sea, excepcionalmente pueden malignizarse las clulas leucmicas localizadas
en otros rganos, originndose tumores que reciben el nombre de sarcomas
granulocticos o cloromas.

TRATAMIENTO.
Solamente es curativo el trasplante de mdula sea, que presenta mejores resultados en
los dos primeros aos de enfermedad. Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento
de eleccin es el mesilato imatinib, un inhibidor de la protena tirosina-cinasa bcr/abl, o
el interfern alfa.
El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni retrasan la
aparicin de la fase blstica, y consisten en citostticos tales como el busulfn,
ciclofosfamida o preferentemente hidroxiurea, irradiacin esplnica, leucoafresis si
existe gran cantidad de leucocitos y transfusiones si existe anemia severa.
El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal
pronstico de la leucemia aguda.Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo
mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no es tan malo.

FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA.
Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de clulas
blancas en sangre perifrica, anemia severa, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de
blastos en mdula y sangre, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones
citogenticas.

RECUERDA
Sospechar LMC en leucocitosis a partir de granulocitos en todos los estadios madurativos.
Recordar en la LMC: cromosoma Ph t(9;22) cuya alteracin molecular es el oncogn BCR/ABL,
el cual sintetiza una tirosincinasa (p210) con actividad aumentada que regula el crecimiento celular.
El mesilato imatinib inhibe esta protena.
http://perso.wanadoo.es/sergioram1/sindrome_mieloproliferativo_cron.htm