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3P 'S EN UN P OD

El porfirias: avances en el diagnstico y tratamiento


ManishaBalwani
1
andRobertJ.Desnick
1

1
DepartmentofGeneticsandGenomicSciences, MountSinaiSchoolofMedicine, Nueva York, NY
Los errores congnitos de la biosntesis del grupo hemo, la porfiria, son 8 los trastornos
metablicos genticamente diferentes que se pueden clasificar como "heptica aguda",
"cutneo heptica", y "enfermedades cutneas eritropoytica". Los recientes avances en
la comprensin de su patognesis y la heterogeneidad gentica molecular han conducido
a un mejor diagnstico y tratamiento. Estos avances incluyen diagnsticos basados en el
ADN para toda la porfiria, una nueva comprensin de la patognesis de las porfirias
hepticas agudas, identificacin del inhibidor inducida sobrecarga de hierro de la
actividad heptica descarboxilasa uroporfirina que causa la porfiria ms frecuente, la
porfiria cutnea tarda, la identificacin de una forma ligada al cromosoma X de
protoporfiria eritropoytica debido a la ganancia de funcin de las mutaciones en
eritroide especfica 5-aminolevulinato sintasa (ALAS2), y nuevas y experimentales
tratamientos para los prophyrias eritropoytica. El conocimiento de estos avances es
relevante para los hematlogos, ya que administran las infusiones de hematina para el
tratamiento de los ataques agudos en pacientes con porfirias hepticas agudas, realice
las flebotomas crnicas para reducir la sobrecarga de hierro y despejar las lesiones
dermatolgicas en la porfiria cutnea tarda, y el diagnstico y tratamiento las porfirias
eritropoyticas, incluyendo transfusiones crnicas de eritrocitos, mdula sea o
trasplante de clulas madre hematopoyticas y acompaante farmacolgico
experimental y tallo terapias gnicas celular para Protoporfiria eritropoytica congnita.
Estos desarrollos son revisados para actualizar hematlogos sobre los ltimos avances en
estos diversos trastornos.
Introduccin
Los errores congnitos de la biosntesis del grupo hemo, las porfirias son trastornos
metablicos, cada resultado de la deficiencia de una enzima especfica en la ruta
biosinttica del hemo (Figura 1, Tabla 1).
1,2
Estos deficiencias enzimticas se heredan
como autosmica dominante, autosmica recesiva , o rasgos, con la excepcin de la porfiria
ms frecuente, la porfiria cutnea tarda (PCT), que por lo general es espordico X-ligado.
En particular, se trata de trastornos en los que los factores ambientales, fisiolgicos y
genticos interactan para alterar la regulacin normal de la biosntesis del hemo apretado y
causar enfermedad.
Hematlogos menudo estn implicados en el diagnstico y / o tratamiento de estas
enfermedades, que como un grupo puede ser difcil de diagnosticar y son considerados por
muchos mdicos como confusos y complejos. Aqu se presenta un enfoque simplificado
para su clasificacin y se centran en los avances recientes en la comprensin de su
patognesis, diagnstico basadas en los genes, identificacin de su heterogeneidad gentica
molecular, y las terapias actualmente aprobadas y experimentales. Tambin destacamos
brevemente los aspectos relevantes de la biosntesis del grupo hemo, incluyendo el papel
del servicio de limpieza y los genes de la sintasa 5-aminolevulinato eritroides especfica
(ALAS1 y ALAS2), el mecanismo de inhibicin de la descarboxilasa uroporfiringeno
(URO-descarboxilasa) la actividad en el PCT espordico y familiar, y el reciente
reconocimiento de que ALAS2 mutaciones con ganancia de funcin causan protoporfiria
ligadas al cromosoma X (XLP).
Recientes revisiones completas de la biosntesis del grupo hemo y las porfirias estn
disponibles.
1-4
informativo y hasta al da los sitios web son patrocinados por el porfirias
Consoritium de los Institutos Nacionales de Salud de las Enfermedades Raras Red de
Investigacin Clnica (rarediseasesnetwork.epi http://. usf.edu / porfirias / index.htm), la
Fundacin Americana de Porfiria (www.porphyriafoundation.com), y la Iniciativa Europea
Porfiria (www.porphyria-europe.org). Una extensa lista de medicamentos peligrosos y
seguros para las personas con las porfirias hepticas agudas se puede encontrar en la base
de datos de la droga para porfirias agudas (www.drugs-porphyria.com).
Biosntesis y regulacin Heme
Se requiere hemo para una variedad de hemoprotenas, incluyendo la hemoglobina,
mioglobina, citocromos respiratorios, y las enzimas del citocromo P450. La sntesis de
hemoglobina en las clulas precursoras eritroides representa 85% de la sntesis de hemo
diaria en seres humanos. Los hepatocitos representan la mayor parte del resto,
principalmente para la sntesis de las enzimas del citocromo P450, que son especialmente
abundantes en el hgado retculo endoplasmtico, y se convierten en ms rpidamente que
muchos otros hemoprotenas, como los citocromos respiratorios mitocondriales.
La biosntesis de hemo implica 8 pasos enzimticos en la conversin de glicina y succinil-
coenzima A a hemo (Figura 1).
1,5
Los primeros y ltimos 3 enzimas en la ruta se
encuentran en la mitocondria, mientras que el otro 4 estn en el citosol. Estos 8 enzimas son
codificadas por los genes 9, como la primera enzima de la va, el ALA-sintasa, tiene 2
genes que codifican limpieza nico y isoenzimas-eritroides especfica, ALAS1 y ALAS2,
respectivamente. Adems, las transcripciones eritroide-especficos y no eritroides o
separados de "mantenimiento" codifican la expresin de la segunda, tercera, cuarta y
enzimas en la ruta, dehidratasa 5-aminolevulinato (ALA-deshidratasa), sintasa
hidroximetilbilano (HMB-sintasa) y URO -sintasa, aunque slo de ALAS y HMB-sintasa
(HMBS) genes codifican limpieza nica y isoenzimas eritroides especfico. Las
caractersticas de los genes de biosntesis de hemo y sus enzimas se resumen en la Tabla 1.
Todos los 9 genes humanos han sido clonados, sus estructuras determinado o predicho,
muchos de su porfiria-causando

. Este artculo fue seleccionado por la Sangre y Hematologa 2012 Sociedad Americana de Hematologa editores del Programa de Educacin
para la presentacin simultnea de Sangre y Hematologa 2012 Este artculo se reproduce con permiso de Sangre 2012.; Volumen 120.
2012 por la Sociedad Americana de Hematologa. Todos los derechos reservados.

Figura 1. La va de biosntesis de hemo humana. La ruta consta de 8 pasos enzimticos: 4 localizadas en las mitocondrias y 4 en el
citosol. Slo el tipo III ismeros de uroporfiringeno y coproporfiringeno se metaboliza a hemo. El hemo se exporta de las
mitocondrias para su incorporacin en hemoproteinas celulares y, sobre todo en el hgado, ejerce regulacin de la retroalimentacin
sobre la sintasa del cido 5-aminolevulnico (ALAS1).
mutaciones identificadas, y modelos murinos generados o de origen natural homlogos
animal identificado.
1,2,5
Como se muestra en la Figura 1, los compuestos intermedios de la
ruta son los precursores de porfirina, ALA y porfobilingeno (PBG), y las porfirinas
(principalmente en sus formas reducidas, conocidas como porfiringenos). En los seres
humanos, estos compuestos intermedios no se acumulan en cantidades significativas en
condiciones normales ni tienen importantes funciones fisiolgicas.
La va est bajo control regulador apretado, particularmente en el hgado, donde la
biosntesis de hemo es modulada por el control de realimentacin de la primera y limitante
de la velocidad de la enzima en la va, ALAS1. La biosntesis de hemo eritroide est
regulado por la disponibilidad de hierro, que regula la traduccin de la ARNm ALAS2-
eritroide especfica y sirve como un sustrato para la introduccin de hierro en
protoporfirina por ferroquelatasa (FECH). En el hgado, hemo "libre" regula la sntesis y la
translocacin mitocondrial de la forma de limpieza de ALA-sintasa, ALAS1.
6
hemo
reprime la sntesis de ARNm ALAS1 y bloquea el transporte de la enzima desde el citosol
hacia la mitocondria. ALAS1 puede ser inducida por una variedad de drogas, esteroides, la
nutricin, el estrs, y otros productos qumicos, que pueden desencadenar los ataques
neuropticos agudos en las porfirias hepticas agudas. Heptica ALAS1 puede ser inducida
por muchos de los mismos productos qumicos que inducen las enzimas del citocromo
P450 en el retculo endoplsmico del hgado. Las otras enzimas de la biosntesis del hemo
hepticas son presumiblemente expresan en niveles constantes, aunque sus actividades
relativas y propiedades cinticas difieren. Hasta la fecha, no hay mutaciones o
polimorfismos funcionales se han identificado en ALAS1.
En contraste, en el eritrn, mecanismos de regulacin permiten la produccin de las
cantidades muy grandes de hemo necesarios para la sntesis de hemoglobina. El gen
ALAS2-eritroide especfica se expresa en 30 veces ms altos que los niveles de la enzima
heptica, y un mecanismo de control erythroidspecific regula el transporte de hierro en las
clulas eritroides. La traduccin del ARNm ALAS2 es modulada por la unin de las
protenas reguladoras de hierro a un elemento de respuesta de hierro en la 5 regin del
ARNm ALAS2. La traduccin se inhibe cuando una protena reguladora de hierro se une al
elemento de respuesta de hierro, y la actividad de unin se regula por el hierro. La
traduccin es regulada hacia abajo cuando el hierro es deficiente y hasta reguladas cuando
el hierro es abundante. Durante la diferenciacin eritroide, las actividades de otras enzimas
de la biosntesis del grupo hemo se pueden aumentar. La prdida de la funcin de las
mutaciones en el gen de la anemia sideroblstica ligada al X eritroide causa ALAS2,
1,7

mientras que con ganancia de funcin de las mutaciones en el ltimo exn del ALAS2
causar la forma recientemente reconocida ligada al cromosoma X de protoporfiria
eritropoytica (PPE), XLP .
8

Clasificacin de las porfirias
Tabla 1. Enzimas biosintticas hemo humanos y genes

Enzima
Smbolo
Gene
Localizacin
cromosmica
ADNc,
pb
Tamao,
KB
Los exones *
amino
cido
Subcelular
ubicacin
Conocido
mutaciones
3D
estructura
Servicio de limpieza
ALA-sintasa
ALAS1 3p21.1 2199 17 11 640 M 0 -
Eritroide especfica ALAS2 Xp11.2 1937 22 11 587 M 62 R
ALA-deshidratasa
Servicio de limpieza
ALAD 9q32 1149 15.9 12 (1A 2-12) 330 C 12 Y
Eritroide especfica ALAD 9q32 1154 15.9 12 (1B 2-12) 330 C 0 Y, P, E
Servicio de limpieza
HMB-sintasa
HMBS 11q23.3 1086 11 15 (1 3-15) 361 C 374 H
Eritroide especfica HMBS 11q23.3 1035 11 15 (2-15) 344 C 2 E
Servicio de limpieza
URO-sintasa
UROS 10q26.2 1296 34 10 (1 2B-10) 265 C 35 H, T, S
Eritroide especfica UROS 10q26.2 1216 34 10 (2A 2B-10) 265 C 4

URO-descarboxilasa UROD 1p34.1 1104 3 10 367 C 109 H, D, N, B, C
Oxidasa COPRO CPOX 3q12.1 1062 14 7 354 M 64 H, Y, E, L, D
PROTO-oxidasa PPOX 1q23.3 1431 5.5 13 477 M 166 H, B, N, X, ES
Ferroquelatasa FECH 18q21.31 1269 45 11 423 M 138 H, Y, B
ALAS2: Hay 60 mutaciones de prdida de funcin en los exones 1-11 causando anemia sideroblstica ligada al X y 2 mutaciones con ganancia de funcin que causan XLP.
- No indica aplicable.
* Nmero de exones y las formas de limpieza y eritroides especficas separadas de codificacin indicadas entre parntesis.
M indica que las mitocondrias; y C, citoplasma.
Nmero de mutaciones conocidas a partir de la base de datos del Genoma Humano Mutacin (www.hgmd.org) al 1 de mayo de 2012.
Se cristaliz en humano (H), murino (M), Escherichia coli (E), Bacillus subtilis (B), Rhodobactercapsulatus (R), Pseudomonas aeruginosa (P), Shewanellaamazonensis (S),
Thermusthermophilus (T), Nicotianatabacum (N), Aquifexaeolicus ( Una), Shigellaflexneri (F), Leishmaniadonovani, Naafi, andmajor (L), Desulfovibriodesulfuricans (D),
Exiguobacteriumsibiricum (ES), Myxococcusxanthus (X), o la levadura (Y) de la enzima purificada; referencias en Protein Data Bank (www.rcsb.org).
Tradicionalmente, las porfirias han sido clasificados como sea heptica o eritropoytica
dependiendo del sitio primario de sobreproduccin y acumulacin de precursores de
porfirina o porfirinas, aunque algunos porfirias tienen caractersticas superpuestas.
1,4
Las
porfirias hepticas se caracterizan por la sobreproduccin y acumulacin inicial de la
porfirina precursores, ALA y PBG, y / o porfirinas principalmente en el hgado, mientras
que en las porfirias eritropoyticas, la sobreproduccin y acumulacin inicial de los
compuestos intermedios de la va se producen principalmente en las clulas eritroides de la
mdula sea. Aqu, por razones de simplicidad, hemos clasificado los 8 principales
porfirias en 3 grupos: (1) los 4 porfirias agudas hepticas, (2) el PCT porfiria cutnea
heptica nica, y (3) las porfirias cutneas 3 eritropoytica (Tabla 1). Debe tenerse en
cuenta que existe un cierto solapamiento, como pacientes con porfiria aguda heptica,
coproporfiria hereditaria (HCP) y porfiria variegata (PV) puede tener lesiones cutneas, y
las raras formas homocigotos dominantes de porfiria intermitente aguda (AIP), HCP , y VP,
as como la forma recesiva homocigota rara de PCT, porfiria Hepatoeritropoytica, tiene
manifestaciones eritropoytica.
9-12

Las porfirias hepticas agudas
Clinicalmanifestations
Este grupo incluye 3 porfirias autosmicos dominantes, AIP, HCP, VP y autosmica
recesiva porfiria ALA-deshidratasa deficiente (ADP, Tabla 2). De stos, AIP es el ms
comn y ADP es rara con 10 pacientes reportados a la fecha. Las principales
manifestaciones de estos trastornos son los ataques neurolgicos agudos que amenazan la
vida, que normalmente se producen despus de la pubertad. Dolor abdominal, el sntoma
ms comn, suele ser constante y mal localizada, pero puede ser calambres. Estreimiento,
distensin abdominal y disminucin de los ruidos intestinales son comunes. El aumento de
los ruidos intestinales y la diarrea son menos comunes. Debido a que la inflamacin est
ausente, sensibilidad abdominal, fiebre, leucocitosis y por lo general no son prominentes.
Manifestaciones comunes adicionales incluyen nuseas; vmitos; taquicardia; la
hipertensin; sntomas mentales; extremidades, el cuello o dolor de pecho; dolor de cabeza;
debilidad muscular; prdida de la sensibilidad; temblores; sudoracin; disuria; y la
distensin de la vejiga.
Diagnstico
Durante los ataques agudos, el precursor de la porfirina urinaria PBG es casi siempre
marcadamente aumentada en AIP, HCP y VP y no se encuentra en cualquier otra condicin
mdica. El Kit de seguimiento PBG (Traza Amrica / Trace Diagnostics) es un mtodo de
diagnstico rpido para detectar niveles elevados de PBG urinario. Las mismas muestras de
orina deben ser guardados para determinar cuantitativamente los niveles de ALA y PBG
para confirmar el resultado cualitativo PBG y detectar elevaciones de ALA en pocos
pacientes con ADP. Anlisis de orina (y fecal) porfirina posteriores pueden sugerir una
porfiria heptica aguda especfica (Tabla 2). Una vez que se estableci un diagnstico
bioqumico, anlisis de mutacin de los genes para la AIP (HMBS), HCP (CPOX), VP
(PPOX), y luego de ADP (ALAD) debe llevarse a cabo. Estudios de diagnstico
moleculares tambin son tiles para confirmar el diagnstico de los pacientes que tenan
ataques y para identificar a los miembros familiares en riesgo una vez que la mutacin
especfica que se conoce en el caso ndice. Hasta la fecha, ms de 375 mutaciones de AIP,
ms del 60 por HCP, y ms de 165 de VP se han identificado; ADP es rara y slo 12
mutaciones ALAD se han detectado.
13
Una vez que la mutacin causal se identifica en el
caso ndice, es importante identificar a los familiares en situacin de riesgo y ofrecer
asesoramiento heterocigotos asintomticos para evitar las drogas, en ayunas, hormonas, y
otros precipitantes de los ataques agudos.
Hasta la fecha, no ha habido correlaciones genotipo / fenotipo en la porfiria heptica aguda,
con la excepcin de los nios gravemente afectados con homocigotos AIP dominante, VP
11, 10
y HCP y su forma variante de la mutacin especfica, harderoporphyria.
9,12
Adems ,
no se han realizado estudios de asociacin de todo el genoma o los esfuerzos de
secuenciacin exomic / genmicos para identificar el modificador o los genes que
predisponen a los pacientes que tienen ataques crnicos o frecuentes. Anlisis de la
mutacin se encuentra disponible para el diagnstico de cada porfiria (Sina Laboratorio de
Diagnstico Porfiria monte; 866-322-7963).
Tabla 2. Porfirias humanos: principales caractersticas clnicas y de laboratorio

Enzima
Actividad principal,
Porfiria Enzima deficiente Herencia NV o CP normal Los eritrocitos Orina Taburete
Porfirias hepticas agudas
ADP
ALA-deshidratasa Arkansas Nevada 5 Zn-protoporfirina
ALA,
coproporfirina III
-
AIP HMB-sintasa AD Nevada 50 -
ALA, PBG,
uroporfirina
-
HCP Oxidasa COPRO AD NV y CP 50 -
ALA, PBG,
coproporfirina III
Coproporfirina III
VP PROTO-oxidasa AD NV y CP 50 -
ALA, PBG,
coproporfirina III
Coproporfirina III,
La protoporfirina
Porfirias cutneas hepticas
PCT
URO-descarboxilasa
Espordica o
AD
CP 20 -
Uroporfirina,
Porfirina 7-
carboxilato
Isocoproporphyrin
Porfirias cutneas
eritropoytica
CEP
URO-sintasa Arkansas CP 1-5
Uroporfirina I,
coproporfirina I
Uroporfirina I,
coproporfirina I
Coproporfirina I
EPP Ferroquelatasa AR CP 20-30
Principalmente
protoporfirina libre
- La protoporfirina
XLP ALA-sintasa 2 XL CP 100
Protoporfirina libre
y zinc
- Protoporphyrim
sntomas,% de aumento de los precursores y / o porfirinas porfirina *
AR indica autosmica recesiva; AD, autosmica dominante; XL, ligado al cromosoma X; NV, neurovisceral; CP, fotosensibilidad cutnea; y -, no es aplicable.
* Los aumentos que pueden ser importantes para el diagnstico.
Un polimorfismo en el intrn 3 del alelo de tipo salvaje afecta el nivel de la actividad enzimtica y la expresin clnica.
Incremento de actividad que resulta de mutaciones "ganancia de funcin" en ALAS2exon 11.
Pathogenesisoftheacuteattacks
Durante aos, la patognesis de estos ataques fue intensamente debatido
14,15
Ellos son el
resultado de:. Niveles (1) elevadas de ALA y PBG, uno o ambos de ser neurotxico, (2) la
deficiencia de hemo en el sistema nervioso, o (3) las dos cosas? Claramente, la induccin
de los ataques agudos se relaciona con factores ambientales u hormonales, como los
medicamentos, la dieta y las hormonas esteroides que inducen ALAS1 que resulta en la
sobreproduccin de ALA y PBG.
Recientemente, una nueva comprensin de la etiologa de las crisis agudas vino de varios
pacientes con AIP y VP que tenan ataques crnicos que dejaron despus de un trasplante
de hgado.
16,17
De la nota, "domino" el trasplante de los "hgados porfricos" en receptores
con insuficiencia heptica que no calific para los trasplantes, corrigi su funcin heptica,
pero los haca susceptibles a los ataques agudos. Por lo tanto, el debate se resolvi. Los
ataques agudos resultan de la produccin heptica de una sustancia neurotxica,
presumiblemente Ala (A-aminobutrico anlogo de cido) y / o PBG que pueden interactuar
con-aminobutrico o receptores de glutamato.
Treatmentofacuteattacks
Las guas de consenso para el tratamiento de los ataques agudos de las porfirias hepticas
agudas estn disponibles.
3
En resumen, durante los ataques agudos, analgsicos narcticos
suele ser necesaria para el dolor abdominal, y fenotiazinas son eficaces para las nuseas, los
vmitos, la ansiedad y la inquietud. El insomnio y la inquietud son tratados con hidrato de
cloral o dosis bajas de ciertas benzodiazepinas de accin corta. La carga de carbohidratos,
por lo general con glucosa por va intravenosa (por lo menos 300 g / da), puede ser eficaz
en ataques agudos ms suaves (sin paresia, hiponatremia, etc). Debido hemina intravenosa
es ms eficaz y la respuesta ms lenta si se retrasa el tratamiento, se recomienda iniciar el
tratamiento con hemina inicialmente para moderado a severos ataques, y por ataques leves
que no responden a la carga de carbohidratos dentro de 1-2 das. La pauta estndar es de 4.3
mg de hemo en forma de hematina liofilizada (Panhematin, Lundbeck Pharmaceuticals),
hem albmina (hematina reconstituido con albmina humana), o hem arginato (Orphan
Europe), infundido al da durante 4 das.
3
Eso aument carbohidratos pueden mejorar los
ataques es apoyado por el reciente descubrimiento de que ALAS1 heptica es modulada por
el proliferador activado del receptor-peroxisomas coactivador 1, proporcionando un vnculo
importante entre el estado nutricional y los ataques agudos.
18

El trasplante alognico de hgado se ha realizado en pacientes con PAI y VP que tenan
ataques agudos crnicos o frecuentes que no eran
sensible a. tratamiento
16,17
Despus del trasplante, sus niveles urinarios ALA y PBG
elevadas volvieron a la normalidad en 24 horas, y los destinatarios no han experimentado
ataques agudos de aos desde el trasplante. Sin embargo, el trasplante de hgado es un
procedimiento de alto riesgo y debe considerarse slo como ltimo recurso en pacientes
con ataques recurrentes severos.
19
Recientemente, la terapia gnica dirigida al hgado ha
tenido xito en la prevencin de ataques bioqumicos inducidos por la droga en un modelo
murino de AIP humano.
20

La porfiria cutnea heptica: PCT
PCT, la ms comn de las porfirias, puede ser espordica (tipo 1) o familiar (tipo 2). Para
los sntomas clnicos que se manifiestan en uno u otro tipo, la actividad de URO-
decarboxilasa heptica deber ser del 20% de lo normal o menos. Tipo 1 (o espordicos)
pacientes PCT no tienen URO-descarboxilasa (UROD) mutaciones y, cuando estn
asintomticos, tienen actividad normal-URO descarboxilasa sistmicamente. Tipo 2 (o
familiares) de los pacientes del PCT son heterocigotos para mutaciones UROD, y los
pacientes asintomticos tienen una actividad de aproximadamente la mitad de lo normal de
la enzima sistmica. Es de destacar que, aunque el tipo 2 PCT es una enfermedad
autosmica dominante, es incompletamente penetrantes; la actividad enzimtica de la mitad
de lo normal en los pacientes tipo 2 es un factor predisponente de gran importancia, pero no
es suficiente por s mismo para causar PCT sintomtico. Otros factores genticos y
ambientales que contribuyen a la sensibilidad en ambos tipos 1 y 2 del PCT. Por esta razn,
la penetrancia de esta caracterstica gentica es baja, y muchos pacientes que se presentan
con el tipo 2 PCT no tienen antecedentes familiares de la enfermedad y puede parecer que
tienen enfermedad espordica. Aunque el diagnstico de la PCT se hace generalmente por
un mdico de familia, internista, y / o el dermatlogo el tratamiento ms comn para esta
enfermedad es flebotomas repetidas, por lo que estos pacientes se refieren tpicamente
hematlogos. Flebotomas se cree que disminuir la carga de hierro heptico. Un tratamiento
oral alternativa para el PCT es el tratamiento con cloroquina en dosis bajas (vase
"Tratamiento").
Clinicalmanifestations
PCT se presenta generalmente en los adultos y se caracteriza por lesiones cutneas con
ampollas que aparecen con mayor frecuencia en el dorso de las manos (Figura 2). Estos
ruptura y forman costras, dejando reas de atrofia y cicatrizacin. Las lesiones tambin
pueden aparecer en los antebrazos, la cara, las piernas y los pies. Milia friabilidad de la piel
y pequeas ppulas blancas llamados son comunes, especialmente en el dorso de las manos
y los dedos.
Hipertricosis e hiperpigmentacin, particularmente en la cara, son especialmente
problemtico en las mujeres. En ocasiones, la piel en reas sunexposed torna severamente
engrosada con cicatrizacin y calcificacin, que se asemeja a la esclerosis sistmica.
Funciones neurolgicas estn ausentes.
Diagnstico
El nivel de ALA urinario puede aumentar ligeramente, pero el nivel de PBG es normal.
Porfirinas urinarias son muy elevados y consisten sobre todo en uroporfirina y porfirina
heptacarboxylate, que es un patrn de diagnstico para el PCT y su rara variante
homocigtica, porfiria Hepatoeritropoytica. Porfirinas de plasma tambin se incrementan,
lo que es til para el cribado. Aumento isocoproporphyrin, principalmente en las heces, es
diagnstico de deficiencia de URO-descarboxilasa.
1

Actividad-URO descarboxilasa en los eritrocitos es generalmente alrededor de la mitad de
lo normal en el tipo 2 PCT y normal en el tipo 1 PCT. En porfiria Hepatoeritropoytica, la
actividad de la enzima es 3% y un 10% de forma sistmica normal se recomienda. Anlisis
de la mutacin del gen UROD para el diagnstico ya que incluso los pacientes espordicos
sin antecedentes familiares puede haber mutaciones que predisponen UROD, reclasificando
como tipo 2 PCT. Hasta la fecha, 105 mutaciones UROD han sido identificados.
13

Patogenesia
Cuando las lesiones cutneas estn presentes en ambos tipos 1 y 2 pacientes, la actividad
URO-descarboxilasa heptica se reduce a 20% de lo normal. Por lo tanto, los
investigadores han buscado un inhibidor que reduce la actividad de la enzima heptica
sintomtica en tipo 1 y 2 pacientes. Recientemente, uroporphomethene, una forma oxidada
del uroporfiringeno, el sustrato de URO-descarboxilasa, se demostr que el inhibidor de la
enzima.
21
Es de destacar que la oxidacin de uroporfiringeno al inhibidor es dependiente
en el hgado de hierro, haciendo hincapi en la importancia de la sobrecarga de hierro como
un factor causal y diana teraputica.
Mltiples factores de susceptibilidad, adems de las mutaciones heredadas en UROD tipo 2
PCT, parecen actuar sinrgicamente para provocar que el estrs oxidativo y sobrecarga de
hierro necesaria para generar el inhibidor

Figura 2. Porfiria cutnea tarda. (AB) expuestas al sol manos de un paciente PCT mostrando reas de atrofia y cicatrizacin. (C) La orina
de un paciente sintomtico PCT y un control sano durante el da (a la izquierda) y bajo luz ultravioleta (derecha). La orina PCT tiene un
color naranja-rojo en la luz del da que emite fluorescencia roja bajo luz ultravioleta.
y hacer que la expresin clnica.
22-24
virus de la hepatitis C crnica, abuso de alcohol, y el
uso de estrgenos en las mujeres VIH estn contribuyendo factores de riesgo.
23,25
La
importancia del hierro heptica exceso es subrayado por el aumento de la prevalencia de la
hemocromatosis comn (HFE ) causando mutaciones, C282Y y H63D, en pacientes con
tipos 1 y 2 del PCT. Sin embargo, la sobrecarga de hierro por lo general es leve o
moderada, en grado. Cabe destacar que el virus de la hepatitis C crnica y alcohol
disminucin abuso produccin de hepcidina por los hepatocitos, lo que lleva a un aumento
de la absorcin intestinal de hierro. El aumento del hierro y el estrs oxidativo heptico
conduce a la formacin del inhibidor de la enzima y la oxidacin de porfiringenos a las
porfirinas.
21,24

Tratamiento
La interrupcin de los factores de riesgo, como el alcohol, los estrgenos, y los
suplementos de hierro, se recomienda, pero no podr dar lugar a la mejora oportuna. Una
respuesta completa casi siempre se puede lograr por flebotoma repetida para reducir hierro
heptico. Una unidad de sangre se puede extraer aproximadamente cada 2 semanas. El
objetivo es reducir gradualmente el hierro hasta que la ferritina srica alcanza los lmites
ms bajos de lo normal ( 25 ng / mL).
26
Los niveles de hemoglobina o el hematocrito
debern ser vigilados estrechamente para prevenir la anemia. Debido a la sobrecarga de
hierro no est marcado en la mayora de los casos, el nivel de ferritina objetivo puede
lograrse a menudo despus de slo 5 o 6 flebotomas; Sin embargo, los pacientes con
hemocromatosis PCT pueden requerir muchos ms flebotomas. Para documentar la mejora
en la PCT, se puede seguir la concentracin plasmtica total de porfirina, que se convierte
en la normalidad despus de que se alcance el nivel de ferritina de destino. Despus de la
remisin, puede no ser necesario continuar la flebotoma. Alternativamente, un rgimen de
dosis baja de cloroquina o hidroxicloroquina (por ejemplo, 125 mg de fosfato de cloroquina
dos veces por semana), que moviliza el exceso de porfirinas en el hgado y promueve su
excrecin, es una alternativa til a la flebotoma, especialmente cuando la flebotoma est
contraindicada o mal tolerada. Imgenes heptica puede detectar o excluir el carcinoma
hepatocelular complica. Tratamiento flebotoma para el PCT en pacientes con enfermedad
renal en fase terminal se facilita mediante la administracin de eritropoyetina.
La porfiria cutnea eritropoytica
La porfiria cutnea eritropoytica, porfiria eritropoytica congnita (CEP) y EPP, y su
forma ligada al cromosoma X recientemente reconocida, XLP, se caracteriza por
elevaciones de porfirinas en la mdula sea y los eritrocitos y generalmente se presentan
con cutnea
fotosensibilidad en la infancia o la niez temprana,
1,8
o en el caso de los CEP, incluso en el
tero como hidropesa fetal no inmune.
27

Congenitalerythropoieticporphyria
CEP es un trastorno autosmico recesivo que resulta de la marcadamente deficiente, pero
no ausente, la actividad de URO-sintasa y la acumulacin resultante de uroporfirina I y
coproporfirina I ismeros
1,27
(Tabla 2). Uroporfiringeno I, que se deriva de la ciclizacin
no enzimtica del sustrato HMB, es metabolizada por URO-descarboxilasa a
coproporfiringeno I, pero este ltimo no es un sustrato para COPRO-oxidasa. CEP se
asocia a anemia hemoltica y fotosensibilidad cutnea severa. El exceso de porfirinas
tambin se depositan en los dientes y los huesos.
Clinicalmanifestations
Fotosensibilidad cutnea grave comienza en la primera infancia en la mayora de los casos.
27
La enfermedad puede ser reconocida en el tero como una causa de la hidropesa fetal no
inmunitaria. La piel sobre las zonas expuestas a la luz es friable, y ampollas y vesculas son
propensos a la ruptura y la infeccin (Figura 3). Engrosamiento de la piel,
hipopigmentacin focal y la hiperpigmentacin, hipertricosis y de la cara y las
extremidades son caractersticos. Infeccin y la resorcin sea secundaria puede llevar a la
desfiguracin de la cara y las manos. Los dientes son de color marrn rojizo y fluorescencia
sobre la exposicin a la luz ultravioleta de onda larga. La hemlisis es probablemente el
resultado de la aumento marcado en las porfirinas de eritrocitos y conduce a
esplenomegalia. Se ha descrito una forma de aparicin ms tarde, ms leve de la
enfermedad.
28,29
Sin embargo, varios de estos pacientes despus de inicio tenan una
neoplasia mieloide (trastorno generalmente mielodisplsico) y se encontr que tenan
actividad URO-sintasa en eritrocitos normal, y no de la lnea germinal URO-sintasa
(UROS) o mutaciones GATA1; esta entidad se denomin uroporphyria eritropoytica,
presumiblemente debido a que slo un clon de menor importancia de las clulas
uroporphyric

Figura 3. Porfiria eritropoytica congnita. (A) Un paciente CEP severamente afectados que ha tenido varias lesiones en la piel causadas
por el sol. Las ampollas cutneas y las vesculas se rompen y se hicieron secundariamente infectadas, lo que lleva a la afectacin sea y
la prdida resultante de los rasgos faciales y los dgitos. (B) Nota dientes descoloridos de color marrn, que son fluorescentes
(erythrodontia) cuando se expone a la luz ultravioleta. El erythrodontia es el resultado de la acumulacin de uroporfirina I y
coproporfirina I en sus dientes. (C) La orina de un paciente que presenta fluorescencia roja CEP bajo luz ultravioleta (izquierda) y de una
persona sana (a la derecha).
tenido UROS somticas mutaciones que causan la acumulacin I uroporfiringeno y el
fenotipo de inicio tardo.
30

Diagnstico
Uroporfirina y coproporfirina (en su mayora de tipo I ismeros) se acumulan en la mdula
sea, eritrocitos, plasma, orina y heces en circulacin. El diagnstico se confirma mediante
la demostracin de la actividad marcadamente deficiente URO-sintasa o la identificacin de
mutaciones especficas en el gen UROS. La enfermedad se puede detectar en el tero
mediante la medicin de porfirinas en el lquido amnitico y la actividad URO-sintasa en
clulas amniticas o vellosidades corinicas cultivadas, o por la deteccin de mutaciones
UROS especficos de la familia. Hasta la fecha, UROS 35 mutaciones se han identificado,
incluyendo 4 en su promotor-eritroide especfica, y las correlaciones genotipo / fenotipo
han identificado pacientes con manifestaciones severas y ms leves.
13,27,31
Una variante
ligada al cromosoma X de CPA causada por una mutacin en GATA1, una factor de
transcripcin ligada al cromosoma X que se une a la globina de genes y promotores de
genes de biosntesis del grupo hemo y potenciadores, ha sido reportado.
32
Ms
recientemente, se encontr un paciente CEP severamente afectada con 2 mutaciones UROS
tener una mutacin en el gen ALAS2 ganancia de funcin , que aument la gravedad de la
enfermedad en comparacin con los hermanos afectados que no tenan la mutacin ALAS2.
33

Tratamiento
Los casos graves a menudo requieren transfusiones crnicas para la anemia, que se pueden
iniciar en el tero. Transfusiones de eritrocitos crnicas suficientes para suprimir la
eritropoyesis son eficaces en la reduccin de la produccin de porfirina pero dan como
resultado la sobrecarga de hierro y otras complicaciones.
34
Proteccin de la luz solar es
esencial, y el trauma menor de la piel deben ser evitados. Para complicar las infecciones
bacterianas deben ser tratados con prontitud. La mdula sea y trasplante de sangre del
cordn han demostrado su eficacia en
varios nios dependientes de transfusiones,
32,35
proporcionar la justificacin para la terapia
gnica de clulas madre.
27,36
Recientemente, los esfuerzos para rescatar a la

Figura 4. Protoporfiria eritropoytica. (A) Un paciente EPP despus de la exposicin al sol. Tenga en cuenta el color rojizo y aspecto
hinchado de su rostro y (B) la cicatrizacin y engrosamiento de la piel en el dorso de la mano debido a las mltiples exposiciones al sol /
luz.
mutacin UROS comn (C73R) con una chaperona farmacolgica y / o inhibidor de la
proteasa fueron reportados.
37

EPP y XLP
PPE es un trastorno autosmico recesivo que resulta de mutaciones en el gen FECH que
notablemente a reducir la actividad de la FECH, la ltima enzima de la va de biosntesis de
hemo. EPP es la porfiria eritropoytica ms comn y la porfiria ms frecuente en los nios.
1
Recientemente, una forma clnicamente indistinguibles ligada al cromosoma X de EPP,
XLP, se identific que los resultados de ganancia de funcin de las mutaciones en el ltimo
exn del gen ALAS2 que prematuramente truncar el carboxilo-terminal de la enzima
ALAS2-eritroide especfica codificada y aumentar su actividad.
8

Clinicalmanifestations
Fotosensibilidad de la piel, que difiere de la de otras porfirias, por lo general comienza en la
primera infancia y consiste en dolor, enrojecimiento y picazn que ocurre dentro de
minutos de exposicin al sol (Figura 4). Las lesiones vesiculares son poco comunes. El
dolor ardiente que se desarrolla poco despus de la exposicin al sol puede ser insoportable,
y no mejora con analgsicos narcticos. Posteriormente, el rea expuesta se vuelve roja e
hinchada. Las vesculas y ampollas son escasas y se producen en slo 10% de los
casos.Cambios crnicos de la piel pueden incluir liquenificacin, pseudovesculas
coriceas, ranurado labial, y cambios en las uas. Cicatrizacin grave es rara, como son los
cambios de pigmentacin, la friabilidad y el hirsutismo. La hemlisis y anemia suelen estar
ausentes o leves. Los pacientes tambin se han descrito con queratosis palmar.
38
Adems,
los pacientes de EPP ms tarde de aparicin asociados con sndromes myleoplastic se han
descrito.
39
pacientes de EPP y XLP pueden tener enfermedad del hgado que puede causar
anomalas de menor importancia de la funcin heptica o resultar en insuficiencia heptica.
Enfermedad heptica Protoporphyric puede causar dolor abdominal severo, especialmente
en el cuadrante superior derecho, y el dolor de espalda. Los clculos biliares formados al
menos en parte de protoporfirina puede ser sintomtico en pacientes de EPP, especialmente
en los nios, y necesitan ser excluido como causa de la obstruccin biliar en pacientes con
descompensacin heptica.
40
Sin embargo, en el 5% de los pacientes, la acumulacin de
protoporfirina causa la enfermedad del hgado que puede ser crnica, pero a veces se
desarrolla rpidamente y puede progresar a insuficiencia heptica y la muerte.
Diagnstico
La fuente primaria de exceso de protoporfirina en PPE y XLP es el de reticulocitos de
mdula sea, y las clulas eritroides exponer fluorescencia roja cuando se examinaron por
microscopa de emisin de fluorescencia a 620 nm con excitacin a 405 nm. El diagnstico
de EPP y XLP se hace poniendo de manifiesto valores protoporfirinas eritrocitos. En el
EPP, protoporfirina eritrocitaria es casi todo gratis (no complejo con zinc) y est destinada
principalmente a la hemoglobina. En XLP, libre y protoporfirina de zinc se increment
tanto en los eritrocitos.
8
niveles en la orina de las porfirinas y precursores de porfirina son
normales. El diagnstico bioqumico est mejor confirmada por anlisis de mutacin de los
FECH y ALAS2 genes. Hasta la fecha, 135 FECH mutaciones de prdida offunction han
sido identificados, incluyendo un alelo baja expresin comn (IVS3-48T C), que est
presente en 10% de los blancos europeos con diferentes frecuencias en otros grupos tnicos
/ raciales.
41
Muchas mutaciones de prdida de funcin da lugar a una protena enzimtica
inestable o ausente. El IVS3-48T comn C empalme mutacin resulta en 25%
transcripciones FECH normales.La mayora de los pacientes del EPP ( 90%) tienen un
FECH mutacin de prdida de funcin en cis y el alelo comn baja expresin en trans , lo
que resulta en el 15% -25% de la actividad normal de la FECH. En 5% -10% de las familias
de EPP, 2 FECH
Se han encontrado mutaciones de prdida de funcin.
25,41,42
Estos pacientes pueden tener un
fenotipo EPP variante con queratosis palmar.
38
Los 2 exn 11 ALAS2 mutaciones que
causan XLP alterar la secuencia de aminocidos carboxylterminal y dar lugar a una mayor
actividad ALAS2 y la acumulacin de libres y de zinc-protoporfirina.
8
En Europa
occidental, XLP representa menos del 5% de los casos con el
Fenotipo EPP.
42

Patogenesia
La protoporfirina se acumula principalmente en los reticulocitos de la mdula sea durante
la sntesis de la hemoglobina, y luego aparece en el plasma, se recoge en el hgado y se
excreta en la bilis y las heces. La protoporfirina absorbido por la piel y los vasos
sanguneos se fotoactivado por el sol / la luz, dando lugar a la fotosensibilidad cutnea. El
mecanismo responsable de la acumulacin de protoporfirina, incluso en la presencia de
hierro adecuada, no est claro y es el foco de la investigacin actual.
La protoporfirina es insoluble a pH neutro, y las cantidades en exceso formar estructuras
cristalinas en las clulas del hgado y puede disminuir el flujo de la bilis heptica en ratas
biliares fstula. Enfermedad heptica rpidamente progresiva en EPP humana est asociada
con el aumento de los niveles de protoporfirina en el hgado, plasma y los eritrocitos y
aumento de la fotosensibilidad. Complicaciones hepticas parecen ser mayores en el EPP
autosmico recesivo debido a 2
FECH mutaciones y en XLP.
43

Tratamiento
Evitar la exposicin al sol y el uso de ropa diseada para proporcionar una proteccin para
las condiciones con fotosensibilidad crnica son esenciales. Oral-caroteno (120-180 mg /
dl), lo que provoca una decoloracin leve de la piel debido a carotenemia, puede mejorar la
tolerancia a la luz solar, pero los efectos beneficiosos pueden ser limitados. Recientemente,
los estudios clnicos han demostrado que el tratamiento con un anlogo de la hormona-
melanocytestimulating, que se oscurece la piel, puede aumentar la tolerancia a la
exposicin a la luz solar sin dolor.
44

Tratamiento de las complicaciones hepticas es difcil.La colestiramina y otros absorbentes
de porfirina, tales como el carbn activado, pueden interrumpir la circulacin
enteroheptica de protoporfirina y promover su excrecin fecal, que conduce a cierta
mejora. La plasmafresis y hemina intravenosa son a veces beneficioso. Sin embargo, el
trasplante de hgado puede ser necesaria y es a menudo exitosa en el corto plazo, pero la
enfermedad heptica con el tiempo vuelve a aparecer en el hgado trasplantado debido a la
produccin continua de la mdula sea de un exceso de protoporfirina (para una revisin,
ver McGuire et al
45
). El tratamiento post-trasplante con hemina y plasmafresis puede
ayudar a prevenir la recurrencia. Sin embargo, el trasplante de mdula sea, que ha tenido
xito en la EPP humana y prevenir la enfermedad heptica en un modelo de ratn,
46
deben
ser considerados junto con o despus de un trasplante de hgado.
En conclusin, los errores innatos de la biosntesis del grupo hemo, las porfirias son un
grupo heterogneo de trastornos metablicos que a menudo son diagnosticados y tratados
por hematlogos. Los recientes avances en nuestra comprensin de estos trastornos
incluyen el reconocimiento de sus variantes heterogeneidad y enfermedades genticas, el
diagnstico molecular mejora, las correlaciones genotipo / fenotipo, y los tratamientos
actuales y experimentales. La investigacin actual se centra en el desarrollo de genes y la
madre de reemplazo celular, chaperonas farmacolgicas para rescatar enzimas mutantes
mal plegadas y futuros esfuerzos para corregir mutaciones especficas en clulas madre
pluripotentes inducidas de pacientes con porfiria seguido de trasplante de hepticas o
eritroides derivados y las clulas corregidas. Los avances recientes y futuros deben mejorar
notablemente nuestro diagnstico y tratamiento de estas enfermedades.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Sra. Nicole Kelly por su ayuda en la preparacin del manuscrito
y al Dr. David Bishop por su revisin crtica y sugerencias tiles.
Este trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud, como la Red de
Enfermedades Raras de Investigacin Clnica del Consorcio porfirias (U54 subvencin
DK083909 y beca de investigacin 5 R01 DK026824).
Revelaciones
Divulgacin de conflictos de intereses: Los autores declaran no tener intereses financieros
en competencia.El uso fuera de etiqueta del medicamento: RJD fue el investigador
principal de un estudio multicntrico de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo, doble
ciego estudio que evala la seguridad y eficacia de afamelanotide (Aalpha-hormona
estimulante de melanocitos) para el tratamiento de protoporfiria eritropoytica. El
patrocinador fue Clinuvel Pharmaceuticals Limited. RJD no tiene ninguna relacin
financiera con la empresa.
Correspondencia
Robert J. Desnick, Departamento de Gentica y Ciencias Genmicas, Mount Sinai School
of Medicine, Caja de 1498, la Quinta Avenida y la 100th St, New York, NY 10029 a 6574;
Telfono: 212-659-6700; Fax: 212-3601809; e-mail: robert.desnick @ mssm.edu.
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