Funciones de La Insulina

Introduccin a las Actividades de Insulina
Secrecin de la Insulina
Acciones de la Insulina
Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Accin de la
Insulina
La Sealizacin de Wnt, el GLP-1 y la Secrecin de Insulina
Resistencia a la Insulina
Las Ceramidas y la Resistencia a la Insulina
Hexosamina Biosntesis y Resistencia a la Insulina
La Insulina de Accin y Funciones de las Clulas Endoteliales
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Introduccin a las Actividades de Insulina
La insulina es una hormona principal que regula el metabolismo de secretada por las
-clulas de la islotes de Langerhans del pncreas. La principal funcin de la insulina es
contrarrestar la accin concertada de varias hormonas generadoras de hiperglicemia y
para mantener bajos los niveles de glucosa en sangre. Adems de su papel en la
regulacin metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipognesis, disminuye la
liplisis, y aumenta el transporte de aminocidos en las clulas. Debido a que hay
numerosos hormonas, trastornos hiperglucmicos no tratados asociados con la insulina
generalmente llevar a la hiperglucemia severa y acortamiento de la vida.

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La insulina tambin ejerce actividades tpicamente asociadas con factores de crecimiento. La insulina es un
miembro de una familia de estructuralmente y funcionalmente similar molculas que incluye la insulina-como
factores de crecimiento (siglas en Ingls: IGF-1 y IGF-2), y relaxina. La estructura terciaria de las cuatro molculas
es similar, y todas tienen promotora del crecimiento actividades. La insulina estimula y modula la transcripcin
translocacin de protenas, el crecimiento celular, la sntesis de ADN, y la replicacin celular, efectos que tiene en
comn con los factores de crecimiento similares a la insulina y relaxina.
La insulina ejerce todas sus actividades biolgicas,
tanto como una hormona y como un factor de crecimiento,
mediante la unin a un complejo receptor de la superficie
celular. El receptor de insulina es un miembro de la que
abarca la membrana familia de receptores que alberga la
actividad de la tirosina quinasa intrnseca. Sin embargo, el
receptor de la insulina es nico en que es un complejo
heterotetramrico compuesto por dos completamente
extracelular -pptidos que estn unidas por puentes
disulfuro de los dos transmembrana que abarca la -
pptidos. Tanto la - y -subunidades del receptor
complejos se derivan de un solo gen (smbolo = INSR).
Este procesamiento del receptor es una reminiscencia del
procesamiento de la protena preproinsulina que conduce a
dos pptidos (A y B) disulfided unidos entre s para formar
la insulina bioactiva. Dos variantes de corte y empalme de
la alterantive preproprotena receptor de la insulina se
generan a partir del precursor de ARNm INSR. Un
formulario contiene exn 11 secuencias (denominado
formulario IR-B), mientras que el IR-A forma no lo hace. El
resultado de la splicing alternativo es que la -subunidad
de la forma de IR-B tiene una de 12 aminocidos extensin
en su extremo C-terminal. Esta forma de la -subunidad se
conoce como CT. La insulina receptor tambin se puede
unir los factores de crecimiento relacionados mencionados
anteriormente, el IGF-1 e IGF-2. Cuando la insulina se une
al receptor que activiates la actividad tirosina quinasa
intrnseca de la -subunidades resultantes en autophoshorylation del receptor. Estos autophosphorylations ocurrir
en entre 6 y 13 residuos de tirosina con las observadas con mayor frecuencia son tirosinas en la posicin de
aminocido 1316, 1322, 1146, 1150, y 1151 en las porciones intracelulares de la -subunidades.
Mltiples funciones de la insulina. Cuando la insulina se une a su receptor desencadena la
autofosforilacin del receptor que genera sitios de atraque para las protenas sustrato del receptor de insulina
(IRS-1IRS4). Protenas IRS, a su vez desencadenan la activacin de una amplia gama de protenas
transductoras de seal (muy simplificado en esta Figura). Los resultados finales de la activacin del receptor
de la insulina son muy variadas y en muchos casos del tipo de clula especfico, pero incluye alteraciones en
el metabolismo, los flujos de iones, la translocacin de protenas, las tasas de transcripcin, y las
propiedades de crecimiento de las clulas de respuesta. Las flechas representan , activacin de funciones
positivas. T-lneas representan funciones inhibidoras. La mayora de las abreviaturas se describen en el texto
a continuacin. PDE = fosfodiesterasa, GS = glucgeno sintasa, HSL = lipasa sensible a hormonas, ACC =
acetil-CoA carboxilasa, ACL = ATP-citrato liasa.
Todas las respuestas post-receptor iniciadas mediante la unin a su receptor de la insulina estn mediadas
como consecuencia de la activacin de varios divergentes y / o interseccin de vas de transduccin de seal.
Estos incluyen la asociacin de sustratos del receptor de insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y
IRS4) con el receptor resulta en la activacin de fosfatidilinositol-3-quinasa (siglas en Ingls: PI3K) y factor de
crecimiento protena de unin al receptor 2 (siglas en Ingls: GRB2). Activado PI3K fosforila fosfolpidos de la
membrana, la principal producto sea fosfatidilinositol-3 ,4,5-trifosfato (PIP
3
). PIP
3
, a su vez activa la enzima, PIP
3
quinasa dependiente de 1 (siglas en Ingls: PDK1). PDK1 activa otra quinasa llamada protena quinasa B, PKB
(tambin llamada Akt). PKB/Akt a continuacin, ejerce efectos sobre numerosos caminos que finalmente regulan
la homeostasis de lpidos y carbohidratos. La captacin de glucosa mediada por la insulina implica activado
PDK1 que fosforila algunas isoformas de la protena quinasa C, PKC. La isoforma PKC, PKC/, fosforila
vesculas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4, lo que resulta en su migracin a y la
fusin con, la membrana plasmtica. Esto se traduce en un aumento de la captacin de glucosa y el
metabolismo. La activacin de GRB2 resultados en la transduccin de seales a travs de la protena G
monomrica, RAS. La activacin de RAS en ltima instancia conduce a cambios en la expresin de numerosos
genes a travs de la activacin de los miembros de las extracelular quinasas reguladas por seales, ERK.
Adems de sus efectos sobre actividad de la enzima, insulina ejerce efectos sobre la transcripcin de
numerosos genes, efectos que los estn mediados principalmente por la actividad regulada de protenas esterol
regulado elemento vinculante, SREBP. Estos efectos transcripcionales incluyen (pero no estn limitados a) el
aumento de la glucoquinasa, piruvato quinasa del hgado (siglas en Ingls: L-PK), lipoprotena lipasa (siglas en
Ingls: LPL), cido graso sintasa (siglas en Ingls: FAS) y acetil-CoA carboxilasa (siglas en Ingls: ACC) la
expresin de genes, y la disminucin de la glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa (siglas en Ingls: PEPCK) la expresin de genes.
Regreso al inicio
Secrecin de la Insulina
La funcin ms importante de la insulina es contrarrestar la accin concertada de varias hormonas que
causan hiperglicemia y de mantener niveles de glucosa sangunea bajos. Debido a que existen varias hormonas
hiperglicemiantes, enfermedades que no se tratan y que estn asociadas con la insulina generalmente conducen
a hiperglicemia severa y una disminucin de la expectativa de vida.
Adems de su papel en la regulacin del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipognesis,
Glucosa Diabetes insulina Metabolismo Resistencia para
Adems de su papel en la regulacin del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipognesis,
disminuye la liplisis, e incrementa el transporte de aminocidos a la clula. La insulina tambin modula la
trascripcin, alterando el contenido celular de numerosos mRNA. La insulina estimula el crecimiento, la sntesis
de DNA, y la replicacin celular, efectos que son comunes a los de los factores de crecimiento similares a la
insulina (IGFa) y a la relaxina.
La insulina se sintetiza como una preprohormona en las clulas- de los islotes de Langerhans en el
pncreas. La secuencia lder de la preprohormona es eliminada en la cisterna del retculo endoplasmtico y la
hormona es empaquetada en vesculas secretorias en el Golgi, es plegada en su estructura nativa, y fijada en su
conformacin por la formacin de 2 uniones disulfuro. Una actividad de proteasa especfica rompe la molcula,
que se disocia como pptido C, dejando el pptido amino terminal B unido por un puente disulfuro al pptido
carboxiterminal A.
La secrecin de insulina por las clulas- es regulada principalmente por los niveles de glucosa. Un
incremento en el ingreso de glucosa a las clulas- del pncreas conduce a un concomitante incremento en el
metabolismo. El incremento en el metabolismo lleva a una elevacin del radio ATP/ADP. Esto a su vez lleva a la
inhibicin de un canal de potasio sensible al ATP (canal K-ATP). El resultado neto es la despolarizacin de la
clula llevando a un influjo de Ca
2+
y a la secrecin de insulina.
El canal KATP es un complejo de 8 polipptidos que comprenden cuatro copias de la protena codificada
por el gen ABCC8 (cassette de unin ATP, subfamilia C, miembro 8) y cuatro copias de la protena codificada
por el gen KCNJ11 (canal de potasio inwardly-rectifying, subfamilia J, miembro 11). La protena ABCC8
codificada tambin se conoce con el nombre de receptor de sulfonilurea (SUR). La protena KCNJ11 codificada
forma la parte central del canal KATP y se llama Kir6.2. Como podra esperarse, el papel de los canales KATP
en la secrecin de insulina presenta un blanco teraputico viable para el tratamiento de la hiperglicemia debido a
la insuficiencia de insulina como es tpico de la diabetes tipo-2.
Incrementos crnicos en otras numerosas hormonas, como la hormona de crecimiento, lactgeno
placentario, estrgenos, y progestgenos, aumentan la secrecin de insulina, probablemente incrementando el
mRNA de la preproinsulina y de enzimas involucradas en el procesamiento de la preprohormona.
Regreso al inicio
Acciones de la Insulina
La insulina, secretada por las clulas- del pncreas, entra directamente al hgado por va de la vena porta,
en donde ejerce efectos metablicos profundos. Estos efectos son la respuesta de la activacin del receptor de
la insulina que pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que tienen una actividad de tirosina
cinasa intrnseca (vea Transduccin de Seales). El receptor de la insulina es un heterotetrmero de 2 sub-
unidades extracelulares unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades transmembrana . Con relacin a la
homeostasis de glucosa heptica, los efectos de la activacin del receptor son eventos especficos de
Metabolismo Resistencia para Glucosa en sangre Receptores
fosforilacin que llevan a un incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminucin concomitante en
la secrecin de glucosa por el hgado a la circulacin como se esquematiza luego (solamente se representan
aquellas respuestas en el nivel de fosforilacin de la sintasa de glicgeno y de la glicgeno fosforilasa).
Acciones de las interacciones del receptor de insulina de la insulina a nivel de receptor de insulina
sustrato-1 (IRS1) y la activacin de la cascada de quinasa que conduce a la alteracin actividades de la
glucgeno fosforilasa y la sintasa de glucgeno. PI3K = fosfatidilinositol-3-quinasa; PIP
2
= fosfatidilinositol-4,5-
bifosfato; PIP
3
= fosfatidilinositol-3,4,5-difosfato; PDK1 = PIP
3
-dependiente protena quinasa; Tsc1 y Tsc2 =
esclerosis tuberosa supresores tumorales 1 (hamartina) y 2 (tuberina); Rheb = Ras homlogo enriquecido en el
cerebro; mTOR = mamferos objetivo de rapamicina. PKB/Akt = protena quinasa B/Akt2; GSK3 = glucgeno
sintasa quinasa-3; S6K = 70 kDa protena ribosomal S6 quinasa, tambin llamado p70S6K. La activacin de la
insulina mediada por mTOR tambin conduce a cambios en la sntesis de protenas (ver ms abajo).
Acciones de la interaccin insulina-receptor de la insulina en la homeostasis del glicgeno indicando el
papel de la protena que se une al glicgeno (PTG) formando complejos con muchas enzimas y sustratos. La
PTG es una subunidad del PP1. Tambin esta diagramada la respuesta a la insulina del transporte de glucosa
hacia el interior de las clulas por medio de la translocacin del transportador GLUT4 a la membrana celular.
GS/GP cinasa = cinasa glicgeno sintasa:glucgeno fosforilasa. PP1= protena fosfatasa 1. Las flechas
indican direccin del flujo o efectos positivos, las lneas T representan efectos inhibitorios.
En la mayora de tejidos no hepticos, la insulina aumenta el ingreso de glucosa incrementando el nmero de
transportadores de glucosa en la membrana celular: GLUTs. Los transportadores de glucosa estn en un estado
continuo de movimiento. Un incremento en el contenido de GLUTs en la membrana celular se obtiene por un
aumento en el reclutamiento de los transportadores a la membrana de la clula, que se obtienen de una reserva
especial de transportadores preformados que se localizan en el citoplasma. GLUT1 esta presente en la mayora
de tejidos, GLUT2 se encuentra en las clulas- del pncreas, hgado, intestino, y rin, GLUT3 se encuentra en
las neuronas, GLUT4 se encuentra en el corazn, tejido adiposo y msculo esqueltico y GLUT5 se encuentra en
el cerebro y los testculos.
En el hgado el ingreso de glucosa se incrementa dramticamente debido a la actividad incrementada de las
enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK-1), y piruvato cinasa (PK), las enzimas claves reguladoras de la
gluclisis. Los efectos ltimos son inducidos por la activacin dependiente de la insulina de la fosfodiesterasa,
con disminucin de la actividad de a PKA y disminucin de fosforilacin de la piruvato cinasa y fosfofructocinasa-
2, PFK-2. La defosforilacin de la piruvato cinasa incrementa su actividad mientras que la defosforilacin de la
PFK-2 le hace mas activa como cinasa. La actividad de cinasa de la PFK-2 convierte la fructosa-6-fosfato en
fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BP). La F2,6BP es un activador alostrico potente de la enzima limitante de la
gluclisis la PFK-1, y es un inhibidor de la enzima gluconeognica, fructosa-1,6-bifosfatasa. Adems, fosfatasas
especificas para las formas fosforiladas de las enzimas glucolticas aumentan su actividad bajo la influencia de la
insulina. Todos estos eventos llevan a la conversin de las enzimas glucolticas a sus formas activas y
consecuentemente a un incremento significativo de la gluclisis. Adems, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa
se disminuye. El efecto neto es un aumento en el contenido de glucosa en el hepatocito y de sus derivados
fosforilados, con la disminucin de la glucosa sangunea.
Adems de los eventos descritos anteriormente, la disminucin del cAMP y el aumento de la actividad de la
protena fosfatasa se combinan para convertir a la glicgeno fosforilasa en su forma inactiva y a la glicgeno
sintasa a su forma activa, con el resultante de que no solamente la glucosa es dirigida a productos glucolticos,
sino tambin a que el contenido del glicgeno se incremente.
Todas las respuestas post-receptor que se inician por la unin de la insulina a su receptor son mediadas
como consecuencia de la activacin de varias vas de transduccin. Estas incluyen activacin del receptor de la
fosfatidilinositol-3-cinasa, PI3K. La activacin de la PI3K involucra una conexin a la activacin del receptor de
sustratos del receptor de la insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y IRS4). La PI3K activada
fosforila fosfolpidos de membrana, siendo uno de los principales productos el fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato,
(PIP
3
). El fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato a su vez activa las enzimas protena cinasa B, PKB (tambin llamada
Akt), la cinasa dependiente de PIP3, (PDK), algunas isoformas de la protena cinasa C, PKC (principalmente
PKC-l) y la cinasa p70S6K (small ribosomal subunit protena 6 (p70)). La va de la MAP cinasa tambin es
activada por activacin por parte del receptor de la protena tirosin fosfatasa (SHP-2) o por la protena ligadora
del receptor del factor de crecimiento (GRB2).
Con relacin a las respuestas a la insulina, la activacin de la PKB y de la PKC-l lleva a la translocacin de
molculas de GLUT4 a la superficie celular lo que resulta en un incremento en el ingreso de glucosa que es
significativo en el msculo esqueltico. La activacin de la PKB tambin lleva a la fosforilacin e inhibicin de la
glicgeno sintasa cinasa-3 (GSK3), que es una cinasa reguladora importante de la homeostasis del glicgeno.
Adems, la PKB fosforila e inhibe la actividad de un factor de trascripcin (FKHRL1), ahora llamado FoxO3a)
que tiene actividad pro-apopttica. Esto resulta en una disminucin de la apoptosis en respuesta a la accin de
la insulina.
El papel de la insulina en la estimulacin de la sntesis de protena se produce en el nivel de iniciacin de la
traduccin y el alargamiento y se ejerce principalmente a travs de una cascada que conduce a la activacin de
mamferos objetivo de rapamicina, mTOR, una protena con homologa a una familia de protenas identific por
primera vez en la levadura que enlazar con el frmaco inmunosupresor, la rapamicina. La rapamicina recibe su
nombre de la hecho de que el compuesto se aisl de la bacteria Streptomyces hygroscopicus descubierto en la
Isla de Pascua (Rapa Nui). mTOR es una quinasa cuya acciones catalticas dominio homologa significativa con
lpidos quinasas de la familia de PI3K.
mTOR es en realidad un componente de dos distintas complejos multiproteicos denominado mTORC1 y
mTORC2 (mTOR complejo 1 y mTOR complejo 2). La actividad de mTORC1 es sensible a la inhibicin por la
rapamicina por mientras mTORC2 no lo es. En el contexto de la actividad de la mTOR, mTORC1 es la central
complejo, ya que es responsable de la integracin de una serie diversa de la seal cascadas de transduccin
iniciadas por los cambios en el comercio intra y extracelular eventos. La activacin y / o regulacin de mTORC1
est implicado en el control de la proliferacin celular, la supervivencia, el metabolismo y el estrs respuestas.
Estos eventos pueden ser desencadenada por la disponibilidad de nutrientes, glucosa, oxgeno, y numerosos
diferente tipos de activacin de los receptores de la superficie celular, cada uno de los cuales finalmente inciden
sobre la actividad de mTORC1. Los componentes de los mamferos mTORC1 incluyen mTOR, Raptor (protena
reguladora asociada de la TOR), Deptor (DEP dominio que contiene la mTOR-que interactan las protenas),
mLST8 (homlogo mamfero de la levadura LST8), y PRAS40 (rico en prolina Akt / PKB sustrato de 40kDa).
Deptor y PRAS40 son inhibidores de la actividad de mTOR en el complejo. PRAS40 es un ave rapaz de unin
protena que est directamente fosforilada por la mTOR, lo que impide PRAS40 inhibicin de mTOR.
Los componentes de mTORC2 mamferos incluyen mTOR, Deptor, mLST8, SIN1, Poctor (protena
observada con Rictor, tambin conocida como PRR5L para rico en prolina 5-protena similar), y Rictor
(rapamicina insensible compaero de mTOR). mTORC2 est implicado en el control de la actividad de quinasa
de suero- y glucocorticoides-inducida (SGK). La activacin completa de Akt/PKB requiere la participacin de
mTORC2.
Cascada mediada por la insulina que incrementa la traduccin (no intenta ser una descripcin completa de
todos los blancos de la accin de la insulina que afectan la proporcin de traduccin). Tambin se indica el
efecto de un incremento en el radio AMP a ATP que activa la cinasa activada por el AMP. STK11-LKB1-PJS =
serina-treonina cinasa 11, gen del sndrome Peutz-Jeghers. IRS1 = sustrato del receptor de la insulina-1; PI3K
= fosfatidilinositol-3-cinasa; PIP
2
= fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PTEN = fosfatasa y homologo de la tensina;
PDK1 = PIP
3
-protena cinasa dependiente; Tsc1 y Tsc2 = supresores de tumores "tuberous sclerosis"; Rheb =
homologo de Ras enriquecido en el cerebro; mTOR = blanco de la rapamicina en mamferos. Akt-PKB =
protena cinasa B; GSK3 = cinasa glicgeno sintasa-3.
La activacin de mTOR lleva a la fosforilacin y activacin de la p70S6K que a su vez lleva a un incremento
en la fosforilacin de la cinasa eEF2. La cinasa eEF2 normalmente fosforila a eEF2 llevando a una disminucin
en su papel en la traduccin elongacin. Cuando la cinasa eEF2 ha sido fosforilada por la p70S6K esta es
menos activa para fosforilar eEF2, as el eEF2 es mucho mas activo en respuesta a la accin de la insulina. Se
ha demostrado que tanto el mTOR como la p70S6K fosforilan al regulador de la iniciacin de la traduccin, la
protena ligadora eIF-4E, 4E-BP. La fosforilacin de 4E-BP previene que este se una a eIF-4E, las
consecuencias de lo que normalmente llevaran a la reduccin en la traduccin elongacin. Como consecuencia
de la accin concertada de mTOR y p70S6K, la accin de la insulina resulta en un incremento en la sntesis de
protena.
La insulina tambin tiene efectos profundos en la trascripcin de numerosos genes, efectos que son
primariamente mediados por la funcin regulada de la protena SREBP, sterol-regulated element binding
protena. Estos efectos en la trascripcin incluyen (pero no se limitan a) aumento en la glucocinasa, piruvato
cinasa, lipoprotena lipasa (LPL), sintasa de cidos grasos (FAS) y acetil.CoA carboxilasa (ACC) y disminucin
en glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).
Por el contrario, la epinefrina disminuye la secrecin de insulina por una va de regulacin acoplada al cAMP.
Adems, la epinefrina contrarresta el efecto de la insulina en el hgado y tejidos perifricos, en donde se une a
receptores -adrenrgicos, induce la actividad de la adenilciclasa, incrementa el cAMP, y activa a la PKA de
forma similar al glucagn. Los ltimos eventos inducen la glucogenolisis y gluconeognesis las cuales son
hiperglicemiantes y que por tanto contrarrestan el efecto de la insulina en los niveles de la glucosa sangunea.
Adems, la epinefrina influye en la homeostasis de la glucosa a travs de su interaccin con receptores -
adrenrgicos.
Vas involucradas en la regulacin de la glicgeno fosforilasa por activacin de la epinefrina de los
receptores -adrenrgicos. Vea el metabolismo del glicgeno para los detalles de la accin de la epinefrina.
PLC- es fosfolipasa C-. El sustrato para la PLC- es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, (PIP
2
) y los productos
son inositol trifosfato, IP
3
y diacilglicerol, DAG. Igualmente fosforilaciones mediadas por la calmodulina llevan a
la inhibicin de la glicgeno sintasa.
Regreso al inicio
Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Accin de la Insulina
Dos de las muchas hormonas gastrointestinales tienen efectos significativos en la secrecin de la insulina y
regulacin de la glucosa. Estas hormonas son los pptidos similares al glucagn (principalmente el pptido
similar al glucagn-1, GLP-1) y el pptido insulinotrpico glucosa-dependiente (GIP). Estas dos hormonas del
intestino constituyen la clase de molculas a las que se refiere como incretinas. Las incretinas son molculas
asociadas con la estimulacin por el consumo de alimentos de la secrecin de insulina del pncreas.
Los detalles de las acciones del GLP-1 y GIP se pueden encontrar en la pgina de Intestino-Cerebro
Interacciones. El GLP-1 se deriva del producto del gen de proglucagn. Este gen codifica una preproprotena que
es procesada en forma distinta dependiendo del tejido en el que es sintetizada. Por ejemplo, en las clulas- del
pncreas la accin de la pro hormona conversora 2 lleva a la secrecin de glucagn. La accin de la pro
hormona conversora 1/3 lleva a la liberacin de varios pptidos incluyendo al GLP-1. Luego de la ingestin de
nutrientes se secreta GLP-1 a partir de las clulas entero endocrinas, clulas-L que se encuentran
predominantemente en el leo y colon con alguna produccin de este tipo de clulas en el duodeno y yeyuno. El
GLP-1 bio-activo consiste de dos formas: GLP-1 (7-37) y el GLP-1 (7-36) amida, este ultimo constituye la
mayora (80%) de la hormona circulante.
Las principales respuestas fisiolgicas a GLP-1 son glucosa dependientes de la secrecin de insulina, la
inhibicin de la secrecin de glucagn y la inhibicin de la secrecin cida gstrica y el vaciado gstrico. Este
ltimo efecto dar lugar a aumento de la saciedad con una ingesta reducida de alimentos junto con un reduccin
en el deseo de ingerir alimentos. La accin del GLP-1 en el nivel de insulina y glucagn resultados en la
secrecin de una reduccin significativa en los niveles circulantes de glucosa tras la ingesta de nutrientes. Esta
actividad tiene una importancia evidente en el contexto de la diabetes, en particular, la hiperglucemia asociada
con un mal control de la diabetes tipo 2. La actividad hipoglucemiante de GLP-1 Es muy transitoria como la vida
media de esta hormona en la circulacin es menor de 2 minutos. La eliminacin de bioactivos de GLP-1 es una
consecuencia de la N-terminal protelisis catalizada por dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP4). para ms
informacin completa sobre las actividades de DPP4 ir a la pgina de DPP4.
Regreso al inicio
La Sealizacin de Wnt, el GLP-1 y la Secrecin de Insulina
Aunque gran parte de la investigacin que ha llevado a una comprensin detallada de las vas de
transduccin de seales iniciada por Wnts se llev a cabo en modelos de desarrollo temprano, la evidencia ha
ido acumulando que demuestran una significativa papel para el Wnts en el control del metabolismo. En particular,
la accin de Wnt ha Se ha demostrado que intervienen en el control metablico a travs de sus acciones tanto en
Diabetes e insulina Receptores Terapia celular Protena
el intestino y el pncreas. Adems, la sealizacin de Wnt se ha demostrado que interactuar con las vas de
sealizacin inducida por la insulina.
En el intestino de Wnt se ha demostrado que estar involucrados en la expresin regulada de la Gen de GCG.
En las clulas intestinales enteroendocrinas L la expresin del gen GCG resultados en la produccin de GLP-1.
Segn lo indicado por encima de su, el GLP-1 ejerce efectos sobre el intestino, el pncreas y en el cerebro. En el
intestino de sus efectos conducen a una reduccin tasa de secrecin cida gstrica y el vaciado gstrico
reducido. En el pncreas GLP-1 induce la proliferacin de clulas y la inhibicin de la apoptosis de clulas .
En el cerebro de GLP-1 actinas resultar en aumento de la saciedad que lleva a reducir el deseo de la ingesta de
alimentos.
El gen promotor GCG regin contiene un potenciador que alberga una respuesta cannica de Wnt elemento
que se une TVC factores, en particular, la protena TCF7L2. Genoma gama de pantallas polimorfismos
asociados con diabetes tipo 2 ha demostrado que dos individuales polimorfismos de nucletidos (SNPs) en el
gen TCF7L2 fueron las ms frecuentemente ocurriendo SNPs asociados con esta enfermedad. La importancia
de Wnt en el el control de la produccin de GLP-1 fue demostrado por el hecho de que la reduccin / prdida de
o -catenina o TCF7L2 funcin bloquea completamente estimulada por la insulina la expresin del gen GCG
intestinal. En Adems, los efectos del GLP-1 en el pncreas (es decir, la proliferacin y anti-apoptosis) se realiza
a travs de las acciones de -catenina y TCF7L2. En el pncreas la insulina inhibe la expresin del gen conduce
a la reduccin de GCG la produccin de glucagn. Esta accin tiene significado fisiolgico, porque glucagn es
la principal hormona contra-reguladoras de accin de la insulina. La importante papel de TCF7L2 en la funcin
pancretica se puede demostrar en experimentos que conducen a la reduccin en los niveles de TCF7L2. En
este tipo de experimentos hay un aumento en la tasa de apoptosis de las clulas del pncreas, la reduccin de
la proliferacin de clulas , y disminuye la secrecin de insulina dependiente de glucosa.
La demostracin de la diafona entre los Wnt y sealizacin de la insulina vas es importante ya que estas
observaciones con el tiempo puede dar lugar a la novela enfoques para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
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Resistencia a la Insulina
Resistencia a la insulina (RI) se refiere a la situacin de interaccin mediante el cual la insulina con su
receptor no puede obtener posteriores eventos de sealizacin, como las representado en las figuras anteriores.
Metablicamente y clnicamente el ms perjudicial efectos de la RI se deben a trastornos en el control de la
insulina mediada por la glucosa y homeostasis de los lpidos en los tejidos primarios responden a la insulina:
hgado, esqueleto msculo y tejido adiposo. RI es un rasgo caracterstico que se encuentran asociadas con la
mayora de los casos de diabetes tipo 2. Adems, el RI es el rasgo distintivo de sndrome metablico (SM: en
Ingls = MetS). RI puede ocurrir por varias razones sin embargo, la mayora de los causa frecuente es la
hiperlipidemia y los estados pro-inflamatorias asociadas obesidad. Cmo un metabolismo anormal, como es
asociadas a la obesidad, llevar al desarrollo de la RI? La respuesta a esta pregunta se puede encontrar en los
efectos del exceso de cidos grasos libres (AGL) en el insulina de las vas de sealizacin mediada por
receptores en el tejido adiposo, el hgado y msculo esqueltico, as como el estado pro-inflamatorio inducido por
el txico efectos del exceso de cidos grasos libres, principalmente en el hgado y tejidos adiposos.
Los mecanismos precisos que subyacen a la promocin de un pro-inflamatorias Estado en las personas
obesas en la no del todo establecidas. Sin embargo, tanto adiposo tejidos y el hgado son importantes
mediadores de la inflamacin sistmica en la obesidad. Un modelo propone que la expansin del tejido adiposo
que se produce en la obesidad resultados en los adipocitos de gran tamao que tienen capacidades
metablicas que exceden lo local suministro de oxgeno. La hipoxia resultante conduce a la activacin de estrs
celular vas de respuesta que causa la inflamacin de clulas autnomas y la liberacin de citoquinas pro-
inflamatorias. Como parte de la inflamacin crnica de los adipocitos secretan quimiocinas como la IL-8 y la
protena quimiotctica de macrfagos-1 (MCP-1) que atraen a los macrfagos pro-inflamatorias en el tejido
adiposo. Estos tejido adiposo, los macrfagos activados secretan citoquinas que agravan an ms el estado
pro-inflamatorio. En el hgado, los procesos inflamatorios son tambin activa debido a la acumulacin excesiva
de cidos grasos y triglicridos que es la consecuencia de activar las vas de respuesta al estrs. En el hgado
Las clulas de Kupffer (macrfagos residentes del hgado) se activan por la generacin de especies reactivas
del oxgeno (ROS) y la induccin de respuestas de estrs. Estos activado Las clulas de Kupffer liberacin de
accin local citocinas que, como en el tejido adiposo, exacerba el medio ambiente pro-inflamatorias. Dentro de
la vasculatura saturadas AGL pueden activar directamente las vas pro-inflamatorias en clulas endoteliales y
derivado de las clulas mieloides que resulta en la induccin y la propagacin de una visin sistmica estado
pro-inflamatorio
Modelo de cmo el exceso de cidos grasos libres (AGL; siglas en Ingls: FFA) conducen a la insulina
resistencia y una mayor respuesta inflamatoria en las clulas como el hgado y el tejido adiposo. Slo las vas
principales regulados por la insulina en relacin con homeostasis de la glucosa y los lpidos se muestran. Negro
flechas representan positivos acciones y lneas rojas representan las acciones de T-inhibidor. JNK = Jun N-
terminal quinasa. PKC = la protena cinasa C. IKK = inhibidor de factor nuclear kappa beta B quinasa. ROS =
especies reactivas del oxgeno. PI3K = fosfatidilinositol-3 quinasa. DAG = diacilglicerol. TAG = triglicridos.
LCA-CoA = largo de la cadena de acil-CoA. NFB = factor nuclear kappa B. Akt es tambin conocida como
protena cinasa B (PKB)
RI heptica es inducido por la acumulacin excesiva de cidos grasos libres. Dentro de los metabolitos de
los hepatocitos el AGL reesterificacin proceso, incluido el acilo de cadena larga-CoA y diacilglicerol (DAG), se
acumulan. El exceso de cidos grasos libres tambin participan en el traslado de varios protena quinasa C
(PKC) isoformas, de el citosol a la membrana del compartimiento. Estas isoformas de PKC incluyen PKC-2,
PKC-, y theta PKC (PKC-). DAG es un potente activador de las PKC isoformas y la asociada a la membrana
de PKC se fosforilan la parte intracelular del receptor de la insulina en serina los residuos que se traduce en el
deterioro de la interaccin del receptor de insulina con aguas abajo protenas de sealizacin como receptor de
insulina sustrato 1 (IRS1) y IRS2. La prdida de la interaccin IRS1 y IRS2 con el receptor impide la interaccin
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la activacin posterior. Adems de la fosforilacin de la serina del receptor de
la insulina, PKC varios Se ha demostrado que fosforilan IRS1 y IRS2 ha reducido an ms la capacidad de estos
sustratos del receptor de insulina a asociarse con el receptor de la insulina.
El AGL inducida por la baja regulacin de la sealizacin de la insulina resultados de las vas en la activacin
de las quinasas involucradas en varias respuestas de estrs. Estas quinasas son Jun N-terminal quinasa (JNK),
inhibidor del factor nuclear kappa beta B quinasa (IKK), y supresores de la sealizacin de citoquinas-3 (SOCS-
3). Al igual que la PKC, la actividad de JNK tambin est regulada por los AGL y es un importante regulador de
IR. El objetivo de la la accin de JNK es el Ser307 de IRS-1 y juega un importante esta fosforilacin papel en la
progresin a RI heptica. La activacin de IKK (que se requiere para la activacin del factor nuclear kappa B,
NFB) puede tener el efecto ms pronunciado en las respuestas inflamatorias en el hgado y el tejido adiposo.
NFkB es el factor de transcripcin ms importante de la activacin de la expresin de numerosos genes de
citoquinas pro-inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis tumoral- (TNF-) cada uno de
los cuales han demostrado estar involucrados en la promocin de RI. NFB-dependiente mediadores de la
inflamacin producida en los hepatocitos actuar para reducir la sensibilidad a la insulina y promover lesiones del
hgado.
Anlisis de los efectos de los AGL en los macrfagos en cultivos celulares demostraron que puede activar la
sealizacin inflamatoria a travs de eventos a la lnea como receptores (TLRs), especficamente TLR4. Los TLR
son una familia de la superficie de la clula receptores implicados en los acontecimientos clave activa a travs
del sistema inmune innato. La TLR son receptores de reconocimiento de patrones que reconocen
estructuralmente conservados las molculas de los patgenos microbianos. TLR4 responda a las bacterias
derivados lipopolysacchardie (LPS), que es una endotoxina secretadas por bacterias gram-negativas bacterias.
LPS estimulacin de TLR4 resultados en la activacin de JNK y tanto el IKK las vas de transduccin de seales
que conducen a la secrecin de citoquinas pro-inflamatorias tales como la IL-1, IL-6, MCP-1 y factor de necrosis
tumoral alfa (TNF). Estas clulas experimentos con cultivos demostrado que la adicin de cidos grasos libres a
los macrfagos como resultado la activacin de NFB y que esta activacin fue deficiente en los macrfagos de
TLR4 ratones knock-out. En los hgados de ratones TLR4 knock-out no se reduce la inflamacin, incluso en
presencia de la esteatosis heptica lo que sugiere que Kupffer TLR4 celular es importante en la respuesta
inflamatoria heptica al exceso de carga AGL.
Regreso al inicio
Las Ceramidas y la Resistencia a la Insulina
Numerosas lneas de evidencia en los ltimos 10 aos han demostrado que los diversos Los inductores de
estrs celular, como la activacin inflamatoria, el exceso de cidos grasos saturados, y la quimioterapia, el
resultado de las tasas de aumento de la sntesis de la ceramida. Adems, existe una amplia evidencia que
demuestra que la acumulacin de ceramidas celulares est asociada con la patognesis de enfermedades tales
como la obesidad, la diabetes, la aterosclerosis, y la miocardiopata. Por ejemplo, los estudios en los ratones han
correlacionado ceramidas endgenas y glucosilceramidas con el antagonismo de los insulina estimula la
absorcin de glucosa y la sntesis. En modelos animales de obesidad, la evidencia muestra que la inhibicin
gentica o farmacolgica de ceramida o biosntesis glucosilceramida conduce a una mayor sensibilidad
perifrica a la insulina, mientras que al mismo tiempo reducir la gravedad de las patologas asociadas a la
resistencia a la insulina como la diabetes, la aterosclerosis, esteatosis heptica, y / o miocardiopata. Con
respecto a la homeostasis de los lpidos en general y el papel de tejido adiposo en la patologa de la
enfermedad, los estudios han puesto de manifiesto los roles de las adipocinas la leptina, adiponectina y TNF en
la modulacin de los niveles de ceramida celulares.
Un mayor estado inflamatorio sistmico, as como el estrs celular han sido asociados con resistencia a la
insulina. Con respecto a los lpidos biolgicos, la ingesta de exceso de lpidos, especialmente cidos grasos
saturados, conduce a la mitocondria y retculo endoplasmtico (RE; siglas en Ingls: ER). Aumento de la
oxidacin de grasa en la mitocondria conduce a la produccin de especies de oxgeno reactivas (siglas en
Ingls: ROS), que se sabe que dar lugar a resistencia a la insulina. Tanto el estrs mitocondrial y la sala de
emergencia puede dar lugar a la apoptosis. El exceso de la ingesta de cido graso tambin interfiere con la
normal de la insulina mediada por el receptor transduccin de la seal que resulta en resistencia a la insulina. El
exceso de cidos grasos saturados, en particular el cido palmtico, se traduce en aumento de la sntesis de
ceramidas, que ha demostrado ser tanto una causa y el efector de -celular pncreas estrs que resulta en la
secrecin de insulina. La obesidad, que se traduce en resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2,
ha sido asociado con el bajo grado de inflamacin sistmica. La correlacin entre la obesidad, la sntesis de la
ceramida y la resistencia a la insulina se discute a continuacin.
La capacidad de ceramidas para interferir con la sealizacin del receptor de insulina es el resultado de el
bloqueo de los receptores de la capacidad para activar la quinasa efector, PKB / Akt. Los experimentos en
cultivo celular, participan tanto los adipocitos y clulas del msculo esqueltico, han demostrado que las
ceramidas inhibir la insulina estimula la captacin de glucosa por el bloqueo de la translocacin de GLUT4 al
plasma membrana, as como interferir con resolucin de la sntesis de glucgeno, as como la sntesis de
glicgeno. Ese bloqueo de PKB / Akt activacin es central a los efectos de ceramidas puede ser demostrado por
la sobreexpresin constitutiva de la quinasa que niega los efectos de las ceramidas. As, lejos la accin de las
ceramidas en el bloqueo de la activacin de PKB / Akt se ha mostrado en todos los tipos celulares ensayadas.
Varias lneas de evidencia han consolidado el modelo de ceramidas que conduce a resistencia a la insulina
como consecuencia de bloqueo de PKB / Akt activacin. La administracin de ceramida a clulas en cultivo
bloquea la translocacin de PKB / Akt a la membrana plasmtica. Esta inhibicin de la translocacin es el
resultado de la fosforilacin de un sitio regulador en el dominio PH. La fosforilacin conduce a reduce la afinidad
de la quinasa de fosfoinositsidos. La quinasa responsable de la ceramida inducida fosforilacin de PKB / Akt
es probable que sea la isoforma PKC atpicas PKC dado que esta protena es activado por ceramidas in vitro.
La evidencia adicional que apunta a un vnculo entre las ceramidas y activacin de PKC es que la mutacin de
una serina de destino en la quinasa, S34, a alanina confiere resistencia a ceramida accin. Adems, la adicin
de ceramida se ha demostrado para estabilizar las interacciones entre PKB / Akt y PKC a travs de sus balsas
de membrana o de contratacin caveolae. Otro mecanismo por el cual impacto de las ceramidas de la actividad
de PKB / Akt es mediante la activacin de la protena fosfatasa 2A (siglas en Ingls: PP2A) para desfosforilar la
quinasa. Los experimentos que se han diseado especficamente para inhibir la PP2A, se mostr a prevenir los
efectos de la ceramida en la PKB / Akt en un nmero de diferentes tipos de clulas. En algunos tipos de clulas,
ambos mecanismos son funcionales, mientras que en otros sistemas de cultivos celulares o bien PKC PP2A es
el mediador central de los efectos de la ceramida.
cido palmtico (C16:0) es el ms abundante ayuda graso saturado en la circulacin. El papel de los cidos
grasos saturados en mayores niveles de ceramidas ha sido demostrado mediante la adicin de palmitato a las
clulas musculares cultivadas. En este sistema la adicin de palmitato resulta en la acumulacin de ceramida
mayor al mismo tiempo que la inhibicin de PKB / Akt. la sntesis de la ceramida Se requiere de hecho, para el
efecto de la adicin de palmitato sobre la actividad de PKB / Akt desde la inhibicin farmacolgica de la sntesis
de la ceramida o siRNA mediada knock-down de varias enzimas necesario para la biosntesis de la ceramida
(serina palmitoiltransferasa sintasas, la ceramida, o desaturasa dihidroceramida) bloquea completamente los
efectos de palmitato en la sealizacin de la insulina.
Un medio alternativo para examinar los efectos de las ceramidas en la sensibilidad a la insulina es para
bloquear las rutas del metabolismo de la ceramida. El tratamiento de clulas con inhibidores de cido
ceramidasa los resultados en el aumento de los niveles de ceramida endgenos mientras que simultneamente
el bloqueo mediada por insulina la activacin de PKB / Akt. Bajo condiciones de inhibicin ceramidasa hay un
exagerado efecto de la adicin de cido palmtico en la resistencia a la insulina. A la inversa, si una
overexpresses ceramidasa cido, la inhibicin de la sealizacin de insulina inducida por palmitato Adems est
completamente bloqueado.
Los efectos celulares de la glucosilceramida, aunque similares a las ceramidas mismos, exhibe
especificidad de tipo celular. Glucosilceramida es el precursor para una familia de complejo ganglisidos, por
ejemplo el G
M3
ganglisido. Los adipocitos son muy sensibles a los efectos inhibitorios de la insulina
esfingolpidos glucosilada, mientras que las clulas musculares se ven afectadas. La adicin de G
M3
ganglisidos para los adipocitos inhibe la activacin de la insulina de la IRS-1. Adems, el tratamiento TNF
induce G
M3
acumulacin en las balsas de lpidos de membrana que permite la asociacin con la receptor de la
insulina a travs de la caveolina-1 presente en las balsas. Los efectos de los antagonistas del TNF puede
prevenirse mediante agotando las clulas de ceramidas glucosilada. La obesidad est asociada con el
enriquecimiento del tejido adiposo en el ganglisidos complpex, G
M2
, G
M1
, y G
D1a
. La importancia del
acumulacin de estos ganglisidos se ha demostrado en ratones que carecen de G
M3
sintasa que genera el
precursor ganglisido importante. Estos ratones estn protegidos de la resistencia a la insulina y la intolerancia a
la glucosa cuando se alimentados con una dieta alta en grasas. Tratamiento de los genticamente obesos o
inducida por la dieta ratones obesos con alto especficas glucosilceramida sintasa (siglas en Ingls: GCS) en los
resultados de los inhibidores de tolerancia a la glucosa y el aumento de sensibilidad a la insulina en el msculo y
el hgado. Colectivamente, estos estudios implican fuertemente el papel de ceramidas glucosilada en el aumento
de la inflamacin del tejido adiposo, la resistencia perifrica a la insulina y la esteatosis heptica.
El reactivo ms potente que se usa para estudiar los efectos de la manipulacin de las enzimas implicadas
en biosntesis esfingolpidos es el myriocin compuesto [2-amino-3 ,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-14-oxoicos-6-
enoico cido]. Myriocin es un inhibidor muy especfico de serina palmitoiltransferasa (SPT), que es la primera
enzima y la limitacin de velocidad-en el de novo va de la sntesis de la ceramida. Ver la figura anterior muestra
synthresis esfingosina y ceramida. Myriocin (tambin conocido como antibitico ISP-1 y thermozymocidin) se
aisl a partir de hongos themophilic como Mycelia sterilia y Isaria sinclairii. Los extractos de estos hongos tienen
ha utilizado en la medicina china tradicional como un tratamiento para numerosas enfermedades como la
diabetes. Myriocin puede administrarse crnicamente a los roedores y que parece ser bien tolerado. La adicin
de myriocin a los animales que son los modelos de la obesidad previene la resistencia a la insulina y el desarrollo
de la diabetes, la aterosclerosis y la miocardiopata. Adems, myriocin improvesd hipertensin tolerancia a la
glucosa, sensibilidad a la insulina y mejora cuando se administra a los roedores.
La manipulacin gentica de varias enzimas en el metabolismo de la ceramida tambin se ha demostrado
que sensibilizadores a la insulina. En los ratones heterocigotos para la SPT subunidad SPTLC2 (serina
palmitoiltransferasa, de cadena larga subunidad base 2) hay una reduccin en los niveles de ceramida
perifricos y mejorado sensibilidad a la insulina cuando estos animales son alimentados con una dieta alta en
grasas. Se observan resultados similares en ratones heterocigotos para dihidroceramida desaturasa-1 (DES1).
Tanto el SPT y des1 se requieren para la biosntesis de la ceramida. Como se ha descrito anteriormente, una
gran familia de sintasas ceramida (siglas en Ingls: CerS) se han identificado en mamferos. CerS1 es la
isoforma ms abundante expresado en el msculo esqueltico y est implicado principalmente en la sntesis de
C18:0 ceramidas. El nivel de expresin de CerS1 ha demostrado ser significativamente elevada en los ratones
alimentados con un alto contenido de grasa dieta. Este aumento en la expresin CerS1 se asoci con
alteraciones en el los niveles de ceramida y tolerancia a la glucosa reducida.
En conjunto, estos datos demuestran una compleja interrelacin entre la esfingosina y ceramida el
metabolismo y la resistencia a la insulina. Como se ha sealado ceramidas puede ser desacetilada por
ceramidasas para formar esfingosina. Como veremos ms adelante, la esfingosina puede ser fosforilado a la
que S1P es un lpido importante biolgicamente activa. Las ceramidas tambin puede glucosilada (catalizada
por GCS) glucosilceramidas formacin y que constituirn los bloques de construccin del complejo
glicoesfingolpidos, ya que pueden actuar como sustratos para el esfingomielina sintasas esfingomielinas que
producen, o pueden ser fosforilada (por ceramida quinasa) para dar ceramida-1-fosfato. As, es evidente que
varios productos de las acciones de SPT, CerS, y DES1 todos podran potencialmente contribuir a la desarrollo
de resistencia a la insulina y la diabetes.
Como se ha sealado earleir, la obesidad se asocia con un bajo grado estado inflamatorio sistmico. Uno
de los mecanismos implicados en este estado inflamatorio es la activacin de los receptores tipo toll (siglas en
Ingls: TLR). La activacin de TLR da lugar a una mayor transcripcin de citoquinas pro-inflamatorias tales como
TNF y la interleuquina-6 (IL-6). Los cidos grasos saturados son conocidos para activar y TLR4 esta activacin
es necesaria para la induccin de lpidos de las TNF y citoquinas otros. Cuando los TLR se noqueado en
ratones a los animales estn protegidos de la resistencia a la insulina inducida por lpidos. La cascada de
transduccin de seal iniciada por la activacin de TLR implica la IKK efectores aguas abajo y NFB. la
activacin de TLR4 Se ha demostrado que aumenta selectivamente y fuertemente los niveles de esfingolpidos
dentro de las clulas. Varios estudios han demostrado que la ceramida es un hecho obligado intermedia que une
TLR4 de activacin para la induccin de resistencia a la insulina.
Regreso al inicio
Hexosamina Biosntesis y Resistencia a la Insulina
Los detalles de la ruta de biosntesis de hexosamina y su papel en el metabolismo y el desarrollo puede se
encuentra en el Glicoprotenas la pgina
Numerosas protenas implicadas en la sealizacin de insulina y de los objetivos intermedios de stos
cascadas de sealizacin han demostrado ser O-GlcNAcylated. Con respecto a la del receptor de insulina las
protenas de sealizacin, el IRS-1, PI3K, PKB / Akt, PDK1 y GSK3 son conocidos por ser O-GlcNAcylated.
Estas modificaciones han sido observados en los adipocitos que son una el principal objetivo de las acciones de
la insulina. La insulina estimula la absorcin de la glucosa en los adipocitos se produce a travs insulina mediada
por la movilizacin de GLUT4 a la membrana plasmtica. Aumento de la captacin de glucosa, en respuesta a
insulina, por consiguiente, significativamente modificar el flujo a travs de la HBP. La evidencia que relaciona la
correlacin entre la HBP y resistencia a la insulina en los adipocitos se demostr por lo menos 20 aos.
Utilizando cultivos de adipocitos de rata experimentos demostraron que la exposicin crnica tanto a la insulina y
la glucosa se requiere para los adipocitos a convertido en resistentes a la insulina. Esto es ahora una resistencia
a la insulina tema comn subyacente en otros sensibles a la insulina tejidos como el msculo esqueltico. En
estos primeros experimentos se ha demostrado que el deterioro de la insulina estimula la captacin de glucosa,
hiperglucemia y las condiciones en virtud de hiperinsulinemia, era exclusivamente dependiente de la presencia
del aminocido glutamina. Recuerde que la glutamina es requerido como un sustrato para GFAT, la enzima
limitante en la HBP. La inhibicin de la actividad GFAT se observ en el hiperglucmico y condiciones
hiperinsulinemia probablemente debido a la inhibicin por retroalimentacin por la UDP-GlcNAc como el
producto HBP fue demostrado que se acumulan en las clulas trerated. Sin embargo, si era GFAT inhibida con el
uso de varios inhibidores de amidotransferasa la insulina inducida por la hiperglucemia resistencia fue impedido.
Adicionalmente, si las clulas se tratan con glucosamina, que entra en la HBP despus de la reaccin catalizada
GFAT, hubo una mayor reduccin de la insulina mediada la captacin de glucosa en comparacin con la
condicin hiperglucmico. Como era de esperar, ya que se pasa por alto GFAT, el glucosamina inducida por
resistencia a la insulina no requiere glutamina. Aunque la glucosa y la glutamina metabolismo son los inductores
principales de flujo a travs de la HBP, cidos grasos libres (AGL; sigls en Ingls: FFA) y uridina tambin son
potentes moduladores de la HBP.
Utilizando experimentos en animales enteros, en contraposicin a cultivo celular, se ha proporcionado
adicional evidencia directa de que el exceso de flujo a travs de la HBP conduce a la modulacin de la insulina
sensibilidad en los adipocitos. Cuando GFAT est sobreexpresado en ratones bajo el control de un promotor
GLUT4 los animales desarrollan clsica resistencia a la insulina con hiperinsulinemia fenotipo y la reduccin en
todo el cuerpo tasa de eliminacin de glucosa. Debido a GLUT4 est altamente expresada en el tejido adiposo y
el msculo esqueltico, dos importantes responden a la insulina-tejidos, no es sorprendente que defectuosa la
utilizacin de glucosa de todo el cuerpo se observ. La elevacin en suero de leptina nivel tambin se observ en
los ratones que sobreexpresan GFAT. Curiosamente, explantes de msculo de GLUT4-GFAT ratones mostraron
normal de la insulina estimula la captacin de glucosa. este Esta ltima observacin es una fuerte evidencia de
que los adipocitos desempean un importante papel regulador en el HBP-mediada todo el cuerpo resistencia a
la insulina
Otra cepa de ratones ha sido utilizada para los estudios sobre el papel de la HBP en sensibilidad a la
insulina que expresa GFAT especficamente en el tejido adiposo por el uso de un aP2 (protena de unin de
lpidos adipocitos) promotor de conduccin de su expresin. Adiposo restringidas tejido elevaciones en O-
GlcNAc se detectan niveles en estos ratones y esto est asociado el desarrollo de resistencia a la insulina en
todo el cuerpo. Los resultados en estos animales se caracteriza por una reduccin tanto en tasa de utilizacin de
glucosa y la captacin de glucosa del msculo esqueltico. Un aumento en la leptina srica y una disminucin en
los niveles de adiponectina srica tambin se encuentran en estos ratones.
Como se ha sealado anteriormente, las protenas numerosas aguas abajo del receptor de insulina que son
crticos para mediada por la insulina de transduccin de seales son conocidos por ser O-GlcNAcylated. Por lo
tanto, no es difcil suponer que la HTA mediada desensibilizacin glucosa se producir en etapas mltiples, en
particular a travs de la seal mediada por insulina transduccin. Bajo una alta resistencia a la insulina inducida
por glucosa, hay una reduccin en la insulina estimula la fosforilacin de PKB / Akt. Ha habido una cierta
discrepancia en determinar precisamente cmo el flujo de la presin arterial alta afecta a PKB / Akt fosforilacin
en respuesta a la insulina unirse a su receptor. La investigacin reciente ha demostrado que cuando las clulas
se exponen a la glucosa e insulina crnicamente alta hay un concomitante reduccin de la PIP
3
, que es un
producto de la PI3K activada, el objetivo del receptor de insulina activado. Esta reduccin en el PIP
3
los niveles
se correlacionan con un aumento en PTEN (homlogo de fosfatasa y tensina suprimido del cromosoma 10)
niveles. PTEN es un conocido inhibidor de la PI3K. Adems, se demostr que existe un aumento en IRS-1
fosforilacin en Ser636 y Ser639. Dado que el tratamiento rapamicina inhibe la alteracin del PIP
3
y los niveles
de PTEN en resistentes a la insulina condiciones, se cree que mamferos objetivo de rapamicina complejo 1
(siglas en Ingls: mTORC1) est implicado en la regulacin negativa de los IRS-1/PI3K/Akt cascada de
sealizacin corriente abajo de la insulina receptor. Los sitios en IRS-1 visto ser fosforilados por hiperglucemia
crnica y hypeinsulinemiic condiciones (S636/S639) se sabe que son sustratos de mTORC1.
La regulacin de la insulina estimula la translocacin de GLUT4 tambin se ve afectada por cambios en el
velocidad de flujo a travs de la presin arterial alta. Varias protenas del citoesqueleto participan en la
movilizacin de GLUT4 a la la membrana plasmtica se sabe que son O-GlcNAcylated. Adems, varias de las
protenas implicadas en el proceso de translocacin son blancos de sealizacin corriente abajo de las protenas
del receptor de insulina. En modelos de cultivo celular de la glucosa y la glucosamina-inducida por la insulina-
resistencia una reduccin en la aguda estimulada por la insulina GLUT4 translocacin se asocia con una
alteracin significativa en la redistribucin de la membrana de las protenas de la vescula tales como t-
(membrana diana) SNARE, v-(membrana de la vescula) SNARE y Munc18c (mamferos no coordinada). SNARE
significa en Ingls soluble-N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor. Munc18c es negativo
regulador de tanto t y v-SNARE. Munc18c es conocido por ser un objetivo para O-GlcNAcylation. estos resultados
sugieren una implicacin directa de exceso de flujo de la HTA en la desensibilizacin de la fusin entre GLUT4
que contiene intracelular vesculas y la membrana plasmtica.
Adems de la translocacin de GLUT4, la insulina mediada por la activacin de la PI3K y PKB / Akt tambin
estimula la sntesis de glucgeno. El efecto neto es el de equilibrar el nivel de metabolismo de la glucosa en
respuesta a la afluencia de exceso de glucosa. Insulino-dependiente la sntesis de glucgeno es mediada por la
activacin de la glucgeno sintasa (GS). Al igual que otras aguas abajo objetivos del receptor de la insulina, GS
regulacin implica una inhibicin de la PKB / Akt mediada de la GSK3, que normalmente fosforila e inhibe la GS.
El aumento de la insulina estimula la sntesis de glucgeno disminuye la piscina de G6P y F6P posteriormente,
restringiendo as el flujo a travs de la HBP. PKB / Akt activacin tambin conduce a la reduccin de
desfosforilacin de GS a travs de la protena fosfatasa 1 (PP1). La exposicin de clulas a la glucosa ya sea
alta o glucosamina resulta en una reduccin en la insulina estimula la actividad de GS. Adems, GS es un
conocido O-GlcNAcylated protenas y como se podra esperar que ahs ha demostrado que el GS se vuelve ms
resistente a la desfosforilacin por PP1 bajo condiciones de flujo HBP exceso.
Mientras que el aumento mundial O-GlcNAc niveles estn implicados en el desarrollo de resistencia a la
insulina, OGT tambin est regulada por la insulina en cultivos celulares de adipocitos. OGT es la tirosina
fosforilada por el receptor de la insulina sobre la aguda la estimulacin de insulina y la fosforilacin esto aumenta
la actividad de la enzima. en Adems, hay un cambio observado en la localizacin de OGT desde el ncleo hasta
el citoplasma de respuesta a la estimulacin de insulina. Este desplazamiento OGT a la membrana plasmtica
es dependiente de PI3K en respuesta a la estimulacin aguda de insulina.
En resumen, teniendo en cuenta que la elevacin gentica y farmacolgica en O-GlcNAc los niveles en los
adipocitos y modelos de ratn cultivadas se asocia con fenotipos resistentes a la insulina, es probable que la
reduccin de O-GlcNAc niveles en los adipocitos debe invertir el HBP inducida por resistencia a la insulina. Un
experimento de prueba de concepto en ratones transgnicos (resistentes a la insulina db / db de ratn modelo
que alberga un receptor mutado leptina) mostraron que la sobreexpresin de OGA, lo que reduce el nivel de O-
GlcNAcyaltion, mejora de forma significativa en todo el cuerpo tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la
insulina. Este resultado sugiere que la reduccin de O-GlcNAc los niveles in vivo deben ser de beneficio clnico
significativo.
Regreso al inicio
La Insulina de Accin y Funciones de las Clulas Endoteliales
Las funciones metablicas de la insulina son principalmente un reflejo de su papel en homeostasis de la
glucosa y lpidos en el msculo esqueltico, tejido adiposo y el hgado. Sin embargo, la insulina tambin ejerce
importantes funciones en otro tipo de insulina no clsicas tejidos como el cerebro, el pncreas y el endotelio
vascular. La capacidad de la insulina para ejercer accin vasodilatadora en el endotelio vascular como resultado
del aumento de xido ntrico (NO) es un componente importante de la capacidad de esta hormona para mejorar
la captacin de glucosa por el msculo esqueltico. La va de sealizacin mediada por la insulina que
desencadena la produccin de NO en vasculares endotelio implica las mismas protenas de sealizacin (PI3K,
PKD y PKB/Akt) que son componentes de sistemas de regulacin metablica inducida por la insulina. Por lo
tanto, es comprensible por qu los trastornos mismo sealizacin de la insulina que conducen a la RI (vase ms
arriba) causada por el exceso de cidos grasos libres y el resultado de la hiperglucemia en la disfuncin
endotelial.
La produccin de NO en las clulas endoteliales es el resultado de la activacin de xido ntrico sintasa
endotelial (eNOS). La produccin y las acciones del NO y de las distintas NOS involucrados se discuten en mayor
detalle en la aminocidos derivados. Con respecto a la accin de la insulina, la activacin endotelial de Akt / PKB
lleva a fosforilacin y la activacin de la eNOS, aumentando as la produccin de NO. Adems de modular el tono
vascular mediante la activacin de eventos de sealizacin en el subyacente clulas musculares lisas vasculares,
clulas endoteliales derivadas de NO reduce el produccin de citoquinas pro-inflamatorias, reduce los leucocitos
y los monocitos contratacin y la adhesin al endotelio, inhibe la proliferacin de las clulas vasculares del
msculo liso, inhibe la apoptosis, y atena las plaquetas agregacin. La inactivacin de las clulas endoteliales la
produccin de NO, como se produce debido a IR, los resultados en la disfuncin endotelial y promueve el
desarrollo de aterosclerosis. Como se describe anteriormente para el hgado y el tejido adiposo, elevado niveles
de AGL circulantes dar lugar a deficiencias de sealizacin de insulina a travs de la PI3K-PDK-Akt/PKB va en
las clulas endoteliales vasculares.
La insulina ejerce su crecimiento mitognicos, la promocin, y los efectos de la diferenciacin a travs de
una va de sealizacin que involucra a mitgenos activados por la protena quinasa (MAPK) que es distinta de la
va PI3K-PDK-Akt/PKB que est involucrado en regulacin del metabolismo de la insulina. La va MAPK inducida
no juega un papel en la produccin de NO por la insulina. Esta va MAPK inducida juega un papel importante en el
desarrollo de la aterosclerosis en el estado de IR. Cuando sealizacin de la insulina a travs de PI3K-PDK-
Akt/PKB se deteriora como se describe anteriormente para el IR Estado, la va de sealizacin MAPK en las
clulas endoteliales se ve reforzada. En el endotelio activacin de MAPK por los resultados de la insulina en el
aumento de expresin endotelina-1 (ET-1), inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), y las
molculas de adhesin molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), clulas vasculares molcula de adhesin-1
(VCAM-1), y E-selectina. ET-1 es un potente vasoconstrictor y contribuye a la disfuncin de las clulas
endoteliales en la presencia de RI. La incremento en la expresin de numerosas molculas de adhesin celular
se acelera la la adhesin al endotelio de los leucocitos pro-inflamatorios que a su vez contribuye al desarrollo de
la aterosclerosis. Por lo tanto, las molculas beneficioso para la salud del endotelio vascular que son inducidos
por la insulina (por ejemplo, NO) se reducen en el estado de infrarrojos y los que se proaterognicos (por
ejemplo, la ET-1, PAI-1) se incrementan.
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Michael W King PhD | 19962013 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org
ltima modificacin: 13 de diciembre de 2013

Funciones de La Insulina

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