Francisco Javier Montero Riascos

Residente Pediatra
Universidad Libre

Error congnito : trastorno heredado (gentico)

Metabolismo : Cambios fsico-qumicos que
experimentan las sustancias en un sistema
biolgico








Sir Archibald Garrod (1857-1936)



Enfermedades genticas basadas en una
alteracin de una protena, enzima que hacen
que un proceso metablico quede bloqueado.


Representa uno de los retos diagnsticos ms
difciles.
La prevalencia es de 0.6/1000 nacimientos
vivos.
Actualmente hay mas de 700 enfermedades
metablicas descritas.





Lyon, Kolodny,
Pastores 2006

Su diagnstico va a depender de la
infraestructura tcnica que permita detectar un
perfil metablico
Las enfermedades metablicas constituyen una
de las causas importantes de patologa en el
recin nacido a trmino

Como consecuencia tres posibles efectos:

Acmulo del sustrato
Dficit del producto
Activacin de rutas metablicas alternativas
con produccin de metabolitos txicos
Substrato + enzima Productos





Exceso en fluidos
y/o en tejidos
(toxicidad, dao celular,
tesaurismosis)
Carencia de productos
subsiguientes normales
Vas metablicas alternativas
(subproductos txicos)

El acmulo de sustratos no catabolizados y el
dficit de productos subsiguientes causa
deterioro funcional y anatomopatolgico en
distintos rganos y sistemas

Procesos del citosol:

Monosacridos (ej.: galactosa)
Aminocidos (ej.: fenilalanina, leucina, ciclo
urea)
Protenas funcionales (ej.: ceruloplasmina)
Componentes lipdicos (ej.: colesterol,
triglicridos)
cidos orgnicos (ej.: pirvico)
Principales vas metablicas afectadas en EIM
Procesos mitocondriales
Cadenas oxidativas, metabolismo energtico final
Procesos peroxisomiales (adrenoleucodistrofia )
Procesos lisosomiales (esfingolip., mucopolisac.)

Principales vas metablicas afectadas en EIM
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos).
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)
3. Por defectos en la produccin utilizacin
de energa (en donde se ven afectados el
hgado, el corazn, etc.)
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)
3. Por defectos en la produccin utilizacin
de energa (en donde se ven afectados el
hgado, el corazn, etc.)
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
Enfermedad Lisosomal y peroxisomal
-Mucopolisacaridosis
-Esfingolipidosis: Gaucher,Niemann PicK,
Gangliosidosis (Tay
Sachs)
Enfermedad por alteracin del transporte y
procesamiento intracelular
-Dficit de alfa 1 anti tripsina
-Sndrome de Fanconi
-Fibrosis qustica del pncreas
-Hemocromatosis



Se caracteriza clnica progresiva y permanente
No depende de la dieta ni de procesos
intercurrentes
Son las enfermedades por depsito
Afectan principalmente Hgado, Bazo, Rin,
SNC ,musculo esqueltico y miocardio

1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)
3. Por defectos en la produccin utilizacin
de energa (en donde se ven afectados el
hgado, el corazn, etc.)
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)


Aminoacidopatas
-Fenilcetonuria
-Tirosinemia
-Enfermedad de orina Jarabe de arce
-Homocistinuria
Acidurias orgnicas
Trastornos del ciclo de la urea
Intolerancia a azucares
-Galactosemia
-Fructosinemia


A. Intoxicacin aguda :
Vmitos, falla heptica, convulsin ,coma
B. Intoxicacin Progresiva :
Retraso psicomotor progresivo
miocardiopatias, afeccin muscular heptica y
neurolgica


1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)
3. Por defectos en la produccin utilizacin
de energa (en donde se ven afectados el
hgado, el corazn, etc.)
1. Acumulacin de molculas complejas
(glicoprotenas, esfingolpidos)
2. Por toxicidad de molculas pequeas
(aminocidos, intolerancia hereditaria a los
azcares, deficiencias en el ciclo de la rea)
3. Por defectos en la produccin utilizacin
de energa (en donde se ven afectados el
hgado, el corazn, etc.)


Glucogenosis
Acidemias lcticas congnitas
Trastorno de la beta oxidacin
Enfermedades de la cadena respiratoria
mitocondrial


Presentan afeccin multiorgnica en forma de:
crisis hipotona, Miopata, falla cardiaca y
heptica

Factores desencadenantes:
Infecciones,ayuno, intervenciones quirrgicas u
otras situaciones de estrs



COMO SOSPECHAR UN ERROR
DEL METABOLISMO?
Antecedentes familiares de enfermedades
metablicas , muertes inexplicadas en el
periodo neonatal, consanguinidad familiar


Antecedentes familiares de enfermedades
metablicas , muertes inexplicadas en el
periodo neonatal, consanguinidad familiar
La mayora de los EIM son autosmicos
recesivos, pero la escasa descendencia en los
pases desarrollados hace que se presenten
como casos aislados


No existe sintomatologa especfica de un
trastorno metablico en este periodo de la vida

No existe sintomatologa especfica de un
trastorno metablico en este periodo de la vida
Las manifestaciones clnicas son limitadas e
inespecficas que a menudo se atribuyen a otros
procesos ms frecuentes, sepsis o dificultad
respiratoria


Periodo normal de desarrollo antes del inicio
de las manifestaciones.
Prdida de habilidades previamente
adquiridas.
Progresin de sntomas neurolgicos.
Sntomas fluctuantes.
Episodios intermitentes de encefalopata.
Antecedentes familiares incluyendo prdidas
fetales.
Hipotona.
Problemas para la alimentacin.
Letargia o Irritabilidad.
Acidosis Persistente.
Crisis convulsivas.
Olor de orina anormal.
Las infecciones o la asfixia pueden ser
distractores.
ENFERMEDAD


OLOR DE ORINA
Fenilcetonuria
Tirosinemia
Jarabe de Maple
Acidemia
Acidemia Glutrica
Tipo II
Deficiencia mltiple de
carboxilasa
Rancio.
Col Rancia
Azcar quemada
Queso o pies sudados
Pies sudados.
Orina de gato.
Regresin neurolgica.
Retraso en el desarrollo psicomotor.
Signos neurolgico particularmente oculares.
Visceromegalias y dismorfias.
Crisis convulsivas.
Trastornos motores progresivos.
Neuropata perifrica progresiva.
Cambios conductuales.
Regresin neurolgica.
Coma, ataxia.
Prdida de la audicin o visin.
Aguda-recurrente
Depresin neurolgica y cuadro txico general
Acidosis, deshidratacin: Acidemias orgnicas
Hiperamoniemia: trastornos del ciclo de la urea
Disfuncin heptica, hipoglucemia: trast. -oxidacin
Olor peculiar: leucinosis
Hepatomegalia
Ictericia e insuficicencia heptica: galactosemia, tirosinemia
Hipotona muscular, hipoglucemia: glucogenosis
Crnico-progresiva
Retraso mental, epilepsia: fenilcetonuria, dependencia B6 y biotina
Tesaurismosis: lisosomiales, glucogenosis, Wilson, hipercolesterol...



Sintomatologa neurolgica o neuromuscular
Trastornos de succin y deglucin
Vmitos
Hipotona
Alteraciones repiratorias
Letargia, convulsiones, coma
Tendencia a opistotonos



Sintomatologa heptica
Fallo heptico fulminante
Sintomatologa heptica
Sintomatologa cardiaca
Trastornos del ritmo
Cardiomiopata progresiva
Otras manifestaciones
Fallo multisistmico progresivo
Sndromes dismrficos
Alteraciones hematolgicas, renales o cutneas


Anamnesis:
Embarazo y parto normales
Periodo neonatal
Libre de sntomas un periodo variable
Deterioro clnico
Ms o menos rpido
Sin causa aparente
No responde a la terapia sintomtica


1. Aguda ( en el periodo Neonatal )
2. Sndromes de presentacin Tarda
3. Sndromes generales, crnicos y progresivos
4. Sndromes caractersticos y permanentes
Malformaciones Congnitas
Historia Clnica.
Exploracin Fsica.
Laboratorios Generales.
Estudios de gabinete.
Estudios Especficos confirmatorios
Hermanos fallecidos por causa dudosa, muerte sbita
o con diagnstico de sepsis.
La consanguinidad entre los padres.
El dato de hgado graso materno durante el embarazo.
Sntomas graves, algunas veces desencadenados por
ayuno o por una enfermedad intercurrente leve o
ingesta de algn alimento.
La presencia de vmitos cclicos.
El retraso de crecimiento acompaado de algn otro
signo.
Algunos pacientes que deambulan pueden manifestar
dolores en los miembros o intolerancia al ejercicio.
Arch Argent Pediatr 2007;
105(3):262-270

Autosmica Recesiva
Ligadas al X
Autosmica Dominante (raras)
1) Hiperventilacin.
2) Sntomas neurolgicos intermitentes:
a. Trastornos del sensorio y/o
b. Convulsiones que no se corresponden con un
sndrome
epilptico clsico y/o ataxia.
3) Retraso madurativo evolutivo.
4) Apneas.
5) Olor peculiar en orina o piel (pie sudado, azcar
quemada, orina de gato).
6) Hepatomegalia o esplenomegalia.
7) Trastornos del tono muscular.
8) Macrocefalia.
9) Dismorfias, o macroglosia, o cara de mueca.
10) Hidrops fetal.
11) Insuficiencia heptica
12) Fallo multisistmico.
13) Miocardiopata.
14) Cataratas, opacidad corneal, luxacin del
cristalino.
15) Angioqueratomas
16) Sospecha de accidente cerebrovascular.
17) Alopecia.
1)Anemia, neutropenia, plaquetopenia.
2) Acidosis metablica o alcalosis respiratoria compensada o
no.
3) Anin Gap [Na-(Cl+CO3H)] normal: 12 4.
4) Hipoglucemia o hiperglucemia.
5) Urea baja en ausencia de ayuno proteico.
6) Aumento de enzimas hepticas.
7) Aumento de amonio plasmtico.
8) Aumento de cido lctico.
9) Aumento de CPK.
10) Colesterol elevado o bajo.
11) cido rico elevado o bajo.
12) Cetonuria.
13) Acido Lctico y piruvato.


HIPOGLUCEMIA

Desrdenes en el metabolismo de Carbohidratos
(>1:10,000)
Desrdenes en la oxidacin de cidos grasos.(1:10,000)
Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (1:20,000 a
1:50,000)
Enfermedades del depsito de glucgeno (1:25,000)
Galactosemia (1:40,000)
Acidemias Orgnicas (1:50,000)
Deficiencia de la Fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
Acidosis lctica primaria.



Am Fam Physician
2006;73:1981-90.
ACIDOSIS METABOLICA

Aminoacidopatias (1:40,000)
Acidurias Orgnicas (1:50,000)
Acidosis tubular primaria
Acidosis Tubular Renal



















Orina
Aminocidos
Carnitina, acilcarnitinas
Acido ortico (sospecha alteracin ciclo de la urea)
Mono-disacridos (sospecha de galactosemia o
intolerancia hereditaria a la fructosa)
Oligosacridos (sospecha
glucogenosis/enfermedad lisosomal)
Acidos orgnicos
Succinilacetona (sospecha de tirosinemia tipo I)
Plasma

Aminocidos
Carnitina total y libre, acilcarnitinas
Disialotransferrina (sospecha de sndrome de
glicoprotenas deficientes en carbohidratos)
LCR

Aminocidos
Lctico, pirvico (L/P)
Otros
Pruebas de sobrecarga
Pruebas de esfuerzo
Test de ayuno
Biopsia de piel (fibroblastos)
Biopsia muscular, heptica
Resonancia Magntica Nuclear.
Velocidad de Conduccin Nerviosa.
Electromiografa.
Potenciales Evocados Auditivos.
Potenciales Evocados Visuales.
Electroencefalograma.
Intolerancia al ejercicio

Desrdenes de la oxidacin de cidos grasos
(1:10,000)
Desrdenes de la glucogenosis (1:20,000)
Enfermedades Mitocondriales.
Deficiencia de la Mioadenilato desaminasa
(1:100,000)
Vmito Recurrente

Galactosemia (1:40,000)
Deficiencia de la 3-oxotiolase (1:100,000)
D-2-Aciduria hidroxiglutarica
Neuropata perifrica

Desrdenes Mitocondriales (1:30,000)
Desorden Peroxisomal 1:50,000 Zellweger,
adrenoleucodistrophia, Refsums)
Leucodistrofia Metacromtica (1:100,000)
CDG
Metabolismo de los Aminocidos:

Fenilcetonuria.
Alcaptonuria.
Albinismo Oculocutneo.
Homocistinuria.
Enfermedad de jarabe de Maple.
TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA

Deficiencia de la carbamil sintetasa.
Ornitina Carbamil Transferasa.
Citrulinemia.
Acidura Argininosuccinica.
Hiperaginemia.
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
- Galactosemia.
- Intolerancia hereditaria a la fructosa.
TRASTORNOS DEL GLUCOGENO
1. Afectan hgado:
- Von Gierke, Cori, Anderson.
2. Afectan Msculo:
- McArdle, Enfermedad de Pompe.

METABOLISMO ESTEROIDEO

- Hiperplasia Suprarrenal Congnita.
- Insensibilidad Andrognica.
Abordaje clnico con sospecha y antecedentes
familiares .
Conocer signos y sntomas de aparicin
progresiva o repetitiva
ANALISIS BASALES
Muestras biolgicas apropiadas y bien
tomadas
Laboratorio bioqumico eficiente
Ideal tomar una muestra de sangre y orina
simultneas
Se recomienda que sea 2hrs despus de los
alimentos 48 horas despus del nacimiento si
se trata de un tamiz neonatal, ste es el tiempo
en el cual se har evidente una acumulacin
excesiva de molculas, si es que existe.
Nivel 1. Pruebas qumicas
Cualitativas
Nivel 2. Cromatografa encapa fina
Nivel 3. Identificacin y
Cualificacin Especifica
Sospecharla

Sintomatologa sugestiva carcter progresivo
persistente, afectacin multiorgnica y no
atribuible a otras causas
Alimentos permitidos
Tratamiento de urgencia inicial posible
complicacin clnica
Conexin manejo multidisciplinario
Familia -Mdico Pediatra Neurlogo- Gastro-
Endocrino pediatras Fisioterapia Bacterilogas
Laboratorios.
Manifestacin clave Test laboratorio manejo
Retardo mental
microcefalia
Nivel fenilalanina Dieta baja fenilalanina
hidroxilasa
Encefalopata aguda
acidosis metablica RM
Aminocidos plasma ,
cidos orgnicos orina
Restriccin aa cadena
Disfuncin hepatocelular
cataratas
Anlisis enzimas,
galactosa y
galacosa1fosfato
Dieta libre lactosa
Hipoglicemia ,acidosis
lctica, cetosis
Biopsia heptica medir
enzimas
Maicena cruda
alimentacin infusin
Hipoglicemia no Cettica
, encefalopata aguda
,coma ,muerte sbita
infante
cidos orgnicos orina
acilcarnitina gentica
Anticiparse a
Hipoglicemia evitar
Hipoglicemia ayuno
Manejo
Manifestacin clave Test laboratorio Manejo
Hipotona, RDSM,falla
para crecer convulsiones
acidosis lctica
Lactato plasma, cultivo
fibroblasto piel
Correccin acidosis ,dieta
alta en grasa baja
carbohidratos
Hepatoesplenomegalia
caractersticas faciales
toscas
B glucocerebrosidasa en
leucocitos
Terapia enzimtica
,transplante medula sea
Acroparestesias,
angiokeratomas opacidad
corneal Insuficiencia renal
Alfa galactosidasa Terapia enzimtica
Engrosamiento facial y
Hepatoesplenomegalia
Mucopolisacaridosis orina
alfa iduronidasa en
leucocitos
Transplante medula sea
Encefalopata aguda
acidosis metablica hiper
amonemia
cidos orgnicos orina
cultivo fibroblastos piel
ver enzimas
Bicarbonato sodio
,carnitina ,vitB12,dieta
baja protenas ,transplante
hgado
Manifestacin clave Test laboratorio Manejo
Acidosis metablica,
Hiperamonemia
cidos orgnicos orina Dialisis,Hc03,Benzoato de
sodio ,carnitina ,dieta
baja protena transplante
hgado
Hipotona, convulsiones
disfuncin heptica
cidos grasos de cadena
muy larga plasma
No especifico
Encefalopata aguda Amonio plasma,
aminocidos plasma,
Acido orotico orina,
biopsia heptica ver
enzimas
Benzoato de sodio
,arginina, dieta baja
protena ,aminocidos
esenciales ,dilisis estadio
agudo
Pertenece grupo de glucogenosis
Transtorno hereditario que afecta formacin y
uso del glucgeno llevando a deposito
anormal (concentraciones o estructuras
anormales del mismo.
Mas frecuentes las I,II,III,IV (dependiendo
enzima afectada )
Conocida como Glucogenosis tipo II.
Enfermedad autosmica recesiva.
Cromosoma 17q23.
Frecuencia de portadores: 1 en 85 a 100.
Enfermedad Lisosomal.
Deficiencia de la Alfa Glucosidasa Acida.
Se estima 1 caso por cada 40,000 a 1 por cada
300,000 habitantes.

Dficit congnito de enzima lisosomal alfa
glicosidasa cida lisosmica o maltasa cida

Primer error congnito lisosomal descrito 1932
por Johannes C Pompe
Acmulo progresivo glucgeno todos los
tejidos principalmente CORAZON MUSCULO
ESQUELETICO Y SNC

FORMAS CLINICAS
1. Mortal infantil o clsica
2. Juvenil tarda o del adulto
Debilidad muscular rpida y progresiva (95%).
Cardiomegalia y cardiomiopata. (96%).
Hepatomegalia moderada (82%).
Macroglosia (62%).
Dificultad para la alimentacin.
Infecciones respiratorias frecuentes.
Retraso psicomotor
Elevacin moderada de la CPK
Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J
Pediatr 2004; 144: 535-543.
Debilidad muscular progresiva.
Lordosis.
Dificultad para deglutir.
Problemas respiratorios.
Intolerancia al ejercicio.
Elevacin de la CPK.


Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J Pediatr
2004; 144: 535
Clnico: Hipotona y cardiomegalia.
Confirmacin actividad enzimtica en cultivo
de fibroblastos o linfocitos.
Biopsia de msculo.
CRIM (cross reactive immunologic material).
Biopsia miopata vacuolar franca Hgado
afeccin hepatocito cel Kupffer (grandes forma
de estrella forma grasa).
Disminucin actividad enzimtica
Aumento de actividad de fosfatasa acida
hgado .
Diferencial distrofia de cinturas o Polimiositis

Clnica alteracin respiratoria y ECG
Pr corto QRS alto voltaje Signos hipertrofia VI,
y tabique interventricular
HTP
Leucocitos cargados glucgeno positiva tincin
shiff hemograma y lactato piruvato normales
CPK elevado



Manejo multidisciplinario.

Reemplazo enzimtico.
No muy prometedor va contra el tiempo
Tratamiento sustitutivo enzimtico demuestra
disminucin acmulo
Dieta rica proteinas manejo ventilacin
nocturna
MUCHAS
GRACIAS