203

Determinacin de una mutacin

en el gen BRCA1 en una familia que
presenta cncer de mama hereditario
Marcela Gallardo C
1
, Paola Fandez J
2
, Adolfo Cruz,
Mario Rodrguez, Manuel Alvarez Z, Pilar Carvallo SQ
3
.
Determination of a BRCA1 gene
mutation in a family with hereditary
breast cancer
Background: Breast cancer is the main cause of death among
women between 40 and 55 years old, in whom the hereditary cases are common. Therefore, the
molecular diagnosis of germ line mutations involved in breast cancer susceptibility is relevant.
BRCA1 and BRCA2 have been described as the two major genes involved in familial breast/ovari-
an cancer. We are performing a screening of BRCA1 and BRCA2 genes, in a group of 50 high risk
Chilean families for breast/ovarian cancer. We have detected a mutation, 3936 C>T, that leads to
a truncated protein, in two affected women from one of the families in study. Aim: To report the
results of the screening for 3936 C>T in healthy relatives of index women. Material and me-
thods: The molecular diagnosis of this mutation was offered to the healthy members of this family,
and 17 relatives accepted to be tested. The region of the BRCA1 gene that includes the 3936 C>T
mutation, was analyzed through PCR amplification, digestion with restriction enzyme BstNI, and
direct sequencing. Results: 3936 C>T DNA mutation was present in 8 relatives. Conclusions:
Considering the high risk of having a mutation in the BRCA1 gene, specially in pre-menopausal
women, the molecualr diagnosis, genetic and clinical counseling are highly relevant. In Chile the
molecualr diagnosis is still not widely applied (Rev Md Chile 2004; 132: 203-8).
(Key Words: BRCA1 protein; Breast neoplasms; Genes, BRCA1)
Reci bi do el 28 de agosto, 2003. Aceptado el 19 de novi embre, 2003.
Trabajo fi nanci ado por el proyecto Fondecyt # 1011076.
Laboratori o de G enti ca M olecular H umana, D epartamento de Bi olog a Celular y
M olecular, Facultad de Ci enci as Bi olgi cas, y Centro de Cncer, Facultad de M edi ci na,
Ponti fi ci a Uni versi dad Catli ca de Chi le. Uni dad de Patolog a M amari a, Hospi tal Barros
Luco-Trudeau.
1
Bi loga
2
Tecnloga Mdi ca
3
Doctor en Ci enci as c/m Bi olog a
Correspondencia a: Dra. Pilar Carvallo de Saint Q uentin. La-
boratorio de Gentica Molecular Humana, Departamento de
Biologa Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biolgicas,
Pontificia Universidad Catlica de Chile. Casilla 114-D Santia-
go 7 - Chile. Fax: 56-2 686 2349. E mail: pcarvall@bio.puc.cl
Rev Md Chile 2004; 132: 203-210
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
204
E
l cncer mamari o es el cncer de mayor
frecuenci a en mujeres, representando la se-
gunda causa de mortali dad por cncer luego del
de ori gen pulmonar, si endo adems la pri mera
causa de mortali dad en mujeres entre 40 y 55
aos
1
. Por esta razn, esta enfermedad ha si do
defi ni da como una de las tres grandes pri ori dades
de atenci n en las pol ti cas del Mi ni steri o de Salud
para la prxi ma dcada.
Su i nci denci a global en pa ses desarrollados ha
teni do un conti nuo creci mi ento, cuadrupli cndose
comparati vamente en las dos lti mas dcadas
desde 1 a 1, 5% al ao a ci fras aproxi madas a 4%
de aumento anual
2
. Esta mayor i nci denci a ha si do
parti cularmente ms evi dente en mujeres posme-
nopusi cas. Si n embargo, este si gni fi cati vo au-
mento en la i nci denci a, no se ha traduci do en un
aumento de la mortali dad, la que se habr a
manteni do estaci onari a desde la dcada 1980-89 y
en la que se observan reci entes cambi os con una
tendenci a a la decli naci n
3
.
Al anali zar lo ocurri do, en trmi nos de mortali -
dad, en grupos etari os espec fi cos, se puede apre-
ci ar que un i ncremento si gni fi cati vo de sta en
mujeres mayores a 55 aos ha si do balanceado por
una di smi nuci n progresi va en mujeres jvenes
4
.
Posi blemente han i nflui do en esta decli naci n de
mortali dad, parti cularmente observada en paci entes
jvenes, los esfuerzos ori entados a mejorar nuestro
conoci mi ento bsi co de la gnesi s de esta enferme-
dad, i denti fi caci n de factores de ri esgo heredi ta-
ri os y no heredi tari os, mejor sensi bi li dad y
especi fi ci dad de tcni cas de detecci n precoz,
generali zaci n en el uso de mamograf as como
mtodo de anli si s poblaci onal, mayor sensi bi li za-
ci n y toma de conci enci a a ni vel de la poblaci n
general y de los equi pos de salud, y cambi os
si gni fi cati vos dados por los avances en la terapi a.
Exi sten mlti ples factores de ri esgo asoci ados
al desarrollo del cncer de mama, tales como, el
sobrepeso, el alcoholi smo, la sobredosi fi caci n
hormonal, las lesi ones mamogrfi cas en categor a
de alto ri esgo y la exi stenci a de fami li ares cerca-
nos afectados de la enfermedad, si endo este
lti mo uno de los de mayor i mportanci a
5
. Se
esti ma que cerca de 5% de los casos de cncer de
mama son de ori gen heredi tari o. Entre los aos
1993 y 1995 se i denti fi caron 2 genes de suscepti bi -
li dad al cncer de mama y ovari o, el gen BRCA1
locali zado en el cromosoma 17q21
6, 7
, y el gen
BRCA2, locali zado en el cromosoma 13q12
8, 9
. El
gen BRCA1 est consti tui do por 24 exones, abarca
alrededor de 8, 1 K b de ADN genmi co, su mRNA
ti ene un tamao de 7, 8 K b y codi fi ca para una
prote na de 1.863 ami noci dos
7
. Se han reali zado
vari os estudi os desti nados a entender la funci n
bi olgi ca de este gen. Estas i nvesti gaci ones han
revelado que BRCA1 parti ci pa en una gran vari e-
dad de procesos celulares, entre los cuales fi guran
la reparaci n del ADN, la regulaci n del ci clo
celular y la regulaci n transcri pci onal de vari os
genes blanco como p21, GADD45, BAX, PCNA,
cFos, CDC34, Ci cli na B1 y PI N1
11-15
.
Se han reali zado di versos estudi os para cono-
cer la frecuenci a y la naturaleza de las mutaci ones
en los genes BRCA1 y BRCA2 en di sti ntas pobla-
ci ones del mundo, pri nci palmente en Norteamri -
ca y Europa. De este modo se han descri to hasta
el momento ms de 1.500 mutaci ones para el gen
BRCA1 y ms de 1.200 para el gen BRCA2, en
fami li as con cncer de mama heredi tari o de
di sti ntos or genes tni cos
16
. Estos estudi os tam-
bi n establecen que la frecuenci a y el ti po de
mutaci ones en este gen var an consi derablemente,
dependi endo de la poblaci n anali zada
17
. Las
mutaci ones en los genes BRCA1 y BRCA2 confi e-
ren un aumento si gni fi cati vo en el ri esgo de
desarrollar cncer de mama u ovari o
18
, as como
un aumento moderado del ri esgo de desarrollar
otros ti pos de cncer
19
.
Los ni cos dos trabajos publi cados para este
ti po de estudi os en poblaci n chi lena, se refi eren al
anli si s de tres mutaci ones espec fi cas. Uno de
stos anali za la presenci a de la mutaci n 185delAG
de BRCA1, altamente frecuente en la poblaci n
jud a Ashkenazi , en un grupo de 40 mujeres con
cncer de mama espordi co y 15 mujeres con
cncer de mama fami li ar
20
. El segundo trabajo,
anali za la presenci a de la mutaci n 5382i nsC en
BRCA1 y la mutaci n 6174delT BRCA2, altamente
frecuente en la poblaci n jud a Ashkenazi , en 382
mujeres sanas con ri esgo fami li ar a desarrollar
cncer de mama, y en 8 mujeres afectadas de
cncer de mama que presentan antecedentes
fami li ares
21
. En ni nguno de estos trabajos fue
posi ble detectar la presenci a de alguna de estas
tres mutaci ones.
El di agnsti co molecular de las mutaci ones en
los genes BRCA1 y BRCA2 es una herrami enta
tremendamente ti l, ya que permi te bri ndar con-
Rev Md Chile 2004; 132: 203-210
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
205
sejo genti co especi almente en aquellos ncleos
fami li ares donde exi ste una i nci denci a alta de
cncer de mama y de ovari o
22
. Una vez determi -
nada la presenci a de alguna mutaci n en una
fami li a, es posi ble i denti fi car a los mi embros
portadores de di cha mutaci n medi ante el di ag-
nsti co molecular presi ntomti co. Los resultados
de vari os estudi os han demostrado que los fami -
li ares sanos de personas portadoras de mutaci o-
nes en estos genes, ti enen un gran i nters en
someterse a un di agnsti co molecular
23, 24
.
Nuestro grupo ha reali zado, por los lti mos
cuatro aos, un estudi o molecular detallado de
los genes BRCA1 y BRCA2 en paci entes chi lenas
que presentan cncer de mama u ovari o heredi -
tari o. En este estudi o, que i nvolucra a 50 fami li as
chi lenas y que estamos a punto de completar,
hemos detectado la presenci a de mutaci ones en
9 de estas fami li as
25
. El hallazgo de estas muta-
ci ones y el i nters de las paci entes y sus
fami li ares, nos ha llevado a ofrecer el di agnsti co
molecular a pari entes sanos dentro de cada
fami li a.
En este trabajo presentamos el hallazgo de una
mutacin en el gen BRCA1 en dosmujeresafectadas
de cncer de mama, y el diagnstico molecular
presintomtico que se realiz en 17 familiaressanas,
que manifestaron su interspor el estudio.
M ATERI AL Y MTO DO
Sujetos. La fami li a anali zada presenta 6 casos de
cncer de mama, 5 de los cuales fueron di agnosti -
cados antes de los 41 aos, 2 casos de cncer de
ovari o, uno de los cuales fue di agnosti cado a los 26
aos, y 4 casos de otros ti pos de cncer ( Fi gura 1) .
En pri mer lugar, se anali zaron muestras de
ADN de 2 mujeres ( madre e hi ja) afectadas de
cncer de mama, medi ante secuenci aci n comple-
ta del gen BRCA1. Luego de i denti fi car la muta-
ci n en ambas mujeres, se contact a otros
mi embros de esta fami li a y se les ofreci un
estudi o molecular para determi nar la presenci a de
esta mutaci n. Se reali z el di agnsti co molecular
en 17 mujeres sanas emparentadas en pri mer
grado con las portadoras de la mutaci n.
Este estudi o forma parte de un Proyecto
Fondecyt, que ha si do revi sado por el Comi t de
ti ca de la Facultad de Medi ci na de la Ponti fi ci a
Uni versi dad Catli ca de Chi le. Todas las personas
i nclui das en el estudi o han fi rmado un documento
de consenti mi ento i nformado, antes de la toma de
muestra y del estudi o molecular.
Tcnicas
O btenci n de ADN genmi co: El ADN gen-
mi co se obtuvo a parti r de aproxi madamente 5
(58) (69)
(55) (41) (35) (30) (68)
(26) (28) (31)
*
Mut
Mut
Mut
Mut Mut Mut
Mut
Mut
Mut
Mut
ovario mama tero estmago prstata
Fi gura 1. Genealog a de la fami li a portadora de la mutaci n 3936 C-T. Los casos de cncer aparecen sealados
con di ferentes s mbolos y entre parntesi s se i ndi ca la edad de di agnsti co. El asteri sco i ndi ca a una mujer
afectada de cncer de ovari o que pertenece a otro li naje. Mut: presenci a de la mutaci n 3936 C>T.
GEN BRCA1 EN FAMILIA CON CA DE MAMA HEREDITARIO - M Gallardo et al
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
206
ml de sangre venosa, y uti li zando el mtodo
descri to por Lahi ri y Nurnberger
26
.
La ampli fi caci n por PCR de la regi n carboxi -
lo termi nal del exn 11 del gen BRCA1 se
reali z uti li zando parti dores espec fi cos cuya
secuenci as es:
Parti dor senti do:
5 -CGT TGC TAC CGA GTG TCT GTC TAA G-3
Parti dor anti senti do:
5 -AGC CCG TTC CTC TTT CTT CAT C-3
La reacci n de ampli fi caci n se reali z en un
volumen fi nal de 50 l, que conti ene 25
pmoles de cada parti dor, 1 uni dad de Taq
ADN poli merasa, el tampn sumi ni strado con
la enzi ma ( K Cl 50 mM, Tri s-HCl 100 mM pH
8, 3, MgCl
2
15 mM) , los cuatro desoxi nucleti -
dos ( 200 M cada uno) y 100 ng de ADN
genmi co.
Para el anlisis de restriccin del fragmento del
exn 11 que contiene la mutacin, se tomaron 5
l del producto de PCR, 1 unidad de enzima
BstNI , y 0,5 l de tampn especfico. Esta mezcla
fue incubada durante 120 min a 60C. Finalmen-
te, el producto de la digestin se resolvi en un
gel de agarosa 3% en tampn TBE.
Secuenci aci n de ADN
Los productos de PCR fueron anali zados por
secuenci aci n de ADN uti li zando el si stema
comerci al dsDNA Cycle Sequenci ng System.
RESULTADO S Y DI SCUSI N
Una de las mutaci ones encontradas en el gen
BRCA1, en el estudi o que llevamos a cabo,
corresponde a una transi ci n de Ci tosi na por
Ti mi na en la posi ci n 3936 del cADN. Esta
mutaci n no ha si do descri ta anteri ormente en
ni nguna otra poblaci n y genera la apari ci n de
un codn de trmi no prematuro en el extremo 5'
del exn 11 del gen BRCA1. Esta mutaci n fue
encontrada en dos mujeres ( una madre y su hi ja)
afectadas de cncer de mama, y que pertenecen a
una fami li a con un elevado nmero de casos de
cncer. Luego de detectar la mutaci n 3936 C>T
en estas dos mujeres, se contact a las pari entes
sanas y en ri esgo de estas mujeres, y se les ofreci
reali zar un di agnsti co molecular con el objeti vo
de i denti fi car a las portadoras de la mutaci n.
La mutaci n 3936 C>T genera la prdi da de un
si ti o de restri cci n para la enzi ma BstNI . Medi ante
un anli si s de restri cci n, reali zado como se
descri be en Mtodos, de la regi n del exn 11 del
gen BRCA1 que conti ene esta mutaci n, se anali -
zaron muestras de ADN de otras 17 mujeres de
esta fami li a ( Fi gura 2) . En los casos en que se
detect una mutaci n por este mtodo, stas
fueron confi rmadas medi ante secuenci aci n de
ADN de la regi n del gen espec fi ca ( Fi gura 3) .
Fi gura 2. Anli si s de restri cci n para la detecci n
de la mutaci n 3936 C>T: A. Esquema de los si ti os
de corte de la enzi ma BstNI en el alelo normal y el
alelo mutado. B. Fotograf a del gel de agarosa del
anli si s de restri cci n del fragmento que conti ene
la mutaci n. La di gesti n con la enzi ma BstNI , se
reali z como se i ndi ca en Mtodos. Se muestra el
resultado obteni do para algunas de las mujeres
estudi adas ( M18-M22) , C: ADN control normal. El
tamao de cada una de las bandas de restri cci n
se seala al costado derecho de la fi gura. En gri s
aparece sealada la banda de 200 pares de bases
caracter sti ca del alelo mutado.
Rev Md Chile 2004; 132: 203-210
120pb 80pb 60pb 54pb
Alelo Mutado
Alelo Normal
120
80
60
54
C M18 M19 M20 M21 M22
200pb
60pb 54pb
A.
B.
200 pb
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
207
Los resultados muestran que de las 19 mujeres
anali zadas de esta fami li a, di ez son portadoras de
la mutaci n 3936 C>T en el gen BRCA1. De las 10
portadoras de la mutaci n, slo dos han si do
di agnosti cadas de cncer de mama, si n embargo,
las 8 portadoras restantes corresponden a mujeres
jvenes, con un promedi o de edad de 37 aos, y
que presentan un alto ri esgo de desarrollar la
enfermedad ms adelante.
En esta fami li a exi sten 6 casos de cncer de
mama, 5 de los cuales fueron di agnosti cados antes
de los 41 aos, 2 de cncer de ovari o, uno de los
cuales fue di agnosti cado a los 26 aos, 1 de
cncer de tero, 1 de cncer de prstata y 2 de
cncer de estmago. Es i mportante destacar que
en esta fami li a exi sten tres personas que presenta-
ron otro ti po de cncer, prstata, estmago y
tero, y cuyos descendi entes presentan la muta-
ci n 3936 C>T. Por lo tanto podemos i nferi r que
estas tres personas son portadoras obli gadas de
esta mutaci n. Esto es parti cularmente i nteresante,
ya que en algunas publi caci ones se ha relaci ona-
do la presenci a de mutaci ones en el gen BRCA1
con un i ncremento en el ri esgo de desarrollar
otros ti pos de cncer, adems del cncer de mama
y de ovari o. No fue posi ble anali zar la presenci a
de la mutaci n 3936 C>T en estos mi embros de la
fami li a, ya que todos ellos se encuentran falleci -
dos, y no ha si do posi ble obtener las bi opsi as.
En la Fi gura 1, se seala con un asteri sco a una
mujer afectada de cncer de ovari o que pertenece
a un li naje di sti nto, y que est casada con uno de
los mi embros de esta fami li a. Esta pareja ti ene
descendenci a portadora de la mutaci n 3936 C>T,
que ha si do transmi ti da por el padre. Adems,
ti enen una hi ja di agnosti cada de cncer de mama
a los 28 aos, y una hi ja di agnosti cada de cncer
de ovari o a los 26 aos, ambas falleci das antes de
los 30 aos. Una tercera hi ja de esta pareja no
presenta la mutaci n 3936 C>T. Si n embargo, es
necesari o consi derar la posi bi li dad de que en esta
rama fami li ar exi sta alguna segunda mutaci n en
BRCA1, BRCA2 u otro gen, aportado por la madre.
Por lo tanto, no es posi ble en este caso descartar
el alto ri esgo de cncer de mama u ovari o en esta
mujer. Adems, tambi n es i mportante determi nar
la presenci a de la mutaci n 3936 C>T en los
hombres de esta fami li a, ya que aunque ellos no
presentan un aumento en el ri esgo de desarrollar
cncer de mama, pueden transmi ti r la mutaci n a
sus hi jas.
El di agnsti co molecular de las mutaci ones en
los genes BRCA1 y BRCA2 es una herrami enta
tremendamente ti l, ya que permi te bri ndar con-
sejo genti co, especi almente en aquellos ncleos
fami li ares donde exi ste una i nci denci a alta de
cncer de mama y ovari o. En estas fami li as, el
di agnsti co molecular permi te i denti fi car a los
Fi gura 3. Autorradi ograf a del gel de secuenci a del
exn 11: Se secuenci la regi n del exn 11 del gen
BRCA1 en todas las personas que di eron posi ti vo el
anli si s de restri cci n. Se muestra una fracci n de
esta secuenci a i ndi cando con una flecha la posi ci n
de la transi ci n de Ci tosi na por Ti mi na en uno de
los alelos.
GEN BRCA1 EN FAMILIA CON CA DE MAMA HEREDITARIO - M Gallardo et al
G A T C G A T C
G
A
T
C
A
A
T
G
G
A
T-C
C
A
A
T
G
Control Paciente
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
208
i ndi vi duos portadores de mutaci ones, y por lo
tanto de mayor ri esgo de desarrollar la enferme-
dad, lo que a su vez puede permi ti r la apli caci n
de estrategi as preventi vas desti nadas a reduci r
este ri esgo y a un di agnsti co precoz del cncer.
Aunque el cncer de mama heredi tari o com-
promete slo a una pequea fracci n de los casos
totales de cncer de mama, claramente el conoci -
mi ento de la presenci a o ausenci a de mutaci ones
en los genes BRCA1 y BRCA2 puede tener una
i mportanci a cl ni ca si gni fi cati va. Vari os estudi os
han descri to la exi stenci a de un fenoti po morfol-
gi co e i nmunohi stoqu mi co parti cular en tumores
mamari os deri vados de mujeres portadoras de
mutaci ones en el gen BRCA1
27-32
. Estos tumores
se caracteri zan por ser de alto grado, con un
pronunci ado pleomorfi smo nuclear, y una tasa
mi tti ca excepci onalmente alta
30, 31, 33, 34
, adems
se caracteri zan por ser de ti po medular o medular
at pi co
32, 33
y presentar un creci mi ento de ti po
trabecular
35
.
Los tumores asoci ados a mutaci ones en BRCA2
parecen tener un fenoti po menos di sti ngui ble con
respecto al cncer espordi co, aunque algunos
trabajos han i nformado una alta frecuenci a de
tumores de alto grado, pero a di ferenci a de los
tumores asoci ados a BRCA1, presentan una menor
tasa mi tti ca y un creci mi ento de ti po aci nar
30, 36
.
Este fenoti po morfolgi co caracter sti co de los
tumores asoci ados a mutaci ones en BRCA1, su-
gi ere un mecani smo molecular di sti nto de pato-
gnesi s en estos casos de cncer. Estudi os
i nmunohi stoqu mi cos han i denti fi cado un i nmu-
nofenoti po espec fi co para los tumores asoci ados
a BRCA1, los cuales muestran estabi li zaci n de la
prote na p53, debi do a mutaci ones somti cas en
este gen
36, 37
, adems, se caracteri zan por la
prdi da de expresi n de los receptores de estr-
geno y progesterona, y comnmente son ErbB2
negati vos
27, 28, 36, 38
. Consi derando estos datos, es
posi ble que en paci entes portadoras de mutaci o-
nes en estos genes, sea recomendable modi fi car
las estrategi as teraputi cas tradi ci onalmente acep-
tadas y reemplazarlas por opci ones ms acordes
con las caracter sti cas moleculares de los tumores
asoci ados a BRCA1 y BRCA2.
Las mutaci ones en BRCA1 y BRCA2 afectan
pri nci palmente a mujeres jvenes, y las portadoras
de mutaci ones en estos genes, poseen un elevado
ri esgo de desarrollar cncer de mama o de
ovari o
18
. Adems, en mujeres que ya han si do
di agnosti cadas de cncer de mama, exi ste un alto
ri esgo de desarrollar un cncer contralateral
39-42
.
Por lo tanto, el di agnsti co molecular no slo es
ti l en mujeres sanas, si no tambi n en aquellas
que ya han si do di agnosti cadas con la enferme-
dad, ya que permi te la apli caci n de estrategi as
preventi vas para ambos grupos de mujeres. En
este senti do, algunos autores recomi endan, para
el caso de mujeres afectadas de cncer de mama,
la mastectom a total en vez de la mastectom a
profi lcti ca en la mama no afectada, lo cual
reduce en 90% la i nci denci a de cncer i psi lateral y
contralateral
43, 44
. Por otro lado, en estas mujeres,
la ooforectom a es uti li zada frecuentemente, ya
que reduce en 90% el ri esgo de cncer de
ovari o
45, 46
, adems de reduci r en 50% el ri esgo de
cncer de mama contralateral
47
. Por otro lado, la
qui mi oprevenci n ha si do sugeri da como una
alternati va a la ci rug a profi lcti ca. La droga ms
uti li zada es el tamoxi feno, la cual ha mostrado
reduci r en 40% el ri esgo de cncer contralateral en
portadoras de mutaci ones afectadas de cncer de
mama
48
, si n embargo, su contri buci n a la reduc-
ci n del ri esgo en portadoras sanas de mutaci ones
no ha podi do ser demostrada
49
. Tomando en
cuenta el alto ri esgo que i mpli can las mutaci ones
en BRCA1 y BRCA2, pri nci palmente en mujeres
jvenes, es i mportante consi derar la i ncorporaci n
de las mujeres portadoras de mutaci ones en estos
genes, a protocolos de controles peri di cos, qui -
mi oprevenci n y programas de ci rug a profi lcti -
ca, con el fi n de reduci r este ri esgo.
El di agnsti co molecular est si endo i ncorpo-
rado paulati namente en la prcti ca cl ni ca, si n
embargo, an es un proceso en evoluci n, que
necesi ta la creaci n de pautas claras con respecto
a las i mpli canci as ti cas y si colgi cas del di agns-
ti co molecular, la efi caci a del tratami ento y las
i ntervenci ones profi lcti cas en portadoras de mu-
taci ones.
Rev Md Chile 2004; 132: 203-210
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
209
REFERENCI AS
1. NATI O NAL CENTER FO R HEALTH STATI STI CS, SEER cancer
statistics review, 1973-1985. Bethesda, MD: US
Nati onal Cancer I nsti tute, 1998.
2. WHI TE E, LEE C, K RI STAL A. Evaluati on of the
i ncrease i n breast cancer i nci dence i n relati on to
mammography use. J Natl Cancer Inst 1990; 82:
1546-52.
3. CHU K , T ARO NE R, K ESSLER L. Recent trends i n breast
cancer i nci dence, survi val and mortali ty rates. J
Natl Cancer Inst 1996; 88: 1571-9.
4. CHEVARLEY F, WHI TW E. Recent trends i n breast
cancer mortali ty i n black US women. Am J Public
Health 1997; 87: 775-81.
5. G ARFI K EL L, BO RI NG C, HEATH C. Changi ng trends:
an overvi ew of breast cancer i nci dence and
mortali ty. Cancer 1998; 74 ( suppl) : 222-7.
6. HALL JM ET AL. Li nkage of early onset fami li al
breast cancer to chromosome 17q21. Science
1990; 250: 1684-9.
7. MI K I Y ET AL. A strong candi date for the breast and
ovari an cancer suscepti bi li ty gene BRCA1. Science
1994; 266: 66-71.
8. WO O STER R ET AL. I denti fi cati on of the breast
cancer suscepti bi li ty gene BRCA2. Nature 1995;
378: 789-92.
9. T AVTI GI AN SV ET AL. The complete BRCA2 gene and
mutati ons i n chromosome 13q-li nked ki ndred.
Nat Genet 1996; 12: 333-7.
10. DENG C, BRO DI E S. Roles of BRCA1 and i ts
i nteracti ng protei ns. BioEssay 2000; 22: 728-37.
11. WELCSH P, K I NG MC. BRCA1 and BRCA2, and the
geneti cs of breast and ovari an cancer. Hum Mol
Genet 2001; 10: 705-13.
12. VENK I TARAMAN A ET AL. Cancer Suscepti bi li ty and
functi ons of BRCA1 and BRCA2. Cell 2002; 108:
171-82.
13. LU M, CO NZEN SD, ARRI CK BA. Characteri zati on of
functi onal messenger RNA spli ce vari ants of
BRCA1 expressed i n nonmali gnant and tumor
deri ved breast cells. Cancer Res 1996; 56: 4578-
81.
14. HARK I N DP ET AL. I nducti on of GADD45 and JNK /
SAPK dependent apoptosi s followi ng i nduci ble
expressi on of BRCA1. Cell 1999; 97: 575-86.
15. MACLACHLAN TK , SO MASUNDARAM K ET AL. BRCA1
effects on the cell cycle and the DNA damage
response are li nked to altered gene expressi on. J
Biol Chem 2000; 275: 2777-85.
16. Breast Cancer I nformati on Core. http://
research.nhgri .ni h.gov/bi c/
17. SZABO CI , K I NG MC. Populati on geneti cs of BRCA1
and BRCA2. Am J Hum Genet 1997; 60: 1013-20.
18. FO RD D, EASTO N DF, STRATTO N M, NARO D S, GO LDGAR
D, DEVI LEE P ET AL. Geneti c heterogenei ty and
penetrance analysi s of the BRCA1 and BRCA2
genes i n breast cancer fami li es. The Breast
Cancer Li nkage Consorti um. Am J Hum Genet
1998; 62: 676-89.
19. FO RD D, EASTO N DF. The geneti cs of breast and
ovari an cancer. Br J Cancer 1995; 72: 805-12.
20. TRI NCADO P, FARDELLA C, MAY ERSO N D, MO NTERO L,
O BRI EN A, BARRUETO K , G ALLEGO S R. Prevalenci a de
la deleci n 185delAG del gen BRCA1 en mujeres
chi lenas con cncer de mama. Rev Md Chile
1999; 127: 19-22.
21. JARA L, AMPUERO S, SECCI A L, BUSTAMANTE M, BLANCO
R, O JEDA JM. Analysi s of 5382i nsC ( BRCA1) and
6174delT ( BRCA2) mutati ons i n 382 healthy Chi l-
ean women wi th a fami ly hi story of breast cancer.
Biol Res 2002; 35: 85-93.
22. LALLO O F, EVANS G. The pathology of fami li al breast
cancer: Cli ni cal and geneti c counseli ng i mpli ca-
ti ons of breast cancer pathology. Breast Cancer
Research 1999; 1: 48-61.
23. LERMAN C, NARO D S, SHULMAN K . BRCA1 testi ng i n
fami li es wi th heredi tary breast ovari an cancer: A
prospecti ve study of pati ent deci si on maki ng and
outcomes. JAMA 1996; 275: 1885-92.
24. LERMAN C, SEAY J, BALSHEM A, AUDRAI N J. I nterest i n
geneti c testi ng among fi rst degree relati ves of
breast cancer pati ents. Am J Med Genet 1995; 57:
385-92.
25. CARVALLO P, PALMA L, GALLARDO M, RO USSEAU C, K I NG
MC. Analysi s of mutati ons i n the BRCA2 gene i n
Chi lean fami li es wi th breast cancer. Eur J Hum
Genet 2002; 10: 84.
26. LAHI RI DK , NURNBERGER JI . A rapi d non-enzymati c
method for the preparati on of HMW DNA from
blood for RFLP studi es. Nucleic Acids Res 1991;
19: 5444.
27. RO BSO N M, RAJAN P, RO SEN PP. BRCA associ ated
breast cancer: absence of a characteri sti c i nmu-
nophenotype. Cancer Res 1998; 58: 1839-42.
28. LAK H ANI SR, JACQ UEM I ER J, SLO ANE JP. M ulti factori -
al analysi s of di fferences between sporadi c
cancers and cancers i nvolvi ng BRCA1 and
BRCA2 mutati ons. J Natl Cancer Inst 1998; 90:
1138-45.
GEN BRCA1 EN FAMILIA CON CA DE MAMA HEREDITARIO - M Gallardo et al
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
210
29. K ARP SE, TO NI N PN, BEGI N LR. I nfluence of BRCA1
mutati ons on nuclear grade and estrogen recep-
tor status of breast carci noma i n Ashkenazi
Jewi sh women. Cancer 1997; 80: 435-41.
30. MARK US JN, WATSO N P, PAGE DL. BRCA2 heredi tary
breast cancer pathophenotype. Breast Cancer Res
Treat 1997; 44: 274-7.
31. EI SI NGER F, STO PPA-LY O NET D, LO NGY M. Germ li ne
mutati on at BRCA1 affects the hi stoprognosti c
grade i n heredi tary breast cancer. Cancer Res
1996; 56: 471-4.
32. MARK US JN, WATSO N P, PAGE DL. Hereditary breast
cancer pathobiology, prognosis, and BRCA1 and
BRCA2 gene linkage. Cancer Res 1996; 77: 697-709.
33. ARMES JE, EGAN AJ, SO UTHEY MC. The hi stologi c
phenotypes of breast carci noma occurri ng before
age 40 years i n women wi th and wi thout BRCA1
or BRCA2 germli ne mutati on: a populati on based
study. Cancer 1998; 83: 2335-45.
34. BREAST CANCER LI NK AGE CO NSO RTI UM. Pathology of
fami li al breast cancer: di fferences between breast
cancer i n carri ers of BRCA1 or BRCA2 mutati ons
and sporadi c cases. Lancet 1997; 349: 1505-10.
35. ARMES JE, VENTER DJ. The pathology of i nheri ted
breast cancer. Pathology 2002; 34: 309-14.
36. ARMES JE, TRUTE L, WHI TE D. Di sti nct molecular
pathogenesi s of early onset breast cancer i n
BRCA1 and BRCA2 mutati on carri ers: a popula-
ti on based study. Cancer 1999; 59: 2011-7.
37. PHI LLI PS K A, NI CHO L K , O ZCELI K H. Frequency of
p53 mutati ons on breast carci nomas from Ash-
kenazi Jewi sh carri ers of BRCA1 mutati ons. J Natl
Cancer Inst 1999; 91: 469-73.
38. JO HANNSSO N O T, I DVALL I , ANDERSO N C. Tumour
bi ologi cal features of BRCA1 i nduced breast and
ovari an cancer. Eur J Cancer 1997; 33: 362-71.
39. EASTO N D, FO RD D, BI SHO P D. Breast and ovari an
cancer i nci dence i n BRCA1 mutati on carri ers. Am
J Hum Genet 1995; 56: 265-71.
40. RO BSO N M, GI LEWSK I T, HASS B. BRCA associ ated
breast cancer i n young women. J Clin Oncol
1999; 16: 1642-9.
41. PI ERCE LJ, STRAWDERMAN M, NARO D SA. Effect of
radi otherapy after breast conservi ng treatment i n
women wi th breast cancer and germli ne BRCA1/
2 mutati ons. J Clin Oncol 2000; 18: 3360-9.
42. VERHO O G LC, BREK ELMANS CT, SEI NAEVE C. Contralat-
eral breast cancer ri sk i s i nfluenced by the age at
onset i n BRCA1 associ ated breast cancer. Br J
Cancer 2000; 83: 384-6.
43. HARTMAN LC, SCHAI D DJ, WO O DS JE. Effi cacy of
bi lateral prophylacti c mastectomy i n women wi th
a fami ly hi story of breast cancer. N Engl J Med
1999; 340: 77-84.
44. HARTMAN LC, SELLERS TA, SCHAI D DJ. Effi cacy of
bi lateral prophylacti c mastectomy i n BRCA1 and
BRCA2 gene mutati on carri ers. J Natl Cancer Inst
2001; 93: 1633-7.
45. REBBECK TR, LY NCH H, NEWHAUSEN S. Prophylacti c
oophorectomy i n carri ers of BRCA1 or BRCA2
mutati ons. N Engl J Med 2002; 346: 1616-22.
46. K AUFF N, SATAGO PAN J, RO BSO N M. Risk reducing
salpingo oophorectomy in women with a BRCA1 or
BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: 1609-15.
47. REBBECK TR, LEVI N A, EI SEN A. Breast cancer ri sk
after bi lateral prophylacti c oophorectomy i n car-
ri ers of BRCA1 or BRCA2 mutati ons. J Natl Cancer
Inst 1999; 91: 1475-9.
48. NARO D S, BRUNET J, GHADI RI AN P. Tamoxi fen and
ri sk of contalateral breast cancer i n BRCA1 and
BRCA2 mutati on carri ers: a case control study.
Heredi tary Breast Cancer Cli ni cal Study Group.
Lancet 2000; 356: 1876-81.
49. K I NG MC, WI EAND S, HALE K . Tamoxi fen and breast
cancer i nci dence among women wi th i nheri ted
mutati ons i n BRCA1 and BRCA2: Nati onal Surgi -
cal Adjuvant Breast and Bowel Proyect ( NSABP-
P1) Breast Cancer Preventi on Tri al. JAMA 2001;
286: 2251-6.
Rev Md Chile 2004; 132: 203-210
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N