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MINISTRE DE LA SANT ET DES SPORTS

DIRECTION DES JOURNAUX OFFICIELS


26, RUE DESAIX - 75727 PARIS CEDEX 15
RENSEIGNEMENTS : TLPHONE : 01 40 58 79 79 - TLCOPIE : 01 45 79 17 84
ISSN 1634-4251
Bulletin officiel
N
o
2009/9 bis
Fascicule spcial
AGENCE FRANAISE
DE SCURIT SANITAIRE
DES PRODUITS DE SANT
Bonnes pratiques
de fabrication
N
o
2009/9 bis
ISBN 978-2-11-120846-9
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FIN DE DOCUMENT
MINISTRE DE LA SANT ET DES SPORTS
Date de publication : novembre 2009
Directeur de la publication : Franois Carayon
Rdactrice en chef : Catherine Baude
Ralisation : bureau de la politique documentaire
14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44
AGENCE FRANAISE DE SCURIT SANITAIRE
DES PRODUITS DE SANT
Bonnes pratiques de fabrication
SOMMAIRE
Dcision du 24 juillet 2009 relati ve aux bonnes pratiques de fabrication ............................................................... 7
PRAMBULE................................................................................................................................................................. 8
INTRODUCTION.......................................................................................................................................................... 10
CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT................................................................................................................. 12
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 12
ASSURANCE DE LA QUALIT..................................................................................................................... 12
LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS (BPF) ............................................. 13
CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 14
REVUE QUALIT DES PRODUITS.............................................................................................................. 15
CHAPITRE 2 : PERSONNEL....................................................................................................................................... 17
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 17
GNRALITS ............................................................................................................................................. 17
LES POSTES CLS...................................................................................................................................... 17
FORMATION................................................................................................................................................. 19
HYGINE DU PERSONNEL ......................................................................................................................... 20
CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL ..................................................................................................................... 21
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 21
LOCAUX.................................................................................................................................................... 21
GNRALITS ............................................................................................................................................. 21
ZONES DE PRODUCTION........................................................................................................................... 21
ZONES DE STOCKAGE ............................................................................................................................... 22
ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT.................................................................................................... 23
ZONES ANNEXES........................................................................................................................................ 23
MATRIEL................................................................................................................................................. 23
CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION............................................................................................................................. 25
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 25
GNRALITS ............................................................................................................................................. 25
DOCUMENTS NCESSAIRES..................................................................................................................... 26
Spcifications............................................................................................................................................. 26
Formule de fabrication et instructions de fabrication.................................................................................. 27
Instructions de conditionnement ................................................................................................................ 28
Dossiers de fabrication de lot..................................................................................................................... 28
Dossiers de conditionnement de lot ........................................................................................................... 29
Procdures et enregistrements.................................................................................................................. 29
CHAPITRE 5 : PRODUCTION..................................................................................................................................... 31
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 31
GNRALITS ............................................................................................................................................. 31
PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION.................................. 32
VALIDATION................................................................................................................................................. 33
MATIRES PREMIRES.............................................................................................................................. 33
OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC........................................... 34
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT........................................................................................................... 34
OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT..................................................................................................... 34
PRODUITS FINIS.......................................................................................................................................... 36
PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS............................................................................. 36
CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT............................................................................................................. 37
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 37
GNRALITS ............................................................................................................................................. 37
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT........................................... 37
Documentation........................................................................................................................................... 37
Echantillonnage ......................................................................................................................................... 38
Contrle ..................................................................................................................................................... 39
Programme de suivi de la stabilit ............................................................................................................. 39
CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE...................................................................... 42
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 42
GNRALITS ............................................................................................................................................. 42

2
LE DONNEUR D'ORDRE.............................................................................................................................. 42
LE SOUS-TRAITANT .................................................................................................................................... 43
LE CONTRAT................................................................................................................................................ 43
CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS ....................................................................... 44
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 44
RCLAMATIONS .......................................................................................................................................... 44
RAPPELS...................................................................................................................................................... 44
CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION............................................................................................................................. 46
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 46
LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES................................................................................................................. 47
LD.1. FABRICATION DE MDICAMENTS STRILES............................................................................................... 48
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 48
GENERALITES ............................................................................................................................................. 48
Isotechnie .................................................................................................................................................. 52
Technologie de formage/remplissage/scellage.......................................................................................... 53
Produits striliss dans leur rcipient final ................................................................................................. 53
Prparation aseptique................................................................................................................................ 53
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 54
LOCAUX........................................................................................................................................................ 55
MATERIEL..................................................................................................................................................... 56
DESINFECTION............................................................................................................................................ 56
PRODUCTION .............................................................................................................................................. 57
STERILISATION............................................................................................................................................ 59
Strilisation par la chaleur.......................................................................................................................... 59
Strilisation par irradiation ......................................................................................................................... 60
Strilisation l'oxyde d'thylne ................................................................................................................ 61
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final ............................. 61
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION.............................................................................................. 62
CONTROLE DE LA QUALITE....................................................................................................................... 63
LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN .................................................... 64
CHAMP DAPPLICATION.............................................................................................................................. 64
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 64
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 64
LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 65
ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX................................................................................................... 66
DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 67
PRODUCTION .............................................................................................................................................. 67
Matires Premires.................................................................................................................................... 67
Systme du lot de semence et de la banque de cellules ........................................................................... 67
Principes oprationnels.............................................................................................................................. 68
CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 69
LD.3. RADIOPHARMACEUTIQUES............................................................................................................................ 70
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 70
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 70
LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 70
PRODUCTION .............................................................................................................................................. 70
CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 71
DISTRIBUTION ET RAPPELS...................................................................................................................... 71
LD.4 et LD 5................................................................................................................................................................. 71
(Sans objet) ................................................................................................................................................................. 71
LD.6. FABRICATION DES GAZ USAGE MDICAL ............................................................................................... 72
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 72
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 72
LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 72
DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 73
PRODUCTION .............................................................................................................................................. 74
CONTRLE DE QUALIT ............................................................................................................................ 76
STOCKAGE ET LIBRATION....................................................................................................................... 77

3
GLOSSAIRE.................................................................................................................................................. 77
LD.7. FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES......................................................................... 80
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 80
LOCAUX........................................................................................................................................................ 80
Zones de stockage..................................................................................................................................... 80
Zone de production.................................................................................................................................... 80
DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 80
Spcifications pour les matires premires ............................................................................................... 80
Instructions relatives au traitement ............................................................................................................ 81
CHANTILLONNAGE ................................................................................................................................... 81
CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 81
LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT........... 82
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 82
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 82
MATIRES PREMIRES.............................................................................................................................. 82
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT........................................................................................................... 83
LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES.............................................................................................................. 84
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 84
LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 84
PRODUCTION .............................................................................................................................................. 84
LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A INHALER PRSENTES EN
RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE........................................................................................................ 85
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 85
GNRALITS ............................................................................................................................................. 85
LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 85
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT ........................................................................................ 85
LD.11. SYSTMES INFORMATISS .......................................................................................................................... 87
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 87
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 87
VALIDATION................................................................................................................................................. 87
SYSTME ..................................................................................................................................................... 87
LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MDICAMENTS......... 89
INTRODUCTION........................................................................................................................................... 89
RESPONSABILITS ..................................................................................................................................... 89
DOSIMTRIE................................................................................................................................................ 89
VALIDATION DU PROCD ........................................................................................................................ 90
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION................................................................................... 90
Gnralits................................................................................................................................................. 90
Irradiateurs gamma.................................................................................................................................... 91
Irradiateurs par faisceau lectronique........................................................................................................ 92
Nouvel essai de mise en service................................................................................................................ 92
LOCAUX........................................................................................................................................................ 92
TRAITEMENT................................................................................................................................................ 93
Irradiateurs gamma.................................................................................................................................... 93
Irradiateurs par faisceau lectronique........................................................................................................ 93
DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 94
CONTRLE MICROBIOLOGIQUE ............................................................................................................... 94
LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX ............................................................................. 95
PRINCIPE...................................................................................................................................................... 95
GESTION DE LA QUALIT........................................................................................................................... 96
PERSONNEL ................................................................................................................................................ 96
LOCAUX ET MATERIEL. .............................................................................................................................. 96
DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 96
Spcifications et instructions...................................................................................................................... 96
Commande ................................................................................................................................................ 97
Dossier de spcification du mdicament.................................................................................................... 97
Formules de fabrication et instructions de fabrication................................................................................ 97
Instructions de conditionnement ................................................................................................................ 98
Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot ........................................ 98

4
PRODUCTION .............................................................................................................................................. 98
Articles de conditionnement ....................................................................................................................... 98
Oprations de fabrication........................................................................................................................... 98
Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence................................................................. 99
Oprations de mise en insu ....................................................................................................................... 99
Code de randomisation.............................................................................................................................. 99
Conditionnement........................................................................................................................................ 99
Etiquetage.................................................................................................................................................100
CONTRLE DE LA QUALIT......................................................................................................................102
LIBRATION DES LOTS..............................................................................................................................103
EXPDITION................................................................................................................................................105
RCLAMATIONS .........................................................................................................................................105
RAPPELS ET RETOURS.............................................................................................................................106
Rappels.....................................................................................................................................................106
Retours .....................................................................................................................................................106
DESTRUCTION............................................................................................................................................106
TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30)................................................108
TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS............................................................................109
GLOSSAIRE.................................................................................................................................................111
LD.14. FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS........................... 113
PRINCIPE.....................................................................................................................................................113
GESTION DE LA QUALIT..........................................................................................................................114
LOCAUX ET MATERIEL ..............................................................................................................................114
COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA.......................................................................................................115
TRACABILIT ET MESURES POST-COLLECTE .......................................................................................115
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT .......................................................................................116
CONSERVATION DES CHANTILLONS....................................................................................................117
LIMINATION DU SANG, DU PLASMA OU DES INTERMDIAIRES REJETS........................................117
GLOSSAIRE.................................................................................................................................................117
LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION ............................................................................................................... 118
PRINCIPE.....................................................................................................................................................118
PLANIFICATION DE LA VALIDATION.........................................................................................................118
DOCUMENTATION......................................................................................................................................118
QUALIFICATION..........................................................................................................................................118
Qualification de la conception ...................................................................................................................118
Qualification de linstallation......................................................................................................................119
Qualification oprationnelle.......................................................................................................................119
Qualification des performances.................................................................................................................119
Qualification des installations, systmes et quipements (en service)......................................................119
VALIDATION DES PROCDS...................................................................................................................119
Gnralits................................................................................................................................................119
Validation prospective...............................................................................................................................120
Validation simultane (ou concomitante) ..................................................................................................120
Validation rtrospective.............................................................................................................................121
Validation du nettoyage ............................................................................................................................121
Matrise des changements........................................................................................................................122
Revalidation ..............................................................................................................................................122
GLOSSAIRE.................................................................................................................................................122
LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS................................... 124
CHAMP DAPPLICATION.............................................................................................................................124
PRINCIPE.....................................................................................................................................................124
INTRODUCTION..........................................................................................................................................125
GENERALITES ............................................................................................................................................125
CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA CE/EEE ...................126
CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN PROVENANCE DUN PAYS
TIERS ..........................................................................................................................................................128
CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS TIERS AVEC LEQUEL
LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)........................129
OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE.................................................................129
GLOSSAIRE.................................................................................................................................................130
LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE ................................................................................................................... 132
PRINCIPE.....................................................................................................................................................132
LIBERATION PARAMTRIQUE...................................................................................................................132

5
LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES.....................................................................132
GLOSSAIRE.................................................................................................................................................133
LD.18 (Sans objet) .................................................................................................................................................... 134
LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE................................................................. 135
CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE...........................................................................................................135
PRINCIPE.....................................................................................................................................................135
DURE DE CONSERVATION .....................................................................................................................136
TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES...........................136
CONDITIONS DE CONSERVATION ...........................................................................................................136
CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE ...........................................................................................................136
CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS................................................................................137
CHANTILLONS MODLES GNRALITS...........................................................................................137
CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS DIMPORTATION
PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE .........................................................................................138
CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE FERMETURE DUN
TABLISSEMENT FABRICANT ......................................................................................................................138
GLOSSAIRE .............................................................................................................................................................. 139
_____________

6
Dcision du 24 juillet 2009 relative aux bonnes pratiques de fabrication
JORF n0218 du 20 septembre 2009 page 15350 texte n 5
NOR: SASM0920168S


Le directeur gnral de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant,
Vu la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un
code communautaire relatif aux mdicaments usage humain, modifie par la directive
2004/27/CE du Parlement et du Conseil du 31 mars 2004, ensemble le guide des bonnes
pratiques de fabrication publi par la Commission europenne ;
Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 tablissant les principes et
lignes directrices de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les
mdicaments exprimentaux usage humain ;
Vu le code de la sant publique, et notamment les articles L.5121-5 et L.5124-1 ;
Considrant les modifications successives apportes aux principes de bonnes pratiques de
fabrication ;
Considrant quafin damliorer la lisibilit de ces principes et de faciliter leur connaissance
et leur bonne application par les oprateurs, il y a lieu dintgrer dans un document unique
lensemble de ces modifications en tenant compte de la numrotation des annexes dfinies
par les principes et lignes directrices de fabrication tablies par la directive 2003/94/CE de la
Commission du 8 octobre 2003 ;
Considrant que les principes de la ligne directrice relative aux mdicaments
homopathiques, existant dans la prcdente version, relvent des dispositions gnrales
des bonnes pratiques de fabrication et quils ne font pas lobjet de dispositions spcifiques ;

Dcide :

Art. 1er. Les principes de bonnes pratiques de fabrication sont dfinis en conformit avec
les dispositions annexes la prsente dcision.
Art. 2. Ces principes de bonnes pratiques de fabrication sont applicables aux
tablissements pharmaceutiques mentionns larticle L. 5124-1 du code de la sant
publique. Ils sappliquent galement aux oprations dapprovisionnement, de
conditionnement, dtiquetage et de stockage de mdicaments exprimentaux ralises par
les pharmaciens des lieux de recherches autoriss pour ces oprations au titre du troisime
alina de larticle L. 1121-13 du mme code.
Art. 3. Par drogation larticle 2, le point n 120 de la ligne directrice n1 des bonnes
pratiques de fabrication sera applicable compter du 1
er
mars 2010.
Art 4. La dcision du 11 dcembre 2006 relative aux bonnes pratiques de fabrication est
abroge.
Art. 5. Le directeur de linspection et des tablissements est charg de lexcution de la
prsente dcision, qui sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise.
Fait Paris, le 24 juillet 2009
Le directeur gnral,
Jean MARIMBERT

7


PRAMBULE


La directive 2003/94/CE de la Commission europenne du 8 octobre 2003, remplaant la
directive 91/356/CE, a tabli les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication concernant les mdicaments usage humain dont la fabrication requiert
l'autorisation vise l'article 40 de la directive 2001/83/CE et pour les mdicaments
exprimentaux usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 13
de la directive 2001/20/CE.
L'article L.5121-5 du code de la sant publique prcise que la fabrication des mdicaments
et des produits mentionns l'article L.5124-6 doit tre ralise en conformit avec les
bonnes pratiques de fabrication.
L'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) a t cre par la
loi n 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrle
de la scurit sanitaire des produits destins lhomme et sest substitue lAgence du
mdicament cre par la loi n 92-1279 du 8 dcembre 1992. Les attributions de l'agence
sont dfinies l'article L.5311-1 du code de la sant publique: elle est, notamment, charge
de l'application des lois et rglements relatifs la fabrication des mdicaments usage
humain et des produits mentionns l'article L.5124-6.
Le 1 de larticle 73 de la loi n 2004-1343 du 9 dcembre 2004 de simplification du droit a
autoris le gouvernement prendre par ordonnance, conformment aux dispositions de
larticle 38 de la Constitution, toutes mesures pour prciser, harmoniser et complter les
dispositions relatives aux diffrents tablissements publics nationaux caractre sanitaire,
notamment en modifiant, en tant que de besoin, l'tendue ou la rpartition de leurs
comptences et de leurs moyens d'action et en harmonisant les pouvoirs des directeurs
dans les tablissements ayant des missions de veille, de rgulation ou de scurit sanitaire.
Cest ce titre que les articles 4 9 de l'ordonnance n 2005-1087 du 1er septembre 2005
relative aux tablissements publics nationaux caractre sanitaire ont octroy certaines
comptences l'Afssaps notamment en matire dlaboration des bonnes pratiques. En
effet, alors que celles-ci taient arrtes par le ministre en charge de la sant sur proposition
de lAfssaps, elles font dsormais lobjet dune dcision du Directeur gnral de lAfssaps.
Dans ce cadre, l'Afssaps a labor une nouvelle dition du guide des bonnes pratiques de
fabrication (BPF).
Cette version consolide de larrt du 10 mai 1995 (Journal Officiel du 13 mai 1995) relatif
aux bonnes pratiques de fabrication intgre les modifications apportes par les arrts des
18 dcembre 1997 (Journal Officiel du 7 janvier 1998), 22 avril 2002 (Journal Officiel du 2
mai 2002), 10 aot 2004 (Journal Officiel du 24 aot 2004), et la dcision du 26 mai 2006
(Journal Officiel du 30 mai 2006).
Elle met galement jour la rfrence certains articles du code de la sant publique
dont la numrotation a t modifie ainsi que la mention certaines directives
communautaires qui ont t abroges et runies au sein de la directive 2001/83/CE prcite.
Cette nouvelle dition se substitue celle du 11 dcembre 2006 publie au Bulletin Officiel
Solidarit Sant n2007/1 bis. Ce guide sera rgulirement rvis.

8
Ce guide a t labor suivant le modle europen du guide de bonnes pratiques de
fabrication de mdicaments usage humain et vtrinaire tel qudit par la Commission
Europenne (Direction Gnrale Entreprise et Industrie) afin den respecter la numrotation
des chapitres et des annexes, entranant la suppression de lannexe spcifique sur les
prparations homopathiques dont les dispositions existent dj dans les autres chapitres
des BPF et dans la Pharmacope Europenne. Pour les prparations homopathiques, il est
rappel que la date de premption dune dilution ne peut en aucun cas tre postrieure
celle de la souche de dpart.
Enfin, dans la mesure o le prsent document ne concerne que les bonnes pratiques de
fabrication de mdicaments usage humain, les dispositions spcifiques mentionnes aux
annexes 4 et 5 relatifs aux mdicaments vtrinaires du guide europen ne sont pas
reprises ici.
________

9
INTRODUCTION
L'industrie pharmaceutique des Etats membres de l'Union Europenne (UE) se situe un
haut niveau d'assurance de la qualit dans le dveloppement, la fabrication et le contrle des
mdicaments. Un systme d'autorisation de mise sur le march des mdicaments garantit
que tous les mdicaments commercialiss ont t valus par une autorit comptente ;
celle-ci s'assure de leur conformit avec les normes communment admises aujourd'hui en
matire de scurit, de qualit et d'efficacit. Un systme d'autorisation de fabrication
garantit que les mdicaments autoriss ne sont fabriqus que par des fabricants titulaires
d'une autorisation et dont les activits font l'objet d'inspections rgulires de la part des
autorits comptentes. Tous les fabricants de mdicaments de la Communaut europenne
ou dun autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen doivent tre titulaires
dune autorisation de fabrication, que les mdicaments soient destins au march europen
ou lexportation, y compris ceux uniquement destins lexportation.
La directive 91/356/CEE tablissant les principes et lignes directrices des bonnes pratiques
de fabrication concernant les mdicaments les mdicaments usage humain a t adopte
par la Commission en 1991. Cette directive a t abroge par la directive 2003/94/CE du 8
octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication
concernant les mdicaments usage humain et les mdicaments exprimentaux usage
humain. Des lignes directrices dtailles conformes ces principes sont publies dans le
guide des bonnes pratiques de fabrication qui est destin servir de rfrence lors de
lexamen des demandes dautorisation de fabrication et lors de linspection des fabricants de
mdicaments.
Les principes des BPF et les lignes directrices dtailles s'appliquent toutes les
oprations requrant l'autorisation prvue l'article L.5124-3 du code de la sant publique.
Ils sont aussi applicables tous les autres procds de fabrication pharmaceutique en srie,
de mme, le cas chant, qu' l'activit de distribution en gros.
Ce guide est constitu en chapitres, en tte desquels figure une rubrique "PRINCIPE". Le
chapitre 1 "GESTION DE LA QUALITE" traite du concept fondamental d'"ASSURANCE DE
LA QUALITE" tel qu'on l'entend dans le domaine de la fabrication des mdicaments. Le
principe nonc au dbut de chacun des chapitres suivants souligne les objectifs
d'assurance de la qualit de ces chapitres, le texte dtaille les points importants qui doivent
tre considrs par les fabricants lors de la mise en uvre des principes.
Aux questions d'ordre gnral concernant les BPF abordes dans les 9 chapitres du guide,
ont t ajoutes des lignes directrices particulires apportant des lments complmentaires
dans certains domaines d'activit plus spcifiques. Certains types de fabrications sont
concerns par plusieurs lignes directrices particulires (par exemple, la ligne directrice
particulire sur les prparations striles et sur les mdicaments radiopharmaceutiques ou les
mdicaments biologiques).
Un glossaire explicitant certains termes utiliss dans ce guide suit l'introduction.
Ce guide n'est pas destin traiter les questions de scurit du personnel de fabrication ;
ces aspects peuvent revtir une importance capitale dans la fabrication de certains
mdicaments hautement actifs, ou encore de mdicaments biologiques ou radioactifs, mais
ils sont rglements par d'autres dispositions lgislatives et rglementaires.
Tout au long du guide, il est postul que les exigences de l'autorisation de mise sur le
march relatives la scurit, la qualit et l'efficacit des mdicaments sont
systmatiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matire de
production, de contrle et de libration des produits par le pharmacien responsable.

10
Il est admis que d'autres mthodes que celles dcrites dans ce guide sont en mesure de
rpondre aux principes d'assurance de la qualit ; ce guide ne devrait, en aucune faon,
freiner l'volution de nouvelles technologies ou de nouveau concepts, condition qu'ils aient
t valids et qu'ils procurent un niveau de garantie au moins quivalent celui prvu par ce
guide.
En ce qui concerne la fabrication des principes actifs, il est convenu, au niveau des Etats
membres de l'UE ou d'un autre Etat partie l'accord sur l'Espace Economique Europen,
que leurs fabricants peuvent se rfrer aux Bonnes Pratiques de Fabrication pour les
substances actives utilises comme matires premires dans les mdicaments de la partie II
du Guide Europen des Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments usage humain
et vtrinaire.
________

11
CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT
PRINCIPE
Le pharmacien responsable de l'tablissement de fabrication doit fabriquer des
mdicaments adapts l'emploi, rpondant aux exigences du dossier d'autorisation de
mise sur le march et n'exposant les patients aucun risque li des carences en
matire de scurit, de qualit ou d'efficacit. La ralisation de cet objectif de qualit
engage la responsabilit de la direction de l'entreprise et du pharmacien responsable.
Elle requiert la participation et l'engagement du personnel dans les diffrents
dpartements et tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et des
distributeurs. Pour atteindre plus srement cet objectif, l'entreprise doit possder un
systme d'assurance de la qualit bien conu, correctement mis en uvre et
effectivement contrl, systme qui inclut le concept de bonnes pratiques de fabrication
et donc de contrle de la qualit et implique une participation active des responsables
et du personnel des divers services. Ce systme doit bnficier d'une documentation
complte et tre dirig avec efficacit. Chaque poste du systme d'assurance de la
qualit doit tre dot de personnel comptent et en nombre suffisant. Les locaux, le
matriel et les installations doivent convenir leur usage.
1.1. Les concepts d'assurance de la qualit, de bonnes pratiques de fabrication et de
contrle de la qualit sont intriqus. Ils sont dcrits ci-dessous en vue d'insister sur
leurs relations rciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le
contrle des mdicaments.
ASSURANCE DE LA QUALIT
1.2. L'assurance de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut,
individuellement ou collectivement, influencer la qualit d'un produit. Elle reprsente
l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les mdicaments et les
mdicaments exprimentaux fabriqus sont de la qualit requise pour lusage auquel
ils sont destins. L'assurance de la qualit comprend donc les bonnes pratiques de
fabrication mais galement d'autres lments qui sortent du sujet de ce guide.
Un systme d'assurance de la qualit appropri la fabrication des mdicaments doit
pouvoir garantir que :
I. les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences
des bonnes pratiques de fabrication et des bonnes pratiques de laboratoire ;
II. les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les
bonnes pratiques de fabrication adoptes ;
III. les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque ;
IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication, l'approvisionnement et
l'utilisation des matires premires et des articles de conditionnement soient
corrects ;
V. tous les contrles ncessaires des produits intermdiaires ont bien t
raliss, de mme que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les
validations ;
VI. le produit fini a t convenablement fabriqu et contrl selon les procdures
dfinies ;
VII. les mdicaments ne sont pas vendus ou expdis avant que le pharmacien
responsable n'ait certifi que chaque lot de production a bien t fabriqu et
contrl conformment aux exigences de l'autorisation de mise sur le march
et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle et la
libration des mdicaments ;

12
VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du
possible que le stockage, l'expdition et la manutention ultrieure des
mdicaments se fassent dans des conditions telles que leur qualit soit
prserve pendant leur priode de validit ;
IX. une procdure d'auto-inspection existe et que des audits de la qualit
valuent rgulirement l'efficacit et l'application du systme d'assurance de
la qualit ou que si la procdure d'auto-inspection n'est pas possible, des
audits de la qualit valuent rgulirement l'efficacit et l'application du
systme d'assurance de la qualit.
LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS (BPF)
1.3. Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments
de l'assurance de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de
faon cohrente et selon les normes de qualit adaptes leur emploi.
Les bonnes pratiques de fabrication s'appliquent la fois la production et au
contrle de la qualit.
Les exigences de base de BPF sont les suivantes :
I. tout procd de fabrication est clairement dfini et revu systmatiquement la
lumire de l'exprience ; il doit tre dmontr que le procd est capable de
produire de faon rpte des mdicaments rpondant leurs spcifications ;
II. les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes
sont valides ;
III. tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y
compris :
a. un personnel qualifi et form de faon approprie ;
b. des locaux convenables et suffisamment spacieux ;
c. du matriel et des services adquats ;
d. des produits, rcipients et tiquettes corrects ;
e. des procdures et instructions approuves ;
f. un stockage et des moyens de transport appropris ;
IV. les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et
utilisent un vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux
moyens fournis ;
V. les oprateurs reoivent une formation afin de mettre correctement en oeuvre
les procdures ;
VI. des relevs sont tablis manuellement ou avec des appareils
d'enregistrement ou manuellement et avec des appareils d'enregistrement,
pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les
procdures ont effectivement t suivies et que qualitativement et
quantitativement le produit obtenu est conforme ses spcifications. Toute
dviation significative est enregistre de faon dtaille et examine ;
VII. des dossiers de fabrication et notamment de distribution (commerce en gros)
sont tablis en vue de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de
faon claire et restent facilement accessibles ;
VIII. la distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur
qualit ;

13
IX. un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de
rappeler un lot de produit ;
X. les rclamations concernant les produits commercialiss sont examines, les
causes des dfauts de fabrication recherches et les mesures appropries
prises, non seulement en ce qui concerne le produit dfectueux lui-mme
mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts.
CONTRLE DE LA QUALIT
1.4. Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne
l'chantillonnage, les spcifications, le contrle, ainsi que les procdures
d'organisation, de documentation et de libration qui garantissent que les analyses
ncessaires et appropries ont rellement t effectues et que les matires
premires, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas librs pour
l'utilisation, la vente ou l'approvisionnement sans que leur qualit n'ait t juge
satisfaisante.
Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes :
I. des installations adquates, du personnel form et des procdures agres
sont disponibles pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse des matires
premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac
et finis et, le cas chant, pour la surveillance des paramtres de
l'environnement en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ;
II. des chantillons des matires premires, des articles de conditionnement, des
produits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs, selon des mthodes
approuves, par le personnel du contrle de la qualit ;
III. les mthodes de contrle sont valides ;
IV. des relevs sont tablis manuellement ou par des appareils d'enregistrement
ou manuellement et par des appareils d'enregistrement ; ils prouvent que les
procdures requises pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse sont
effectivement appliques. Toutes les dviations sont enregistres de faon
dtaille et examines ;
V. les produits finis contiennent les principes actifs prvus dans la formule
qualitative et quantitative de l'autorisation de mise sur le march, ils ont la
puret requise, sont contenus dans l'emballage correct et sont correctement
tiquets ;
VI. des relevs sont tablis partir des rsultats des contrles des matires
premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac
et finis en vue d'tre compars aux spcifications. L'valuation du produit
comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication,
ainsi qu'une estimation concernant les dviations par rapport aux rapports aux
procdures tablies ;
VII. aucun lot de produit n'est libr pour la vente ou la distribution avant que le
pharmacien responsable n'ait certifi qu'il rpond aux exigences de
l'autorisation de mise sur le march ;
VIII. des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont
conservs en quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si
ncessaire. Le produit est conserv dans son emballage final, sauf lorsqu'il
s'agit de conditionnements exceptionnellement grands.

14

REVUE QUALIT DES PRODUITS
1.5. Des revues qualit rgulires priodiques ou continues de tous les mdicaments
autoriss, y compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes afin
de vrifier la rptabilit des procds existants, la pertinence des spcifications en
cours pour les matires premires et les produits finis, de mettre en vidence toute
volution et didentifier les amliorations pour les produits et les procds. De telles
revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et prendre en
compte les revues prcdentes.
Elles comprennent notamment :
I. une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss
pour le produit, en particulier ceux provenant de nouvelles sources
dapprovisionnement.
II. une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats de
contrle des produits finis.
III. une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que
les investigations correspondantes.
IV. une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des
investigations correspondantes et de lefficacit des actions correctives et
prventives prises.
V. une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les
mthodes danalyse.
VI. une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes,
octroyes ou refuses y compris celles de dossiers pour les pays tiers
(exportation seulement).
VII. une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive
de tendance.
VIII. une revue de tous les retours, les rclamations et les rappels lis des
problmes de qualit des produits ainsi que les investigations
correspondantes.
IX. une revue de la pertinence de toute autre mesure corrective antrieure
relative au procd de fabrication ou aux quipements.
X. Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations,
une revue des engagements pris aprs mise sur le march.
XI. le statut de qualification des principaux quipements et utilits tels que les
systmes de traitement dair, de production et de distribution deau ou de gaz
comprims, etc
XII. une revue des contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de sassurer
quils sont jour.
Le fabricant, lexploitant et le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand
ils sont diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit
de mettre en oeuvre des actions correctives ou prventives ou deffectuer toute
revalidation. Les raisons de mise en oeuvre de ces actions correctives doivent tre
documentes. Les actions correctives ou prventives approuves doivent tre mises
en uvre de manire efficace et dans le respect des dlais. Des procdures doivent
dcrire la gestion et le suivi de ces actions et lefficacit de lapplication de ces
procdures doit tre vrifie lors des auto-inspections.

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Les revues de qualit peuvent tre regroupes par type de produit, par exemple : les
formes sches, les formes liquides ou les formes striles etc, quand cela est
scientifiquement justifi.
Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou
lexploitant, un contrat et/ou cahier des charges technique doit tre tabli entre les
diffrentes parties, dfinissant leurs responsabilits respectives dans la ralisation des
revues qualit. Le pharmacien responsable en charge de la certification des lots en
accord avec le titulaire de lautorisation de mise sur le march ou lexploitant doit
sassurer que la revue qualit est ralise de manire prcise et dans les temps.
__________

16
CHAPITRE 2 : PERSONNEL
PRINCIPE
La mise en place et le maintien d'un systme d'assurance de la qualit satisfaisant,
de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur l'ensemble du
personnel. Pour cette raison, le fabricant doit disposer, sur chaque site de fabrication,
d'un personnel qualifi et en nombre suffisant pour mener bien toutes les tches qui
lui incombent. Les responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises par
les intresss et mises par crit. Tous les membres du personnel doivent tre
conscients des principes de bonnes pratiques de fabrication qui les concernent ; il
convient d'assurer leur formation initiale et continue et notamment de donner les
instructions d'hygine en rapport avec l'activit exerce.
GNRALITS
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
L'tablissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possdant les
qualifications ncessaires ainsi qu'une exprience pratique. L'tendue des
responsabilits confres une seule personne ne doit entraner aucun risque pour la
qualit.
Un organigramme de l'tablissement doit tre tabli. Les membres du personnel qui
occupent des postes responsabilits doivent avoir leurs tches spcifiques dtailles
dans des "fiches de fonction" crites ; ils doivent tre investis de l'autorit ncessaire
pour exercer leurs responsabilits. Leurs fonctions peuvent tre dlgues des
remplaants dsigns et possdant des qualifications adquates. Il ne devrait pas y
avoir de lacune ou de double emploi inexpliqu dans les responsabilits du personnel
concern par l'application des bonnes pratiques de fabrication. Les organigrammes et
les fiches de fonction sont approuvs suivant les procdures internes du fabricant.
LES POSTES CLS
Les postes cls comprennent les postes de pharmacien responsable, de chef du
dpartement de production et de chef du dpartement du contrle de la qualit. Les
postes cls doivent normalement tre occups par du personnel travaillant plein
temps. Les chefs des dpartements de production et de contrle de la qualit doivent
tre indpendants l'un de l'autre. Au sein de grandes entreprises, il peut s'avrer
ncessaire de dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.5., 2.6., et 2.7.
Les tches des personnes qualifies peuvent tre rsumes de la faon suivante :
a) en France, pour les mdicaments fabriqus dans un Etat membre de lUE ou
dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen, garantir
que chaque lot de mdicament a t fabriqu et contrl selon les directives
europennes et le dossier dautorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls
dans un Etat membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace
conomique europen sont dispenss des contrles prcits lorsqu'ils sont
imports en France. Les comptes rendus du contrle correspondant ces lots
sont dtenus par ltablissement situ dans lUE ou dans un autre Etat partie
laccord sur lEspace conomique europen, titulaire dune autorisation de
fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour
la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de
lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ;
b) pour les mdicaments fabriqus dans un pays autre que ceux mentionns au a),
garantir que chaque lot de fabrication import a fait l'objet, dans le pays
importateur situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace
conomique europen, d'une analyse qualitative complte, d'une analyse
quantitative d'au moins tous les principes actifs et de tous les autres essais ou
vrifications ncessaires pour assurer la qualit des mdicaments dans le respect

17
des exigences retenues pour le dossier d'autorisation. Les lots de mdicaments
ainsi contrls dans un Etat membre ou dans un autre Etat partie laccord sur
lEspace conomique europen sont dispenss des contrles prcits lorsqu'ils
sont imports en France. Les comptes rendus du contrle correspondant ces
lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE ou dans un autre Etat partie
laccord sur lEspace conomique europen, titulaire dune autorisation de
fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour
la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de
lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ;
c) pour les mdicaments directement imports dun pays autre que ceux mentionns
au a), garantir que chaque lot de fabrication import a fait lobjet en France du
contrle du produit fini prvu au dossier dautorisation. Ce contrle est effectu
par limportateur. Celui-ci sassure que les mdicaments ont t fabriqus par des
fabricants dment autoriss et soumis des normes de BPF au moins
quivalentes celles que prvoit larticle L. 5121-5 du code de la sant publique ;
d) certifier, dans un registre ou document quivalent, au moment o les oprations
sont effectues et avant toute libration, que chaque lot satisfait aux dispositions
prcdemment cites ; ledit registre ou document quivalent doit tre tenu jour
au fur et mesure des oprations effectues et mis la disposition des agents de
lautorit comptente pendant une priode dun an aprs la date de premption et
au moins 5 ans aprs la libration du dernier lot mentionn.
Le pharmacien responsable doit se faire assister par d'autres pharmaciens
conformment la rglementation en vigueur afin qu'il puisse assumer pleinement ses
responsabilits.
2.5.
2.6.
Le chef du dpartement de production assume gnralement les tches suivantes :
I. s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit avec les
instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualit requise ;
II. approuver les instructions concernant les oprations de fabrication et vrifier
leur stricte excution ;
III. vrifier que les dossiers de lot ont t valus et signs par une personne
autorise avant de les transmettre au dpartement du contrle de la qualit ;
IV. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;
V. vrifier que les validations ncessaires ont bien t effectues ;
VI. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son
dpartement est assure et adapte aux besoins.
Le chef du dpartement du contrle de la qualit assume gnralement les tches
suivantes :
I. accepter ou refuser les matires premires, les articles de conditionnement et
les produits intermdiaires, vrac et finis ;
II. valuer les dossiers de lot ;
III. vrifier que tous les contrles requis ont bien t effectus ;
IV. approuver les spcifications, les instructions d'chantillonnage, les mthodes
d'analyse et les autres procdures de contrle de la qualit ;
V. agrer et contrler les sous-traitants chargs des analyses ;
VI. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;
VII. s'assurer de la ralisation des validations ncessaires ;

18
VIII. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son
dpartement est assure et adapte aux besoins.
D'autres tches attribues au dpartement du contrle de la qualit sont rsumes
au chapitre 6.
2.7.
2.8.
2.9.
2.10.
2.11.
Les chefs de dpartements de production et du contrle de la qualit se partagent, ou
exercent conjointement, certaines tches en rapport avec la qualit. Celles-ci peuvent
comprendre, dans le respect des exigences lgislatives et rglementaires :
- l'approbation des procdures crites et des autres documents, y compris les
modifications;
- la surveillance et le contrle de l'environnement en fabrication ;
- l'hygine dans l'usine ;
- les validations des procds ;
- la formation ;
- l'agrment et le contrle des fournisseurs ;
- l'agrment et le contrle des fabricants sous-traitants ;
- le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits ;
- l'archivage des dossiers ;
- le contrle du respect des exigences des bonnes pratiques de fabrication ;
- toute auto-inspection, enqute et prise d'chantillons en vue de surveiller les
facteurs qui peuvent influencer la qualit des produits.
FORMATION
Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte, une formation, dont
lefficacit est vrifie, comprenant les aspects thoriques et pratiques du concept
dassurance de la qualit et de bonnes pratiques de fabrication et, le cas chant, les
exigences particulires pour la fabrication des mdicaments exprimentaux. Le
fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appel pntrer dans les
zones de production ou dans les laboratoires de contrle (personnel technique,
d'entretien et de nettoyage inclus), de mme que de toute autre personne dont les
activits pourraient prsenter une influence sur la qualit des produits.
A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique des bonnes pratiques
de fabrication, les membres du personnel nouvellement recruts doivent recevoir une
formation approprie aux tches qui leurs sont attribues. Leur formation continue doit
tre assure et son efficacit pratique priodiquement value. Les programmes de
formation doivent tre disponibles et approuvs, selon le cas, soit par le chef de
production, soit par le chef du contrle de la qualit. Les procs-verbaux des sances
de formation doivent tre conservs.
Il convient d'assurer une formation spciale aux personnes travaillant dans les zones
o les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple les zones
d'atmosphre contrle ou les zones o sont manipuls des produits hautement actifs,
toxiques, infectieux ou sensibilisants.
Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de prfrence pntrer
dans les zones de production et de contrle de la qualit. Si cela s'avrait
indispensable, une information suffisante devrait leur tre donne au pralable, en
particulier au sujet de l'hygine personnelle et des ventuelles exigences en matire
de vtements protecteurs. Ces personnes doivent alors tre toujours accompagnes.

19
2.12.
2.13.
2.14.
2.15.
2.16.
2.17.
2.18.
2.19.
2.20.
Le concept d'assurance de la qualit et toutes les mesures de nature en amliorer
la comprhension et la mise en uvre doivent tre discuts en dtail au cours de
sances de formation.
HYGINE DU PERSONNEL
Des programmes dtaills consacrs l'hygine doivent tre tablis et adapts aux
diffrents besoins de l'entreprise. Ils doivent comporter des procdures relatives la
sant, l'hygine et l'habillage du personnel. Les procdures doivent tre comprises
et observes de faon stricte par toute personne appele pntrer dans les zones de
fabrication et de contrle. Les programmes d'hygine doivent tre promus par la
direction et discuts de faon approfondie au cours de sances de formation.
Tout membre du personnel doit subir une visite mdicale lors de l'embauche. Il est de
la responsabilit du fabricant de prvoir des instructions qui garantissent que toute
affection pouvant avoir de l'importance lui soit signale. Aprs cette premire visite,
d'autres devront tre pratiques en fonction du type de travail et de l'tat de sant du
personnel.
Il convient de prendre les dispositions ncessaires en vue d'viter qu'une personne
souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant des plaies non recouvertes soit
employe la fabrication de mdicaments.
Toute personne pntrant dans une zone de fabrication doit porter des vtements
protecteurs appropris aux oprations qui s'y droulent.
Dans les zones de production et de stockage, il doit tre interdit de manger, de boire,
de mcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac ou
des mdicaments personnels. D'une faon gnrale, toute pratique non hyginique
doit tre prohibe dans les zones de fabrication et dans toute zone o les produits
pourraient en tre affects.
Le contact direct entre les mains de l'oprateur et les produits non protgs doit tre
vit, de mme qu'avec les lments du matriel qui entrent en contact avec les
produits.
Le personnel doit tre invit utiliser les lavabos mis sa disposition.
Les exigences particulires spcifiques la fabrication de certains groupes de
mdicaments, comme les mdicaments striles, sont dcrites dans les lignes
directrices particulires.
__________

20
CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL
PRINCIPE
Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et
entretenus de faon convenir au mieux aux oprations effectuer. Leur plan, leur
agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre minimiser les risques
d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'viter les
contaminations, dont les contaminations croises, le dpt de poussires ou de salets
et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.
Les locaux et le matriel destins tre utiliss dans les oprations de fabrication
critiques pour la qualit des produits sont soumis une qualification approprie.
LOCAUX
GNRALITS
3.1. Les locaux doivent tre situs dans un environnement qui, tenant compte des
mesures prises pour protger la fabrication, ne prsente pas de risque de
contamination pour les produits.
3.2. Les locaux et les quipements doivent tre entretenus soigneusement ; les
rparations et l'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour la qualit des
produits. Les locaux doivent tre nettoys et, le cas chant, dsinfects selon des
procdures crites dtailles.
3.3. L'clairage, la temprature, l'humidit et la ventilation doivent tre appropris afin de
ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les mdicaments durant leur
fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matriel.
3.4. Les locaux doivent tre conus, construits, quips et entretenus en vue d'empcher
au mieux l'entre d'insectes et d'autres animaux.
3.5. Des mesures doivent tre prises en vue d'empcher l'entre de personnes non
autorises. Les zones de production, de stockage et de contrle de la qualit ne
doivent pas tre utilises comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas.
ZONES DE PRODUCTION
3.6. Afin de rduire les risques d'accidents srieux imputables des contaminations
croises, des locaux autonomes doivent tre rservs la production de mdicaments
particuliers, comme certains agents hautement sensibilisants (par exemple les
pnicillines) ou des prparations biologiques (par exemple obtenues partir de micro-
organismes vivants). La production de certains autres mdicaments (comme certains
antibiotiques, certaines hormones, certains cytostatiques, certains mdicaments
hautement actifs) ou de produits non mdicamenteux ne devrait pas s'effectuer dans
les mmes locaux. Pour ces produits et dans des cas exceptionnels, le principe des
fabrications "par campagne" dans les mmes locaux peut tre accept condition que
des prcautions particulires soient prises et les validations ncessaires ralises. La
fabrication de substances chimiques dangereuses, tels que les pesticides et les
herbicides, ne peut s'effectuer dans des locaux o l'on fabrique des mdicaments.
3.7. Les locaux doivent, de prfrence, tre disposs selon l'ordre logique des oprations
de fabrication effectues et selon les niveaux de propret requise.
3.8. L'agencement de l'espace rserv la fabrication et au stockage en cours de
production doit permettre de ranger de faon ordonne et logique le matriel et les
produits afin que les risques de confusion entre les diffrents mdicaments ou leurs
constituants soient minimum, d'viter la contamination croise et de diminuer le risque
d'omission ou d'erreur dans le droulement de toute tape de fabrication ou de
contrle.

21
3.9. Lorsque des matires premires, des articles de conditionnement primaire, des
produits intermdiaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l'air
ambiant, les surfaces intrieures (murs, plafonds et sols) doivent tre lisses, exemptes
de fissures ou de joints ouverts et ne doivent pas librer de particules ; elles doivent
permettre un nettoyage ais et efficace et, si ncessaire, la dsinfection.
3.10. Les canalisations, les appareils d'clairage, les conduites de ventilation et les autres
quipements devraient tre conus et situs de faon viter la cration de recoins
difficiles nettoyer. Dans la mesure du possible, ils devraient tre accessibles par
l'extrieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien.
3.11. Les canalisations d'vacuation doivent tre de taille convenable et tre munies de
siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent tre vites dans la mesure du
possible, mais, lorsqu'elles se justifient, elles devraient tre peu profondes de faon
faciliter le nettoyage et la dsinfection.
3.12. Les zones de production doivent tre correctement ventiles par des installations de
traitement d'air (temprature, humidit et, le cas chant, filtration) adapts la fois
aux produits manipuls, aux oprations effectues et l'environnement.
3.13. La pese des matires premires doit normalement s'effectuer dans une salle de
peses distincte et conue cet effet.
3.14. Aux endroits o de la poussire est libre (par exemple lors de l'chantillonnage, de
la pese, du mlange, de la fabrication et du conditionnement de formes sches), il
convient de prendre des dispositions spcifiques pour viter les contaminations
croises et faciliter le nettoyage.
3.15. Les locaux de conditionnement des mdicaments doivent avoir t conus cette fin
et organiss de faon viter les risques de confusion ou de contamination.
3.16. Les zones de conditionnement doivent tre bien claires, particulirement lorsque
des contrles visuels sont effectus sur la ligne de conditionnement.
3.17. Les contrles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s'ils
n'introduisent pas de risque pour les mdicaments.
ZONES DE STOCKAGE
3.18. Les zones de stockage doivent tre de taille suffisante pour permettre un stockage
ordonn des diffrentes catgories de produits : matires premires et articles de
conditionnement, produits intermdiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, librs,
refuss, retourns ou rappels.
3.19. Les zones de stockage doivent tre conues et adaptes en vue d'assurer de bonnes
conditions de stockage. En particulier, elles doivent tre propres et sches et
maintenues dans des limites acceptables de temprature. Les conditions spciales de
stockage ventuellement requises (par exemple temprature, humidit) doivent tre
respectes, mesures et contrles.
3.20. Les zones de rception et de distribution doivent permettre la protection des produits
contre les intempries. Les zones de rception doivent tre conues et quipes de
faon permettre si ncessaire le nettoyage des produits, avant leur stockage.
3.21. Lorsqu'une zone distincte est rserve la quarantaine, elle doit en porter clairement
la mention et son accs doit tre rserv au personnel autoris. Tout autre systme
remplaant cette quarantaine physique doit procurer un mme niveau de scurit.
3.22. Normalement, le prlvement des chantillons des matires premires doit tre
effectu dans une zone spare. Si celui-ci est effectu dans la zone de stockage, il
doit tre ralis de faon viter toute contamination.

22
3.23. Une zone distincte doit tre rserve au stockage des produits refuss, rappels ou
retourns.
3.24. Les produits extrmement actifs doivent tre conservs en lieu sr.
3.25. Les articles de conditionnement imprims sont des lments importants pour la
conformit des mdicaments et doivent tre stocks dans de bonnes conditions de
scurit.
ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT
3.26. Les laboratoires de contrle doivent normalement tre spars des zones de
production. Ceci est particulirement important pour les laboratoires de contrle des
produits biologiques, microbiologiques et des radio-isotopes, qui devraient galement
tre spars les uns des autres.
3.27. Les laboratoires de contrle doivent tre conus en vue de leur usage. Ils doivent
tre suffisamment spacieux pour permettre d'viter les confusions et les
contaminations croises. Une zone de stockage convenable doit tre prvue pour les
chantillons et les dossiers.
3.28. Des locaux distincts peuvent s'avrer ncessaires pour protger des appareils
sensibles, des vibrations, des interfrences lectriques ou de l'humidit par exemple.
3.29. Des exigences spciales s'imposent dans les laboratoires o l'on manipule des
substances particulires, tels que des chantillons de produits biologiques ou
radioactifs.
ZONES ANNEXES
3.30. Les zones de repos et de restaurations doivent tre spares des autres zones.
3.31. Les vestiaires et les sanitaires doivent tre facilement accessibles et adapts au
nombre d'utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les
zones de production ou de stockage.
3.32. Les ateliers d'entretien doivent tre autant que possible isols des zones de
production. Lorsque des pices dtaches et des outils sont conservs dans une zone
de production, ils doivent tre rangs dans des locaux ou armoires rservs cet effet.
3.33. Les animaleries doivent tre bien spares des autres zones, avec un accs distinct
pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air.
MATRIEL
3.34. Le matriel de fabrication et de contrle doit tre conu, install et entretenu en
fonction de sa destination.
3.35. Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour
les produits.
3.36. Le matriel de fabrication doit tre conu de faon permettre un nettoyage facile et
minutieux. Il doit tre nettoy selon des procdures crites dtailles et rang dans un
endroit propre et sec.
3.37. Le matriel de lavage et de nettoyage doit tre choisi et utilis de faon ne pas tre
une source de contamination.
3.38. Le matriel doit tre install de faon viter tout risque d'erreur ou de
contamination.
3.39. Le matriel de production ne doit prsenter aucun risque pour les produits. Les
surfaces en contact avec les produits ne doivent pas ragir avec ceux-ci, ni les
absorber, ni librer d'impurets, dans la mesure o la qualit pourrait en tre affecte.

23
3.40. Les balances et le matriel de mesure doivent tre de porte et de prcision
appropries aux oprations de production et de contrle.
3.41. Le matriel de mesure, de pese, d'enregistrement et de contrle doit tre talonn
et vrifi intervalles dfinis et par des mthodes appropries. Les comptes rendus de
ces contrles doivent tre conservs.
3.42. Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent tre clairement tiquets pour indiquer
leur contenu et, le cas chant, le sens du courant.
3.43. Les canalisations d'eau distille ou dsionise et, lorsque cela s'avre ncessaire, les
autres conduites d'eau doivent tre dsinfectes conformment des procdures
crites ; celles-ci doivent prciser les seuils d'action en matire de contamination
microbienne ainsi que les mesures prendre.
3.44. Le matriel dfectueux doit tre retir des zones de production et de contrle ou au
moins clairement tiquet en tant que tel.
__________

24
CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION
PRINCIPE
De bons documents sont un lment essentiel du systme d'assurance de la qualit.
Des crits clairs vitent les erreurs inhrentes aux communications verbales et
permettent de retracer l'historique d'un lot. Les spcifications, les formules de
fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procdures et les
relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les diffrentes oprations de
fabrication ne doivent pas contenir d'erreur et doivent tre disponibles par crit et tenus
jour. La lisibilit des documents est d'importance capitale.
Le fabricant doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux
conditions gnrales de fabrication et de documents particuliers concernant la
fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents doit permettre de retracer
l'historique de chaque lot fabriqu et des modifications apportes au cours de la mise
au point dun mdicament exprimental. Les documents relatifs un lot de
mdicaments doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du
lot concern et au moins cinq ans aprs la libration du lot.
GNRALITS
4.1. Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent rpondre les
produits utiliss ou obtenus au cours de la fabrication. Elles servent de base
l'valuation de la qualit.
Les formules de fabrication, les instructions de fabrication et conditionnement
indiquent toutes les matires premires et articles de conditionnement utiliss et
dcrivent toutes les oprations de fabrication et de conditionnement.
Les procdures donnent des indications ncessaires la ralisation de certaines
oprations comme le nettoyage, l'habillage, les contrles de l'environnement,
l'chantillonnage, l'analyse, l'utilisation de l'quipement.
Les relevs, comptes rendus ou enregistrements (runis dans les dossiers de lot)
retracent l'historique de chaque lot de produit, y compris sa distribution ainsi que tous
les autres lments influenant la qualit du produit final.
4.2. Les documents doivent tre soigneusement conus, prpars, revus et distribus. Ils
doivent correspondre aux dossiers d'autorisation de fabrication et de mise sur le march.
4.3. Les documents doivent tre agrs, signs et dats par les personnes comptentes
autorises.
4.4. Les documents ne peuvent tre ambigus : le titre, la nature et l'objet doivent tre
clairement indiqus. Ils doivent tre prsents de faon ordonne et tre faciles vrifier.
Les documents reproduits doivent tre clairs et lisibles. Le systme de reproduction des
documents de travail partir des originaux doit garantir qu'aucune erreur n'est introduite.
4.5. Les documents doivent tre rgulirement rviss et tenus jour. Lorsqu'un
document a t rvis, l'utilisation par inadvertance de documents prims ne doit pas
tre possible.
4.6. Les documents ne doivent pas tre manuscrits ; cependant, lorsqu'un document
ncessite l'inscription de donnes, elles peuvent tre crites la main, mais de faon
claire, lisible et indlbile. L'espace rserv ces donnes doit tre suffisant.
4.7. Toute correction apporte un document doit tre signe et date, la correction
permettant la lecture de la mention originale. Le cas chant, le motif de la correction doit
tre not.
4.8. Les relevs doivent tre effectus au moment o chaque action est ralise de telle
sorte que toutes les oprations concernant la fabrication des mdicaments puissent tre

25
reconstitues. Ils doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du
produit fini et au moins 5 ans aprs la libration du lot.
4.9. Les donnes peuvent tre enregistres par des systmes de traitement lectronique,
par photographie ou par d'autres moyens fiables ; dans ces cas, les procdures
dtailles du fonctionnement du systme doivent tre disponibles et l'exactitude des
enregistrements doit tre vrifie : le fabricant doit avoir valid le systme adopt en
prouvant que les donnes pourront tre correctement conserves pendant la priode
envisage. Si les documents sont traits par des systmes informatiss, seules les
personnes autorises doivent pouvoir entrer ou modifier des donnes dans l'ordinateur et
les changements ou suppressions doivent tre relevs ; l'accs doit tre protg par des
mots de passe ou d'autres moyens et la saisie des donnes critiques doit tre vrifie
indpendamment. Les dossiers de lot conservs par un systme informatis doivent tre
protgs, contre toute perte ou altration de donnes, par un transfert sur bande
magntique, microfilm, papier ou tout autre systme. Il est particulirement important,
pendant toute la dure d'archivage, de pouvoir restituer les donnes dans un dlai
convenable et de faon lisible, et de les transmettre sur demande lautorit comptente.
DOCUMENTS NCESSAIRES
Spcifications
4.10. Des spcifications, dment approuves et dates, doivent tre tablies pour les
matires premires, les articles de conditionnement et les produits finis ; le cas chant,
les produits intermdiaires et les produits vrac doivent galement faire l'objet de
spcifications.
Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement
4.11. Les spcifications pour les matires et les articles de conditionnement primaire ou
imprims doivent comporter, en fonction des cas :
a) leur description, y compris :
- le nom utilis dans l'tablissement et le numro de code interne ;
- la rfrence, le cas chant, une monographie de la pharmacope ;
- le nom des fournisseurs agrs et, si possible, le producteur d'origine des
produits ;
- un spcimen des articles de conditionnement imprims ;
b) des instructions pour l'chantillonnage et le contrle ou les rfrences des
procdures correspondantes ;
c) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d'acceptation;
d) les conditions et les prcautions de stockage ;
e) la dure maximale de stockage avant recontrle.
Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac
Des spcifications pour les produits intermdiaires et les produits vrac doivent tre tablis
lorsque ceux-ci sont achets ou livrs tels quels ou si les donnes obtenues avec ces
produits sont exploites pour l'valuation du produit fini. Ces spcifications doivent, selon le
cas, tre comparables celles des matires premires ou des produits finis.

26

Spcifications pour les produits finis
4.12. Les spcifications pour les produits finis doivent comporter :
a) le nom utilis dans l'tablissement et, le cas chant, le numro de code ;
b) la formule ou la rfrence correspondante ;
c) une description de la forme pharmaceutique et des particularits du
conditionnement ;
d) les instructions d'chantillonnage et de contrle ou la rfrence des procdures
correspondantes ;
e) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec les limites d'acceptation ;
f) les conditions de stockage et les prcautions ventuelles ;
g) la dure de validit.
Formule de fabrication et instructions de fabrication
Une formule de fabrication et des instructions de fabrication agres doivent exister pour
chaque produit et pour chaque taille de lot fabriquer. Ces deux documents sont souvent
runis en un seul.
4.13. La formule de fabrication doit comporter :
a) le nom du produit et la rfrence aux spcifications correspondantes ;
b) une description de la forme pharmaceutique, le dosage du produit et la taille du
lot ;
c) une liste de toutes les matires premires entrant dans la fabrication, sous le nom
utilis dans l'tablissement et avec leur numro de rfrence et les quantits
utilises, ainsi que la mention de toute substance pouvant disparatre au cours de
la fabrication ;
d) une valuation du rendement final attendu, avec ses limites, ainsi que, le cas
chant, des rendements intermdiaires.
4.14. Les instructions de fabrication doivent au moins comporter :
a) l'endroit o doit tre effectue la fabrication et les principaux appareils utiliss ;
b) les mthodes ou la rfrence des mthodes utiliser pour la mise en service du
matriel important (par exemple pour le nettoyage, l'assemblage, l'talonnage, la
strilisation) ;
c) des instructions dtailles pour chaque tape de la fabrication (par exemple la
vrification du produit, les pr-traitements, la squence d'addition des produits,
les temps de mlange, les tempratures...) ;
d) les instructions pour tous les contrles en cours de fabrication ainsi que les
valeurs limites ;
e) lorsque cela s'avre ncessaire, les exigences concernant le stockage des
produits en vrac, y compris les informations sur le rcipient, sur l'tiquetage et sur
toute condition particulire de stockage ;
f) toute prcaution particulire observer.

27

Instructions de conditionnement
4.15. Des instructions de conditionnement doivent tre rdiges et dment approuves
pour chaque produit ainsi que pour chaque type et chaque taille de conditionnement.
Celles-ci comportent normalement les lments suivants, ou portent les rfrences
correspondantes :
a) le nom du produit ;
b) la description de la forme pharmaceutique et, le cas chant, le dosage ;
c) la prsentation exprime en termes de nombres d'units, ou de poids ou de
volume du produit dans le rcipient final ;
d) une liste complte de tous les articles de conditionnement ncessaires la
production d'un lot standard, y compris leurs quantits, formats et types, ainsi que
le numro de rfrence des spcifications de chaque article ;
e) le cas chant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement
imprims et des modles indiquant o doivent tre apposs le numro de lot et la
date de premption des produits ;
f) les prcautions particulires observer, y compris l'examen soigneux pralable
de la zone de conditionnement et du matriel pour s'assurer de l'absence de tout
lment tranger au conditionnement ;
g) une description des oprations de conditionnement, y compris toute opration
secondaire importante et le matriel utiliser ;
h) les dtails des contrles en cours de fabrication avec les instructions
d'chantillonnage et les limites d'acceptation.
Dossiers de fabrication de lot
4.16. Un dossier de fabrication de lot doit tre constitu pour chaque lot fabriqu. Il doit tre
bas sur les lments correspondants de la formule de fabrication et des instructions de
fabrication. L'laboration de ce dossier doit se faire avec le souci d'viter toute erreur de
transcription. Le dossier doit porter le numro du lot fabriqu.
Avant de commencer la fabrication, il convient de vrifier et de noter que le matriel
et la zone de travail sont bien dbarrasss de tout produit ou document prcdemment
utilis et que le matriel est propre et adapt.
Pendant la fabrication, les informations suivantes doivent tre releves au fur et
mesure de chaque opration et, la fin, le relev doit tre dat et sign pour accord par
le responsable des oprations de fabrication :
a) le nom du produit ;
b) les dates et heures de dbut, de chaque tape intermdiaire importante et de la
fin de la fabrication ;
c) le nom du responsable de chaque de fabrication ;
d) les initiales des oprateurs des tapes critiques de la production et, le cas
chant, de la personne responsable de la vrification de ces oprations (par
exemple les peses) ;
e) le numro de lot, le numro d'analyse et la quantit de chaque matire premire
rellement pese (y compris le numro de lot et la quantit de tout produit
rcupr ou retrait qui a t ajout) ;

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f) toute opration de fabrication ou vnement d'importance et le matriel principal
utilis ;
g) un relev des contrles en cours de fabrication et les initiales des personnes qui
les ont effectus ainsi que les rsultats obtenus ;
h) les quantits de produit obtenu diffrentes tapes intermdiaires de la
fabrication (rendement) ;
i) des notes portant sur tout problme particulier, mme de dtail et l'autorisation
signe pour toute modification par rapport la formule de fabrication et aux
instructions de fabrication.
Dossiers de conditionnement de lot
4.17. Un dossier de conditionnement de lot doit tre constitu pour chaque lot ou partie de
lot conditionn. Il doit se baser sur les lments correspondants des instructions de
conditionnement et l'laboration d'un tel dossier doit tre faite avec le souci d'viter les
erreurs de transcription. Le dossier doit porter le numro de lot et la quantit de produit
vrac conditionner, ainsi que le numro de lot et la quantit prvue de produit fini
obtenir.
Avant de commencer toute opration de conditionnement, il convient de vrifier et de
noter que le matriel et la zone de travail sont dbarrasss de tout produit conditionn
prcdemment, de documents prvues et que le matriel est propre et bien adapt.
Les informations suivantes doivent tre consignes au fur et mesure de
l'avancement des oprations et, la fin, le dossier doit tre dat et sign pour accord par
le(les) responsable(s) des oprations de conditionnement :
a) le nom du produit ;
b) la(les) date(s) et heures des oprations de conditionnement ;
c) le nom du responsable effectuant les oprations de conditionnement ;
d) les initiales des oprateurs des diffrentes tapes importantes ;
e) les relevs des vrifications portant sur l'identit et la conformit aux instructions
de conditionnement, y compris les rsultats des contrles en cours de
conditionnement ;
f) des indications sur les oprations de conditionnement effectues, y compris les
rfrences du matriel et des lignes de conditionnement utilises ;
g) si possible, des chantillons des articles de conditionnement imprims utiliss,
avec les modles des codes de lot, des dates de premption et de toute
surimpression ;
h) des notes portant sur tout problme particulier, y compris les prcisions sur tout
cart par rapport aux instructions de conditionnement avec, dans ce cas,
l'autorisation crite du responsable ;
i) les quantits et le numro de rfrence ou marque d'identification de tous les
articles de conditionnement imprims ainsi que des produits vrac fournis, utiliss,
dtruits ou retourns au stock et les quantits du produit obtenu, avec le bilan
comparatif.
Procdures et enregistrements
Rception
4.18. La rception de chaque matire premire ou article de conditionnement primaire ou
imprim doit faire l'objet d'une procdure crite et chaque livraison doit tre enregistre.

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4.19. Les enregistrements de rception doivent comporter :
a) le nom du produit inscrit sur le bon de livraison et sur les rcipients ;
b) le nom donn au produit dans l'tablissement (s'il est diffrent de a) et son code ;
c) la date de rception ;
d) le nom du fournisseur et si possible le nom du fabricant ;
e) le numro du lot du fabricant ou son numro de rfrence ;
f) la quantit totale et le nombre de rcipients reus ;
g) le numro de lot du produit attribu aprs sa rception ;
h) tout autre commentaire pertinent (par exemple l'tat des rcipients).
i) L'tiquetage interne, la quarantaine, le stockage des matires premires, des
articles de conditionnement et des autres produits doivent faire l'objet de
procdures crites.
Echantillonnage
4.20. Des procdures crites d'chantillonnage doivent tre tablies ; elles comportent des
indications sur la (ou les) personne(s) autorise(s) prlever des chantillons, les
mthodes et le matriel utiliser, les quantits prlever et toute prcaution observer
en vue d'viter la contamination du produit ou toute dtrioration de sa qualit (voir
chapitre 6, point 13.).
Contrle
4.21. Des procdures crites doivent tre tablies pour le contrle des produits aux
diffrentes tapes de fabrication, dtaillant les mthodes de l'appareillage utiliser. Les
contrles effectus doivent tre enregistrs (voir chapitre 6, point 17.).
Autre documents
4.22. Des procdures crites pour l'acceptation et le refus des produits doivent tre tablies
et tout particulirement pour la libration du produit fini par le pharmacien responsable
(voir chapitre 2, point 2.4.).
4.23. La distribution de chaque lot de produit doit tre consigne afin de faciliter le retrait du
lot en cas de ncessit (voir chapitre 8).
4.24. Des procdures crites et, le cas chant, les comptes rendus des mesures prises et
des rsultats obtenus doivent tre tablis pour :
- les validations ;
- le montage des appareils et leur talonnage ;
- l'entretien, le nettoyage et la dsinfection ;
- les questions de personnel, y compris la formation, l'habillage et l'hygine ;
- la surveillance de l'environnement ;
- la lutte contre les parasites ;
- les rclamations ;
- les retraits ;
- les retours.
4.25. Des modes d'emploi clairs doivent tre disponibles pour les appareils de fabrication et
de contrle les plus importants.
4.26. Les quipements importants ou essentiels doivent tre accompagns d'un "cahier de
route" mentionnant, selon le cas, toutes les validations, les talonnages, les oprations
d'entretien, de nettoyage ou de rparation, avec les dates et le nom des personnes ayant
effectu ces oprations.
4.27. Chaque utilisation de matriel important doit tre convenablement enregistre, de
faon chronologique, de mme que les locaux o se sont effectues les oprations de
fabrication.
__________

30
CHAPITRE 5 : PRODUCTION
PRINCIPE
Les oprations de production doivent suivre des instructions et des procdures bien
dfinies ; elles doivent rpondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en
vue d'obtenir des produits de la qualit requise et correspondant leurs autorisations
de fabrication et de mise sur le march.
Des moyens suffisants et adapts doivent tre disponibles pour effectuer les
contrles en cours de fabrication. Des mesures caractre technique ou
organisationnel doivent tre prises pour viter les contaminations croises et les
substitutions. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procd de
fabrication doit avoir t valide. Les phases critiques des procds de fabrication
doivent tre priodiquement revalides.
Tous les carts dans le procd et tous les dfauts observs dans le produit sont
documents et font lobjet dinvestigations approfondies.
GNRALITS
5.1. La production doit tre mene et surveille par des personnes comptentes.
5.2. Toutes les manutentions de produits, l'occasion de la rception et de la
quarantaine, de l'chantillonnage, du stockage, de l'tiquetage, de la fourniture aux
ateliers, des oprations de production, du conditionnement et de la distribution doivent
tre effectues conformment des procdures et des instructions crites et, si
ncessaire, enregistres.
5.3. La conformit du bon de fourniture la commande doit tre contrle chaque
livraison. Les rcipients doivent tre nettoys si ncessaire et tiquets conformment
aux instructions.
5.4. Les rcipients endommags ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte la
qualit d'un produit doivent tre dtects, nots et signals au contrle de la qualit.
5.5. Les produits rceptionns et les produits finis doivent tre mis en quarantaine,
physiquement ou administrativement, immdiatement aprs leur rception ou leur
fabrication et jusqu' leur libration en vue de leur usage ou de leur distribution.
5.6. Les produits intermdiaires et vrac achets en tant que tels doivent tre traits lors
de leur rception comme des matires premires.
5.7. Tous les produits doivent tre stocks dans les conditions appropries tablies par le
fabricant et de faon ordonne en vue de permettre une sparation des lots et une
rotation des stocks.
5.8. Dans les oprations de production o cela justifie, les rendements doivent tre
contrls et les bilans comparatifs effectus pour s'assurer qu'il n'y a pas d'cart
suprieur aux limites acceptables.
5.9. Des produits diffrents ne doivent pas faire l'objet d'oprations de fabrication
simultanes ou conscutives dans le mme local, moins qu'il n'y ait aucun risque de
mlange ou de contamination.
5.10. A chaque tape de la production, les produits doivent tre protgs des
contaminations microbiennes et autres.
5.11. Lorsque des substances ou des produits secs sont utiliss, des prcautions
particulires doivent tre prises en vue d'viter la production et la dissmination de
poussires. Ceci s'applique particulirement la manipulation de produits hautement
actifs ou sensibilisants.

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5.12. A tout moment de la production, tous les produits, les rcipients contenant du vrac, le
matriel le plus important et , le cas chant, les locaux utiliss, doivent tre tiquets
ou identifis par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqu, son dosage,
si ncessaire et le numro de lot. S'il y a lieu, le stade de production doit galement
tre mentionn.
5.13. Les tiquettes apposes sur les rcipients, le matriel et les locaux doivent tre
claires, sans ambigut et sous la prsentation propre de l'tablissement. Outre les
indications portes sur les tiquettes, il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour
indiquer le statut du produit (par exemple en quarantaine, accept, refus propre, ...).
5.14. La bonne excution des connexions entre les conduites et les autres appareils
utiliss pour transporter certains produits d'une zone l'autre doit tre contrle.
5.15. Tout cart par rapport aux instructions ou aux procdures doit tre vit dans la
mesure du possible. En cas d'cart, celui-ci doit ventuellement faire l'objet d'une
drogation crite par une personne comptente. Le dpartement du contrle de la
qualit doit tre impliqu si ncessaire.
5.16. L'accs aux zones de fabrication doit tre limit au personnel autoris.
5.17. Normalement, il convient d'viter de fabriquer des produits non mdicamenteux dans
les locaux et avec le matriel destins la fabrication de mdicaments.
PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION
5.18. La contamination d'une matire premire ou d'un produit par un autre produit doit tre
vite. Ce risque de contamination croise accidentelle a pour origine la libration
incontrle de poussires, gaz, vapeurs, arosols ou organismes partir des matires
premires et des produits en cours de fabrication, des rsidus provenant du matriel et
des vtements des oprateurs. L'importance du risque varie selon le type de
contaminant et de produit contamin. Parmi les contaminants les plus dangereux, on
trouve les substances hautement sensibilisantes, les prparations biologiques
contenant par exemple des organismes vivants, certaines hormones; les cytotoxiques
ou d'autres mdicaments hautement actifs. Les mdicaments pour lesquels une
contamination croise revt probablement une importance majeure sont les
mdicaments injectables et les mdicaments administrs fortes doses ou pendant
une longue priode.
5.19. Des mesures techniques ou une organisation approprie doivent pouvoir limiter la
contamination croise, comme par exemple :
a) la production dans des zones spares (exige pour des produits comme les
pnicillines, les vaccins vivants, les prparations bactriennes vivantes et certains
autres produits biologiques), ou en travaillant par campagnes (sparation dans le
temps) suivies d'un nettoyage appropri ;
b) l'installation de sas et de systmes d'extraction d'air ;
c) la diminution du risque de contamination cause par la circulation ou la reprise
d'air insuffisamment ou non trait ;
d) le port de vtements protecteurs dans les zones o sont fabriqus les produits
haut risque de contamination croise ;
e) l'utilisation de procdures de nettoyage et de dcontamination d'efficacit connue
(un nettoyage insuffisant du matriel est une source habituelle de contamination
croise);
f) l'utilisation de "systmes clos" de fabrication ;
g) la vrification de l'absence de rsidus et l'usage d'tiquettes mentionnant le statut
"nettoy" ou "non nettoy" du matriel.

32
5.20. Les mesures prises pour prvenir la contamination croise ainsi que leur efficacit
doivent tre contrles priodiquement selon les procdures prvues.
VALIDATION
5.21. Les tudes de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication ; elles
doivent tre menes conformment des procdures dfinies. Les rsultats et les
conclusions doivent tre consigns.
5.22. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle mthode
de prparation, il convient de dmontrer qu'elle satisfait la production de routine et
que le processus choisi, avec les produits et le matriel prvus, donne
systmatiquement un produit de la qualit requise.
5.23. Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y
compris au niveau du matriel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter
la qualit du produit ou la reproductibilit du processus.
5.24. Les procds et les procdures doivent tre priodiquement soumis une nouvelle
validation critique en vue de confirmer leur aptitude conduire aux rsultats
escompts.
MATIRES PREMIRES
5.25. L'achat de matires premires est une opration importante qui requiert un personnel
possdant une connaissance particulire et approfondie des fournisseurs.
5.26. Les matires premires ne doivent tre achetes qu'auprs de fournisseurs agrs,
cits dans les spcifications correspondantes ; si possible, l'achat doit se faire
directement chez le producteur. Il est souhaitable que le fabricant du mdicament
discute avec les fournisseurs les spcifications qu'il a tablies pour les matires
premires. De mme, il est utile que tous les aspects de la production et du contrle
des matires premires en question, y compris la manutention, l'tiquetage, les
exigences de conditionnement ainsi que les procdures de rclamation et de refus
soient discuts avec le producteur ou le fournisseur.
5.27. A chaque livraison, l'intgrit des emballages ou des rcipients doit tre contrle,
ainsi que leur fermeture et la correspondance entre le bon de livraison et l'tiquette du
fournisseur.
5.28. Lorsqu'une livraison de matires premires est constitue de diffrents lots, ceux-ci
doivent tre considrs sparment pour l'chantillonnage, l'analyse et l'acceptation.
5.29. Les matires premires stockes doivent tre correctement tiquetes (voir chapitre
6, point 13.). Les tiquettes doivent porter au moins les informations suivantes :
- le nom utilis dans l'tablissement pour le produit et, le cas chant, le code
interne ;
- un numro de lot attribu lors de la rception ;
- le statut du contenu (par exemple en quarantaine, en cours d'analyse, accept,
refus) ;
- le cas chant, la date de premption ou une date aprs laquelle un nouveau
contrle s'impose.
En cas d'utilisation de systmes de stockage totalement informatiss, l'ensemble des
informations dtailles ci-dessus ne doit pas ncessairement apparatre en clair sur
l'tiquette.
5.30. Une procdure ou des dispositions appropries doivent donner toutes les garanties
concernant l'identit du contenu de chaque rcipient de matire premire. Les

33
rcipients dans lesquels des chantillons ont t pris doivent tre identifis (voir
chapitre 6, point 13.).
5.31. Seules peuvent tre utilises en fabrication les matires premires qui ont t
libres par le dpartement du contrle de la qualit et qui sont en cours de validit.
5.32. Les matires premires ne peuvent tre dlivres que par des personnes dsignes
cet effet et selon une procdure crite, ceci en vue de garantir que les matires
premires prvues sont bien peses ou mesures avec prcision des rcipients
propres et correctement tiquets.
5.33. La nature de chaque substance dlivre, ainsi que son poids ou son volume, doivent
tre vrifis indpendamment et la vrification note.
5.34. Les produits dlivrs en vue de la fabrication d'un mme lot doivent tre rassembls
et tiquets comme tels de faon visible.
OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC
5.35. Avant de commencer toute opration de fabrication, il convient de s'assurer de la
propret de la zone de travail et du matriel ; toute matire premire, produit, rsidu de
fabrication antrieure ou document devenu inutile doivent tre limins.
5.36. Les produits intermdiaires et les produits en vrac doivent tre conservs dans des
conditions convenables.
5.37. Les processus essentiels doivent tre valids (voir section "VALIDATION" dans ce
chapitre).
5.38. Les contrles en cours de fabrication et les contrles de l'environnement qui
s'imposent doivent tre effectus et enregistrs.
5.39. Tout cart significatif par rapport au rendement attendu doit tre analys.
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
5.40. L'achat, la manutention et le contrle des articles de conditionnement primaire ou
imprims doivent recevoir la mme attention que celle porte aux matires premires.
5.41. Les articles de conditionnement imprims doivent tre particulirement surveills. Ils
doivent tre stocks dans les zones convenablement protges en vue d'empcher
tout accs non autoris. Les tiquettes volantes et les autres articles de
conditionnement imprims en vrac doivent tre stocks et transports dans les botes
individuelles et fermes de faon viter toute substitution. Les articles de
conditionnement ne peuvent tre sortis du magasin que par du personnel autoris et
conformment une procdure agre et dtaille.
5.42. Chaque livraison ou chaque lot d'articles de conditionnement primaire ou imprims
doit recevoir un numro de rfrence particulier ou un autre moyen d'identification.
5.43. Les articles de conditionnement primaire ou imprims qui sont prims ou hors
d'usage doivent tre dtruits et leur destruction enregistre.
OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT
5.44. Lors de l'tablissement d'un programme de conditionnement, une attention
particulire doit tre porte la limitation des risques de contaminations croise, de
mlange ou de substitution. Des produits d'apparence semblable ne doivent pas tre
conditionns proximit les uns des autres sauf s'il existe entre eux une sparation
physique.
5.45. Avant le dbut de toute opration de conditionnement, il convient de vrifier que la
zone de travail, les lignes de conditionnement, les machines imprimer et tout autre

34
matriel sont propres et dbarrasss de tout produit, lment ou document utilis
prcdemment et devenu inutile.
Cette vrification de "vide de ligne" doit tre effectue suivant une procdure
approprie.
5.46. Le nom et le numro de lot de chaque produit conditionner doivent tre indiqus sur
chaque ligne ou poste de conditionnement.
5.47. La quantit, l'identit et la conformit aux instructions de conditionnement de tous les
produits et articles de conditionnement doivent tre contrles au moment de leur
fourniture l'atelier de conditionnement.
5.48. Les rcipients doivent tre propres ; avant le remplissage, il faut veiller l'absence ou
l'enlvement de tout contaminant tels que fragments de verre ou particules
mtalliques.
5.49. Normalement, l'tiquetage doit tre effectu aussi rapidement que possible aprs le
remplissage et la fermeture. Si ce n'est pas le cas, des procdures appropries doivent
tre mises en uvre afin d'viter toute substitution ou erreur d'tiquetage.
5.50. Le droulement correct de toute opration d'impression du numro de code ou de la
date de premption par exemple, effectue sparment ou au cours du
conditionnement, doit tre vrifi et la vrification note. Il faut prter une attention
particulire toute impression manuelle, laquelle doit tre vrifie intervalles
rguliers.
5.51. L'emploi d'tiquettes prdcoupes et les oprations de surimpression effectues
hors ligne ncessitent une attention particulire. En vue d'viter les substitutions, il est
prfrable d'utiliser des tiquettes en rouleaux plutt que des tiquettes prdcoupes.
5.52. Le fonctionnement correct de tout lecteur de code lectronique, compteur d'tiquettes
ou dispositif semblable doit tre contrl.
5.53. Les donnes imprimes ou marques sur les articles de conditionnement doivent tre
bien nettes et ne doivent ni s'effacer ni se dcolorer.
5.54. Les contrles du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de vrifier au
moins les points suivants :
a) l'apparence gnrale du conditionnement ;
b) la prsence de tous les lments de conditionnement ;
c) l'utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects ;
d) l'exactitude des surimpressions ;
e) le fonctionnement correct des contrles de ligne.
Les chantillons prlevs sur une ligne de conditionnement ne devraient pas tre
remis dans le lot.
5.55. Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne devraient tre rintroduits dans
le processus normal qu'aprs avoir reu une autorisation dlivre aprs un contrle
particulier et une enqute mene par du personnel mandat. Cette opration doit faire
l'objet d'un compte rendu.
5.56. Toute diffrence significative ou inhabituelle observe lors de l'tablissement du bilan
comparatif de la quantit de produit vrac, du nombre d'articles de conditionnement
imprims et du nombre d'units produites, doit tre analyse et une rponse
satisfaisante doit y avoir t apporte avant la libration du lot.
5.57. A la fin d'une opration de conditionnement, tout article non utilis et portant le
numro du lot doit tre dtruit et cette destruction enregistre. Une procdure doit tre

35
prvue pour le cas o des articles imprims sans numro de lot sont retourns au
stock.
PRODUITS FINIS
5.58. Les produits finis doivent tre maintenus en quarantaine jusqu' la libration dfinitive
du lot dans les conditions tablies par le fabricant.
5.59. L'examen des produits finis et les documents ncessaires pour la libration du produit
destin la vente sont dcrits au chapitre 6 : CONTROLE DE LA QUALIT.
5.60. Aprs libration, les produits finis constituants le stock courant doivent tre conservs
selon les conditions tablies par le fabricant.
PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS
5.61. Les produits refuss doivent en porter clairement l'indication et tre stocks
sparment, dans une zone d'accs rserv. Ils doivent tre soit retourns au
fournisseur soit, le cas chant, subir un retraitement ou tre dtruits. Quelle que soit
l'action entreprise, elle doit tre approuve par une personne autorise et faire l'objet
d'un compte rendu.
5.62. Le retraitement de produits refuss devrait tre exceptionnel. Il ne peut tre permis
que si la qualit du produit final n'en est pas affecte, si les spcifications sont bien
respectes et si l'opration est effectue conformment une procdure dfinie et
agre aprs valuation des risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un
compte rendu.
5.63. L'introduction de tout ou d'une partie de lots prcdents, conformes la qualit
requise, dans un lot un stade donn de la fabrication, doit tre pralablement
autorise. Cette rcupration doit tre effectue conformment une procdure tablie
aprs valuation des risques encourus, notamment une quelconque influence sur la
priode de validit du mdicament. La rcupration doit faire l'objet d'un compte rendu.
5.64. La ncessit de raliser des contrles supplmentaires sur tout produit fini qui a t
retrait, ou dans lequel un produit rcupr a t incorpor, doit tre prise en
considration par le dpartement du contrle de la qualit.
5.65. Sauf si leur qualit ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du
march doivent tre dtruits s'ils ne sont pas rests sous le contrle du fabricant ; leur
remise en vente, leur rtiquetage ou leur incorporation un lot ultrieur ne peuvent
tre envisags qu'aprs un examen critique effectu par le dpartement du contrle de
la qualit selon une procdure crite
Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage requises, son
tat et l'historique de la situation, ainsi que le temps coul depuis sa livraison, doivent
tre pris en considration. Ces produits ne doivent pas tre jugs aptes une remise
sur le march ou une rutilisation s'il subsiste le moindre doute sur leur qualit ; un
retraitement chimique en vue de rcuprer le principe actif peut cependant s'avrer
acceptable. Toute action entreprise doit faire l'objet d'un compte rendu.
__________

36
CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT
PRINCIPE
Le contrle de la qualit concerne lchantillonnage, ltablissement de spcifications
et lanalyse, ainsi que lorganisation, ltablissement des documents et des procdures
de libration qui garantissent que des essais ncessaires et appropris ont bien t
effectus, que les matires premires et les articles de conditionnement ne sont pas
librs pour la fabrication, ni les produits finis librs en vue de leur vente ou de leur
distribution, avant que leur qualit nait t juge satisfaisante. Le contrle de la qualit
ne se limite donc pas aux activits de laboratoire, mais doit participer toutes les
dcisions qui peuvent concerner la qualit du produit. Lindpendance du contrle de la
qualit par rapport la production est un lment fondamental de son bon
fonctionnement (voir aussi chapitre 1).
GNRALITS
6.1. Chaque titulaire dune autorisation de fabrication doit se doter dun dpartement de
contrle de la qualit. Ce dpartement doit tre indpendant des autres et plac sous
lautorit dune personne possdant des qualifications et une exprience suffisantes et
disposant dun ou plusieurs laboratoires de contrle. Des moyens suffisants doivent
tre disponibles afin de garantir la mise en uvre efficace et fiable de toutes les
dispositions prises par le contrle de la qualit.
6.2. Les principales fonctions attribues au responsable du contrle de la qualit sont
rsumes au chapitre 2. Le dpartement du contrle de la qualit a dans son
ensemble dautres attributions telles que ltablissement, la validation et la mise en
uvre des procdures du contrle de la qualit, la conservation des chantillons de
rfrence des matires premires, des articles de conditionnement et des produits
finis, la vrification de ltiquetage des contenants de matires premires, darticles de
conditionnement, de produits finis et de produits vracs, le contrle de la stabilit des
produits, une participation aux investigations effectues la suite de rclamations
concernant la qualit des produits, etc. Toutes ces oprations doivent suivre des
procdures crites et, le cas chant, doivent tre enregistres.
6.3. Lvaluation des produits finis doit prendre en compte lensemble des lments
pertinents, y compris les conditions de production, les rsultats des contrles en cours
de fabrication, lexamen des documents de fabrication (conditionnement compris), la
conformit aux spcifications du produit fini et lexamen du conditionnement final.
6.4. Le personnel du dpartement de contrle de la qualit doit avoir accs aux zones de
production pour prlever les chantillons et effectuer les investigations ncessaires.
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT
6.5. Les locaux et quipements des laboratoires de contrle de la qualit doivent
rpondre aux critres correspondants dtaills au chapitre 3.
6.6. Le personnel, les locaux et le matriel des laboratoires doivent tre adapts aux
tches imposes par la nature et limportance des oprations de fabrication. Le recours
des laboratoires extrieurs conformment aux principes dtaills au chapitre 7,
analyse en sous-traitance, est acceptable pour des raisons particulires, mais ce
recours doit tre mentionn dans les dossiers du contrle de la qualit.
Documentation
6.7. La documentation du laboratoire de contrle de la qualit doit suivre les principes
noncs au chapitre 4. Une partie importante de la documentation traite du contrle
de la qualit et les lments suivants doivent tre facilement disponibles pour ce
dpartement :
- les spcifications ;

37
- les procdures dchantillonnage
- les procdures de contrle et les enregistrements (y compris les documents de
travail et/ ou les cahiers de laboratoire) ;
- les rapports et/ou les certificats danalyse ;
- les donnes concernant la surveillance de lenvironnement, lorsque cela
simpose ;
- les enregistrements obtenus lors de validation des mthodes de contrle, le cas
chant ;
- les procdures et les enregistrements concernant ltalonnage des instruments et
la maintenance du matriel.
6.8. Tout document du contrle de la qualit concernant un lot doit tre conserv un an
aprs la date de premption du lot et au moins 5 ans aprs la certification du lot
conformment larticle 51(3) de la Directive 2001/83/EC.
6.9. Il est conseill de conserver certaines donnes (par exemple : les rsultats
danalyses, les rendements, les donnes de surveillance de lenvironnement) de faon
permettre ltude de leur volution dans le temps.
6.10. Outre linformation faisant partie du dossier de lot, dautres donnes originales
comme les cahiers de laboratoire et/ou les enregistrements doivent tre conservs et
pouvoir tre retrouvs facilement.
Echantillonnage
6.11. Le prlvement dchantillons doit tre effectu selon des procdures crites et
approuves prcisant :
- la mthode dchantillonnage ;
- le matriel utiliser ;
- la quantit dchantillons prlever ;
- les instructions pour toute division de lchantillon ;
- le type et la nature du rcipient utiliser pour le prlvement ;
- lidentification des contenants prlevs ;
- toute prcaution particulire observer, spcialement lors de lchantillonnage de
produits striles ou dangereux ;
- les conditions de stockage ;
- les instructions de nettoyage et de stockage du matriel de prlvement.
6.12. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot dont ils sont issus.
Dautres chantillons peuvent galement tre prlevs, pour surveiller les tapes les
plus critiques dune production (par exemple : le dbut ou la fin dun procd de
fabrication).
6.13. Les rcipients contenant les chantillons doivent porter une tiquette mentionnant le
contenu, le numro de lot, la date de prlvement et les contenants dans lesquels les
chantillons ont t prlevs.
6.14. Des informations complmentaires sur les chantillons de rfrence et les
chantillons modles sont donnes dans lannexe 19.

38

Contrle
6.15. Les mthodes danalyse doivent tre valides. Tous les contrles dcrits dans
lautorisation de mise sur le march doivent tre effectus conformment aux
mthodes approuves.
6.16. Les rsultats doivent tre enregistrs et vrifis en vue de sassurer de leur
cohrence. Tout calcul doit tre soigneusement vrifi.
6.17. Les contrles effectus doivent tre enregistrs et les enregistrements comprendre
au moins les donnes suivantes :
a) le nom du produit et, le cas chant, son dosage ;
b) le numro de lot et le nom du fabricant et/ou du fournisseur ;
c) les rfrences aux spcifications correspondantes et aux procdures de contrle ;
d) les rsultats des analyses, y compris les observations et les calculs ainsi que les
rfrences tout certificat danalyse ;
e) les dates des contrles ;
f) les initiales des oprateurs ;
g) les initiales des personnes qui ont vrifi les analyses et les calculs ;
h) une dcision claire dacceptation ou de refus (ou toute autre dcision sur le statut
du produit), la date et la signature du responsable dsign.
6.18. Tous les contrles en cours de fabrication, y compris ceux qui sont effectus en zone
de production par du personnel de production, doivent tre raliss selon des
mthodes approuves par le contrle de la qualit et les rsultats doivent tre
enregistrs.
6.19. Une attention particulire doit tre porte la qualit des ractifs, de la verrerie
gradue, des solutions titres, des substances de rfrence et des milieux de culture.
Leur prparation doit se faire selon des procdures crites.
6.20. Les ractifs prpars au laboratoire et destins un usage prolong doivent porter la
date de leur prparation et la signature de la personne qui les a prpars. La date de
premption des ractifs instables et des milieux de culture doit tre indique sur
ltiquette, de mme que les conditions particulires de conservation. De plus, pour les
solutions titres, la dernire date de titrage et le titre en cours doivent tre indiqus.
6.21. Si ncessaire, la date de rception des produits utiliss pour les analyses (par
exemple : les ractifs et les substances de rfrence) doit tre indique sur le rcipient.
Les instructions pour lutilisation et la conservation doivent tre respectes. Dans
certains cas, il peut savrer ncessaire deffectuer une identification et/ou dautres
contrles des ractifs lors de leur rception ou avant leur emploi.
6.22. Les animaux destines au contrle des produits doivent tre, le cas chant, placs
en quarantaine avant leur utilisation. Ils doivent tre gards et surveills, de manire
sassurer quils conviennent bien lutilisation prvue. Ils doivent tre identifis et faire
lobjet dun dossier retraant lhistorique de leur utilisation.
Programme de suivi de la stabilit
6.23. Aprs leur mise sur le march, la stabilit des mdicaments doit tre surveille selon
un programme appropri et continu permettant la dtection de tout problme de
stabilit (par exemple tout changement du taux des impurets ou du profil de
dissolution) relatif la formulation du produit dans son conditionnement final.

39
6.24. Lobjet du programme de suivi de la stabilit est de surveiller le produit pendant toute
sa dure de validit et de dterminer sil est, et si on sattend ce quil reste, toujours
conforme aux spcifications dfinies dans les conditions de stockage indiques sur
ltiquetage.
6.25. Ces dispositions sappliquent principalement aux mdicaments dans leur
conditionnement final, mais il peut tre envisag dinclure galement les produits vracs
dans ce programme. Par exemple, quand un produit vrac est stock pendant une
longue priode avant dtre conditionn et/ou expdi dun site de production vers un
site de conditionnement, limpact sur la stabilit du produit conditionn doit tre valu
et tudi dans les conditions ambiantes. De plus, le programme doit inclure les
produits intermdiaires qui sont stocks et utiliss pendant des priodes prolonges.
Les tudes de stabilit sur les produits reconstitus sont menes pendant la phase de
dveloppement et ne ncessitent pas un programme de suivi de la stabilit.
Cependant, si ncessaire, le suivi de la stabilit des produits reconstitus peut
galement tre ralis.
6.26. Le programme de suivi de la stabilit doit tre tabli dans un protocole crit suivant
les principes noncs au chapitre 4 et les rsultats doivent faire lobjet dun rapport.
Les quipements utiliss pour mener ce programme (notamment les enceintes
climatiques) doivent tre qualifis et entretenus conformment aux principes du
chapitre 3 et de la ligne directrice 15.
6.27. Le protocole tablissant le programme de suivi de la stabilit doit sappliquer toute
la dure de validit du produit et doit inclure notamment les paramtres suivants :
- le nombre de lot(s) par dosage et, le cas chant, les diffrentes tailles de lots ;
- les mthodes appropries de contrles physico-chimiques, microbiologiques et
biologiques ;
- les critres dacceptation ;
- les rfrences aux mthodes de contrle ;
- la description des conditionnements primaire et extrieur;
- les intervalles de frquence des contrles (chances danalyses);
- la description des conditions de stockage (les conditions ICH normalises pour
les essais long terme, compatibles avec ltiquetage du produit, doivent tre
utilises) ;
- tout autre paramtre spcifique du mdicament.
6.28. Le protocole pour le programme de suivi de la stabilit peut tre diffrent de celui des
tudes de stabilit en temps rel dcrit dans le dossier dautorisation de mise sur le
march (par exemple en ce qui concerne la frquence des contrles ou lors de la mise
jour des recommandations ICH), condition que cela soit justifi et document dans
le protocole.
6.29. Le nombre de lots et la frquence des contrles doivent fournir suffisamment de
donnes pour permettre une analyse de tendance. Sauf justification et pour chaque
produit fabriqu, il doit tre inclus dans le programme dtudes de stabilit au moins un
lot par an pour chaque dosage et chaque type de conditionnement primaire, si cela est
pertinent (sauf si aucun lot na t fabriqu durant cette anne). Pour les produits dont
le programme de suivi de la stabilit ncessite normalement lutilisation danimaux et
lorsquaucune mthode alternative valide nest disponible, la frquence des contrles
peut tenir compte dune approche de type bnfice-risque. Le principe dune approche
matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre appliqu si cela est
scientifiquement justifi dans le protocole.

40
6.30. Dans certains cas, il est ncessaire dinclure des lots supplmentaires dans le
programme de suivi de la stabilit. Par exemple, une tude de stabilit doit tre
conduite aprs tout changement ou dviation significatif du procd de fabrication ou
de conditionnement. Tout retraitement partiel ou total et toute opration de
rcupration de produit doivent tre galement pris en compte.
6.31. Les rsultats des tudes de stabilit doivent tre communiqus aux personnes
occupant les postes-cls, en particulier au pharmacien responsable. Lorsque les
tudes de stabilit sont menes sur un site diffrent du site de fabrication du produit
vrac ou du produit fini, un contrat crit doit tre tabli entre les parties concernes. Les
rsultats des tudes de stabilit doivent tre disponibles sur le site de fabrication pour
permettre leur examen par lautorit comptente.
6.32. Les rsultats hors spcifications ou les tendances anormales doivent faire lobjet
dune investigation. Tout rsultat hors spcification confirm ou toute drive
significative doit tre communiqu lautorit comptente. Limpact ventuel sur les
lots mis sur le march doit tre examin selon les principes du chapitre 8 du prsent
guide et en concertation avec les autorits comptentes.
6.33. Une synthse de toutes les donnes du programme obtenues, incluant toute
conclusion provisoire, doit tre rdige et conserve. Cette synthse doit tre soumise
une revue priodique.
__________

41
CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE
PRINCIPE
Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication et l'analyse ralises en sous-
traitance doivent tre convenablement prcises, convenues et contrles en vue
d'viter tout malentendu susceptible de conduire un travail ou un produit de qualit
insuffisante. Un contrat crit doit tre tabli entre le donneur d'ordre et le sous-traitant
en vue de fixer clairement les obligations de chaque partie, notamment le respect des
principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication par le sous-traitant.
Le contrat doit prciser la faon selon laquelle le pharmacien responsable librant
chaque lot de produit destin la vente, exerce sa pleine responsabilit.
Le sous-traitant ne doit pas lui-mme sous traiter tout ou partie du travail confi par
contrat par le donneur d'ordre sans y avoir t autoris par crit par celui-ci. Le sous-
traitant doit respecter les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de
fabrication qui le concernent et se soumettre aux inspections des autorits
comptentes.
Note : ce chapitre traite de la responsabilit des fabricants vis--vis des autorits
comptentes dans le cadre de la rglementation concernant les autorisations de
fabrication et de mise sur le march. Il ne modifie en rien les responsabilits
respectives du sous-traitant et du donneur d'ordre vis--vis des consommateurs ; ces
responsabilits sont rgies par d'autres dispositions des lois communautaires et
nationales.
GNRALITS
7.1. Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication et l'analyse ralises en sous-
traitance doivent tre couvertes par un contrat crit qui spcifie les dispositions
techniques prises leur sujet.
7.2. Tous les accords pris en matire d'opration de fabrication, ou lie la fabrication et
d'analyse ralise en sous-traitance, y compris toute proposition de modification des
dispositions techniques ou autres, doivent tre en conformit avec l'autorisation de
mise sur le march du produit concern.
LE DONNEUR D'ORDRE
7.3. Il appartient au donneur d'ordre d'valuer la capacit du sous-traitant raliser
correctement le travail demand ; il est aussi de sa responsabilit de s'assurer, par
contrat, que les principes des bonnes pratiques de fabrication dcrites dans ce guide
sont respects.
7.4. Le donneur d'ordre doit procurer au sous-traitant toute l'information ncessaire la
ralisation correcte des oprations sous contrat et cela en conformit avec
l'autorisation de mise sur le march et avec toute autre exigence lgale. Le donneur
d'ordre doit s'assurer que le sous-traitant est pleinement conscient de tous les
problmes lis la fabrication du produit ou au travail demand, problmes qui
pourraient constituer un risque pour ses locaux, son matriel, son personnel ou
d'autres produits ou articles.
7.5. Le donneur d'ordre doit s'assurer que tous les produits fabriqus et les articles qui lui
sont livrs par le sous-traitant situ en France rpondent bien leurs spcifications ou
qu'ils ont t librs par le pharmacien responsable, si l'opration pharmaceutique est
ralise dans un tablissement pharmaceutique en France.
Si le sous-traitant est situ dans un autre Etat membre de l'U.E. ou dans un autre
Etat partie l'accord sur l'Espace conomique europen, le donneur d'ordre doit
s'assurer que tous les produits fabriqus et les articles qui lui sont livrs par le sous-

42
traitant rpondent bien leurs spcifications ou qu'ils ont t librs par une personne
qualifie reconnue par l'autorit comptente de l'Etat concern.
LE SOUS-TRAITANT
7.6. Le sous-traitant doit possder des locaux et du matriel adquats, une exprience et
une connaissance suffisantes et un personnel comptent en vue d'effectuer de faon
satisfaisante le travail demand par le donneur d'ordre. La fabrication en sous-traitance
ne peut tre effectue que par un fabricant titulaire d'une autorisation de fabrication.
7.7. Le sous-traitant doit vrifier que tous les produits qui lui sont livrs conviennent leur
destination.
7.8. Le sous-traitant ne peut lui-mme sous-traiter une tierce partie le travail qui lui est
confi par contrat sans que le donneur d'ordre n'ait effectu une valuation pralable et
donn son accord par crit. Les dispositions prises entre le premier sous-traitant et la
tierce partie doivent garantir que les informations concernant la fabrication et l'analyse
sont disponibles de la mme faon qu'entre le premier donneur d'ordre et le premier
sous-traitant.
7.9. Le sous-traitant doit s'abstenir de toute activit qui pourrait affecter la qualit des
produits fabriqus et de l'analyse pour le donneur d'ordre.
LE CONTRAT
7.10. Un contrat doit tre tabli entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, prcisant leurs
responsabilits respectives dans la fabrication et le contrle du produit. Les aspects
techniques du contrat doivent tre convenus par des personnes comptentes
possdant des connaissances appropries en technologie pharmaceutique, en analyse
et en bonnes pratiques de fabrication. Tous les accords pris pour la fabrication et
l'analyse doivent tre en conformit avec l'autorisation de mise sur le march et agrs
par les deux parties.
7.11. Le contrat doit prciser de quelle faon le pharmacien responsable librant le lot
destin la vente doit s'assurer de la conformit de la fabrication et du contrle de
chaque lot aux exigences de l'autorisation de mise sur le march. Dans les autres Etats
membres de l'U.E. ou dans un autre Etat partie l'accord sur l'Espace conomique
europen, le contrat doit prciser de quelle faon la personne qualifie, reconnue par
l'autorit comptente de l'Etat membre concern, librant le lot destin la vente doit
s'assurer de la conformit de la fabrication et du contrle de chaque lot aux exigences
de l'autorisation de mise sur le march.
7.12. Le contrat doit dfinir clairement qui est responsable de l'achat des matires
premires et des articles de conditionnement, de leur contrle et de leur acceptation,
de la dcision d'entreprendre la fabrication et les contrles de qualit, y compris les
contrles en cours de fabrication et qui est responsable du prlvement d'chantillons
et de l'analyse. Dans le cas o l'analyse est sous-traite, le contrat doit prciser si le
sous-traitant doit ou non prlever les chantillons dans les locaux du fabricant.
7.13. Les dossiers de fabrication, d'analyse et de distribution, ainsi que les chantillons de
rfrence doivent tre conservs par le donneur d'ordre ou mis sa disposition. Toute
pice ncessaire l'valuation de la qualit du produit, en cas de rclamation ou de
suspicion de dfaut, doit tre immdiatement accessible et sa rfrence prcise dans
les procdures de rclamation ou de rappel du donneur d'ordre.
7.14. Le contrat doit prvoir une disposition autorisant le donneur d'ordre visiter les
locaux du sous-traitant.
7.15. Dans le cas d'analyse sous contrat, le sous-traitant doit admettre qu'il est soumis aux
inspections des autorits comptentes.
__________

43
CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS
PRINCIPE
Tout fabricant doit mettre en uvre un systme d'enregistrement et de traitement des
rclamations ainsi qu'un systme de rappel rapide et permanent des mdicaments
prsents dans le circuit de distribution. Toute rclamation concernant un dfaut de
fabrication doit tre enregistre et tudie par le fabricant.
Toute rclamation ou autre information concernant un mdicament suppos
dfectueux doit tre examine soigneusement selon des procdures crites. Pour
parer toute ventualit, un systme de rappel des mdicaments doit tre organis,
donnant la possibilit de retirer rapidement et efficacement du march tout mdicament
dfectueux ou suspect de l'tre.
Le fabricant doit informer l'autorit comptente de tout dfaut de fabrication qui
pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicaments ou de l'instauration de mesures de
limitation de leur distribution. Dans toute la mesure du possible, il indique les pays de
destination.
Pour les mdicaments exprimentaux, les modalits de la leve de linsu en cas
durgence et/ou de rappel sont dcrites dans la ligne directrice particulire 13.
RCLAMATIONS
8.1. S'il ne l'assure pas lui-mme, le pharmacien responsable doit dsigner un
responsable pour traiter les rclamations et dcider des mesures prendre ; il doit
pouvoir disposer de suffisamment de personnel pour l'assister dans sa tche. Si cette
tche n'est pas assure par le pharmacien responsable, celui-ci doit tre tenu au courant
de toute rclamation ou enqute.
8.2. Des procdures crites doivent tre tablies, dcrivant les actions entreprendre, y
compris la ncessit d'envisager un rappel, en cas de rclamation concernant un
mdicament suppos dfectueux.
8.3. Toute rclamation concernant un produit dfectueux doit tre enregistre avec tous
les dtails originaux communiqus, puis tudie de faon approfondie. Le responsable
du contrle de la qualit est normalement concern par l'tude de tels problmes.
8.4. Lorsque l'on suspecte la non-conformit d'un lot ou que celle-ci a t tablie, il
convient d'examiner la ncessit de recontrler galement d'autres lots qui pourraient
comporter le mme dfaut. En particulier, les lots qui contiennent une partie rcupre
du lot dfectueux doivent tre contrls.
8.5. Toutes les dcisions et les mesures prises la suite d'une rclamation doivent tre
enregistres et le dossier de lot correspondant doit y faire rfrence.
8.6. Les dossiers de rclamations doivent tre rgulirement rexamins pour rechercher
tout indice concernant des problmes ponctuels ou rptitifs qui mritent une attention et
qui pourraient ncessiter le rappel de mdicaments commercialiss.
8.7. En cas de rclamation, lventualit quelle soit due une contrefaon doit tre
examine attentivement.
8.8. Les autorits comptentes doivent tre informes lorsqu'un fabricant envisage une
action aprs la mise en vidence d'une ventuelle anomalie dans une fabrication, de la
dgradation d'un mdicament, ou encore de tout autre problme srieux de qualit.
RAPPELS
8.9. Les rappels sont placs sous la responsabilit du pharmacien responsable ; il doit
disposer de personnel suffisant pour traiter tous les aspects des rappels avec le degr

44
d'urgence appropri. Le pharmacien responsable et le personnel qu'il a affect cette
tche, sous sa responsabilit, doivent tre indpendants des services commerciaux.
8.10. Des procdures crites concernant l'organisation des rappels doivent tre tablies,
rgulirement vrifies et mises jour.
8.11. Les rappels doivent pouvoir tre entrepris rapidement et tout moment.
8.12. Toutes les autorits comptentes de tous les pays dans lesquels les mdicaments
auraient pu tre distribus doivent tre rapidement informes s'il est envisag
d'entreprendre un rappel en raison de la mise en vidence ou de la suspicion
d'anomalies.
8.13. Les dossiers de distribution doivent tre rapidement mis la disposition du
pharmacien responsable et doivent contenir suffisamment d'informations sur les
grossistes et les acheteurs (adresse, numro de tlphone pendant ou hors des heures
de bureau, lots et quantits dlivres ) mme lorsqu'il s'agit de produits exports ou
d'chantillons mdicaux.
8.14. Les produits rappels doivent tre identifis et stocks sparment dans une zone
sre, dans l'attente d'une dcision sur leur sort.
8.15. Le droulement du rappel doit tre enregistr et un rapport final doit tre prpar,
comportant un bilan comparatif des quantits distribues et rcupres.
8.16. Lefficacit des dispositions prises pour effectuer les rappels doit tre rgulirement
value.
________

45
CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION
PRINCIPE
L'auto-inspection fait partie du systme d'assurance de la qualit et doit tre ralise
de faon rpte en vue de contrler la mise en uvre et le respect des bonnes
pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives ncessaires. L'auto-
inspection et toute mesure corrective subsquente doivent faire l'objet de comptes
rendus.
9.1. Les questions de personnel, les locaux, le matriel, les documents, la production, le
contrle de la qualit, la distribution des mdicaments, les dispositions prises pour
traiter les rclamations et les rappels et le systme d'auto-inspection doivent tre
examins intervalles rguliers, suivant un programme prtabli, de faon vrifier
leur conformit avec les principes d'assurance de la qualit.
9.2. Des auto-inspections doivent tre conduites, de faon indpendante et approfondie,
par des personnes comptentes de la firme et dsignes cet effet. Des audits
indpendants effectus par des experts externes peuvent galement s'avrer utiles.
9.3. Toutes les auto-inspections doivent faire l'objet d'un compte rendu. Les rapports
doivent contenir toutes les observations faites pendant les auto-inspections et, le cas
chant, des propositions de mesures correctives. Des comptes rendus concernant les
mesures prises ultrieurement doivent galement tre labors.
__________

46


















LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES

47
LD.1. FABRICATION DE MDICAMENTS STRILES
PRINCIPE
La fabrication des mdicaments striles impose des exigences particulires en vue de
rduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogne. La
qualit dpend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement
du personnel impliqu. L'assurance de la qualit revt ici une importance particulire et ce
type de fabrication doit strictement suivre des mthodes de fabrication et des procdures
soigneusement mises au point et valides. La garantie de la strilit et des autres aspects de
la qualit des mdicaments ne repose pas uniquement sur les choix de traitement terminal
ou des tests raliss sur les produits finis.
Note :
Le prsent guide ne contient pas les mthodes dtailles permettant de dterminer la
propret microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Pour cela, il faut se rfrer
d'autres documents tels que les recueils de normes EN/ISO.
GENERALITES
1. La fabrication des mdicaments striles doit seffectuer dans des zones d'atmosphre
contrle; l'entre dans ces zones doit se faire par des sas rservs au personnel et/ou
au matriel et aux substances. Les zones d'atmosphre contrle doivent tre
maintenues un niveau de propret appropri et alimentes en air filtr sur des filtres
d'efficacit correspondant au niveau de propret requis.
2. Les diffrentes oprations de prparation des accessoires, de prparation du produit et
de remplissage doivent tre effectues dans des locaux spars au sein de la zone
d'atmosphre contrle. Les oprations de fabrication sont divises en deux catgories :
premirement, celles o la prparation est strilise dans son rcipient final et,
deuximement, celles qui sont menes de faon aseptique certaines ou toutes les
tapes de la fabrication.
3. Les zones d'atmosphre contrle destines la fabrication des produits striles sont
classes selon les qualits requises pour leur environnement. Chaque opration de
fabrication requiert un niveau appropri de propret de l'environnement en activit de
faon rduire au minimum le risque de contamination particulaire ou microbienne des
produits ou des substances manipuls.
Afin de satisfaire aux conditions requises " en activit ", ces zones doivent tre conues
de manire atteindre des niveaux dfinis de propret de l'air " au repos ". Ltat " au
repos ", est ltat o les locaux sont oprationnels avec le matriel de production en
place, sans que les oprateurs soient leur poste. Ltat "en activit", est ltat o les
locaux et les quipements fonctionnent selon le mode opratoire dfini et en prsence du
nombre prvu d'oprateurs.
Les tats en activit et au repos doivent tre dfinis pour chaque zone
datmosphre contrle.
Pour la fabrication de mdicaments striles, on distingue quatre classes de zones
atmosphre contrle:
Classe A : Les points o sont ralises des oprations haut risque, tels que le point de
remplissage, les bols de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ; les points de
raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d'air laminaire doivent
normalement garantir les conditions requises pour ce type d'oprations. Les systmes de
flux d'air laminaire doivent dlivrer de lair circulant une vitesse homogne de 0,36 0,54
m/s (valeur guide) dans les systmes non clos. Le maintien de la laminarit du flux doit tre
dmontr et valid.

48
Un flux dair uni- directionnel et des vitesses infrieures peuvent tre utiliss dans les
isolateurs clos et dans les systmes clos type bote gants .
Classe B : Pour les oprations de prparation et de remplissage aseptiques, cette classe
constitue lenvironnement immdiat dune zone de travail de classe A.
Classes C et D : Zones atmosphre contrle destines aux tapes moins critiques de
la fabrication des mdicaments striles.
Classification des zones et des dispositifs datmosphre contrle
4. Les zones et les dispositifs datmosphre contrle doivent tre classs conformment
la norme EN/ISO 14644-1.
Leur classification doit tre clairement distincte de la surveillance de lenvironnement en
activit . La concentration maximale autorise pour les particules en suspension dans lair
est donne dans le tableau ci-dessous.

Au repos En activit

Classe Nombre maximal autoris de particules par m
3
de taille gale ou
suprieure aux tailles prcises.
0.5 m (d) 5 m 0.5 m (d) 5 m
A 3520 20 3520 20
B 3520 29 352000 2900
C 352000 2900 3520000 29000
D 3520000 29000 Non dfini Non dfini

5. Lors des essais de classification des zones d'atmosphre contrle de classe A, un
volume minimal d'chantillon de 1m
3
doit tre prlev chaque point dchantillonnage.
Pour les zones de classe A, la classification particulaire correspond une classification
ISO 4.8 base sur la limite fixe pour les particules 5.0 m. Pour les zones de classe B
(au repos), la classification particulaire correspond une classification ISO 5 pour les
deux tailles de particules considres. Pour les zones de classe C (au repos et en
activit), la classification particulaire correspond respectivement une classe ISO 7 et 8.
Pour les zones de classe D (au repos), la classification particulaire correspond une
classe ISO 8.
Pour les essais de classification, la mthodologie EN/ISO 14644-1 dfinit le nombre
minimal de points dchantillonnage et le volume des chantillons en se basant sur la
concentration maximale admissible pour la plus grande taille de particules considre
ainsi que la mthode dinterprtation des rsultats obtenus
6. Compte-tenu du taux lev de particules suprieures ou gales 5.0 m susceptibles
de sdimenter dans les tubes de prlvements longs, des compteurs de particules
portables quips de tubes courts doivent tre utiliss pour la classification des zones et
des dispositifs d'atmosphre contrle. Des sondes isocintiques doivent tre utilises
sous les flux d'air unidirectionnels.

49
7. La classification "en activit" peut tre dmontre pendant les oprations de routine,
des oprations simules ou pendant la validation du procd de fabrication l'aide d'un
milieu de culture puisqu'il est demand cette occasion de reproduire les situations les
plus dfavorables. La norme ISO 14644-2 fournit des informations sur les essais
raliser pour dmontrer le maintien de la conformit aux classes de propret dfinies.
Surveillance des zones et des dispositifs datmosphre contrle
8. Les zones et les dispositifs d'atmosphre contrle doivent tre surveills en
activit de faon systmatique et les emplacements de prlvements doivent tre
dfinis sur la base d'une analyse de risque documente et des rsultats obtenus pendant
les essais de classification des locaux et /ou des dispositifs d'atmosphre contrle.
9. Pour les zones de classe A, la surveillance particulaire doit tre conduite pendant toute
la dure des tapes critiques y compris pendant le montage des quipements sauf dans
les cas justifis o des contaminants gnrs par le procd sont susceptibles de
dtriorer le compteur de particules ou de prsenter un risque, d par exemple des
organismes vivants ou des risques radioactifs. Dans ces cas, la surveillance des
oprations de montage des quipements ne peut tre entreprise que pralablement
lexposition au danger. Une surveillance doit galement tre ralise pendant des
simulations de procds de fabrication. Les zones de classe A doivent tre surveilles
selon une frquence et avec des volumes de prlvements tels que toutes les
interventions, vnements transitoires et toute dfaillance du systme puissent tre
dtects et les alarmes actives si les seuils dalerte sont dpasss. Il est admis quil est
difficile de dmontrer de faibles niveaux de particules 5.0 m au point de remplissage
du fait de la gnration de particules ou de gouttelettes partir du produit lui-mme.
10. il est recommand dappliquer des principes similaires de surveillance pour les zones
de classe B, toutefois la frquence de lchantillonnage peut tre diminue. Le niveau de
surveillance particulaire doit tre dtermin en fonction de la conception de la zone,
notamment des dispositions mises en place pour sparer la zone de classe A de la zone
de classe B.
Les zones de classe B doivent tre surveilles avec une frquence et un volume de
prlvement adquats de telle faon que toute modification du niveau de contamination
et toute dfaillance du systme soient dtectes et que les alarmes soient actives si les
seuils dalerte sont dpasss.
11. Les systmes de surveillance des particules en suspension peuvent tre des
compteurs de particules indpendants, un rseau de points dchantillonnage en accs
squentiel raccord un compteur unique ou une combinaison des deux. Le systme
retenu doit tre adapt la taille de particule recherche. Lorsque les compteurs de
particules sont loigns des ttes dchantillonnage, les longueurs des tubulures et les
diamtres de chacune des tubulures des systmes dchantillonnage doivent tre prises
en compte quant aux risques de perte de particules dans la tubulure. Le choix du
systme de surveillance doit prendre en compte tous les risques prsents par les
matires utilises en production, par exemple celles qui entrent dans les productions
dorganismes vivants ou de produits radiopharmaceutiques.
12. Les volumes dchantillons prlevs par des systmes automatiss pour la surveillance
des zones, sont fonction de leur vitesse dchantillonnage. Il nest pas ncessaire que le
volume dchantillonnage soit le mme que celui utilis pour la classification des zones et
des dispositifs datmosphre contrle.
13. Dans les zones de classe A et B, la surveillance de la concentration en particules 5.0
m revt une importance particulire car elle constitue un indicateur prcoce des
dfaillances. La dtection ponctuelle de particules 5.0 m peut tre attribue des faux
comptages lis au bruit de fond lectronique, aux interfrences lumineuses et autres
artfacts. Toutefois, la dtection rpte ou rgulire de faibles quantits de particules

50
est le signe dune ventuelle contamination et ncessitent une enqute. De tels
vnements peuvent indiquer prcocement une dfaillance du systme de traitement
dair, de lquipement de rpartition ou peuvent galement rvler des pratiques non
satisfaisantes lors des montages de lquipement ou lors des oprations de routine.
14. Les limites particulaires indiques dans le tableau au repos doivent tre atteintes
aprs un bref temps dpuration de 15 20 minutes (valeur guide) en labsence du
personnel et aprs la fin des oprations de production.
15. La surveillance des classes C et D en activit doit tre ralise conformment aux
principes de gestion des risques qualit. Les exigences et les seuils dalerte et daction
sont fonction de la nature des oprations ralises, mais les temps dpuration
recommands doivent tre respects.
16. Dautres paramtres comme la temprature et lhumidit relative dpendent du produit
et de la nature des oprations ralises. Ces paramtres ne doivent pas interfrer avec
les standards dfinis de propret.
17. Le tableau ci-dessous fournit quelques exemples doprations qui doivent tre
ralises dans les diffrentes classes. (voir aussi les paragraphes 28 35).

Classe Oprations sur des produits striliss dans leur rcipient final (voir
paragraphes 28 -30)
A Remplissage de produits, si l'opration prsente des risques inhabituels.
C Prparation de solutions, si l'opration prsente des risques inhabituels.
Remplissage de produits.
D Prparation de solutions et d'accessoires aux fins de remplissage.

Classe Oprations sur des prparations aseptiques (voir paragraphe 31-35)
A Prparation et remplissage aseptiques.
C Prparation de solutions destines tre filtres.
D Manipulation d'accessoires aprs nettoyage.

18. Les oprations aseptiques doivent tre frquemment surveilles par des mthodes
telles que lutilisation des botes de Ptri, des chantillons volumtriques d'air et des
prlvements de surfaces (couvillons et gloses de contact, par exemple). Les
mthodes d'chantillonnage utilises en activit ne doivent pas interfrer avec la
protection des zones. Les rsultats de la surveillance doivent tre pris en compte lors de
la revue des dossiers de lots en vue de la libration des produits finis. Les surfaces et le
personnel doivent tre contrls aprs chaque opration critique. Une surveillance
microbiologique supplmentaire est galement ncessaire en dehors des phases de
production, par exemple aprs des oprations de validation, de nettoyage ou de
dsinfection.



51


19. Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones atmosphre
contrle durant la production.
Limites recommandes de contamination microbiologique (a)
Classe Echantillon d'air
ufc/m
3
botes de Ptri
(diam.:90 mm),
ufc/4heures (b)
gloses de
contact (diam. :55
mm), ufc/plaque
empreintes de
gant (5 doigts)
ufc/gant
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Notes :
(a) Il s'agit de valeurs moyennes.
(b) Certaines botes de Ptri peuvent tre exposes pendant moins de quatre heures.
20. Des seuils d'alerte et daction appropris doivent tre dfinis pour les rsultats de la
surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dpassement de ces limites, des
procdures oprationnelles doivent imposer des mesures correctives.
Isotechnie
21. Le recours l'isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones
de fabrication peut rduire sensiblement le risque de contamination microbiologique au
contact de l'environnement des produits fabriqus de faon aseptique. Les isolateurs et
les dispositifs de transfert peuvent tre de conceptions trs varies. La conception de
l'isolateur et du local dans lequel il se trouve doit permettre dobtenir la qualit dair
requise dans chacune des zones. Les isolateurs sont construits partir de matriaux
divers plus ou moins sujets la perforation et aux fuites. Les dispositifs de transfert
peuvent tre quips d'une porte simple, de double portes ou des systmes entirement
hermtiques intgrant des techniques de strilisation.
22. Toutes les oprations de transfert vers l'intrieur et vers l'extrieur de l'isolateur sont
une des plus importantes sources potentielles de contamination. D'une manire
gnrale, les manipulations haut risque se droulent l'intrieur de l'isolateur, bien qu'il
soit admis que les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux
d'air laminaire.
23. La qualit de l'air requise dans le local dpend de la conception et de lutilisation de
l'isolateur. Celle-ci doit tre contrle et correspond au moins la classe D en cas de
fabrication aseptique.
24. Les isolateurs ne doivent tre installs qu'aprs une validation approprie. Cette
validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie,
et notamment la qualit de l'air l'intrieur et l'extrieur (local) de l'isolateur, la
strilisation du systme, le procd de transfert et l'intgrit de l'isolateur.
25. Une surveillance en routine doit tre effectue et comprendre des essais frquents de
fuite sur l'isolateur et sur le systme manchettes/ gants.

52
Technologie de formage/remplissage/scellage
26. Les units de formage/remplissage/scellage sont des machines spcifiquement
conues pour faonner des rcipients partir de granuls thermoplastiques, les remplir,
puis les sceller, en une chane continue et automatise d'oprations. Une unit de
formage/remplissage/scellage pour la production aseptique quipe d'une douche dair
efficace de classe A peut tre installe dans un local de classe C au moins, pour autant
que des vtements de protection de classe A/B soient utiliss. Au repos , le local se
doit tre conforme aux limites microbiologiques et particulaires et, en activit , aux
limites microbiologiques seulement. Le matriel de formage/remplissage/scellage utilis
pour la fabrication de produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre
install dans des locaux de classe D au moins.
27. En raison de la spcificit de cette technologie, il convient notamment de prter une
attention particulire aux points suivants :
- conception et qualification du matriel;
- validation et reproductibilit des oprations de nettoyage et de strilisation en place ;
- classe du local dans lequel le matriel est install ;
- formation et tenue vestimentaire de l'oprateur ;
- interventions dans la zone critique de la machine, et notamment toute opration
d'assemblage aseptique pralable au remplissage.
Produits striliss dans leur rcipient final
28. La prparation des accessoires et de la plupart des produits doit tre effectue au
moins dans un local de classe D en vue d'obtenir de faibles niveaux de contamination
microbiologique et particulaire adapts aux oprations de filtration et de strilisation. La
prparation doit tre effectue dans un local de classe C s'il existe un risque important ou
inhabituel de contamination microbiologique du produit (qui serait d, par exemple, au fait
que celui-ci constitue un milieu favorable la croissance des micro-organismes, que sa
strilisation ne doit pas intervenir avant une longue priode ou qu'une partie seulement
de sa fabrication fait appel des rcipients en systme clos).
29. Le remplissage des produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre
ralis dans un local de classe C au moins.
30. Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de
l'environnement, en raison par exemple, de la lenteur de l'opration de remplissage, de la
largeur d'ouverture des rcipients ou de la ncessit d'exposer les produits pendant plus
de quelques secondes avant de les sceller, le remplissage doit tre effectu un poste
de travail de classe A dans un local de classe C au moins. Pour les pommades, les
crmes, les suspensions et les mulsions, la prparation et le remplissage avant
strilisation finale doivent gnralement tre effectus dans un local de classe C.
Prparation aseptique
31. Aprs nettoyage, les accessoires doivent tre manipuls dans un local de classe D au
moins. La manipulation des matires premires et accessoires striles qui ne seront pas
soumis ultrieurement strilisation ou filtration strilisante doit tre ralise un
poste de travail de classe A dans un local de classe B.
32. La prparation de solutions qui doivent subir ultrieurement une filtration strilisante
doit tre effectue dans un local de classe C; si non, la prparation du matriel et des
produits doit se faire un poste de travail de classe A, dans un local de classe B.
33. La manipulation et le remplissage des produits fabriqus aseptiquement doivent tre
effectus un poste de travail de classe A dans un local de classe B.

53
34. Le transfert, avant bouchage, de rcipients partiellement clos, tels que ceux qui sont
utiliss pour la lyophilisation, doit s'effectuer soit un poste de travail de classe A dans
un local de classe B, soit dans des chariots de transfert scells dans un local de classe
B.
35. Pour les formes striles telles que les pommades, les crmes, les suspensions et les
mulsions, la prparation et le remplissage doivent se faire un poste de travail de
classe A, dans un local de classe B, si le produit est expos et s'il n'est pas filtr
ultrieurement.
PERSONNEL
36. Le nombre de personnes prsentes dans les zones d'atmosphre contrle doit tre
rduit au minimum; ceci est particulirement important lors des fabrications aseptiques.
Les inspections et les contrles doivent seffectuer, dans la mesure du possible, de
l'extrieur des zones.
37. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d'entretien) employes
dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les bonnes pratiques
de fabrication des mdicaments striles. Cette formation doit comporter des modules
relatifs l'hygine et aux lments de base en microbiologie. Quand du personnel
extrieur qui na pas bnfici dune telle formation est amen pntrer dans ces
locaux (par exemple du personnel de socits d'entretien ou de construction), il convient
dassurer leur information et leur supervision.
38. Lorsque du personnel a particip des oprations de fabrication faisant intervenir des
substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro-organismes diffrents
de ceux utiliss pour la fabrication en cours, il ne doit pas pntrer dans les zones
consacres la fabrication de produits striles, quaprs avoir suivi des procdures
dentre prcises et rigoureuses.
39. Une propret et une hygine personnelle de haut niveau sont essentielles. Il doit tre
demand aux membres du personnel participant la fabrication de mdicaments striles
de signaler toute affection qui pourrait entraner la dissmination de contaminants en
nombre ou de types anormaux. Des contrles mdicaux priodiques sont souhaitables
en vue de rechercher ces cas. Les actions entreprendre vis--vis des oprateurs qui
pourraient prsenter un risque microbiologique excessif doivent tre dcides par une
personne comptente, dsigne cet effet.
40. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux doivent tre exclus des zones
datmosphre contrle.
41. Le changement et le lavage des vtements doivent tre effectus selon une procdure
crite destine minimiser la contamination des vtements ports dans les zones
datmosphre contrle ou lapport de contaminants dans ces zones.
42. Les vtements et leur qualit doivent tre adapts aux fabrications et aux classes des
zones de travail. Ils doivent tre ports de faon protger le produit des
contaminations.
43. Les vtements requis pour chaque classe sont dcrits ci-dessous :
Classe D : les cheveux et, le cas chant, la barbe doivent tre couverts. Un vtement
protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adapts doivent tre ports.
Des mesures appropries doivent tre prises en vue dviter toute contamination provenant
de lextrieur de la zone datmosphre contrle.
Classe C : les cheveux et, le cas chant, la barbe et la moustache doivent tre couverts.
Un vtement constitu dune veste et dun pantalon ou dune combinaison, serr aux
poignets et muni dun col montant, ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adapts
doivent tre ports. Le tissu ne doit, pratiquement pas librer ni fibres ni particules.

54
Classe A/B : une cagoule doit totalement enfermer les cheveux et, le cas chant, la barbe
et la moustache ; cette cagoule doit tre reprise dans le col de la veste ; un masque doit
couvrir le visage pour viter lmission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de
plastique, striliss et non poudrs, ainsi que des bottes strilises ou dsinfectes doivent
tre ports. Le bas du pantalon doit tre enserr dans les bottes, de mme que les manches
dans les gants. Ce vtement protecteur ne doit pratiquement pas librer ni fibres ni particules
et ne doit pas retenir les particules mises par loprateur.
44. Les vtements personnels ne doivent pas tre introduits dans les vestiaires menant
aux locaux de classe B et C. Un vtement protecteur propre et strile (strilis ou
dsinfect efficacement) doit tre fourni chaque oprateur en zones de classe A/B, lors
de chaque sance de travail. Les gants doivent tre rgulirement dsinfects pendant
les oprations; les masques et les gants doivent tre changs au moins chaque sance
de travail.
45. Les vtements des zones d'atmosphre contrle doivent tre nettoys et manipuls
de faon ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient tre librs
ultrieurement. Ces oprations doivent seffectuer selon des procdures crites. Il est
souhaitable de disposer d'une installation de nettoyage rserve ces vtements.
Certains traitements inadapts peuvent endommager les fibres et accrotre le risque de
librer des particules.
LOCAUX
46. Dans les zones d'atmosphre contrle, toutes les surfaces apparentes doivent tre
lisses, impermables et sans fissure afin de rduire la libration ou l'accumulation de
particules ou de micro-organismes et de permettre l'usage rpt de produits de
nettoyage et, le cas chant, de dsinfectants.
47. Pour diminuer l'accumulation de poussires et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas
y avoir de recoins difficiles nettoyer. Les saillies, les tagres, les placards et le
matriel doivent tre rduits au minimum. Les portes doivent tre d'un modle ne
prsentant pas d'anfractuosits difficiles nettoyer. Les portes coulissantes ne sont donc
pas souhaitables pour cette raison.
48. Les faux plafonds doivent tre scells pour viter les contaminations provenant de
l'espace suprieur.
49. Les canalisations et les gaines doivent tre installes de faon ne pas crer de
recoins, d'orifices non scells et de surfaces difficiles nettoyer.
50. Les viers et les canalisations d'vacuation doivent tre exclus des zones de classe
A/B utilises pour des fabrications aseptiques. Dans les autres zones, des systmes anti-
retour doivent tre installs entre les machines ou les viers et les canalisations. Les
vacuations au sol des zones d'atmosphre contrle de classe infrieure doivent tre
quipes de siphons ou de gardes d'eau pour viter tout reflux.
51. Les vestiaires doivent tre conus et utiliss comme des sas en vue de fractionner
physiquement les diffrentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination
microbienne et particulaire des vtements protecteurs. Ces locaux doivent tre
efficacement ventils avec de l'air filtr. La dernire partie du vestiaire doit relever, au
repos , de la mme classe que la zone laquelle il mne. L'utilisation de vestiaires
distincts pour l'entre et la sortie de la zone d'atmosphre contrle est parfois
prfrable. De manire gnrale, les lave-mains ne doivent tre installs que dans la
premire partie des vestiaires.
52. Les diffrentes portes d'un sas ne doivent pas tre ouvertes en mme temps. Un
systme de blocage altern ou une alerte visuelle et/ou sonore doit tre utilis en vue
d'empcher l'ouverture de plus d'une porte la fois.

55
53. Une alimentation en air filtr doit maintenir en toutes circonstances une pression
positive et une circulation dair par rapport aux zones voisines de classe infrieure et doit
ventiler efficacement la zone. Les carts de pression entre pices adjacentes relevant de
classes diffrentes doivent tre de 10 15 pascals (valeurs guides). Une attention
particulire doit tre apporte la protection de la zone de plus haut risque, c'est--dire
l'environnement immdiat auquel sont exposs les produits et les accessoires propres
destins tre en contact avec eux. Les diffrentes recommandations concernant
l'alimentation en air et les diffrences de pression peuvent au besoin tre modifies
lorsqu'il s'agit de locaux contenant du matriel ou des produits pathognes, hautement
toxiques, radioactifs ou contenant des virus ou bactries vivants. Des moyens de
dcontamination de la zone et le traitement de l'air extrait de la zone peuvent s'avrer
ncessaires dans certains cas.
54. Il doit tre dmontr que le schma araulique ne prsente pas de risque de
contamination. Il faut, par exemple, viter que la circulation de lair n'entrane les
particules provenant d'une personne, d'une opration ou d'une machine, vers une zone
de plus haut risque pour le produit.
55. L'alimentation en air doit tre munie d'un systme d'alarme dtectant toute dficience.
Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diffrence de pression
doivent tre quipes d'un indicateur de diffrentiel de pression et ce diffrentiel de
pression doit tre rgulirement relev ou consign de toute autre manire.
MATERIEL
56. Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et
une zone de classe infrieure, sauf dans le cas o le tapis roulant lui-mme est
continuellement strilis (ex. : tunnel de strilisation).
57. Dans la mesure du possible, le matriel, les appareils et les installations techniques
doivent tre conus et installs afin de permettre que les interventions, l'entretien et les
rparations puissent tre effectus de l'extrieur de la zone d'atmosphre contrle. Si
une strilisation s'impose, celle-ci doit tre effectue, dans la mesure du possible, aprs
la remise en tat.
58. Lorsque l'entretien du matriel a t effectu au sein de la zone d'atmosphre
contrle, et s'il apparat que les conditions de propret requises et/ou de strilit n'ont
pas pu tre maintenues pendant les oprations d'entretien, cette zone doit tre nettoye,
dsinfecte et ventuellement strilise avant toute nouvelle fabrication.
59. Les installations de traitement et de distribution de l'eau doivent tre conues,
construites et entretenues en vue d'assurer de faon fiable une production d'eau de
qualit approprie. Elles ne doivent pas tre utilises au-del de leur capacit nominale.
L'eau destine aux prparations injectables doit tre produite, stocke et distribue de
faon inhiber la croissance de micro-organismes, par exemple par une circulation
constante une temprature suprieure 70C.
60. L'ensemble du matriel, tels que les strilisateurs, les systmes de conditionnement et
de filtration de l'air, les filtres vents et les filtres gaz, les systmes de traitement, de
production, de stockage et de distribution de l'eau, doit tre valid et entretenu de faon
planifie. Leur remise en service doit tre approuve.
DESINFECTION
61. La dsinfection des zones d'atmosphre contrle est particulirement importante.
Elles doivent tre minutieusement nettoyes, conformment un programme crit.
Lorsque des dsinfectants sont utiliss, il convient d'en employer plusieurs et de
diffrents types. Une surveillance microbiologique rgulire est ncessaire en vue de
dtecter tout dveloppement de souches rsistantes.

56
62. Les dsinfectants et les dtergents doivent tre contrls sur le plan de la
contamination microbienne ; leurs dilutions doivent tre conserves dans des rcipients
nettoys au pralable et ne peuvent tre stockes pour une dure dtermine moins
quelles naient t strilises. Les dsinfectants et dtergents utiliss dans des zones de
classe A et B doivent tre striles.
63. La fumigation des zones d'atmosphre contrle peut s'avrer utile pour diminuer la
contamination microbienne dans les endroits inaccessibles.
PRODUCTION
64. Des prcautions doivent tre prises aux diffrents stades de la production, y compris
avant la strilisation, pour diminuer les contaminations.
65. Des mdicaments d'origine microbienne ne devraient pas tre prpars ou faire l'objet
d'une rpartition dans les zones utilises pour la fabrication d'autres mdicaments ;
cependant, la rpartition de vaccins base de germes tus ou constitus d'extraits
bactriens peut s'effectuer, aprs inactivation, dans les mmes locaux que ceux utiliss
pour la rpartition d'autres mdicaments striles.
66. La validation des procds de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du
procd laide dun milieu de culture (test de rpartition aseptique). Le choix du milieu
de culture doit dpendre dune part de la forme pharmaceutique du produit et dautre part
de la slectivit, de la limpidit, de la concentration et de laptitude la strilisation du
milieu nutritif.
67. Le test de simulation du procd de fabrication doit se rapprocher le plus possible des
procds de fabrication aseptique habituels et en comprendre les tapes critiques. Il doit
galement prendre en compte les diverses interventions susceptibles davoir lieu pendant
les productions normales ainsi que les situations considres comme les cas les plus
dfavorables.
68. Les tests de simulation du procd doivent tre raliss pour la validation initiale avec
trois essais de simulation conscutifs conformes pour chacune des quipes et doivent
tre rpts intervalles rguliers et aprs toute modification significative du systme
dalimentation en air filtr, des quipements, du procd ou du nombre dquipes. Les
tests de simulation doivent normalement tre rpts deux fois par an, pour chaque
quipe et chaque procd.
69. Le nombre de contenants utiliss pour la ralisation des tests de simulation doit
permettre dvaluer correctement le procd. Pour les lots de petite taille, le nombre de
contenants remplis doivent tre au moins gal la taille dun lot de production. Lobjectif
doit tre de zro contenant une contamination micro biologique et les rgles
suivantes doivent sappliquer
- Quand le nombre dunits remplies est infrieur 5000 contenants, aucun contenant
contamin ne doit tre dtect.
- Quand le nombre dunits remplies est de 5000 10 000 units :
a- une unit contamine doit conduire une enqute incluant la possibilit de rpter le
test de simulation
b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute.
- Quand le nombre dunits remplies est suprieur 10 000 units :
a- une unit contamine doit conduire une enqute
b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute.
70. Quelle que soit la taille du lot, des contaminations microbiennes sporadiques peuvent
indiquer un faible niveau de contamination qui doit faire lobjet dune enqute.

57
Lenqute mene suite des non conformits avres doit intgrer lvaluation du risque
de non- strilit des lots fabriqus depuis le dernier test de simulation de rpartition
aseptique conforme.
71. Il convient de veiller ce que les validations n'entranent aucun risque pour les
fabrications.
72. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci
doivent tre rgulirement contrles. Ce contrle doit porter sur la contamination
chimique et biologique et, si ncessaire, les endotoxines. Les rsultats des contrles et
de toutes les mesures prises doivent tre consigns et conservs.
73. Les activits doivent tre limites au minimum dans les zones d'atmosphre contrle,
et particulirement lors de fabrications aseptiques. Les mouvements des oprateurs
doivent tre mesurs et mthodiques pour viter lmission de particules et d'organismes
lors de mouvements trop vifs. La temprature ambiante et l'humidit ne doivent pas tre
trop leves en raison du type de vtements ports dans ces zones.
74. La contamination microbienne des matires premires doit tre minimale. Les
spcifications doivent comporter des normes de propret microbiologique lorsque les
contrles en ont dmontr la ncessit.
75. Dans la mesure du possible, les rcipients et les produits susceptibles de librer des
fibres ne doivent pas tre introduits dans les zones d'atmosphre contrle.
76. Des mesures doivent tre prises, le cas chant, pour minimiser la contamination
particulaire des produits finis.
77. Aprs le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les rcipients et le matriel
doivent tre manipuls de faon ne pas tre recontamins.
78. L'intervalle de temps entre le lavage, le schage et la strilisation des accessoires, des
rcipients et du matriel, ainsi qu'entre la strilisation et l'utilisation, doit tre le plus court
possible. Une dure limite doit tre fixe en fonction des conditions de stockage.
79. L'intervalle de temps entre le dbut de la prparation de la solution et sa strilisation ou
sa filtration sur un filtre antimicrobien doit tre le plus bref possible. Une dure limite est
fixe pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de stockage.
80. La biocharge (contamination microbienne) doit tre contrle avant la strilisation. Une
valeur limite doit tre fixe pour la contamination microbienne immdiatement avant la
strilisation, limite qui est fonction de l'efficacit de la mthode utilise. La dtermination
de la biocharge doit tre ralise sur chaque lot quil soit produit aseptiquement ou
strilis dans son conditionnement final. Quand des paramtres de strilisation excdant
les valeurs strilisatrices recommandes surdestruction sont dfinis pour les
strilisations finales, la biocharge peut tre surveille une frquence pr-tablie et
justifie. Pour les produits autoriss en libration paramtrique, la dtermination de la
biocharge doit tre ralise sur chaque lot et est considre comme un contrle en cours
de procd. Le niveau de contamination en endotoxines doit tre contrl si ncessaire.
Toutes les solutions et notamment les prparations injectables de grands volumes,
doivent tre filtres sur un filtre anti-microbien, si possible immdiatement avant la
rpartition.
81. Les accessoires, les rcipients, le matriel et tout autre article ncessaire en zone
d'atmosphre contrle lors de fabrications aseptiques doivent tre striliss et introduits
dans la zone par des strilisateurs double porte, scells dans le mur ou suivant une
procdure garantissant une non contamination. Les gaz non combustibles doivent passer
au travers d'un filtre antimicrobien.

58
82. L'efficacit de toute nouvelle procdure doit tre valide et la validation vrifie
intervalles dtermins sur la base de rsultats antrieurs ou lors de toute modification
significative du procd ou du matriel.
STERILISATION
83. Toutes les mthodes de strilisation doivent tre valides. Une attention particulire
doit tre porte aux mthodes de strilisation non dcrites dans l'dition en vigueur de la
Pharmacope europenne, ou lorsque la mthode est applique un produit autre
quune simple solution aqueuse ou huileuse. Lorsqu'elle est envisageable, la strilisation
par la chaleur est la mthode de choix. Dans tous les cas, le procd de strilisation doit
tre conforme lautorisation douverture de ltablissement et lautorisation de mise
sur le march.
84. Avant d'adopter une mthode de strilisation, il faut dmontrer au moyen de mesures
physiques et le cas chant, d'indicateurs biologiques, qu'elle convient au produit et
qu'elle est capable de raliser les conditions ncessaires la strilisation pour tous les
types de charge traiter. La validit de la mthode doit tre contrle intervalles
dtermins, au moins annuellement, et aprs chaque modification importante apporte
au matriel. Les rsultats doivent tre consigns.
85. Pour qu'une strilisation soit efficace, la totalit des produits doit tre soumise au
traitement requis. La conception du procd doit garantir une bonne exposition au
traitement.
86. Des schmas des chargements valids doivent tre tablis pour chaque mthode de
strilisation.
87. Les indicateurs biologiques ne doivent pas tre considrs comme un moyen
supplmentaire de contrler la strilisation. Ils doivent tre stocks et utiliss
conformment aux instructions du fabricant. Leur qualit doit tre vrifie laide de
tmoins positifs. Si des indicateurs biologiques sont utiliss, il convient de prendre toutes
les prcautions en vue d'viter qu'ils soient l'origine de contaminations microbiennes.
88. La distinction entre les produits dj striliss et ceux qui doivent l'tre doit tre
vidente. Chaque panier, chariot ou autre dispositif de transport de produits ou
d'accessoires doit tre tiquet de faon claire et porter le nom du produit, son numro
de lot et l'indication de sa strilisation ou non. Des indicateurs comme les bandelettes
pour autoclave peuvent tre utiliss le cas chant, pour indiquer si un lot (ou un sous-
lot) a t ou non soumis un processus de strilisation, mais elles ne garantissent pas la
strilit du lot.
89. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent pouvoir tre consults. Ils
doivent tre approuvs dans le cadre de la procdure de libration des lots.
Strilisation par la chaleur
90. Chaque cycle de strilisation par la chaleur doit tre enregistr sur un diagramme
indiquant le temps et la temprature sur une chelle suffisamment grande ou par tout
autre dispositif suffisamment juste et prcis. La position des sondes permettant
l'enregistrement et/ou le contrle de la temprature doit tre dtermine au cours de la
validation. La temprature doit tre, sil y a lieu, contrle grce une seconde sonde de
temprature indpendante situe au mme endroit.
91. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi tre utiliss mais ne doivent
pas remplacer les contrles physiques.
92. Il faut prvoir un temps de chauffage suffisant pour que la totalit de la charge atteigne
la temprature requise avant de commencer mesurer le temps de strilisation. Ce
temps doit tre dtermin pour chaque type de charge striliser.

59
93. Aprs le plateau de strilisation d'un cycle, des prcautions doivent tre prises pour
viter la contamination de la charge strilise au cours du refroidissement. Tout fluide ou
gaz de refroidissement en contact avec le produit doit tre strile, sauf s'il peut tre
dmontr que tout flacon non tanche sera refus.
Chaleur humide
94. La temprature et la pression doivent tre toutes deux utilises pour contrler le
procd. Le systme de pilotage doit normalement tre indpendant du systme de
surveillance et des enregistrements. Les systmes de pilotage et de contrle
automatiques sont valids pour garantir le respect des exigences lies aux tapes
critiques du procd. Les dfaillances du systme ou du cycle de strilisation sont
enregistres et contrles par l'oprateur. Les rsultats des enregistreurs de temprature
indpendants de lautoclave sont compars en routine ceux enregistrs durant le cycle
de strilisation. Pour des strilisateurs munis d'une vacuation dans le bas de la
chambre, il peut aussi s'avrer ncessaire d'enregistrer la temprature cet endroit, tout
au long du cycle de strilisation. La chambre doit subir rgulirement des tests
d'tanchit lorsque le cycle comprend une phase de dpression.
95. Les produits striliser, l'exception des rcipients scells, sont emballs dans un
matriau qui permet la sortie de l'air et la pntration de la vapeur, mais qui protge de la
recontamination aprs strilisation. Toute la charge doit tre en contact avec lagent
strilisant, la temprature et la dure requises.
96. La vapeur utilise pour la strilisation doit tre de qualit convenable et ne doit pas
contenir d'additifs en quantit telle qu'ils pourraient contaminer le produit ou le matriel.
Chaleur sche
97. Le procd doit comporter une circulation d'air dans la chambre et pouvoir maintenir
une surpression pour empcher lentre d'air non strile. Tout air entrant doit passer sur
un filtre haute efficacit (HEPA). Lorsque la mthode est aussi utilise pour la
destruction des pyrognes, la validation doit comporter l'utilisation d'endotoxines.
Strilisation par irradiation
98. La strilisation par irradiation s'utilise principalement pour la strilisation daccessoires
et de produits sensibles la chaleur. Compte tenu que de nombreux mdicaments et
certains articles de conditionnement sont sensibles aux radiations, cette mthode n'est
acceptable que si l'absence de dtrioration a t dmontre exprimentalement. Le
rayonnement ultraviolet ne constitue pas normalement une mthode acceptable de
strilisation.
99. La dose d'irradiation doit tre mesure pendant le processus de strilisation. Dans ce
but, des dosimtres mesurant la dose rellement reue par le produit lui-mme,
indpendamment de la dose d'irradiation, doivent tre utiliss. Les dosimtres doivent
tre introduits dans la charge en nombre suffisant et suffisamment rapprochs, pour qu'il
y ait toujours un dosimtre dans l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimtres en
plastique, ils doivent tre employs dans les limites de validit de leur calibration. Les
dosimtres sont lus peu de temps aprs leur exposition aux radiations.
100. Des indicateurs biologiques peuvent tre utiliss comme un moyen de contrle
supplmentaire.
101. Les procdures de validation doivent dmontrer que les variations de densit des
conditionnements ont t prises en considration.
102. Des procdures doivent permettre d'viter les risques de confusion entre produits
irradis et non irradis. Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio-sensible
montrant s'il a t ou non soumis au traitement radioactif.

60
103. La dose totale d'irradiation doit tre administre en un intervalle de temps
prdtermin.
Strilisation l'oxyde d'thylne
104. Cette mthode ne doit tre employe que lorsquaucune autre mthode n'est utilisable.
Au cours de la validation, l'absence d'effets nuisibles sur le produit doit tre dmontre et
il doit tre prouv que les conditions et le temps prvu pour la dsorption permettent
d'abaisser le taux de gaz rsiduel et les produits de raction jusqu' des limites
acceptables pour le type de produit ou de matriel considr.
105. Le contact direct entre le gaz et les micro-organismes est essentiel. Des prcautions
doivent tre prises pour viter la prsence d'organismes susceptibles d'tre inclus dans
certaines substances telles que des cristaux ou des protines dshydrates. La quantit
et la nature des articles de conditionnement peuvent influencer la strilisation de faon
significative.
106. Avant l'exposition au gaz, les produits doivent atteindre le degr d'humidit et la
temprature requis par la mthode. Le temps ncessaire lobtention de cet quilibre
doit tenir compte de l'exigence de diminuer le temps avant strilisation.
107. Chaque cycle de strilisation doit tre surveill au moyen d'indicateurs biologiques
appropris, utiliss en nombre convenable et rpartis travers la charge. L'information
ainsi obtenue doit faire partie du dossier de lot.
108. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent comporter la dure du
cycle, la pression, la temprature, l'humidit et la concentration en gaz dans la chambre
ainsi que la quantit totale de gaz utilise. La pression et la temprature doivent tre
enregistres sur un diagramme durant la totalit du cycle. Ces enregistrements doivent
faire partie du dossier de lot.
109. Aprs la strilisation, la charge doit tre stocke selon une mthode tablie et dans un
endroit ventil, pour favoriser l'limination du gaz rsiduel et des produits de raction
jusqu'au niveau requis. Ce procd doit tre valid.
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final
110. La filtration seule nest pas considre comme suffisante lorsqu'il est possible
d'effectuer une strilisation dans le rcipient final. Parmi les mthodes actuellement
disponibles, c'est la strilisation la chaleur humide qui doit tre prfre. Si le produit
ne peut pas tre strilis dans son rcipient final, les solutions ou les liquides peuvent
tre filtrs sur un filtre strile pores de diamtre nominal de 0,22 micron (ou moins) ou
sur un filtre possdant des proprits de rtention microbienne au moins quivalentes,
puis, recueillis dans un rcipient strilis. Ces filtres peuvent retenir les bactries et les
moisissures, mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager de
complter la filtration par un traitement ultrieur la chaleur.
111. Etant donn que la filtration comporte plus de risques que les autres mthodes de
strilisation, une seconde filtration sur filtre antimicrobien strile, immdiatement avant la
rpartition, peut tre recommande. La filtration strilisante finale doit tre effectue
aussi prs que possible du point de rpartition.
112. Les caractristiques des filtres doivent tre telles que le relargage de fibres soit
minimal.
113. L'intgrit des filtres striliss doit tre contrle avant usage et confirme
immdiatement aprs usage par une mthode approprie telle que les tests de point de
bulle, de diffusion ou de maintien en pression. La dure de filtration d'un volume connu
de solution et la diffrence de pression entre l'entre et la sortie du filtre doivent tre
dtermines pendant la validation et toute divergence significative durant le processus
habituel de fabrication note et examine. Les rsultats de ces contrles doivent faire

61
partie du dossier de lot. L'intgrit des filtres vents et des filtres gaz situs aux points
critiques doit tre confirme aprs usage. L'intgrit des autres filtres doit tre confirme
intervalles de temps appropris.
114. Le mme filtre ne doit pas tre utilis pendant plus d'une journe de travail sans que
cette pratique n'ait t valide.
115. Le filtre ne doit pas altrer le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en relargant
d'autres substances.
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION
116. Les rcipients lyophiliss partiellement bouchs doivent tre maintenus sous classe A
jusqu ce que le bouchon soit entirement insr.
117. Les rcipients doivent tre ferms selon des mthodes convenablement valides. Les
rcipients ferms par fusion, par exemple les ampoules de verre et de plastique, doivent
tre soumis 100% des essais dmontrant leur intgrit. Pour les autres types de
rcipients, le test dintgrit doit tre ralis sur la base dun dchantillonnage, selon des
procdures appropries.
118. Pour les rcipients rpartis de faon aseptique, le systme de fermeture nest pas
complet tant que la capsule daluminium na pas t sertie sur le bouchon. Le sertissage
de la capsule doit intervenir le plus rapidement possible aprs linsertion du bouchon.
119. Comme lquipement utilis pour le sertissage des capsules peut gnrer
dimportantes quantits de particules non-viables, il doit tre situ dans un emplacement
spar et quip dun systme dextraction dair adquat.
120. Le sertissage des capsules peut tre considr comme partie intgrante du procd
aseptique utilisant des capsules strilises ou comme une opration ralise en dehors
de la zone strile. Dans ce dernier cas, les rcipients doivent tre protgs par un flux
dair de classe A de la sortie de la zone strile jusquau sertissage de la capsule.
121. Les flacons dont le bouchon est manquant ou mal plac doivent tre rejets avant le
sertissage de la capsule. Quand lintervention dun oprateur est ncessaire au niveau
du sertissage, des mesures appropries doivent tre utilises pour viter le contact direct
avec les rcipients et pour minimiser les risques de contamination microbienne.
122. La mise en place de dispositifs de protection ou des isolateurs peuvent permettre
dassurer les conditions requises de strilit et de limiter les interventions humaines
directes pendant les oprations de sertissage.
123. Pour les rcipients scells sous vide, le maintien du vide doit tre vrifi aprs un dlai
appropri et prdtermin.
124. Aprs la rpartition, les produits usage parentral doivent subir un contrle individuel
destin dtecter tout corps tranger ou autre dfaut. Lorsque ce contrle est effectu
visuellement, il doit tre fait dans des conditions appropries de lumire et darrire-plan
pralablement dtermines. Les oprateurs effectuant ce contrle subissent des
examens oculaires rguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et ont droit
des pauses rptes. Lorsque l'on utilise d'autres mthodes de contrle, le procd doit
tre valid et le bon fonctionnement de l'appareillage contrl rgulirement. Les
rsultats des contrles doivent tre enregistrs.

62
CONTROLE DE LA QUALITE
125. L'essai de strilit appliqu au produit fini doit tre considr comme le dernier d'une
srie de mesures permettant de garantir la strilit. L'essai doit tre valid pour le(s)
produit(s) concern(s).
126. Si une libration paramtrique a t autorise, il convient de prter une attention
particulire la validation et au contrle en continu de l'ensemble des tapes de
fabrication.
127. Les chantillons prlevs pour l'essai de strilit doivent tre reprsentatifs de
l'ensemble du lot, et doivent comporter en particulier des chantillons provenant de
certaines parties du lot que l'on considre comme davantage risques, par exemple :
a) pour les produits qui ont t rpartis de faon aseptique, des chantillons doivent
tre prlevs parmi les rcipients rpartis au dbut et la fin de l'opration, ainsi
qu'aprs chaque intervention importante.
b) pour les produits qui ont t striliss par la chaleur dans leur rcipient final, il faut
envisager de prendre des chantillons provenant de la partie potentiellement la plus
froide de la charge.
_____________

63
LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN
CHAMP DAPPLICATION
La mthode de fabrication des mdicaments biologiques joue un rle essentiel dans
la dtermination des contrles rglementaires ; la classification qui en dcoule fournit
une bonne approche pour la dfinition de ces produits. La prsente ligne directrice
particulire est applicable aux produits biologiques prpars selon les mthodes de
fabrication suivantes (les mdicaments biologiques fabriqus selon ces mthodes
comprennent : les vaccins, les immunosrums, les antignes, les hormones, les
cytokines, les enzymes et les autres produits de fermentation, notamment les anticorps
monoclonaux et les produits drivs de lADNr]) :
a) cultures de microorganismes, lexclusion de celles obtenues par des techniques
dADN recombinant ;
b) cultures de microorganismes et de cellules, y compris celles obtenues par des
techniques dADN recombinant ou des hybridomes ;
c) extraction partir de tissus biologiques ;
d) propagation dagents vivants chez lembryon ou lanimal.
(Tous les points de cette ligne directrice particulire ne sappliquent pas
ncessairement aux mdicaments repris sous a).
Note : il a t tenu compte, lors de la rdaction de ce document, des dispositions
gnrales proposes par lOrganisation mondiale de la sant (OMS) lintention des
fabricants et des laboratoires de contrle.
La prsente ligne directrice particulire ntablit pas les exigences dtailles relatives
des catgories prcises de mdicaments biologiques ; cet gard, il est conseill de
se reporter dautres notes explicatives publies par le Comit des spcialits
pharmaceutiques (CSP), comme par exemple la note relative aux anticorps
monoclonaux et aux produits issus des techniques de lADN recombinant ( La
rglementation des mdicaments dans la Communaut europenne , volume III).
PRINCIPE
La fabrication des mdicaments biologiques soulve certains problmes spcifiques
lis la nature des mdicaments et aux procds employs. Les modes de production,
de contrle et dadministration des mdicaments biologiques rendent certaines
prcautions particulires ncessaires.
Contrairement aux prparations pharmaceutiques classiques qui sont fabriques
selon des techniques chimiques et physiques assurant une bonne reproductibilit, la
production des mdicaments biologiques fait intervenir des processus et des matriaux
biologiques tels que la culture cellulaire ou dextraction de matire dorganismes
vivants. Ces processus biologiques sont, par nature, susceptibles de varier de sorte
que la gamme et les proprits des sous-produits sont variables. En outre, les
matriaux utiliss dans ce type de culture offrent de bons substrats pour le
dveloppement de contaminants microbiens.
Le contrle des mdicaments biologiques fait presque toujours intervenir des
techniques danalyse biologiques qui prsentent une plus grande variabilit que les
dterminations physico-chimiques. Les contrles effectus en cours de fabrication
peuvent donc devenir une composante essentielle de la fabrication des mdicaments
biologiques.
PERSONNEL
1. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage, dentretien ou de
contrle de la qualit) employes dans des zones de fabrication de mdicaments

64
biologiques doivent recevoir une formation complmentaire portant spcifiquement sur
les mdicaments qui y sont fabriqus et sur leur travail. Elles doivent tre
convenablement formes et informes en matire dhygine et de microbiologie.
2. Les personnes responsables de la production et du contrle de la qualit doivent
possder une formation adquate dans les disciplines scientifiques pertinentes
suivantes : bactriologie, biologie, biomtrie, chimie, mdecine, pharmacie,
pharmacologie, virologie, immunologie et mdecine vtrinaire, de mme quune
exprience pratique suffisante pour leur permettre dexercer correctement leur
responsabilit dans lactivit concerne.
3. Il peut tre ncessaire de prendre en considration ltat immunologique des
membres du personnel afin de garantir la sret des mdicaments. Toutes les
personnes participant la production, lentretien, aux essais et aux soins des
animaux (ainsi que les inspecteurs) doivent, le cas chant, tre vaccines de faon
approprie et se prter rgulirement un examen de sant. Outre le problme vident
que pose lexposition du personnel aux agents infectieux, aux toxines ou allergnes
trs actifs, il est ncessaire dviter tout risque de contamination dun lot de production
par des agents infectieux. Les visiteurs ne doivent gnralement pas tre admis dans
les zones de production.
4. Toute modification de ltat immunologique pouvant avoir des effets nfastes sur la
qualit du mdicament doit donner lieu une interdiction de travailler dans la zone de
production. La production du vaccin BCG et de produits tuberculiniques ne peut tre
assure que par des personnes places sous une troite surveillance mdicale
consistant en des examens rguliers de ltat immunologique ou des radiographies
thoraciques.
5. Au cours dune journe de travail, les membres du personnel ne doivent pas se
rendre de zones o ils peuvent avoir t exposs des organismes ou animaux
vivants des zones o dautre produits ou organismes sont manipuls. Dans les cas
o cela savre invitable, les personnes participant ce type de production doivent
respecter certaines mesures de dcontamination clairement dfinies comme le
changement de vtements et de chaussures et, le cas chant, se doucher.
LOCAUX ET MATRIEL
6. Le degr de contrle de la contamination particulaire et microbienne de
lenvironnement dans les locaux de production doit sadapter au produit et chaque
stade de production, compte tenu du niveau de contamination des matires premires
et du risque prsent pour le produit fini.
7. Le risque de contamination croise entre les mdicaments biologiques, en particulier
au cours des tapes de fabrication comprenant lutilisation dorganismes vivants, peut
requrir des prcautions supplmentaires en ce qui concerne les installations et le
matriel. On distingue en principe trois mthodes : le recours des locaux et un
matriel spcifiques, la production par campagne et lutilisation de systmes ferms. Le
niveau de sgrgation ncessaire pour viter une contamination croise est dtermin
en fonction de la nature du mdicament et du matriel utilis.
8. En principe, il convient dutiliser des locaux spcifiques pour la production du vaccin
BCG, pour la manipulation dorganismes vivants servant la production de
mdicaments tuberculiniques..
9. Il convient dutiliser des locaux spcifiques pour la manipulation du Bacillus anthracis,
du Clostridium botulinum, du Clostridium tetani jusquau terme du processus
dinactivation.

65
10. La production par campagne peut tre admise pour la manipulation dautres
organismes producteurs de spores pourvu que les locaux soient consacrs ce groupe
de mdicaments et que jamais plus dun produit ne soit trait la fois.
11. La production simultane dans les mmes locaux grce lutilisation de systmes
ferms de fermentation biologique peut tre admise pour des productions telles que
celle des anticorps monoclonaux et celle des mdicaments prpars laide des
techniques de lADNr.
12. Les diffrentes tapes de production suivant la rcolte peuvent tre effectues de
faon simultane dans les mmes locaux de production condition que des mesures
adquates soient prises pour viter les contaminations croises. Pour les vaccins tus
et les toxodes, ces traitements ultrieurs ne doivent tre effectus quaprs
linnovation de la culture ou aprs dtoxification.
13. Le traitement des mdicaments striles doit se drouler dans des zones de pression
positive ; cependant, pour des raisons de confinement, une pression ngative est
admise dans des zones spcifiques, lendroit o sont exposs des agents
pathognes.
Lorsquune zone de pression ngative ou des cabinets de sret sont employs en
vue de traitement aseptique dagents pathognes, il faut quune zone strile de
pression positive les entoure.
14. Le matriel de filtration dair doit tre rserv chaque zone de production et lair des
zones o sont manipuls des organismes pathognes ne doit pas tre remis en
circulation.
15. Lagencement et la conception des zones de production et du matriel doivent
permettre un nettoyage et une dcontamination efficaces (par fumigation par exemple).
Lefficacit des procdures de dcontamination et de nettoyage doit tre valide.
16. Le matriel utilis au cours de la manipulation dorganismes vivants doit tre conu
de faon conserver aux cultures leur puret et labsence de toute contamination par
des sources extrieures et ce tout au long de leur traitement.
17. Les systmes de tuyauterie, les valves et les filtres des bouches daration doivent
tre conus de manire faciliter le nettoyage et la strilisation. Le recours aux
systmes de nettoyage et de strilisation en place doit tre encourag. Les valves
des rcipients de fermentation doivent pouvoir tre entirement strilises la vapeur.
Les filtres des bouches daration doivent tre hydrophobes et valids pour leur dure
de vie escompte.
18. Le matriel de confinement primaire doit tre conu et test de faon prouver quil
ne comporte aucun risque de fuite.
19. Les effluents susceptibles de renfermer des microorganismes pathognes doivent
tre efficacement dcontamins.
20. Eu gard la variabilit des mdicaments ou des processus biologiques, il importe
de mesurer ou de peser certains additifs ou ingrdients pendant le droulement de la
production (par exemple les tampons). Dans ces cas, il est permis de conserver de
petites quantits de ces substances dans la zone de production.
ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX
21. Des animaux sont utiliss dans la fabrication dun certain nombre de mdicaments
biologiques comme par exemple le vaccin antipoliomylitique (singes), les anti-venins
de serpent (chevaux et chvres), le vaccin antirabique (lapins, souris et hamsters) et le
srum-gonadotrophine (chevaux). En outre, les animaux peuvent galement tre
utiliss lors du contrle de la qualit de la plupart des srums et vaccins, par exemple

66
le vaccin anticoquelucheux (souris), la recherche des pyrognes (lapins), le vaccin
BCG (cobayes).
22. Les dispositions gnrales relatives aux animaleries, aux soins des animaux et la
quarantaine sont tablies par le dcret 87-848 du 19 octobre 1987 (Journal Officiel du
20 octobre 1987) et larrt du 19 avril 1988 (Journal Officiel du 27 avril 1988). Les
animaleries qui abritent les animaux servant la production et au contrle de
mdicaments biologiques doivent tre spares des autres zones de production et de
contrle. Ltat de sant des animaux dont sont tires certaines matires premires ou
qui sont utiliss dans le contrle de la qualit ou en toxicologie doit tre surveill et
enregistr. Un habillement spcial et des vestiaires doivent tre mis la disposition des
employs travaillant dans ces zones. Un soin particulier doit tre pris lorsque des
singes sont utiliss pour la production ou le contrle de la qualit de mdicaments
biologiques, comme ltablit le texte en vigueur des exigences de lOMS relatives aux
substances biologiques, n 7 .
DOCUMENTATION
23. Les spcifications relatives aux matires premires biologiques peuvent ncessiter
une documentation supplmentaire quant leur source, leur origine, leur mthode
de fabrication et aux contrles mis en uvre, notamment les contrles
microbiologiques.
24. Des spcifications sont couramment exiges pour les mdicaments biologiques
intermdiaires et en vrac.
PRODUCTION
Matires Premires
25. Il importe de dfinir prcisment la source, lorigine et ladquation des matires
premires. Lorsque les essais durent un certain temps, il peut tre ncessaire de traiter
les matires premires pralablement lobtention des rsultats des contrles
analytiques. Dans de pareils cas, la libration dun produit fini nest permise que si les
rsultats des essais effectus sur les matires premires savrent satisfaisants.
26. Lorsquune strilisation des matires premires simpose, elle doit si possible tre
ralise la chaleur. En cas de ncessit, dautres mthodes appropries peuvent
galement tre utilises en vue de linactivation des matires biologiques (par exemple
lirradiation).
Systme du lot de semence et de la banque de cellules
27. Afin de prvenir la dgnrescence non souhaite de proprits qui pourraient
rsulter de sous-cultures rptes ou de gnrations multiples, la production de
mdicaments biologiques obtenue partir de cellules ou par propagation chez
lembryon ou lanimal, doit reposer sur un systme de lot de semence ou de banque de
cellules (primaire et de travail).
28. Le nombre de gnrations (doublements de population, passages) existant entre le
lot de semence ou la banque de cellules et le produit fini doit correspondre aux
indications figurant dans le dossier dautorisation de mise sur le march. La
transposition dchelle du processus ne doit pas donner lieu une modification de ce
rapport fondamental.
29. Les lots de semence et les banques de cellules doivent tre correctement
caractriss et tests pour vrifier quils ne sont pas contamins ; il faut galement
prouver quils sont propres lemploi en mettant en vidence luniformit des
caractristiques et de la qualit des lots de produits successifs. Les lots de semence et
les banques de cellules doivent tre crs, stocks et utiliss de sorte que les risques
de contamination ou daltration soient rduits au minimum.

67
30. La cration du lot de semence et de la banque de cellules doit se drouler dans un
environnement convenablement contrl afin de protger lun et lautre et, sil y a lieu,
le personnel charg de leur manipulation. Pendant la cration du lot de semence et de
la banque de cellules, aucune autre matire vivante ou infectieuse (par exemple des
virus, des lignes cellulaires ou des souches de cellules) ne doit tre manipule
simultanment dans les mmes locaux ni par les mmes personnes.
31. La preuve de la stabilit et de la reprise des semences et des banques doit tre
documente. Les rcipients de stockage doivent tre scells hermtiquement,
tiquets de faon claire et conservs une temprature approprie. Il convient den
dresser un inventaire scrupuleux. La temprature des conglateurs requise pour le
stockage doit tre constamment enregistre et celle de lazote liquide correctement
surveille. Tout cart par rapport aux limites fixes et toute action entreprise pour y
remdier doivent tre enregistrs.
32. Seules les personnes autorises ont le droit daccder aux produits et ce sous la
surveillance dun responsable. Laccs aux produits stocks doit tre contrl. Les
diffrents lots de semence ou banques de cellules doivent tre stocks de faon
viter toute confusion ou contamination croise. Il est souhaitable de diviser les lots de
semence et les banques de cellules et de stocker les diffrentes parties divers
endroits de manire viter les risques de perte complte.
33. Tous les rcipients contenant les banques de cellules et lots de semence mres ou
de travail doivent subir un traitement identique au moment du stockage. Une fois retirs
de leur lieu de stockage, les rcipients ne doivent pas regagner le stock.
Principes oprationnels
34. La capacit des milieux de culture assurer le degr de croissance recherch doit
tre dmontre.
35. Lajout de substances ou de cultures aux rcipients de fermentation et autres
rcipients de mme que le prlvement dchantillons doivent tre effectus dans des
conditions soigneusement matrises, afin de garantir que labsence de contamination
est maintenue. Il faut veiller ce que les rcipients soient correctement relis au
moment du rajout ou de lchantillonnage.
36. La centrifugation et le mlange des produits peuvent donner lieu la formation
darosols ; aussi le confinement de telles activits est-il ncessaire pour prvenir la
dissmination de microorganismes vivants.
37. Les milieux doivent si possible tre striliss in situ. Pour les ajout ordinaires de gaz,
de milieux, dacides ou de bases, dagents antimousse etc..., dans les rcipients de
fermentation, des filtres de strilisation en ligne doivent si possible tre utiliss.
38. Il importe daccorder une importance particulire la validation de tout processus
dlimination ou dinactivation de virus (cf. les notes explicatives du Comit des
spcialits pharmaceutiques).
39. Lorsque le processus dinactivation ou dlimination dun virus est engag au cours
de la fabrication, des mesures doivent tre prises pour viter les risques de nouvelle
contamination des produits trait par les autres.
40. La chromatographie fait intervenir une grande varit dappareils ; ceux-ci ne doivent
gnralement servir qu la purification dun seul produit et doivent tre striliss ou
dsinfects entre chaque lot. Lutilisation du mme matriel diffrents stades du
traitement doit tre vite. Les critres dacceptation, la dure de vie et la mthode de
nettoyage ou de strilisation des colonnes doivent tre dfinis.

68

CONTRLE DE LA QUALIT
41. Les contrles effectus en cours de fabrication jouent un rle particulirement
important pour garantir luniformit de la qualit des mdicaments biologiques. Ces
contrles qui sont fondamentaux pour la qualit (par exemple llimination virale) mais
ne peuvent tre effectus sur le produit fini, doivent intervenir un stade appropri de
la production.
42. Il est parfois ncessaire de conserver des chantillons de produits intermdiaires en
quantit suffisante et dans des conditions de stockage appropries pour pouvoir
recommencer ou confirmer un contrle de lot.
43. Une surveillance continue de certaines oprations de production savre ncessaire,
comme par exemple pour la fermentation. Les enregistrements des mesures forment
alors un des lments du dossier de lot.
44. Une attention particulire doit tre accorde aux exigences du contrle de la qualit
lorsquun systme de culture continue est utilis.
__________

69
LD.3. RADIOPHARMACEUTIQUES
PRINCIPE
La fabrication et la manutention de mdicaments radiopharmaceutiques sont des
oprations qui comportent des risques potentiels. Le type des radiations mises et les
demi-vies des isotopes radioactifs sont des facteurs dont dpend le niveau de risque. Il
convient alors daccorder une attention particulire la prvention de la contamination
croise, labsence de dissmination des contaminants radioactifs et llimination
des dchets. Pour de nombreux mdicaments radiopharmaceutiques, il faut galement
tenir compte du fait que ce sont frquemment des lots de petite taille qui sont fabriqus.
En raison de leur demi-vie trs courte, certains mdicaments radiopharmaceutiques
sont librs avant que tous les essais de contrle de la qualit soient termins. Dans
ce cas, lvaluation continue de lefficacit du systme dassurance de la qualit revt
une importance particulire.
Note : la fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques doit tre conforme aux
exigences des directives EURATOM fixant les normes de base relatives la protection
sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers rsultant des
rayonnements ionisants, ainsi quaux dispositions nationales qui sy rapportent.
PERSONNEL
1. Tout le personnel (y compris celui affect au nettoyage et la maintenance) employ
dans des zones de fabrication des produits radioactifs doit suivre une formation
complmentaire adapte ce type de produits. Il doit notamment recevoir des
informations dtailles et bnficier dune formation approprie dans le domaine de la
radioprotection.
LOCAUX ET MATRIEL
2. Les produits radioactifs doivent tre stocks, traits, emballs et contrls dans les
locaux spars destins cet effet. Le matriel utilis pour la fabrication doit tre
rserv aux seuls produits radiopharmaceutiques.
3. Afin de retenir les particules radioactives, il peut savrer ncessaire dabaisser, par
rapport aux zones environnantes, la pression de lair dans les zones o les produits
sont exposs lair. Il est toutefois ncessaire de toujours protger le produit contre
toute contamination ambiante.
4. Pour les produits striles, la zone de travail o les produits ou les rcipients peuvent
tre exposs lair doit tre conforme aux exigences figurant dans la ligne directrice
particulire relative aux mdicaments striles. Ceci peut tre obtenu en prvoyant un
flux dair laminaire filtr sur filtre haute efficacit vis--vis des particules de lair
(HEPA) au niveau de la zone de travail et en installant des sas aux entres de la zone.
Des postes travail totalement isols peuvent rpondre ces exigences. Ils doivent tre
situs dans un environnement au minimum de classe D.
5. Lair extrait des zones de manipulation des produits radioactifs ne doit pas tre
recycl ; les bouches dvacuation dair doivent tre conues pour viter de contaminer
lenvironnement par des particules ou des gaz radioactifs.
La zone datmosphre contrle doit tre quipe dun systme empchant lair
extrieur dy rentrer par les tuyauteries dextraction en cas de non fonctionnement du
systme dextraction par exemple.
PRODUCTION
6. Il faut viter de fabriquer simultanment plusieurs produits radioactifs un mme
poste de travail afin de diminuer le risque de contamination croise ou de substitution.

70
7. La validation du procd, les contrles en cours de fabrication et la surveillance des
paramtres concernant les procds de fabrication et lenvironnement revtent une
importance particulire dans les cas o il faut dcider de librer ou de refuser un
produit radiopharmaceutique avant lachvement de tous les contrles.
CONTRLE DE LA QUALIT
8. Le fait que certains produits doivent tre expdis avant lachvement de tous les
contrles ne supprime pas lobligation pour le pharmacien responsable de prendre une
dcision, formellement enregistre, concernant la conformit du lot. Dans ce cas, une
procdure crite doit prciser toutes les donnes relatives la production et au
contrle de la qualit qui doivent tre examines avant lexpdition du lot. Une autre
procdure doit galement dcrire les mesures prendre si des rsultats non
satisfaisants sont obtenus aprs lexpdition.
9. Sauf indication contraire dans lautorisation de mise sur le march, des chantillons
de rfrence doivent tre conservs pour chaque lot.
DISTRIBUTION ET RAPPELS
10. Un registre dtaill de la distribution doit tre tenu et des procdures dcrivant les
mesures prendre pour stopper lutilisation de produits dfectueux doivent tre
tablies. Il faut pouvoir dmontrer que le systme de rappel est oprationnel dans un
dlai trs court.
__________
LD.4 et LD 5
(Sans objet)
__________


71
LD.6. FABRICATION DES GAZ USAGE MDICAL
1
1. PRINCIPE
La prsente annexe traite de la fabrication des gaz usage mdical, activit
industrielle spcialise mene en gnral par d'autres entreprises que les entreprises
pharmaceutiques. Elle ne couvre pas la fabrication et la manipulation des gaz usage
mdical dans les hpitaux, qui relvent de dispositions spcifiques. Toutefois, certaines
parties de la prsente annexe peuvent servir de base l'exercice de ces activits.
La fabrication des gaz usage mdical se droule gnralement en circuit ferm. De
la sorte, la contamination du produit par l'environnement est minimale. Il subsiste
cependant un risque de contamination croise avec d'autres gaz.
La fabrication des gaz usage mdical doit se conformer aux exigences de base des
BPF et de ses annexes applicables, aux normes de la pharmacope et aux lignes
directrices nonces ci-dessous.
2. PERSONNEL
2.1. Le pharmacien responsable doit avoir une connaissance approfondie de la production
et du contrle des gaz usage mdical.
2.2. Tous les membres du personnel impliqus dans la fabrication des gaz usage mdical
doivent comprendre les exigences des BPF applicables ces gaz et doivent tre
conscients des aspects critiques importants et des risques potentiels que prsentent
ces gaz pour les patients.
3. LOCAUX ET MATRIEL
3.1. Locaux
3.1.1. Le remplissage des gaz usage mdical et celui des gaz usage non mdical
doivent s'effectuer dans des zones distinctes et aucun change de rcipients ne
doit avoir lieu entre ces zones. A titre exceptionnel, il peut tre admis d'avoir
recours un remplissage par campagnes dans une mme zone, condition que
des prcautions particulires soient prises et qu'il soit procd la validation
ncessaire.
3.1.2. Les locaux doivent tre suffisamment spacieux pour que les oprations de
fabrication, de contrle et de stockage se droulent sans risque de confusion. Ils
doivent tre propres et ordonns de faon favoriser un travail mthodique et un
stockage adquat.
3.1.3. Les zones de remplissage doivent tre suffisamment grandes et bien agences
pour pouvoir :
a) Disposer de zones distinctes et dlimites en fonction des diffrents gaz ;
b) Sparer et identifier de faon claire les bouteilles vides et les bouteilles
diffrents stades de production (ex. en attente de remplissage , rempli ,
en quarantaine , libr , refus ).
La mthode employe pour raliser ces diffrents niveaux de sparation dpend
de la nature, de l'importance et de la complexit de l'ensemble de l'opration, mais
des zones dlimites au sol, des cloisons, des barrires, des panneaux ou tout
autre moyen appropri peuvent tre utiliss.

1
Arrt du 10 aot 2004.

72

3.2. Matriel
3.2.1. Tout le matriel de fabrication et de contrle doit tre qualifi et talonn
rgulirement, de manire approprie.
3.2.2. Il est indispensable de s'assurer que chaque gaz est introduit dans le rcipient
adquat. Except pour des procds de remplissage automatiss qui ont t
valids, les canalisations transportant des gaz diffrents ne doivent pas tre relies
entre elles. Les rampes de remplissage doivent tre quipes de raccords qui
s'adaptent uniquement aux robinets des rcipients contenant le gaz ou le mlange
de gaz donn, de sorte que seuls des rcipients appropris puissent tre raccords
la rampe de remplissage (les raccords des rampes de remplissage et des
robinets des rcipients peuvent faire l'objet de normes nationales ou
internationales).
3.2.3. Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent pas affecter la qualit des
gaz usage mdical.
3.2.4. Le remplissage des gaz usage non mdical doit tre vit dans des zones et
avec du matriel destins la production de gaz usage mdical. Des exceptions
peuvent tre envisageables condition que la qualit du gaz utilis des fins non
mdicales soit au moins gale celle du gaz usage mdical et que les principes
des BPF soient respects. Une mthode valide doit permettre de prvenir tout
reflux dans la canalisation alimentant la zone de remplissage des gaz usage non
mdical, afin d'empcher toute contamination des gaz usage mdical.
3.2.5. Les rservoirs de stockage et les citernes mobiles doivent tre ddis un gaz et
une qualit bien dfinie de ce gaz. Toutefois, un gaz usage mdical liqufi
peut tre stock ou transport dans les mmes rservoirs que le gaz de mme
nature destin d'autres applications, condition que la qualit de ce dernier soit
au moins gale celle du gaz usage mdical.
4. DOCUMENTATION
4.1. Les donnes incluses dans les dossiers de chaque lot de bouteilles remplies doivent
garantir la traabilit de chaque bouteille eu gard aux principaux aspects des
oprations de remplissage concernes. Il convient d'enregistrer les donnes
suivantes :
- nom du produit ;
- date et heure des oprations de remplissage ;
- rfrence au poste de remplissage utilis ;
- matriel utilis ;
- nom et rfrence de la spcification du gaz ou de chaque gaz d'un mlange ;
- oprations effectues pralablement au remplissage (voir point 30) ;
- quantit et capacit des bouteilles avant et aprs remplissage ;
- nom de la personne excutant l'opration de remplissage ;
- initiales des oprateurs de chaque tape importante (vide de ligne, rception des
bouteilles, vidage des bouteilles...) ;
- paramtres cls ncessaires pour garantir un remplissage correct dans des
conditions standard ;

73
- rsultats des essais de contrle de la qualit et, lorsque le matriel de contrle
est talonn avant chaque utilisation, spcification du gaz de rfrence et
rsultats des contrles d'talonnage ;
- rsultats des contrles appropris afin de s'assurer que les rcipients ont t
remplis ;
- exemplaire de l'tiquette portant le numro du lot ;
- renseignements concernant tout problme ou vnement inhabituel, et
autorisation signe pour toute drogation aux instructions de remplissage ;
- en signe d'accord, date et signature de la personne responsable de la
surveillance de l'opration de remplissage.
5. PRODUCTION
5.1. Toutes les tapes critiques des diffrents procds de fabrication doivent faire l'objet
d'une validation.
5.2. Production de vrac
5.2.1. Les gaz en vrac destins tre utiliss en tant que mdicaments peuvent tre
prpars par synthse chimique, ou obtenus partir de ressources naturelles aprs
avoir t le cas chant purifis (par exemple, dans une centrale de distillation
fractionne de l'air). Ces gaz peuvent tre considrs comme des principes actifs
pharmaceutiques ou comme des produits pharmaceutiques en vrac, selon la dcision
de l'autorit nationale comptente.
5.2.2. Les documents relatifs la puret, la prsence d'autres composants et
d'ventuelles impurets dans le gaz source et aux tapes de purification doivent tre
disponibles, chaque fois que cela s'avre ncessaire. Des logigrammes des diffrents
procds doivent tre disponibles.
5.2.3. Toutes les tapes de sparation et de purification doivent tre conues de faon
fonctionner de manire optimale. Par exemple, il importe d'liminer les impurets
susceptibles d'interfrer sur l'tape de purification suivante.
5.2.4. Les tapes de sparation et de purification doivent tre valides en termes
d'efficacit et contrles en s'appuyant sur les rsultats de la validation. Chaque fois
que cela s'avre ncessaire, les contrles en cours de fabrication doivent comporter
une analyse en continu afin d'assurer la surveillance du processus. La maintenance
et le remplacement du petit matriel d'usage courant, tels les filtres de purification,
doivent se fonder sur les rsultats du contrle et de la validation.
5.2.5. Chaque fois que cela s'avre ncessaire, les limites de temprature du procd
doivent tre documentes et les contrles en cours de fabrication doivent inclure la
mesure des tempratures.
5.2.6. Les systmes informatiques utiliss dans les procds de contrle ou de surveillance
doivent tre valids.
5.2.7. Pour les processus continus, la dfinition du lot doit tre documente et rapporte
l'analyse du gaz en vrac.
5.2.8. Le niveau de qualit et d'impurets du gaz doit tre contrl en continu au cours de
sa production.
5.2.9. La qualit microbiologique de l'eau utilise pour le refroidissement au cours de la
compression de l'air doit tre contrle si celle-ci est en contact avec le gaz.
5.2.10. Toutes les oprations de transfert de gaz liqufis depuis le premier rservoir de
stockage, ainsi que les contrles effectus avant ces transferts, doivent s'effectuer
conformment des procdures crites, rdiges afin d'viter toute contamination.

74
La ligne de transfert doit tre quipe d'un clapet anti-retour ou de tout autre dispositif
appropri. Une attention particulire doit tre accorde la purge des flexibles et la
connexion des raccords.
5.2.11. Des livraisons de gaz peuvent tre ajoutes aux rservoirs de stockage de vrac
contenant un reliquat du mme gaz provenant de livraisons diffrentes. Les rsultats
d'analyse d'un chantillon doivent dmontrer que la qualit du gaz livr est
acceptable. Le prlvement peut tre fait :
- sur le gaz livr avant l'ajout de la livraison ;
- ou sur le rservoir de stockage du vrac aprs l'ajout et le mlange.
5.2.12. Les gaz en vrac destins tre utiliss en tant que mdicaments doivent tre dfinis
en tant que lots, contrls conformment aux monographies de la pharmacope et
librs en vue du remplissage.
5.3. Remplissage et tiquetage
5.3.1. Le lot doit tre dfini pour le remplissage des gaz usage mdical.
5.3.2. Les rcipients destins aux gaz usage mdical doivent tre conformes aux
spcifications techniques appropries. Les sorties de robinet doivent tre munies
aprs remplissage d'un systme de garantie d'inviolabilit. Il est prfrable que les
bouteilles soient munies de robinets pression rsiduelle (positive) en vue d'assurer
une protection adquate contre toute contamination.
5.3.3. Les rampes de remplissage des gaz usage mdical et les bouteilles doivent tre
ddies un gaz simple ou un mlange de gaz donn (voir aussi 7). Un systme
doit tre mis en place en vue d'assurer la traabilit des bouteilles et des robinets.
5.3.4. Le nettoyage et la purge du matriel de remplissage et des canalisations doivent se
drouler selon des procdures crites. Cela est particulirement important aprs des
oprations de maintenance ou aprs rupture de l'intgrit du systme. La vrification
de l'absence de contaminants doit tre effectue pralablement la mise en service
de la ligne. Des enregistrements doivent tre conservs.
5.3.5. L'aspect intrieur des bouteilles doit tre examin visuellement :
- lorsqu'il s'agit de nouvelles bouteilles ;
- aprs toute preuve hydraulique ou test quivalent.
Aprs fixation du robinet, celui-ci doit tre maintenu en position ferme en vue de
prvenir toute contamination de la bouteille.
5.3.6. Les vrifications effectuer avant le remplissage doivent notamment consister :
- contrler la pression rsiduelle (> 3 5 bars) en vue de s'assurer que la bouteille
n'est pas vide ;
- mettre de ct les bouteilles sans pression rsiduelle en vue de les soumettre
des oprations supplmentaires afin de s'assurer qu'elles ne sont pas
contamines par de l'eau ou d'autres contaminants. Dans ce cas, il peut tre
procd un nettoyage selon des mthodes valides ou un examen visuel,
selon ce qui est justifi ;
- s'assurer que toutes les tiquettes de lot et autre tiquettes endommages ont
t enleves ;
- examiner l'aspect extrieur de chaque robinet et bouteille afin de reprer les
bosselures, les brlures dues l'arc de soudage, les dbris et autres dommages,
ainsi que la prsence de graisse ou d'huile ; les bouteilles doivent tre nettoyes,
contrles et entretenues de manire approprie ;

75
- vrifier que le raccord du robinet de chaque bouteille ou rcipient cryognique est
du type appropri pour le gaz usage mdical concern ;
- vrifier que chaque bouteille rpond toujours aux exigences de la rglementation
nationale ou internationale en contrlant la date de la dernire preuve
hydraulique, ou test quivalent ;
- vrifier que chaque rcipient est de la couleur approprie selon la norme en
vigueur.
5.3.7. Les bouteilles retournes au fabricant en vue d'un nouveau remplissage doivent tre
soigneusement prpares afin de minimiser les risques de contamination. Pour les
gaz comprims, le niveau d'impuret thorique maximal doit tre de 500 ppm v/v
pour une pression de remplissage de 200 bars (et valeurs quivalentes pour d'autres
pressions de remplissage).
Les bouteilles doivent tre prpares de la manire suivante :
- le gaz rsiduel de chaque bouteille doit tre limin en procdant une mise
sous vide ( une pression absolue rsiduelle infrieure 150 millibars) ;
- ou chaque rcipient doit tre vidang, puis purg selon des mthodes valides
(pressurisation partielle minimale de 7 bars, puis vidange).
Pour les bouteilles munies de robinets pression rsiduelle (positive), il suffit de
procder une mise sous vide 150 millibars lorsque la pression est positive.
L'alternative consiste effectuer une analyse complte du gaz rsiduel de chaque
rcipient individuel.
5.3.8. Il importe de procder aux vrifications appropries pour garantir que les rcipients
ont t remplis. On peut avoir une indication du remplissage correct d'une bouteille
en vrifiant que sa surface extrieure est chaude si on la touche lgrement au cours
du remplissage.
5.3.9. Chaque bouteille doit tre tiquete et peinte de la couleur approprie. Le numro de
lot et/ou la date de remplissage et la date de premption peuvent figurer sur une
tiquette spare.
6. CONTRLE DE QUALIT
6.1. L'eau utilise pour l'preuve hydraulique doit tre de qualit au moins quivalente
celle de l'eau potable et doit faire l'objet d'une surveillance microbiologique rgulire.
6.2. Tout gaz usage mdical doit tre contrl et libr conformment ses
spcifications. En outre, sa conformit l'intgralit des exigences pertinentes de la
pharmacope doit tre vrifie une frquence suffisante pour s'assurer de son
respect dans le temps.
6.3. Le gaz en vrac doit tre libr en vue du remplissage (voir 24).
6.4. Lorsqu'un gaz usage mdical simple est conditionn sur une rampe de remplissage
comportant plusieurs bouteilles, il faut contrler l'identit, le dosage et, si ncessaire, la
teneur en eau du contenu d'au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage,
chaque changement de bouteilles sur la rampe.
6.5. Lorsqu'un gaz usage mdical simple est conditionn dans des bouteilles une par une
par des oprations de remplissage individuelles, l'identit et le dosage du produit
doivent tre contrls sur au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage
continu. Par cycle de remplissage continu, on entend par exemple, la production
ralise par une mme quipe, utilisant le mme matriel et le mme lot de gaz en
vrac.

76
6.6. Dans le cas d'un gaz usage mdical obtenu par mlange dans une bouteille d'au
moins deux gaz provenant de la mme rampe de remplissage, l'identit, le dosage et si
ncessaire la teneur en eau de chaque gaz principe actif (component gas), ainsi que
l'identit du gaz excipient (balance gas), doivent tre contrls sur au moins une
bouteille pour chaque cycle de remplissage. Lorsque les bouteilles sont remplies une
par une, il faut contrler l'identit et le dosage des gaz principes actifs sur chaque
bouteille et l'identit du gaz excipient sur au moins une bouteille pour chaque cycle de
remplissage continu.
6.7. Lorsque les gaz sont mlangs dans la canalisation avant le remplissage (par exemple
un mlange de protoxyde d'azote et d'oxygne), il est ncessaire d'analyser en continu
le mlange au cours du remplissage.
6.8. Lorsqu'une bouteille est remplie avec plusieurs gaz, le procd de remplissage doit
garantir que les gaz sont correctement mlangs dans chaque bouteille, de faon
homogne.
6.9. Afin de reprer les fuites, chaque bouteille remplie doit tre contrle par une mthode
approprie pralablement la mise en place du systme de garantie d'inviolabilit.
Lorsqu'un prlvement et des contrles sont effectus, le test de fuite doit tre ralis
aprs les contrles.
6.10. Pour les rcipients cryogniques livrs au domicile des utilisateurs, l'identit et le
dosage du contenu de chaque rcipient doivent tre contrls.
6.11. Il n'est pas ncessaire que les rcipients cryogniques conservs par les clients et
remplis sur place l'aide de citernes mobiles ddies soient analyss aprs le
remplissage si l'entreprise qui a effectu ce remplissage fournit le certificat d'analyse
d'un chantillon prlev dans la citerne mobile. Les rcipients cryogniques conservs
par les clients doivent tre rgulirement contrls en vue de confirmer la conformit
de leur contenu aux exigences de la pharmacope.
6.12. Sauf indication contraire, l'chantillothque n'est pas requise.
7. STOCKAGE ET LIBRATION
7.1. Aprs remplissage, toutes les bouteilles doivent tre mises en quarantaine jusqu' ce
que le pharmacien responsable procde leur libration.
7.2. Les bouteilles de gaz doivent tre stockes sous abri et ne doivent pas tre soumises
des tempratures extrmes. Les zones de stockage doivent tre propres, sches,
bien ventiles et dpourvues de matires inflammables, afin que les bouteilles restent
propres jusqu' leur utilisation.
7.3. L'agencement des zones de stockage doit permettre la sparation des diffrents gaz et
des bouteilles pleines et vides, ainsi que la rotation des stocks selon la mthode
premier entr - premier sorti .
7.4. Les bouteilles de gaz doivent tre protges des intempries au cours du transport.
Des conditions de stockage et de transport particulires doivent tre mises en uvre
pour les mlanges de gaz pour lesquels un dmlange survient en cas de gel.
________
GLOSSAIRE
- BOUTEILLE
Rcipient transportable et sous pression, dont la capacit en eau n'excde pas 150 litres.
Dans le prsent document, le terme bouteille recouvre galement la notion de cadre de
bouteilles, le cas chant.

77

- CADRE DE BOUTEILLES
Ensemble de bouteilles maintenues dans une armature et relies par une tubulure
multivoies, transportes et utilises en tant qu'unit.
- CENTRALE DE DISTILLATION FRACTIONNEE DE LAIR
Installation qui, partir de l'air atmosphrique et par des procds de purification,
nettoyage, compression, refroidissement, liqufaction et distillation, spare l'air en oxygne,
azote et argon.
- CITERNE MOBILE
Rcipient fix sur un vhicule pour le transport de gaz liqufi ou cryognique.
- CLAPET ANTI-RETOUR
Clapet muni d'un dispositif permettant un flux de gaz unidirectionnel uniquement.
- EPREUVE HYDRAULIQUE
Contrle effectu des fins de scurit conformment aux rgles nationales ou
internationales en vue de s'assurer que les bouteilles ou les rservoirs peuvent rsister de
fortes pressions.
- GAZ
Substance ou mlange de substances entirement gazeux 1,013 bars (101,325 kPa) et +
15 C ou ayant une pression de vapeur excdant 3 bars (300 kPa) + 50 C (ISO 10286).
- GAZ COMPRIME
Gaz entirement sous forme gazeuse - 50 C lorsqu'il est conditionn sous pression
(ISO 10286).
- GAZ CRYOGENIQUE
Gaz se liqufiant 1,013 bars une temprature infrieure - 150 C.
- GAZ EN VRAC
Tout gaz destin tre utilis en tant que mdicament, ayant pass tous les stades de la
fabrication l'exclusion du conditionnement final.
- GAZ LIQUEFIE
Gaz partiellement liquide (une phase gazeuse surmontant une phase liquide) - 50 C
lorsqu'il est conditionn sous pression.
- GAZ A USAGE MEDICAL
Tout gaz ou mlange de gaz destin tre administr des patients des fins
thrapeutiques, diagnostiques ou prophylactiques, exerant son action par des moyens
pharmacologiques et class en tant que mdicament.
- IMPURETE RESIDUELLE THEORIQUE MAXIMALE
Impuret gazeuse provenant d'une ventuelle rtropollution et subsistant aprs le pr-
traitement des bouteilles avant remplissage. Le calcul de l'impuret thorique maximale ne
s'applique qu'aux gaz comprims et s'effectue en assimilant les gaz des gaz parfaits.
- MISE SOUS VIDE
Elimination du gaz rsiduel d'un rcipient en le mettant sous vide.

78

- PURGE
Opration visant vider et nettoyer une bouteille :
par vidange et mise sous vide ;
ou par vidange, pressurisation partielle avec le gaz concern puis vidange.
- RAMPE DE REMPLISSAGE
Equipement ou appareillage permettant de vider et de remplir simultanment un ou
plusieurs rcipients.
- RECIPIENT
Rcipient cryognique, rservoir, citerne mobile, bouteille, cadre de bouteilles ou tout autre
emballage se trouvant en contact direct avec le gaz usage mdical.
- RECIPIENT CRYOGENIQUE
Rcipient isol thermiquement, statique ou mobile, conu pour contenir des gaz liqufis
ou cryogniques. Le gaz est soutir sous forme gazeuse ou liquide.
- RESERVOIR
Rcipient statique destin au stockage de gaz liqufi ou cryognique.
- ROBINET
Dispositif destin ouvrir et fermer les rcipients.
- ROBINET A PRESSION RESIDUELLE (POSITIVE)
Robinet quip d'un systme anti-retour maintenant une pression dfinie (environ 3
5 bars au-dessus de la pression atmosphrique) en vue d'viter toute contamination lors de
l'utilisation.
- VIDANGE
Action visant abaisser la pression jusqu' la pression atmosphrique.
- ZONE
Partie des locaux consacre la fabrication des gaz usage mdical.
__________

79
LD.7. FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES
PRINCIPE
Compte tenu de la nature souvent complexe et variable, du nombre et de la faible
teneur en principes actifs dfinis de beaucoup de mdicaments base de plantes, le
contrle des matires premires, le stockage et le traitement de ces produits revtent
une importance toute particulire.
LOCAUX
Zones de stockage
1. Les plantes l'tat brut (non traites) doivent tre stockes dans des zones
spares. La zone de stockage doit tre bien ventile et disposer d'un quipement de
protection contre la pntration d'insectes ou d'autres animaux et spcialement les
rongeurs. Des mesures efficaces doivent tre prises pour limiter la prolifration
d'espces animales et de microorganismes introduits avec les plantes l'tat brut et
pour viter les contaminations croises. Les rcipients doivent tre disposs de telle
sorte qu'ils permettent l'air de circuler librement.
2. Il convient d'accorder une attention particulire la propret et au bon entretien des
zones de stockage particulirement lorsqu'une grande quantit de poussire est
produite.
3. Le stockage des plantes, extraits, teintures et autres produits peut rclamer des
conditions particulires d'humidit, de temprature et de protection contre la lumire ;
ces conditions doivent tre assures et vrifies.
Zone de production
4. En vue de faciliter le nettoyage et d'viter une contamination croise, des dispositions
particulires telles que l'extraction d'air, l'utilisation de locaux spcifiques etc..., doivent
tre prises en prsence de dgagements de poussires dus des oprations
d'chantillonnage, de pese, de mlange et de transformation des plantes l'tat brut.
DOCUMENTATION
Spcifications pour les matires premires
5. Outre les donnes dcrites dans le guide gnral (chapitre 4, point 4.11.), les
spcifications des plantes utilises comme matires premires doivent comporter :
- le nom botanique (avec, le cas chant, le nom de l'auteur de la classification,
exemple Linn);
- les donnes sur la source de la plante (pays ou rgion d'origine et, le cas
chant, sur la culture, l'poque de la rcolte, les mthodes de cueillette, les
pesticides ventuellement utiliss, etc...) ;
- l'indication d'une utilisation totale ou partielle de la plante ;
- la description du systme de schage lorsque la plante achete est sche ;
- la description de la plante et ses caractristiques macroscopiques et
microscopiques ;
- les essais d'identification appropris portant, le cas chant, sur des composants
actifs connus ou des marqueurs. Un spcimen authentique de rfrence doit tre
disponible en vue des essais d'identification ;
- la mthode de dosage, le cas chant, des constituants d'activit thrapeutique
connue ou de marqueurs ;

80
- les mthodes appropries pour la dtermination d'une ventuelle contamination
par des pesticides et les limites admises ;
- les essais visant dterminer les contaminations fongique et microbienne, y
compris les aflatoxines et les infestations parasitaires et les limites admises ;
- les essais pour rechercher les mtaux toxiques ainsi que les contaminants et les
produits de falsification ventuels ;
- les essais de recherche de substances trangres.
Tout traitement destin rduire la contamination fongique ou microbienne doit tre
document. Les spcifications comportant des donnes sur le traitement, les essais et
les limites de rsidus doivent tre disponibles.
Instructions relatives au traitement
6. Les instructions relatives au traitement doivent, d'une part, dcrire les diffrentes
oprations que subit la plante l'tat brut, comme par exemple le schage, le
concassage et le criblage et indiquer d'autre part le temps et les tempratures de la
phase de schage et les mthodes utilises pour le contrle de la taille des fragments
ou des particules. Elles doivent galement contenir une description du tamisage de
scurit ou d'autres mthodes servant liminer les substances trangres.
Pour la production de prparations base de drogues vgtales, les instructions
doivent comporter des indications relatives au vhicule ou au solvant, la dure et la
temprature d'extraction et une description de tous les stades de concentration et des
mthodes utilises (voir aussi la note explicative "Qualit des mdicaments base de
plantes", volume III de "La rglementation des mdicaments dans la Communaut
europenne").
CHANTILLONNAGE
7. Comme la plante l'tat brut est constitue d'un mlange de plantes individuelles et
qu'elle prsente par consquent une certaine htrognit, l'chantillonnage doit tre
ralis avec un soin particulier par du personnel possdant les connaissances
ncessaires. Chaque lot doit tre identifi par les documents qui s'y rapportent.
CONTRLE DE LA QUALIT
8. Les personnes responsables du contrle de la qualit doivent tre spcialises dans
le domaine des mdicaments base de plantes pour pouvoir procder aux essais
d'identification, reconnatre les cas d'altration, relever la prsence du dveloppement
fongiques, reprer les infestations, dceler l'absence d'uniformit d'une livraison de
plantes l'tat brut etc...
9. L'identit et la qualit des mdicaments base de plantes et des produits finis
doivent tre contrles en conformit avec la note explicative "Qualit des
mdicaments base de plantes".
__________

81
LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE
CONDITIONNEMENT
PRINCIPE
Lchantillonnage est une opration importante au cours de laquelle on ne prlve
quune petite partie dun lot. On ne peut tirer de conclusions valables pour lensemble
du lot partir dessais effectus sur des chantillons non reprsentatifs. Un
chantillonnage correct constitue donc un lment essentiel dun systme dassurance
de la qualit.
Note : lchantillonnage fait lobjet du chapitre 6 (points 11 14) du guide des bonnes
pratiques de fabrication des mdicaments. Cette ligne directrice particulire donne des
indications supplmentaires sur lchantillonnage des matires premires et des
articles de conditionnement.
PERSONNEL
1. Le personnel charg de lchantillonnage doit recevoir une formation initiale et
continue pour pouvoir procder un chantillonnage correct. Cette formation doit
porter sur :
- les plans dchantillonnage,
- les procdures crites dchantillonnage,
- les techniques et le matriel de prlvement,
- les risques de contamination croise,
- les prcautions prendre en ce qui concerne les substances instables ou striles,
- limportance de lexamen de laspect extrieur des matriaux, des rcipients et
des tiquettes,
- limportance de lenregistrement de toute circonstance imprvue ou inhabituelle.
MATIRES PREMIRES
2. Lidentit dun lot entier de matires premires ne peut normalement tre garantie
que si des chantillons individuels sont prlevs dans tous les rcipients contenant ce
mme lot et quun essai didentification est effectu sur chaque chantillon. Il est
possible de ne prlever quun certain nombre de rcipients lorsquune procdure
valide a t tablie afin de garantir que lidentit mentionne sur ltiquette de chaque
rcipient renfermant des matires premires nest jamais incorrecte.
3. Cette validation doit notamment tenir compte des lments suivants :
- la nature et le statut du fabricant et du fournisseur et leur connaissance des
bonnes pratiques de fabrication de lindustrie pharmaceutique,
- le systme dassurance de la qualit du fabricant des matires premires,
- les conditions de production et de contrle des matires premires,
- la nature des matires premires et des mdicaments auxquels elles sont
destines.
Dans ces conditions, il est possible quune procdure valide disposant de lessai
didentification sur chaque rcipient puisse tre admise pour :
- des matires premires provenant dun fabricant ou dune usine ne produisant
quun seul produit,
- des matires premires provenant directement dun fabricant ou livres dans un
rcipient scell par le fabricant, condition que lexprience montre sa fiabilit et

82
que lacheteur (le fabricant du mdicament) ou un organisme officiellement agr
procde rgulirement des audits du systme dassurance de la qualit du
fabricant.
Il est peu probable quune procdure puisse tre valide dune manire satisfaisante
pour :
- des matires premires fournies par un intermdiaire (par exemple un courtier) et
dont le fabricant est inconnu ou ne subit pas daudits,
- des matires premires destines des produits usage parentral.
4. La qualit dun lot de matires premires peut tre value grce au prlvement et
lanalyse dun chantillon reprsentatif. Les chantillons utiliss pour les essais
didentification peuvent tre employs cet effet. Le nombre dchantillons prlevs
pour la prparation dun chantillon reprsentatif doit tre dfini statistiquement et
mentionn dans un plan dchantillonnage. Le nombre dchantillons individuels
pouvant tre mlangs pour former un chantillon moyen doit galement tre dfini en
tenant compte de la nature de la matire premire, du fournisseur et de lhomognit
de lchantillon moyen.
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
5. Le plan dchantillonnage des articles de conditionnement doit notamment tenir
compte des lments suivants : la quantit reue, la qualit exige, la nature du
matriel (par exemple, articles de conditionnement primaire ou imprims), les
mthodes de production, ainsi que la connaissance du systme dassurance de la
qualit du fabricant de ces articles, fonde sur des audits. Le nombre dchantillons
prlevs doit tre dfini statistiquement et mentionn dans un plan dchantillonnage.
__________

83
LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES
PRINCIPE
Au cours de leur fabrication, les liquides, crmes et pommades peuvent savrer
particulirement vulnrables aux diverses contaminations, notamment celles dorigine
microbienne. Par consquent, des mesures particulires doivent tre prises pour viter
tout type de contamination.
LOCAUX ET MATRIEL
1. Lutilisation de systmes ferms pour la fabrication et le transfert est recommande
en vue de protger le produit contre les contaminations. Les locaux de production dans
lesquels les produits ou les rcipients propres non ferms sont exposs lair doivent
normalement tre ventils avec efficacit laide dair filtr.
2. Les rservoirs, les rcipients, les canalisations et les pompes doivent tre conus et
installs de sorte quils puissent tre facilement nettoys et, si ncessaire, dsinfects.
En particulier, le matriel doit tre conu de faon comprendre un minimum de bras
morts et demplacements o des rsidus saccumulent et contribuent la prolifration
microbienne.
3. Lutilisation de matriel en verre doit tre vite partout o cela est possible. Lacier
inoxydable de qualit suprieure est souvent le matriau choisi pour les pices
destines entrer en contact avec les produits.
PRODUCTION
4. La qualit chimique et microbiologique de leau utilise pour la production doit tre
prcise et contrle. Il faut viter, grce lentretien des systmes dalimentation en
eau, tout risque de prolifration microbienne. Aprs toute dsinfection chimique de ces
systmes, il convient de suivre une procdure de rinage valide afin de garantir
llimination de tout agent dsinfectant.
5. La qualit des matires livres en vrac dans des citernes doit tre contrle avant
leur transfert vers des rservoirs de stockage en vrac.
6. Lorsque des matires premires sont achemines par des conduites, il faut vrifier
quelles sont effectivement livres leur lieu de destination.
7. Les matriaux susceptibles de librer des fibres ou dautres contaminants (comme le
carton ou les palettes en bois) ne doivent pas pntrer dans les zones o les produits
ou des rcipients propres sont exposs lair.
8. Il faut veiller conserver lhomognit des mlanges, des suspensions etc..., au
cours du remplissage. Les procds de mlange e de remplissage doivent tre valids.
Il faut tre particulirement vigilant au dbut dun processus de remplissage, aprs
chaque interruption et la fin du processus afin de garantir le maintien de
lhomognit.
9. Lorsque le produit fini nest pas emball immdiatement, la priode maximale de
stockage et les conditions de stockage doivent tre spcifies et respectes.
__________

84
LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A
INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE
PRINCIPE
La fabrication de mdicaments pressuriss en arosol inhaler prsents dans des
rcipients munis dune valve doseuse requiert des dispositions particulires eu gard
la nature mme de cette forme pharmaceutique. Elle doit se drouler dans des
conditions garantissant un degr de contamination microbienne et particulaire faible.
Lassurance de la qualit des composants de la valve et, dans le ces des suspensions,
lhomognit du produit est galement importante.
GNRALITS
1. Deux mthodes gnrales de fabrication et de remplissage sont actuellement
utilises :
a. le systme deux tapes (remplissage sous pression). Le principe actif est en
suspension dans un propulseur point dbullition lev, la dose est introduite
dans le rcipient, la valve est sertie et le propulseur point dbullition moins
lev est inject par le tuyau de la valve afin dobtenir le produit fini. La
suspension du principe actif dans le propulseur est maintenue basse
temprature pour rduire la perte par vaporation ;
b. le systme une tape (remplissage froid). Le principe actif est mis en
suspension dans un mlange de propulseurs et maintenu soit sous haute
pression et basse temprature, soit sous haute pression ou basse
temprature. La suspension est introduite directement dans le rcipient en
une seule opration.
LOCAUX ET MATRIEL
2. La fabrication et le remplissage doivent tre effectus, dans la mesure du possible,
en systme ferm.
3. Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposs lair, la zone doit tre
alimente en air filtr et doit au minimum tre conforme aux exigences de la classe
dair D ; son accs doit se faire par des sas.
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT
4. Les valves doseuses pour prparations pressurises en arosol sont des articles
dont la fabrication est plus complexe que celle de la plupart des autres accessoires
pharmaceutiques. Les spcifications, lchantillonnage et les essais doivent tre
adapts cette situation. Laudit du systme dassurance de la qualit chez le fabricant
de valves revt une importance particulire.
5. Tous les fluides (par exemple, les propulseurs liquides ou gazeux) doivent tre filtrs
en vue de retenir des particules dont la taille est suprieure 0,2 micron. Il est
souhaitable de procder, si possible, une nouvelle filtration immdiatement avant le
remplissage.
6. Les rcipients et les valves doivent tre nettoys selon une procdure valide
conforme la destination du produit pour garantir labsence de contaminants, quils
soient dorigine microbiologique ou quil sagisse dauxiliaires de fabrication (par
exemple des lubrifiants). Aprs le nettoyage, les valves doivent tre stockes dans des
rcipients propres et ferms et des prcautions doivent tre prises en vue de ne pas
introduire de contamination au cours dune manipulation ultrieure, par exemple lors du
prlvement dchantillons. Les rcipients arrivant au niveau de la chane de
remplissage doivent soit tre propres, soit tre nettoys juste avant le remplissage.

85
7. Des prcautions doivent tre prises pour garantir lhomognit des suspensions au
point de remplissage pendant tout le processus.
8. Dans le cas dune fabrication en deux tapes, il est indispensable de faire en sorte
que les deux remplissages soient de poids correct en vue dobtenir la composition
dsire. Dans ce but, le contrle systmatique du poids chaque tape est souvent
souhaitable.
9. Aprs le remplissage, des contrles doivent permettre de garantir labsence de fuite.
Tout contrle de fuite doit tre effectu de faon viter le dveloppement de
contamination microbienne ou la formation dhumidit rsiduelle.
________

86
LD.11. SYSTMES INFORMATISS
PRINCIPE
Lintroduction des systmes informatiss dans les systmes de fabrication
comprenant le stockage, la distribution et le contrle de la qualit nenlve rien
lobligation dappliquer les principes figurant dans le guide. Lorsquun systme
informatis remplace une opration manuelle, il ne faut pas que la qualit du produit ou
lassurance de la qualit en soit affecte. Il faut tenir compte du risque de perdre
certains aspects du systme prcdent en rduisant limplication des oprateurs.
PERSONNEL
1. Il est essentiel de veiller ce quil y ait une coopration troite entre le personnel
occupant les postes cls et le personnel charg des systmes informatiss. Les
personnes assumant des responsabilits doivent recevoir une formation approprie en
vue de la gestion et de lutilisation de systmes informatiss dans leur domaine de
responsabilit. Cela devrait garantir que la comptence approprie est disponible et
mise profit pour fournir toute assistance dans le domaine de la conception, de la
validation, de linstallation et du fonctionnement des systmes informatiss.
VALIDATION
2. Le degr de validation ncessaire dpend dun certain nombre de facteurs et
notamment de lusage auquel le systme va tre destin, de sa nature prospective ou
rtrospective et de lintroduction ou non de nouveaux lments. La validation doit tre
considre comme une partie de lensemble du cycle de vie dun systme informatique.
Ce cycle comprend plusieurs tapes qui sont la planification, la spcification, la
programmation, les essais, la rception, la documentation, lexploitation, le contrle et
les modifications.
SYSTME
3. Le matriel doit tre install dans un cadre appropri de sorte que des facteurs
extrieurs ne puissent causer des interfrences.
4. Une description crite et dtaille du systme doit tre tablie (ventuellement avec
des diagrammes) et mise jour rgulirement. Les principes, les objectifs, les mesures
de scurit et la porte du systme, ainsi que les principales caractristiques du
fonctionnement de lordinateur et de son interaction avec dautres systmes et
procdures devront tre dcrits.
5. Le logiciel est un composant primordial de tout systme informatis. Lutilisateur du
logiciel doit prendre toute les mesures qui peuvent tre raisonnablement requises pour
sassurer que le logiciel a t produit conformment un systme dassurance de la
qualit.
6. Le cas chant, le systme doit comprendre des contrles automatiques de la saisie
et du traitement exacts des donnes.
7. Avant sa mise en service, tout systme informatis doit tre minutieusement contrl
et jug capable datteindre les objectifs fixs. Sil doit remplacer un systme manuel,
les deux doivent fonctionner en parallle pendant un certain temps dans le cadre de la
procdure dessai et de validation.
8. Les donnes ne doivent tre introduites ou modifies que par des personnes
autorises. Afin dviter lintroduction non autorise de donnes, les moyens les plus
appropris comprennent lusage dune cl, dune carte daccs ou dun code personnel
ou encore la limite daccs aux terminaux. Il faut prvoir une procdure pour loctroi, le
retrait et le changement de lautorisation dintroduire et de modifier les donnes, y
compris pour la modification des mots de passe personnels. Il convient denvisager des

87
systmes permettant lenregistrement des tentatives daccs de personnes non
autorises.
9. Lorsque les donnes importantes sont introduites manuellement (par exemple, le
poids et le numro du lot dun ingrdient au cours dune prparation), il est ncessaire
de prvoir un contrle supplmentaire pour vrifier lexactitude de ce qui est enregistr.
Ce contrle peut tre effectu par un deuxime oprateur ou par des moyens
lectroniques valids.
10. Le systme doit enregistrer lidentit des oprateurs qui introduisent ou confirment
des donnes importantes. Lautorisation de modifier les donnes introduites doit tre
rserve des personnes dsignes nommment. Toute modification de donnes
importantes doit tre autorise et enregistre, avec le motif du changement. Il convient
denvisager le systme capable de produire un enregistrement complet de toutes les
entres et modifications ( succession daudits ou piste pour audits ).
11. Toute modification dun systme ou programme informatis doit tre ralise
conformment une procdure dfinie prvoyant des dispositions relatives la
validation, au contrle, lautorisation et la mise en uvre de la modification. Cette
modification ne peut tre excute quavec lautorisation de la personne responsable
de la partie du systme concerne et doit tre enregistre. Toute modification
importante doit tre valide.
12. En vue dun audit sur la qualit, il doit tre possible dobtenir des sorties en clair de
donnes stockes lectroniquement.
13. Les donnes doivent tre protges par des moyens physiques, ou lectroniques
contre les dommages accidentels ou volontaires et ce conformment au point 4.9. du
guide. Les donnes stockes doivent tre contrles en vue de garantir leur
accessibilit, leur stabilit et leur prcision. Si des modifications de lquipement
informatique ou des programmes sont proposes, les contrles susmentionns doivent
tre effectus une frquence approprie au support du stockage de linformation.
14. Les donnes doivent tre protges par des oprations de sauvegarde effectues
intervalles rguliers. Les donnes sauvegardes doivent tre stockes aussi longtemps
que cela est ncessaire dans des emplacements spars et srs.
15. Il convient de prvoir des mesures de remplacement adquates permettant le
fonctionnement des systmes qui doivent tre mis en oeuvre en cas de panne. Le
temps ncessaire la mise en place des mesures de remplacement doit tre en
rapport avec le degr durgence. A titre dexemple, les donnes ncessaires aux
rappels doivent tre disponibles rapidement.
16. Les procdures suivre en cas de dfaillances ou darrts doivent tre dfinies et
valides. Toutes les dfaillances et les mesures prises pour y remdier doivent tre
enregistres.
17. Une procdure doit tre tablie pour lenregistrement et lanalyse des erreurs et pour
leur correction.
18. Lorsquil est fait appel une entreprise extrieure pour une prestation de service
dans le domaine de linformatique, il faut prvoir un accord formel prcisant clairement
les responsabilits de ce contractant (cf. chapitre 7).
19. Lorsque la libration des lots en vue de la vente ou de la distribution est effectue au
moyen dun systme informatis, ce systme devra tre programm de sorte que seul
le pharmacien responsable ou le pharmacien quil a autoris le faire puisse librer
ces lots. Lidentit de la personne qui a libr ces lots doit tre clairement releve et
enregistre.
__________

88
LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION
DES MDICAMENTS
Note : le titulaire ou le demandeur d'une autorisation de mise sur le march d'un
mdicament dont la fabrication comprend une opration d'irradiation doit se rfrer la
note explicative prpare par le Comit des spcialits pharmaceutiques sur l'utilisation
des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments.
INTRODUCTION
L'utilisation de rayonnements ionisants au cours de la fabrication peut avoir diverses
fins, notamment la rduction de la contamination microbienne, la strilisation des
matires premires, des articles de conditionnement ou des mdicaments et le
traitement des produits sanguins.
Il existe deux types de procds d'irradiation : l'irradiation gamma provenant d'une
source radioactive et l'irradiation par faisceau lectronique de haute nergie (rayons
bta) provenant d'un acclrateur.
Irradiation gamma ; deux modes de traitement distincts peuvent tre employs :
(i) traitement par lots : le produit est dispos des emplacements fixs autour de la
source de rayonnement et ne peut-tre charg ou dcharg tant que celle-ci est active
;
(ii) traitement en continu : un systme automatique achemine les produits dans la
cellule d'irradiation, puis les fait passer devant la source de rayonnement active selon
une trajectoire dfinie et une vitesse approprie avant de les entraner hors de la
cellule.
Irradiation par faisceau lectronique ; un convoyeur fait passer le produit devant un
faisceau continu ou puls d'lectrons d'nergie leve (rayons bta) qui balaie le
produit sur son parcours dans un mouvement de va-et-vient.
RESPONSABILITS
1. Le traitement par irradiation peut tre excut par le fabricant "pharmaceutique" ou
en sous traitance par l'exploitant d'une installation d'irradiation (sous-traitant) ; ils
doivent l'un comme l'autre tre titulaires d'une autorisation de fabrication approprie.
2. Le fabricant "pharmaceutique" est responsable de la qualit du produit y compris de
la ralisation de l'objectif de l'irradiation. L'exploitant de l'installation d'irradiation
travaillant en sous-traitance doit garantir que le conteneur pour irradiation (c'est--dire
le conditionnement extrieur dans lequel les mdicaments sont groups pour
l'irradiation) reoit la dose requise par le fabricant "pharmaceutique".
3. La dose requise et notamment la justification des limites doit tre mentionne dans
l'autorisation de mise sur le march du produit.
DOSIMTRIE
4. La dosimtrie se dfinit comme la mesure de la dose absorbe l'aide de
dosimtres. La comprhension et l'utilisation correcte de cette technique sont
essentielles pour la validation, les essais de mise en service et le contrle de ce
procd.
5. L'talonnage de chaque lot de dosimtres de routine doit tre conforme une norme
nationale ou internationale. La priode de validit de l'talonnage doit tre indique,
justifie et respecte.
6. Il convient normalement d'utiliser le mme instrument pour tablir la courbe
d'talonnage des dosimtres de routine et pour mesurer la modification de leur

89
capacit d'absorption aprs l'irradiation. Si un instrument diffrent est utilis, la capacit
d'absorption absolue doit tre tablie pour chaque appareil.
7. Selon le type de dosimtre utilis, il faut tenir compte des ventuelles causes
d'inexactitudes, notamment la modification de la teneur en humidit, le temps coul
entre l'irradiation et la mesure et le taux d'irradiation.
8. La longueur d'onde de l'instrument utilis pour mesurer la modification de la capacit
d'absorption des dosimtres et l'appareil servant mesurer leur paisseur doivent tre
soumis des contrles d'talonnage rguliers, des intervalles tablis selon des
critres de stabilit, d'objectif et d'usage.
VALIDATION DU PROCD
9. La validation est l'tablissement de la preuve qu'un procd, dans ce cas la
dlivrance au produit de la dose absorbe souhaite, permet d'atteindre le rsultat
escompt. Les conditions de validation sont donnes avec plus de dtail dans la note
explicative sur "l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des
mdicaments".
10. La validation doit comporter la dtermination de la rpartition de la dose absorbe
l'intrieur du conteneur pour irradiation pour une configuration dfinie du mdicament
contenu.
11. La description d'un procd d'irradiation doit au moins inclure les lments suivants :

a) la description de l'emballage du produit ;
b) la disposition du produit dans le conteneur pour irradiation. Lorsqu'un
conteneur pour irradiation contient diffrents produits, il convient de veiller tout
particulirement ce qu'un produit dense ne reoive pas une dose trop faible
ou qu'il ne masque pas d'autres produits. Lorsqu'il y a diffrents produits dans
le conteneur, leur disposition doit tre prcise et valide;
c) la disposition des conteneurs pour irradiation autour de la source (traitements
par lots) ou le circuit parcouru travers la cellule (mode continu) ;
d) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le produit (et la
dosimtrie de routine associe) ;
e) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le rcipient
d'irradiation et la dosimtrie de routine associe pour le suivi de cette dose
absorbe ;
f) les autres paramtres intervenant dans le procd notamment le dbit de
dose, le temps maximal d'exposition, le nombre d'expositions etc...
Lorsque l'irradiation est effectue en sous-traitance, le contrat doit au moins inclure
les points e) et f) de la description du procd d'irradiation.
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION
Gnralits
12. L'essai de mise en service est l'opration qui consiste prouver, pices justificatives
l'appui, que l'installation d'irradiation fonctionne de manire infaillible dans les limites
prdtermines lorsqu'elle est exploite conformment la description du procd.
Dans le cadre de la prsente ligne directrice particulire, les limites prdtermines
sont les doses maximales et minimales d'absorption prvues pour le conteneur pour
irradiation. Les paramtres de l'installation ne doivent pas pouvoir varier l'insu de
l'exploitant au point que la dose administre au rcipient dpasse les limites fixes.

90
13. L'essai de mise en service doit porter sur les lments suivants :
a) conception ;
b) rpartition de la dose ;
c) documentation ;
d) exigence d'un nouvel essai de mise en service.
Irradiateurs gamma
Conception
14. La dose absorbe par une partie donne du conteneur pour irradiation, quelle que
soit sa position spcifique dans lirradiateur, dpend essentiellement des facteurs
suivants :
a) l'activit et la configuration de la source ;
b) la distance entre la source et le conteneur ;
c) la dure d'irradiation contrle grce au rglage de la minuterie ou la vitesse
du convoyeurs ;
d) la composition et la densit des matriaux, y compris d'autres produits, situs
entre la source et la partie donne du rcipient qui a reu la dose.
15. La dose absorbe totale dpend en outre du passage des rcipients travers un
irradiateur en continu ou de leur arrangement dans un irradiateur par lots ainsi que du
nombre de cycles d'exposition.
16. Dans le cas d'un irradiateur en continu comprenant une voie de passage dtermine
ou d'un irradiateur par lots dont l'arrangement des lots, l'intensit de la source et le type
de produit sont dfinis, le paramtre d'installation essentiel contrl par l'exploitant est
soit la vitesse du convoyeur soit le rglage de la minuterie.
Rpartition de la dose
17. Pour dterminer la rpartition de la dose, des rcipients d'irradiation remplis de
produits fictifs ou d'un produit reprsentatif de densit homogne doivent tre introduits
dans l'irradiateur. Des dosimtres doivent tre placs dans au minimum trois
conteneurs pour irradiation chargs qui cheminent travers l'irradiateur et sont
entours de conteneurs semblables ou de produits fictifs. Si le produit n'est pas
conditionn sous une forme homogne, les dosimtres doivent tre placs dans un
plus grand nombre de conteneurs.
18. La position des dosimtres dpend de la taille du rcipient d'irradiation. Par exemple,
pour les rcipients mesurant jusqu' 1m x 1m x 0,5m, il peut tre appropri de disposer
les dosimtres dans le rcipient et sur ses surfaces externes selon une grille en trois
dimensions et intervalles de 20 cm. Si les positions escomptes de dose minimale et
de dose maximale sont connues grce la dtermination antrieure des
caractristiques de l'irradiateur, il est possible de ne pas disposer de dosimtres
certains endroits exposs une dose moyenne, mais de les rpartir aux endroits
exposs une dose extrme de faon y constituer une grille intervalles de 10 cm.
19. Les rsultats de cette procdure permettront de connatre les doses minimales et
maximales absorbes par le produit et par la surface du rcipient pour des paramtres
d'installation, une densit de produit et un schma de changement donns.
20. Pour une rpartition parfaite de la dose, il convient d'utiliser des dosimtres de
rfrence en raison de leur plus grande prcision. Les dosimtres de routine sont
autoriss mais il est conseill de placer des dosimtres de rfrence proximit, aux
endroits escompts de dose maximale et de dose minimale ainsi que dans chaque

91
conteneur pour irradiation, aux points o s'effectue le contrle de routine. Les valeurs
de doses observes s'accompagnent d'une incertitude alatoire qui peut tre estime
d'aprs les variations des mesures obtenues.
21. La dose observe minimale, mesure par des dosimtres de routine et indispensable
pour garantir que tous les conteneurs pour irradiation reoivent la dose minimale
requise, doit tre tablie en tenant compte de la variabilit alatoire des dosimtres de
routine utiliss.
22. Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants et tre contrls et
enregistrs au cours du contrle de la rpartition de la dose. Les enregistrements et les
rsultats de la dosimtrie ainsi que tous les autres relevs effectus doivent tre
conservs.
Irradiateurs par faisceau lectronique
Conception
23. La dose absorbe par une partie donne d'un produit irradi dpend essentiellement
des facteurs suivants :
a) les caractristiques du faisceau, savoir : nergie des lectrons, courant
moyen de faisceau, tendue et uniformit du balayage ;
b) la vitesse du convoyeur ;
c) la composition et la densit du produit ;
d) la composition, la densit et l'paisseur des matriaux placs entre la fentre
de sortie et la partie donne du produit .
e) la distance qui spare la fentre de sortie du rcipient.
24. Les principaux paramtres contrls par l'exploitant sont les caractristiques du
faisceau et la vitesse du convoyeur.
Contrle de la rpartition de la dose
25. Pour le contrle de la rpartition de la dose, des dosimtres doivent tre placs parmi
des couches de feuilles absorbantes homognes constituant un produit fictif, ou parmi
des couches de produits reprsentatifs de densit uniforme, de sorte qu'au moins dix
mesures puissent tre effectues des points de porte maximale des lectrons. Il
importe galement de se rfrer aux paragraphes 18 21 de cette ligne directrice
particulire.
26. Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants, tre contrls et enregistrs
au cours de la rpartition de la dose. Les enregistrements ainsi que les rsultats de la
dosimtrie et tous les autres relevs effectus doivent tre conservs.
Nouvel essai de mise en service
27. Il doit tre procd un nouvel essai de mise en service lorsqu'une modification
apporte l'irradiateur risque d'avoir une incidence sur la rpartition de la dose reue
par le conteneur pour irradiation (par exemple le remplacement des barres de
combustible). L'ampleur du nouvel essai dpend de l'importance de la modification
survenue dans l'irradiateur ou de la charge effective. En cas de doute, il faut procder
un nouvel essai de mise en service.
LOCAUX
28. Les locaux doivent tre conus et exploits de faon isoler les rcipients irradis de
ceux qui ne le sont pas afin d'viter une contamination croise. Lorsque les produits
manipuls sont renferms dans des conteneurs pour irradiation clos, les produits

92
pharmaceutiques ne doivent pas ncessairement tre isols des autres s'il n'y a aucun
risque que les premiers soient contamins par les seconds.
Toute ventuelle contamination des produits par des radio nuclides manant de la
source doit tre exclue.
TRAITEMENT
29. Les rcipients d'irradiations doivent tre conditionns conformment au(x) schma(s)
de chargement indiqu(s) et tabli(s) lors de la validation.
30. Pendant le droulement des oprations, la dose de rayonnements absorbe par les
rcipients doit tre contrle au moyen de procdures de dosimtrie valides. Le
rapport entre cette dose et la dose absorbe par le produit l'intrieur du conteneur
doit avoir t tabli au cours de la validation du procd et de l'essai de mise en
service de l'installation.
31. Des dtecteurs de rayonnements doivent servir diffrencier les conteneurs irradis
des autres. Ils ne doivent pas constituer le seul moyen de diffrenciation utilis ni servir
indiquer le bon droulement des oprations.
32. Des charges mixtes de rcipients ne peuvent tre traites dans la cellule d'irradiation
que lorsque des essais de mise en service ou d'autres lments ont montr que la
dose de rayonnements absorbe par chaque conteneur ne dpasse pas les limites
indiques.
33. Si la dose de rayonnements requise est administre par plus d'une exposition ou plus
d'un passage travers l'installation, l'accord de la personne qui exploite le mdicament
est ncessaire l'opration doit se drouler dans un laps de temps prdtermin. Les
interruptions imprvues de l'irradiation doivent tre notifies la personne qui exploite
le mdicament si celles-ci prolongent le processus d'irradiation au-del d'une priode
pralablement convenue.
34. Les produits non irradis doivent tout moment tre isols des produits irradis.
L'utilisation de dtecteurs de rayonnements (31.) et la conception correcte des locaux
(28.) contribuent notamment cet objectif.
Irradiateurs gamma
35. En ce qui concerne les modes de traitement en continu, des dosimtres doivent tre
placs de telle sorte qu'au moins deux d'entre eux soient exposs tout moment
l'irradiation.
36. Dans les modes de traitement par lots, deux dosimtres doivent au moins tre
exposs des emplacements proches du point de dose minimale.
37. Dans les modes de traitement en continu, il faut indiquer la position correcte de la
source et un dispositif de verrouillage doit tre plac entre la position de la source et le
mcanisme du convoyeur. La vitesse du convoyeur doit tre continuellement contrle
et enregistre.
38. Dans les modes de traitement par lots, des dplacements de la source et les temps
d'exposition doivent tre contrls et enregistrs pour chaque lot.
39. Pour une dose spcifique voulue, le rglage de la minuterie ou de la vitesse du
convoyeur doivent pouvoir s'adapter une dcroissance ou une croissance de la
source. La priode de validit de ce rglage ou de cette vitesse doit tre enregistre et
respecte.
Irradiateurs par faisceau lectronique
40. Un dosimtre doit tre plac sur chaque conteneur.

93
41. Il convient d'tablir un relev du courant moyen de faisceau, de l'nergie des
lectrons, de la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeur. Hormis cette
dernire, lesdites variables doivent tre contrles dans le cadre de limites prcises
tablies au cours de l'essai de mise en service car elles risquent de subir des
modifications instantanes.
DOCUMENTATION
42. Les quantits des produits reus, irradis et expdis doivent concorder entre elles et
correspondre aux documents qui les accompagnent. Toute erreur doit tre rapporte et
comprise.
43. L'exploitant de l'installation d'irradiation doit certifier par crit la gamme des doses
reues par chaque rcipient d'irradiation faisant partie d'un lot ou d'une livraison.
44. Des dossiers relatifs au traitement et au contrle de chaque lot d'irradiation doivent
tre vrifis et signs par un responsable dsign puis conservs. L'exploitant de
l'installation et la personne qui exploite le mdicament doivent convenir de la mthode
et du lieu de conservation de ces documents.
45. La documentation relative la validation et aux essais de mise en service de
l'installation doit tre conserve pendant un an au-del de la date de premption et au
moins cinq ans aprs la libration du dernier produit trait par l'installation.
CONTRLE MICROBIOLOGIQUE
46. Le contrle microbiologique doit tre assur sous la responsabilit du fabricant
"pharmaceutique". Il peut inclure un contrle de l'environnement dans lequel le produit
est fabriqu et un contrle du produit pralable l'irradiation comme indiqu dans
l'autorisation de mise sur le march.
__________

94
LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX
PRINCIPE
Les mdicaments exprimentaux sont fabriqus selon les bonnes pratiques de
fabrication. Il convient galement de tenir compte des autres recommandations
publies par la Commission europenne qui sappliquent selon le niveau de
dveloppement du produit. Les procdures mises en place sont flexibles, afin de
permettre des modifications, dans la mesure o les connaissances sur les procds
sont susceptibles dvoluer ; ces procdures sont galement adaptes au niveau de
dveloppement du produit.
Les personnes qui se prtent des recherches biomdicales peuvent courir un
risque supplmentaire par rapport aux patients traits avec des mdicaments dj mis
sur le march. Lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des
mdicaments exprimentaux est donc destine garantir dune part que les personnes
qui se prtent la recherche ne sont pas mises en danger, et dautre part que les
rsultats de la recherche biomdicale ne sont pas affects par des conditions de
fabrication non satisfaisantes ayant un impact sur la scurit, la qualit ou lefficacit.
De la mme faon, ces bonnes pratiques de fabrication visent garantir lhomognit
des divers lots dun mme mdicament exprimental utilis dans le cadre dune
recherche biomdicale ou dans le cadre de plusieurs recherches biomdicales
diffrentes ; ces bonnes pratiques de fabrication sont galement utilises pour
documenter et justifier de faon adquate toutes modifications apportes au
mdicament exprimental lors de son dveloppement.
La fabrication de mdicaments exprimentaux reprsente un niveau de complexit
supplmentaire par rapport celle des produits dj mis sur le march, en raison du
manque dhabitude existant en matire de production, de la diversit de conception des
recherches biomdicales, des modes de conditionnements correspondants et souvent
de la ncessit de recourir aux procdures de randomisation et de mise en insu, ainsi
que du risque accru de contamination croise et de mlange de produits. De plus, les
connaissances relatives lactivit et la toxicit du produit peuvent tre incompltes et
la validation de tous les procds peut prsenter des lacunes. Il est par ailleurs aussi
possible dutiliser des mdicaments dj commercialiss et ayant subi un
reconditionnement ou ayant t modifis de quelque faon que ce soit dans le cadre de
ces recherches.
Face toutes ces difficults, une parfaite comprhension et une formation adapte
lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des mdicaments
exprimentaux est donc indispensable pour le personnel. Il convient galement de
veiller une troite collaboration avec le promoteur de la recherche qui est
responsable de tous les aspects de la recherche biomdicale, et notamment de la
qualit des mdicaments exprimentaux.
La complexit croissante des oprations de fabrication exige un systme de la qualit
extrmement efficace.
La prsente ligne directrice particulire fournit galement des indications sur les
commandes, lexpdition et les retours de mdicaments exprimentaux, en
complment de celles mentionnes dans les bonnes pratiques cliniques prvues
larticle L. 1121-3 du code de la sant publique.
NOTE :
Des produits rpondant la dfinition du mdicament, autres que le mdicament
exprimental peuvent tre fournis aux personnes qui se prtent une recherche
biomdicale. De tels produits peuvent tre fournis comme mdicaments associs ou
comme mdicaments de secours pour des raisons prventives, diagnostiques ou
thrapeutiques et/ou peuvent tre ncessaires afin de garantir une prise en charge

95
mdicale adapte de la personne qui se prte la recherche. Il est possible galement
que ces produits soient utiliss conformment au protocole afin dobtenir une rponse
physiologique. Ces produits ne rpondent pas la dfinition des mdicaments
exprimentaux et peuvent tre fournis par le promoteur ou sur le lieu de recherches. Le
promoteur veille ce que ces produits soient conformes la demande dautorisation
dessai clinique et quils prsentent une qualit approprie aux objectifs de la
recherche, en tenant compte de lorigine des produits, quils soient ou non soumis
une autorisation de mise sur le march et quils aient ou non fait lobjet dun
reconditionnement. Le pharmacien responsable en France ou une personne qualifie
dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEspace conomique europen peut tre sollicit pour veiller au respect de ces
exigences.
GESTION DE LA QUALIT
1. Le systme dassurance de la qualit conu, mis en place et contrl par le fabricant
ou limportateur est dcrit dans des procdures crites mises la disposition du
promoteur et tient compte des bonnes pratiques de fabrication applicables aux
mdicaments exprimentaux.
2. Les spcifications du mdicament et les instructions de fabrication sont susceptibles
dtre modifies lors du dveloppement du produit mais il convient de veiller un
contrle et une traabilit stricte de ces modifications.
PERSONNEL
3. Toutes les personnes impliques dans la fabrication de mdicaments exprimentaux
sont correctement formes aux exigences spcifiques propres ce type de produits.
4. Le pharmacien responsable veille en particulier ce que des systmes soient mis en
place pour garantir le respect des exigences nonces dans la prsente ligne directrice
particulire et a par consquent des connaissances approfondies du dveloppement
pharmaceutique et des procdures relatives aux essais cliniques. Des indications
concernant la libration des mdicaments exprimentaux par le pharmacien
responsable en France ou par la personne qualifie dans un Etat membre de la
Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique
europen sont prvues aux points 38 41.
LOCAUX ET MATERIEL.
5. La toxicit, lactivit et le potentiel sensibilisant des mdicaments exprimentaux
ntant pas toujours compltement connus, il convient de minimiser tous les risques de
contamination croise. La conception du matriel et des locaux, les mthodes
danalyse et de contrle et les limites dacceptation utiliser aprs nettoyage doivent
reflter la nature de ces risques. La production par campagne doit tre considre
le cas chant. Il convient galement de tenir compte de la solubilit du produit pour
toute dcision relative au choix du produit de nettoyage.
DOCUMENTATION
Spcifications et instructions
6. Les spcifications (relatives aux matires premires, aux articles de conditionnement
primaire, aux produits intermdiaires, aux produits vrac et aux produits finis), les
formules de fabrication, les instructions de production et de conditionnement doivent
tre aussi compltes que possible compte tenu du dernier tat des connaissances. Ces
spcifications doivent tre priodiquement rvalues au cours du dveloppement du
produit et actualises si ncessaire. Chaque nouvelle version doit tenir compte des
donnes les plus rcentes, de la technologie actuellement disponible, des exigences
rglementaires et de celles de la pharmacope, et doit faire rfrence la version
prcdente afin de permettre la traabilit de ce document. Toute modification doit tre

96
apporte conformment une procdure crite, qui doit prendre en compte toutes les
consquences de cette modification sur le plan de la qualit du produit notamment la
stabilit et la bio-quivalence.
7. Les raisons de ces modifications doivent tre enregistres et les consquences que
pourraient avoir de telles modifications sur la qualit des produits et sur tout essai
clinique en cours doivent tre tudies et documentes.
Commande
8. La commande peut concerner la production et/ou le conditionnement dun certain
nombre dunits et/ou leur expdition et doit tre passe au fabricant par le promoteur
ou par une personne agissant pour son compte. Cette commande doit tre formule
par crit (bien quelle puisse tre transmise par des moyens lectroniques), et doit tre
suffisamment prcise pour viter toute ambigut. Elle doit tre autorise par le
promoteur ou par une personne dment mandate par lui et doit faire rfrence au
dossier de spcification du mdicament et au protocole de la recherche biomdicale
correspondant le cas chant.
Dossier de spcification du mdicament
9. Le dossier de spcification du mdicament (voir glossaire) doit tre continuellement
mis jour, au fur et mesure de la poursuite du dveloppement du produit, et doit faire
rfrence aux versions antrieures afin de pouvoir retracer lvolution du document. Il
doit comprendre ou faire rfrence aux documents suivants :
- les spcifications et mthodes analytiques pour les matires premires, les
articles de conditionnement, les produits intermdiaires, les produits vrac et les
produits finis ;
- les mthodes de fabrication ;
- les contrles en cours et leurs mthodes ;
- un exemplaire dtiquette approuve ;
- les protocoles des recherches biomdicales concerns et les codes de
randomisation, le cas chant ;
- les contrats de sous-traitance correspondants avec les donneurs dordre, le cas
chant ;
- les donnes de stabilit ;
- les conditions de stockage et dexpdition.
La liste numre ci-dessus nest ni limitative ni exhaustive. Son contenu pourra
varier en fonction du produit et de son niveau de dveloppement. Ces informations
doivent constituer une base permettant dvaluer si le lot de produit rpond aux
conditions de certification et de libration en France par le pharmacien responsable. Le
pharmacien responsable doit donc pouvoir disposer de ces informations. Lorsque
diffrentes tapes de fabrication sont menes sur diffrents sites sous la responsabilit
de diffrents pharmaciens responsables en France ou personnes qualifies dans un
Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur
lEspace conomique europen, il est possible de conserver des dossiers spars
limits aux informations relatives aux activits ralises sur chaque site.
Formules de fabrication et instructions de fabrication
10. Pour chaque opration de fabrication ou dapprovisionnement, il existe des
instructions crites ainsi que des enregistrements crits, clairs et adquats. Si une
opration nest pas destine tre rpte, il nest pas ncessaire dtablir une formule
matre et des instructions de fabrication. Les dossiers sont tout particulirement

97
importants pour la prparation de la version finale des documents utiliser dans le
cadre de la fabrication de routine une fois que lautorisation de mise sur le march est
accorde.
11. Les informations figurant dans le dossier de spcification du mdicament doivent tre
utilises pour rdiger les instructions crites dtailles relatives la production, au
conditionnement, au contrle de la qualit et aux conditions de stockage et
dexpdition.
Instructions de conditionnement
12. Les mdicaments exprimentaux sont en gnral conditionns individuellement pour
chaque personne qui se prte la recherche biomdicale. Le nombre dunits
conditionner doit tre spcifi avant le dbut des oprations de conditionnement ; il doit
tenir compte du nombre dunits ncessaires la ralisation des contrles de la qualit
et du nombre dchantillons conserver. Un bilan comparatif doit tre tabli pour
sassurer que les bonnes quantits de produits ont t utilises chaque tape des
oprations.
Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot
13. Les dossiers de lot doivent tre suffisamment dtaills pour permettre de reconstituer
avec prcision lordre de droulement des oprations. Toutes les remarques
pertinentes permettant damliorer la connaissance du produit, de perfectionner les
oprations de fabrication et justifiant les procdures utilises ainsi que toutes
modifications apportes, doivent figurer dans ces dossiers.
14. Les dossiers de fabrication des lots doivent tre conservs au moins pendant cinq
ans aprs la fin ou larrt anticip du dernier essai clinique durant lequel le lot a t
utilis.
PRODUCTION
Articles de conditionnement
15. Les spcifications et les oprations de contrle de la qualit doivent inclure des
mesures destines prvenir une leve non intentionnelle de linsu due des
changements daspects entre diffrents lots darticles de conditionnement.
Oprations de fabrication
16. Pendant la phase de dveloppement, il convient didentifier les paramtres critiques
et les contrles en cours de fabrication qui permettent de matriser les processus. Il est
gnralement possible de dduire de lexprience acquise avec des produits
analogues des paramtres transitoires de production et des contrles en cours de
fabrication provisoires. Le personnel au poste cl doit faire preuve dune grande
vigilance pour formuler les instructions ncessaires et les adapter en permanence
lexprience acquise lors de la production. Les paramtres identifis et contrls sont
justifis en sappuyant sur les connaissances disponibles au moment considr.
17. Le procd de fabrication est valid dans son intgralit dans la mesure o cela est
ncessaire, en prenant en compte le stade de la mise au point du produit. A minima,
les tapes critiques du procd sont valides. Toutes les tapes de la conception et de
la mise au point du procd de fabrication sont intgralement documentes. Les
procds de production des mdicaments exprimentaux ne sont pas toujours valids
de faon aussi tendue que dans la production de routine, les locaux et le matriel
doivent nanmoins tre qualifis. En ce qui concerne les produits striles, la validation
des procds de strilisation rpond aux mmes normes que pour les mdicaments
dj pourvus dune autorisation de mise sur le march. De mme et le cas chant,
llimination, linactivation des virus et dautres impurets dorigine biologique est
dmontre afin de garantir la scurit des produits issus des biotechnologies, en

98
suivant les principes et techniques scientifiques dfinis dans les instructions
disponibles dans ce domaine.
18. La validation des procds de fabrication aseptique prsente des problmes
particuliers lorsque les lots sont de petite taille. Dans de tels cas, le nombre dunits
remplies lors de la validation peut correspondre au nombre maximum dunits remplies
lors de la production. Lorsque cela est possible et compatible avec lessai de simulation
du procd, un grand nombre dunits pourra tre rempli avec un milieu de culture, afin
de conforter la validit des rsultats obtenus. Le remplissage et la fermeture sont
souvent des oprations manuelles ou semi-automatises, trs dlicates qui risquent de
compromettre les conditions dasepsie; la formation du personnel et la validation de la
technique aseptique de chaque oprateur doivent donc faire lobjet dune attention
accrue.
Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence
19. Si un mdicament doit subir des modifications, des donnes sont disponibles (par
exemple, stabilit, dissolution comparative, biodisponibilit) pour prouver que ces
modifications naltrent pas de manire significative les caractristiques initiales de
qualit du mdicament.
20. La date de premption indique sur le conditionnement dorigine du mdicament
utilis comme rfrence peut ne plus tre valable si le produit a t reconditionn dans
un conditionnement diffrent, noffrant pas une protection quivalente, ou ntant pas
compatible avec le mdicament. Il appartient au promoteur, ou une personne
agissant pour son compte, de dterminer, en fonction de la nature du produit, les
caractristiques du conditionnement, les conditions de stockage auxquelles le produit
peut tre soumis et la date limite dutilisation adquate. Cette date fait lobjet dune
justification et nest pas postrieure la date de premption indique sur le
conditionnement dorigine. La date de premption est compatible avec la dure de la
recherche biomdicale.
Oprations de mise en insu
Un soin particulier est apport la manipulation des produits durant et aprs toute
opration de la mise en insu.
21. A loccasion de la mise en insu des produits, des systmes sont mis en place afin de
garantir que cette procdure est assure et maintenue, tout en permettant, si
ncessaire, leur identification et lidentification de leurs numros de lots avant
lopration de mise en insu. Il convient galement de prvoir un systme didentification
rapide du produit en cas durgence.
La libration des mdicaments mis en insu saccompagne notamment dune
vrification en bonne et due forme de la similitude daspect et de toute autre
caractristique requise des diffrents mdicaments compars.
Code de randomisation
22. Des procdures dcrivent les modes dobtention, de scurisation, de diffusion,
dutilisation et de conservation de tout code de randomisation utilis pour le
conditionnement des mdicaments exprimentaux ainsi que le systme de leve de
linsu. Il convient de conserver les enregistrements correspondants.
Conditionnement
23. Lors du conditionnement des mdicaments exprimentaux, il peut tre ncessaire de
manipuler en mme temps diffrents produits sur la mme ligne de conditionnement.
Le risque de confusion, derreur ou de contamination croise est minimis par
lutilisation de procdures appropries, dquipements adapts et par une formation
approprie du personnel.

99
24. Le conditionnement et ltiquetage des mdicaments exprimentaux sont
probablement plus complexes et sont susceptibles de donner lieu davantage
derreurs (galement plus difficiles dtecter) que pour des produits commercialiss,
en particulier lorsque des produits mis en insu de mme apparence sont utiliss. Les
prcautions contre les erreurs dtiquetage telles que le bilan comparatif des
tiquettes, le vide de ligne et les contrles en cours effectus par du personnel form
cet effet sont renforces en consquence.
25. Le conditionnement permet la conservation du mdicament exprimental en bon tat
pendant le transport et le stockage aux points de destination intermdiaires. Toute
ouverture ou altration intempestive du conditionnement extrieur au cours du
transport devrait tre facilement dcelable.
Etiquetage
26. Ltiquetage garantit la protection de la personne qui se prte la recherche et la
traabilit du produit, permet lidentification du produit et de la recherche, et facilite
lusage adquat du mdicament exprimental. Les informations suivantes figurent sur
ltiquetage des mdicaments exprimentaux, moins quil y ait un motif labsence
de lune ou lautre dentre elles, par exemple le recours un systme de randomisation
lectronique centralis :
a) Nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire
de service ou de linvestigateur (cest dire le contact principal pour les
informations sur le produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu en cas
durgence) ;
b) Forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise ainsi que
le nom ou lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche
conduite en ouvert ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche biomdicale, permettant didentifier la
recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur si ces
informations ne sont pas fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro
de traitement et, le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur ;
f) Nom de linvestigateur, sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) du
prsent point 26;
g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre
document explicatif destin la personne qui se prte la recherche ou la
personne administrant le produit) ;
h) Mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ;
i) Conditions de stockage ;
j) Priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de re-
contrle, suivant le cas) exprime en mois/anne et dune faon permettant
dviter toute ambigut ;
k) Mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit
est utilis dans des recherches au cours desquelles le produit nest pas emport
au domicile des personnes qui se prtent la recherche.
27. Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de
tlphone du contact principal pour des informations relatives au produit, la

100
recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence, dans le cas
o la personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document fournissant
ces informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en
sa possession.
28. Les renseignements apparaissent dans la ou les langue(s) officielle(s) du pays dans
lequel le mdicament exprimental doit tre utilis. Les renseignements numrs au
point 26 figurent sur le conditionnement primaire et sur le conditionnement extrieur du
mdicament exprimental (except pour les conditionnements primaires dans les cas
dcrits aux points 29 et 30). Ces renseignements peuvent en outre tre rdigs dans
dautres langues.
29. Lorsque le produit est dispens la personne qui se prte la recherche ou dlivr
la personne administrant le mdicament, dans un conditionnement primaire et un
conditionnement extrieur destins rester associs, et que le conditionnement
extrieur mentionne les renseignements figurant au point 26, l tiquetage du
conditionnement primaire ou tout autre dispositif dadministration ferm qui contient le
conditionnement primaire du mdicament exprimental, comporte les informations
suivantes :
a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
b) Forme pharmaceutique, voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour
les formes pharmaceutiques solides par voie orale), nombre dunits de prise et
dans le cas dune recherche conduite en ouvert, le nom ou lidentification du
produit et son dosage ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de
recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas
fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro
de traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur.
30. Si le conditionnement primaire se prsente sous la forme de blisters ou de
conditionnement de petite taille telles que des ampoules, sur lesquelles les lments
mentionns dans le point 26 ne peuvent pas figurer, le conditionnement extrieur
comporte une tiquette avec ces lments dinformation. Le conditionnement primaire
doit nanmoins comporter les lments suivants :
a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
b) Voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour les formes
pharmaceutiques solides par voie orale) ainsi que le nom ou lidentification du
produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de
recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas
fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro
de traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur ;

101
31. Des symboles ou pictogrammes visant expliciter certaines des informations
susmentionnes peuvent tre ajouts. Des informations supplmentaires, telles les
mises en garde ou le mode demploi peuvent y figurer.
32. Pour les recherches biomdicales prsentant les caractristiques suivantes :
- la conception de la recherche ne requiert pas de fabrication ou de
conditionnement particulier ;
- la recherche est conduite avec des mdicaments bnficiant dans les Etats
membres concerns par la recherche biomdicale, dune autorisation de mise sur
le march, et fabriqus ou imports conformment aux dispositions
rglementaires ;
- les personnes participant la recherche prsentent les mmes caractristiques
que celles qui sont vises par lindication mentionne dans lautorisation prcite ;
Les renseignements suivants sont ajouts au conditionnement dorigine mais
noccultent pas les mentions figurant dj sur le conditionnement initial :
i. Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de
linvestigateur ;
ii. Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu
de recherches, linvestigateur et la personne qui se prte la recherche.
33. Sil savre ncessaire de modifier la priode dutilisation mentionne au point 26,
une tiquette supplmentaire est appose sur le mdicament exprimental. Cet
tiquette supplmentaire indique la nouvelle priode dutilisation et rappelle le numro
de lot. Pour des raisons de contrle de la qualit, cette tiquette peut occulter
lancienne date, mais pas le numro de lot initial. Cette opration est effectue dans un
tablissement pharmaceutique autoris pour cette activit, dans une pharmacie
usage intrieur autorise cet effet sous la responsabilit du pharmacien en assurant
la grance ou par le pharmacien dun lieu de recherches autoris cet effet en
application de larticle L. 1121-13 du code de la sant publique. Lopration est
effectue conformment aux principes des bonnes pratiques mentionnes larticle L.
5121-5 du code de la sant publique, selon des procdures spcifiques et le cas
chant selon un cahier des charges. Cette opration doit faire lobjet dun contrle de
qualit. Cet tiquetage supplmentaire doit tre dcrit dans la documentation relative
la recherche et dans les dossiers de lots correspondants.
CONTRLE DE LA QUALIT
34. Les procds ntant pas ncessairement normaliss ni totalement valids, les
contrles sont dautant plus importants pour garantir la conformit de chaque lot aux
spcifications du produit.
35. Le contrle de la qualit est effectu, conformment au dossier de spcification du
mdicament et conformment aux informations notifies dans le cadre de la demande
dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive 2001/20/CE ou
mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Il convient de vrifier et
denregistrer lefficacit de la mise en insu.
36. Des chantillons de chaque lot de produits formuls en vrac et des principaux articles
de conditionnement utiliss pour chaque lot de produits finis sont conservs pendant
au moins deux annes aprs la fin ou larrt anticip des recherches biomdicales
dans lesquelles le lot a t utilis.
37. Il convient de conserver des chantillons de chaque lot conditionn et de chaque
priode de la recherche, y compris pour les produits mis en insu, jusqu ce que le
rapport final de la recherche biomdicale ait t rdig pour permettre, le cas chant,

102
la confirmation de lidentit du produit dans le cadre dinvestigations portant sur des
rsultats dessai incohrents.
LIBRATION DES LOTS
38. La libration des mdicaments exprimentaux en France na pas lieu tant que le
pharmacien responsable na pas certifi que les exigences requises par les
dispositions des articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique
transposant larticle 13.3 de la Directive 2001/20/CE sont respectes (voir point 39). Le
pharmacien responsable prend en compte les lments numrs dans le point 40 le
cas chant.
39. Les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie
dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEspace conomique europen relatives aux mdicaments exprimentaux
dpendent des diffrents cas de figure qui peuvent survenir et auxquels il est fait
rfrence ci-dessous. Le Tableau 2 rsume les lments prendre en compte dans les
circonstances les plus frquentes :

a)
i. Les produits fabriqus au sein de lUE mais qui ne sont pas soumis une
autorisation de mise sur le march europen : les obligations sont celles
dfinies dans larticle R. 5124-57-3 du code de la sant publique.
ii. Les produits provenant de lUE en conformit avec larticle 80(b) de la
Directive 2001/83/CE et soumis une autorisation de mise sur le march de
lUnion europenne, quelle que soit leur origine de fabrication : les obligations
sont les mmes que celles du a)i). Cependant le champ de la certification peut
se limiter garantir que les produits sont conformes la demande
dautorisation de conduire une recherche biomdicale et toute autre
procdure ultrieure visant la mise en insu et aux modalits de
conditionnement et dtiquetage spcifiques aux essais cliniques. Le dossier
de spcification du mdicament aura les mmes limitations (voir point 9).
b) Les produits directement imports dun pays tiers : les obligations sont celles
dfinies larticle R. 5124-57-4 du code de la sant publique. Dans le cas o les
mdicaments exprimentaux sont imports dun pays tiers et quils sont soumis
des accords conclus entre la Communaut Europenne et le pays concern, tels
quun accord de reconnaissance mutuelle (ARM), les normes quivalentes de
bonnes pratiques de fabrication sappliquent condition que de tels accords soient
adapts au produit en question. En labsence dun accord de reconnaissance
mutuelle, le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un
Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur
lEspace conomique europen sassure que des normes quivalentes aux bonnes
pratiques de fabrication sont appliques, par une bonne connaissance du systme
de la qualit employ par le fabricant. La connaissance de ce systme sacquiert
gnralement par le biais dun audit des systmes de la qualit mis en place par le
fabricant. Dans les deux cas, le pharmacien responsable en France ou la personne
qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat
partie laccord sur lEspace conomique europen pourra alors certifier les lots
sur la base des documents fournis par le fabricant dans le pays tiers (voir point 40).
c) Pour les mdicaments utiliss comme rfrence imports, lorsquil nest pas
possible dobtenir une garantie approprie permettant de certifier que chaque lot a
t fabriqu conformment des normes quivalentes aux bonnes pratiques de
fabrication, les obligations du pharmacien responsable en France ou de la
personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans

103
un Etat partie laccord sur lEspace conomique europen sont celles dfinies
larticle R. 5124-57-4 du code de la sant publique.
40. Lvaluation de chaque lot en vue de sa certification avant sa libration inclut le cas
chant les documents suivants :
- les dossiers de lots, y compris les bulletins de contrle, les bulletins de contrle
en cours et les comptes rendus de libration dmontrant la bonne conformit
avec le dossier de spcification du mdicament, la commande, le protocole et le
code de randomisation. Ces dossiers incluent tout cart ou modification prvu
ainsi que tout contrle ou tests additionnels raliss ; ils sont constitus,
approuvs et signs par le personnel autoris en vertu du systme de la qualit ;
- la description des conditions de production ;
- les informations concernant la qualification des locaux, du matriel et la validation
des procds et des mthodes ;
- les rsultats de lexamen des produits conditionns ;
- le cas chant, les rsultats des analyses ou des contrles effectus aprs
importation ;
- les rapports de stabilit ;
- les informations concernant lorigine des produits et la vrification des conditions
de stockage et dexpdition ;
- les rapports daudit relatifs au systme de la qualit adopt par le fabricant ;
- les documents certifiant que le fabricant est autoris fabriquer des mdicaments
exprimentaux ou des mdicaments utiliss comme rfrence destins
lexportation par les autorits comptentes du pays dexportation ;
- le cas chant, les exigences rglementaires relatives lautorisation de mise sur
le march, les normes des bonnes pratiques de fabrication applicables et toute
autre vrification officielle du respect des bonnes pratiques de fabrication ;
- tous les autres facteurs dont aura connaissance le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut
europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique europen
et qui concernent la qualit du lot.
La pertinence des lments susmentionns varie selon le pays dorigine du produit,
le fabricant, la situation du mdicament en matire de commercialisation (avec ou sans
autorisation de mise sur le march, dans lUnion Europenne ou dans un pays tiers) et
sa phase de dveloppement.
Le promoteur veille ce que les lments pris en compte par le pharmacien
responsable lors de la certification du lot sont bien conformes aux informations notifies
dans le cadre de la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la
Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique.
(Voir galement point 44).
41. Lorsque les mdicaments exprimentaux sont fabriqus et conditionns dans des
sites diffrents sous la surveillance de pharmaciens responsables en France ou de
personnes qualifies dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEspace conomique europen qui sont diffrents, les
recommandations numres dans la ligne directrice particulire 16 des bonnes
pratiques de fabrication transposant lannexe 16 du guide communautaire des bonnes
pratiques de fabrication relative la certification par une personne qualifie et la
libration des lots, sont applicables.

104
42. Lorsque le conditionnement ou ltiquetage sont effectus dans une pharmacie
usage intrieur autorise cet effet, sous la surveillance du pharmacien en assurant la
grance, ou par le pharmacien dun lieu de recherches autoris en application de
larticle L.1121-13 du code de la sant publique, il nest pas ncessaire que le
pharmacien responsable ou la personne qualifie de ltablissement pharmaceutique
qui a initialement libr le lot, certifie lactivit en question. Nanmoins aprs
consultation du pharmacien responsable ou de la personne qualifie, le promoteur est
tenu de veiller ce que les oprations soient convenablement documentes et
ralises conformment aux bonnes pratiques en vigueur.
EXPDITION
43. Les mdicaments exprimentaux sont expdis conformment aux instructions
donnes dans la demande dexpdition par le promoteur ou au nom du promoteur.
44. Les mdicaments exprimentaux restent sous la responsabilit du promoteur tant
que la procdure de libration en deux tapes na pas t effectue :
- en France, certification par le pharmacien responsable,
- et libration suivant le respect des exigences nonces dans la demande
dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive 2001/20/CE ou
mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique.
Le promoteur sassure que ces tapes sont conformes aux renseignements
rellement pris en compte par le pharmacien responsable en France ou par une
personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEspace conomique europen. Ces deux tapes de
libration sont consignes et la documentation correspondante conserve dans les
dossiers de la recherche par le promoteur ou par une personne agissant pour son
compte.
45. Avant lenvoi des mdicaments exprimentaux vers le lieu de recherches, les
dispositions relatives la leve de linsu doivent tre disponibles auprs du personnel
responsable dsign par le promoteur.
46. Le fabricant ou limportateur tablit un inventaire dtaill des expditions quil a
effectu, identifiant notamment les destinataires de ces expditions.
47. Les transferts des mdicaments exprimentaux dun lieu de recherches un autre
restent exceptionnels. De tels transferts font lobjet de procdures opratoires
standards. Il convient dvaluer laptitude du mdicament tre transfr en examinant
dune part, lhistorique du produit depuis que le fabricant nen a plus le contrle laide,
par exemple, des comptes-rendus de monitorage des recherches biomdicales et des
dossiers relatifs aux conditions de stockage sur le lieu initial de la recherche et en
demandant dautre part, lavis du pharmacien responsable en France ou celui de la
personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEspace conomique. Le mdicament est, si ncessaire,
retourn au fabricant ou un autre fabricant autoris pour un rtiquetage et, le cas
chant, pour tre certifi par le pharmacien responsable ou par la personne qualifie
dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEspace conomique. Les donnes de ces oprations sont enregistres et
conserves pour que soit garantie la traabilit.
RCLAMATIONS
48. Les conclusions de toute enqute mene la suite dune rclamation pouvant tre
lie la qualit du produit doivent faire lobjet dune discussion entre le fabricant ou
limportateur et le promoteur (sils sont distincts). Aux vues de ces conclusions, le
pharmacien responsable ainsi que les personnes responsables de la recherche

105
biomdicale concern sont amenes valuer toute consquence sur la recherche, le
dveloppement du mdicament et sur les personnes qui se prtent la recherche.
Le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en uvre un systme
d'enregistrement et de traitement des rclamations ainsi qu'un systme efficace pour
rappeler rapidement et tout moment des mdicaments exprimentaux qui sont dj
distribus. Le fabricant enregistre et examine toute rclamation concernant un dfaut
du produit.
Il informe lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant de tout
dfaut qui pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicament ou dun dfaut
dapprovisionnement des lieux de recherches susceptible daffecter la scurit des
personnes ou la conduite de la recherche. Tous les lieux de recherches doivent tre
identifis ainsi que, dans la mesure du possible, les pays de destination.
Dans le cas d'un mdicament exprimental pour lequel une autorisation de mise sur
le march a t dlivre, son fabricant, en collaboration avec le promoteur, informe le
titulaire de l'autorisation de mise sur le march de tout dfaut qui pourrait avoir trait
ce mdicament.
RAPPELS ET RETOURS
Rappels
Le promoteur met en place une procdure d'urgence de leve de linsu des
mdicaments exprimentaux lorsque cela est ncessaire pour un rappel rapide. Le
promoteur veille ce que la procdure ne rvle l'identit du produit mis en insu qu'en
cas de stricte ncessit.
49. Des procdures visant rappeler les mdicaments exprimentaux et consigner ces
oprations sont fixes par le promoteur en collaboration avec le fabricant ou
limportateur sils sont distincts. Linvestigateur et le moniteur ont connaissance de leurs
obligations dans le cadre de cette procdure de rappel.
50. Le promoteur sassure que le fournisseur du mdicament utilis comme rfrence ou
de tout autre mdicament devant tre utilis dans la recherche biomdicale, dispose
dun systme lui permettant de rappeler tout produit fourni.
Retours
51. Les mdicaments exprimentaux non utiliss sont retourns dans des conditions
dfinies par le promoteur et spcifies dans des procdures crites.
52. Les mdicaments exprimentaux retourns sont clairement identifis et stocks dans
une zone rserve cet effet et place sous un contrle adquat. Des inventaires de
ces mdicaments sont tablis et conservs.
DESTRUCTION
53. Le promoteur est responsable de la destruction des mdicaments exprimentaux non
utiliss. La destruction des mdicaments exprimentaux ne peut tre ralise sans
laccord crit pralable du promoteur.
54. Les quantits expdies de mdicaments et les quantits utilises et retournes de
mdicaments sont enregistres, comptabilises et vrifies pour chaque lieu de
recherche et pour chaque priode de la recherche par le promoteur ou par une
personne agissant pour son compte. La destruction des mdicaments exprimentaux
non utiliss est effectue par lieu de recherches ou par priode de la recherche aprs
que les carts constats entre les quantits mentionnes ci-dessus ont t tudis et
motivs de faon satisfaisante, et quun bilan comparatif a t accept. Les oprations
de destruction sont enregistres afin de pouvoir tre comptabilises. Il appartient au
promoteur de conserver les dossiers affrents ces oprations.

106
55. Lors de la destruction des mdicaments exprimentaux, il est remis au promoteur un
certificat dat ou une attestation confirmant la ralisation de cette opration. Ces
documents identifient clairement ou permettent dassurer la traabilit des lots et/ou du
nombre de personnes incluses dans la recherche biomdicale concerns, ainsi que les
quantits effectivement dtruites.
__________

107

108
TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30)

CAS GENERAL POUR LE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR ET POUR
LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
(point 26)


CONDITIONNEMENT PRIMAIRE LORSQUE
LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR RESTENT
ASSOCIES (point 29)5


CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BLISTERS
OU CONDITIONNEMENT DE PETITE TAILLE
(point 30)5


1 Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de tlphone du contact
principal pour les informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser
en cas durgence, dans le cas o la personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document
fournissant ces informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa
possession (point 27).
2 Dans ce cas, il nest pas ncessaire dinclure, ladresse et le numro de tlphone du contact principal pour
des informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas
durgence.
3 Dans le cas des formes pharmaceutiques solides par voie orale, Il nest pas ncessaire de prciser la voie
dadministration.
4 Il nest pas ncessaire de prciser la forme pharmaceutique et le nombre dunits de prise.
5 Lorsque le conditionnement extrieur mentionne les renseignements numrs dans le point 26.
k) mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des
recherches au cours desquelles le produit nest pas emport au domicile des personnes qui se prtent
la recherche.
j) priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de re-contrle suivant le cas)
exprime en mois/anne et dune faon permettant dviter toute ambigut ;
i) conditions de stockage ;
h) mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ;
g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre document explicatif
destin la personne qui se prte la recherche ou la personne administrant le produit) ;
f) nom de linvestigateur (sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) ci-dessus mentionn) ;
e) numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement et, le
cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur;
d) code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches,
linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ;
c) numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ;
b) forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise, ainsi que le nom ou
lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;
a) nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de
linvestigateur (cest--dire le contact principal pour les informations sur le produit, la recherche
biomdicale et la leve de linsu en cas durgence) ;
a
2
b
3 4
c d e
a
2
b
3
c d e
RENSEIGNEMENTS
a
1
k
TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS
ELEMENTS A PRENDRE EN COMPTE (3) PRODUIT DISPONIBLE DANS LUE PRODUIT IMPORTE DE PAYS TIERS
Produit fabriqu dans
lUE sans AMM
Produit avec AMM et
disponible sur le
march de lUE
Produit
sans
aucune
AMM
europenn
e
Produit
avec une
AMM
europenn
e
Mdicament utilis comme
rfrence lorsque la
documentation certifiant
que chaque lot a t
fabriqu dans des
conditions au moins
quivalentes celles
prvues par la Directive
2003/ 94/CE ne peut tre
obtenue.
AVANT LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA
RECHERCHE BIOMDICALE

a) conditions dexpdition et de stockage Oui
b) tous les facteurs pertinents (1) montrant que
chaque lot a t fabriqu et libr conformment :
- la Directive 2003/94/CE, ou
- - des normes de BPF au moins quivalentes
celles prvues par la Directive 2003/94/CE


Oui
-



(2)
Oui

c) documentation attestant que chaque lot a t
libr au sein de lUE conformment aux exigences
stipules dans les BPF de lUE (article L. 5121-5 du
code de la sant publique et article 51 de la
directive 2001/83/CE) , ou documentation attestant
que le produit est disponible sur le march
europen et a t fourni conformment larticle 80
(b) de la Directive 2001/83/CE ou larticle R. 5124-
3 du code de la sant publique.
Oui
d) documentation attestant que le produit est
disponible sur le march local et documentation
permettant dtablir le respect des exigences
rglementaires locales pour lautorisation de mise
sur le march et la commercialisation sur le march
local.
Oui


109

110

e) rsultats de toutes les analyses, contrles et
vrifications effectus en vue dvaluer la qualit du
lot import conformment :
- aux exigences de lAMM (article R. 5124-52 du
code de la sant publique ou article 51 de la
directive 2001/83/CE), ou
- au dossier de spcification du mdicament, la
commande, et aux lments mentionns dans
la demande dautorisation de la recherche vise
larticle 9.2 de la directive 2001/20/CE ou
mentionne larticle L. 1123-8 du code de la
sant publique.
Lorsque ces analyses, contrles et vrifications ne
sont pas effectus dans lUE, une justification doit
tre fournie et le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans la CE/EEE
doit garantir que les analyses ont t menes en
conformit avec des normes de BPF au moins
quivalentes celles prvues dans la Directive
2003/94/CE.




-


Oui






Oui





Oui


-






Oui





-


Oui






Oui

APRES LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA
RECHERCHE BIOMDICALE

a) en plus de lvaluation avant les oprations
spcifiques la recherche biomdicale, tous les
autres facteurs pertinents (1) montrant que chaque
lot a t trait en vue de la mise en insu, du
conditionnement spcifique la recherche, de
ltiquetage et des contrles conformment :
- aux bonnes pratiques de fabrication, ou
- des normes de BPF au moins quivalentes
celles prvues par la Directive 2003/94/CE






Oui
-







(2)
oui
(1) Ces facteurs sont rsums dans le point 40.
(2) Lorsquun accord de reconnaissance mutuelle ou un accord similaire est en vigueur pour les produits concerns, les normes de bonnes pratiques de fabrication quivalentes
sappliquent.
(3) Dans tous les cas, les informations notifies dans le cadre de la demande dautorisation dessai clinique vise larticle 9(2) de la Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle
L. 1123-8 du code de la sant publique sont cohrentes avec les lments rellement pris en compte par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans la
CE/EEE qui certifie le lot avant sa libration.
GLOSSAIRE
- COMMANDE
Instruction de fabriquer, de conditionner et/ou dexpdier un certain nombre dunits de
mdicaments exprimentaux.
- CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le rcipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le mdicament ou le
mdicament exprimental se trouve en contact direct.
- CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
Tout conditionnement dans lequel se trouve plac le conditionnement primaire.
- DOSSIER DE SPECIFICATION DU MEDICAMENT
Dossier de rfrence contenant, ou faisant rfrence aux documents recueillant toutes les
informations ncessaires la rdaction dinstructions dtailles concernant la production, le
conditionnement, les essais de contrle de la qualit, la libration des lots et lexpdition des
lots du mdicament exprimental.
- ESSAI CLINIQUE
Toute recherche biomdicale portant sur un ou plusieurs mdicaments visant dterminer
ou confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets
pharmacodynamiques ou mettre en vidence tout effet indsirable ou en tudier
l'absorption, la distribution, le mtabolisme et l'limination dans le but de s'assurer de leur
innocuit ou de leur efficacit.
- EXPEDITION
Ensemble des oprations de colisage en vue de lexpdition et de lenvoi de commandes
de mdicaments exprimentaux.
- FABRICANT / IMPORTATEUR DE MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
Tout titulaire de lautorisation de fabrication ou dimportation de mdicaments
exprimentaux mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant publique.
- INVESTIGATEUR
La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la ralisation de la recherche sur
un lieu.
- MEDICAMENT EXPERIMENTAL
Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis
comme rfrence dans une recherche biomdicale, y compris les mdicaments bnficiant
dj dune autorisation de mise sur le march, mais utiliss ou prsents ou conditionns
diffremment de la spcialit autorise, ou utiliss pour une indication non autorise ou en
vue dobtenir de plus amples informations sur la forme de la spcialit autorise.
- MEDICAMENT UTILISE COMME REFERENCE
Mdicament en exprimentation ou commercialis (cest dire tmoin actif) ou placebo,
utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale.
- MISE EN INSU
Procdure dans laquelle, une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont
pas informes de lidentit des traitements attribus aux personnes qui se prtent la
recherche. Dans une procdure en simple insu, la personne qui se prte la recherche nest
gnralement pas informe de lidentit du traitement qui lui est attribu. Dans une
procdure en double insu, ni la personne qui se prte la recherche, ni linvestigateur, ni le
moniteur, ni mme parfois la personne qui analyse les donnes ne sont informs de lidentit
des traitements attribus. Pour un mdicament exprimental, la mise en insu consiste

111
cacher dlibrment lidentit du produit conformment aux instructions du promoteur. Un
essai pour lequel aucune mise en insu nest ralise est dit conduit en ouvert .
Leve de linsu : Communication de lidentit dun mdicament ayant fait lobjet dune mise
en insu.
- MONITEUR
Personne mandate par le promoteur charge dassurer pour ce dernier le suivi de la
recherche biomdicale et le contrle de sa qualit.
- ORGANISME PRESTATAIRE DE SERVICES
Personne physique ou morale laquelle un promoteur dlgue par contrat certaines de
ses fonctions lies la recherche, tout en gardant les responsabilits y affrentes.
- PROMOTEUR
La personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche
biomdicale sur l'tre humain, qui en assure la gestion et qui vrifie que son financement est
prvu.
- RANDOMISATION (ou TIRAGE AU SORT)
Procd selon lequel lattribution dun traitement une personne se prtant la recherche,
est ralise de faon alatoire en vue de rduire les biais dans la ralisation de la recherche.
Code de randomisation : liste permettant didentifier le traitement attribu chaque
personne qui se prte la recherche dans le cadre de la randomisation.
_________

112
LD.14. FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA
HUMAINS
PRINCIPE
En vertu de la directive n 2001-83/CE, les matires premires des mdicaments
biologiques drivs du sang ou du plasma humains comprennent les matires de
dpart telles que cellules ou liquides d'origine biologique, y compris le sang ou le
plasma. Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains ont des
caractristiques particulires qui tiennent la nature biologique de la matire de
dpart. Par exemple, des agents infectieux et particulirement des virus peuvent
contaminer la matire de dpart. La scurit de ces produits repose donc sur le
contrle des matires de dpart et de leur origine, ainsi que sur les procdures
ultrieures de fabrication, notamment d'limination et d'inactivation des virus.
Sauf indication contraire, les chapitres gnraux du guide des bonnes pratiques de
fabrication (BPF) s'appliquent aux mdicaments drivs du sang ou du plasma
humains. Certaines des lignes directrices particulires s'y appliquent galement,
notamment celles concernant la fabrication des mdicaments striles, l'utilisation des
rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments, la fabrication des
mdicaments biologiques et les systmes informatiss. Dans la mesure o toutes les
tapes de la fabrication, y compris la collecte du sang ou du plasma, influent sur la
qualit des produits finis, il importe que toutes les oprations soient ralises suivant
un systme adquat d'assurance de la qualit et conformment aux bonnes pratiques
de fabrication en vigueur.
Aux termes de la directive n 2001-83/CE, les mesures ncessaires sont prises pour
viter la transmission de maladies infectieuses, et les dispositions et normes des
monographies de la pharmacope europenne concernant le plasma destin au
fractionnement et les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains sont
applicables.
Ces mesures comprennent la recommandation 98-463/CE du Conseil du
29 juin 1998 concernant l'admissibilit des donneurs de sang et de plasma et le
dpistage pratiqu sur les dons de sang dans la Communaut europenne, les
recommandations du Conseil de l'Europe (voir Guide pour la prparation, l'utilisation
et l'assurance de qualit des composants sanguins , Council of Europe Press) et de
l'Organisation mondiale de la sant (voir rapport du comit d'experts de l'OMS sur la
normalisation biologique, srie de rapports techniques de l'OMS n 840, 1994).
La prsente ligne directrice particulire doit galement tre interprte la lumire
des notes explicatives adoptes par le comit des spcialits pharmaceutiques,
notamment celles intitules Note explicative relative aux mdicaments drivs du
plasma (CPMP/BWP/269-95 rvision 2) , Etudes de validation : conception, apport
et interprtation des tudes de validation des mthodes d'inactivation et d'limination
des virus (Volume 3A de la srie La rglementation des mdicaments dans la
Communaut europenne ) et Contribution la partie II du dossier de demande
d'autorisation de mise sur le march. - Contrle des matires premires destines la
fabrication de drivs sanguins (III/5272-94).
Ces documents sont rgulirement rviss, et les rfrences doivent renvoyer aux
dernires versions qui correspondent aux orientations en vigueur. Les mdicaments
drivs du sang fabriqus en France partir de sang ou de plasma collects en France
relvent des dispositions de la premire partie (livre II) et de la cinquime partie (livre
premier) du code de la sant publique, notamment les articles L. 1221-1 L. 1221-8, L.
1223-3, L. 5121-3, L. 5121-11, L. 5124-14 et L. 5124-15, ainsi que des textes
rglementaires pris pour leur application.
Les mdicaments drivs du sang fabriqus en France partir de sang ou de
plasmas collects hors de France et destins au march franais relvent des
dispositions de la premire partie (livre II) et de la cinquime partie (livre premier) du

113
code de la sant publique et notamment des articles L. 1221-3 L. 1221-8, L. 1221-12
et L. 5121-11.
Les mdicaments drivs du sang fabriqus en France partir de sang ou de plasma
collects hors de France et destins l'exportation relvent des dispositions de la
cinquime partie (livre premier) du code de la sant publique et notamment des articles
L. 5121-11 et L. 5124-11.
Les mdicaments drivs du sang fabriqus hors de France et destins au march
franais relvent des dispositions de la cinquime partie (livre premier) du code de la
sant publique et notamment des articles L. 5121-11 et L. 5124-13.
Les dispositions de la prsente ligne directrice particulire s'appliquent aux
mdicaments drivs du sang et du plasma humains. Elles ne s'appliquent pas aux
composants sanguins utiliss en transfusion, puisque pour le moment ces produits ne
relvent d'aucune directive communautaire. Cependant, un grand nombre de ces
dispositions pourraient s'appliquer de tels composants et les autorits comptentes
pourraient en exiger le respect.
GESTION DE LA QUALIT
1. L'assurance de qualit doit couvrir toutes les tapes qui aboutissent au produit fini,
depuis la collecte (y compris la slection des donneurs, les poches sang, les
solutions anticoagulantes et les kits de tests) jusqu'au stockage, au transport, au
traitement, au contrle de la qualit et la livraison du produit fini, le tout
conformment aux textes cits dans la rubrique Principe , au dbut de la prsente
ligne directrice particulire.
2. Le sang ou le plasma utiliss comme matires de dpart pour la fabrication de
mdicaments doivent tre collects dans des centres de collecte et tests dans des
laboratoires soumis inspection et agrs par une autorit comptente.
3. Les procdures visant dterminer l'admissibilit des donneurs de sang et de
plasma utiliss comme matires de dpart pour la fabrication de mdicaments doivent
tre dcrites par le centre de collecte et consignes, avec les rsultats des tests
pratiqus sur les dons, dans des documents auxquels le fabricant du mdicament doit
avoir accs.
4. Le contrle de la qualit des mdicaments drivs du sang ou du plasma humains
doit tre ralis de manire que tout cart par rapport aux spcifications de qualit
puisse tre dtect.
5. Les mdicaments drivs de sang ou de plasma humains non utiliss qui ont fait
l'objet d'un retour ne doivent pas tre remis sur le march, sauf suivant les modalits
prvues au point 5.65 du guide des BPF.
LOCAUX ET MATERIEL
6. Les locaux utiliss pour la collecte du sang ou du plasma doivent tre de dimensions
appropries et tre construits et situs de manire faciliter leur utilisation, leur
nettoyage et leur entretien. La collecte, le traitement et la ralisation des tests sur le
sang et le plasma ne doivent pas tre effectus au mme endroit. Des espaces
appropris doivent tre prvus pour que les entretiens avec les donneurs puissent se
drouler en priv.
7. Le matriel utilis pour la fabrication, la collecte et les tests doit tre conu, qualifi et
entretenu de manire convenir l'usage prvu, et ne doit prsenter aucun danger.
Un entretien et un talonnage rgulier doivent tre raliss et faire l'objet d'un rapport
conformment aux procdures tablies.
8. La prparation des mdicaments drivs du plasma fait appel des mthodes
d'limination ou d'inactivation des virus, et des mesures doivent tre prises pour viter
une contamination croise entre produits traits et produits non traits ; les locaux et le

114
matriel utiliss pour les produits traits doivent tre spcifiques et distincts de ceux
utiliss pour les produits non traits.
COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA
9. En France, la collecte du sang et du plasma doit tre effectue selon les bonnes
pratiques transfusionnelles prises en application de l'article L. 1223-3 du code de la
sant publique.
10. Un contrat type doit tre tabli entre le fabricant du mdicament driv du sang ou du
plasma humains et l'tablissement ou organisme charg de la collecte du sang ou du
plasma. Des renseignements sur le contenu de ce contrat type figurent dans le
document Contribution la partie II du dossier de demande d'autorisation de mise sur
le march ; contrle des matires premires pour la production de drivs sanguins
(III/5272-94).
11. Chaque donneur doit tre clairement identifi lors de son accueil, puis de nouveau
avant le prlvement (voir galement la recommandation 98-463/CE du Conseil du
29 juin 1998 sur l'admissibilit des donneurs de sang et de plasma et le dpistage
pratiqu sur les dons de sang dans la Communaut europenne).
12. Les tiquettes portant les numros de dons doivent tre revrifies indpendamment
pour s'assurer que le mme numro figure sur les poches de sang, sur les tubes
d'chantillons et sur le dossier du donneur.
13. Les poches sang et les systmes de plasmaphrse doivent tre examins pour
vrifier l'absence d'altration ou de contamination avant d'tre utiliss pour la collecte
du sang ou du plasma. Afin de garantir la traabilit, il y a lieu de relever le numro de
lot des poches sang et des systmes de plasmaphrse.
TRACABILIT ET MESURES POST-COLLECTE
14. La confidentialit doit tre garantie, mais il doit exister un systme permettant de
suivre le cheminement de chaque don, partir du donneur, d'une part, et partir du
produit fini et permettant l'identification du destinataire (tablissement hospitalier ou
professionnel de sant), d'autre part. En rgle gnrale, l'identification du receveur
incombe au destinataire.
15. Mesures intervenant aprs la collecte : une procdure opratoire standard doit tre
mise en place pour dcrire le systme d'information mutuelle mis en place entre le
centre de collecte du sang/plasma et le site de fabrication/fractionnement, afin que
ceux-ci puissent s'informer mutuellement au cas o, aprs un don :
- il s'avre que le donneur ne rpondait pas aux critres de sant requis pour les
donneurs ;
- un des tests de marqueurs viraux s'avre positif, alors qu'ils taient tous ngatifs
lors d'un prcdent don du mme donneur ;
- il apparat que la recherche des marqueurs viraux n'a pas t effectue
conformment aux procdures agres ;
- le donneur a contract une maladie infectieuse due un agent potentiellement
transmissible par des produits drivs du plasma (VHB, VHC, VHA et autres virus
des hpatites non-A non-B non-C, VIH 1 et 2 et autres agents en fonction de
l'volution des connaissances) ;
- le donneur contracte la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ ou Nv-MCJ) ;
- le receveur de sang ou d'un composant sanguin contracte, la suite d'une
transfusion/perfusion, une infection qui met en cause le donneur ou dont on peut
retrouver l'origine en remontant jusqu'au donneur.
Les procdures suivre dans les cas susmentionns doivent tre dcrites dans la
procdure opratoire standard. La recherche rtrospective doit porter au moins sur les
dons effectus au cours des six mois prcdant le dernier don ngatif. Lorsqu'un des

115
cas susmentionns se prsente, il devrait toujours y avoir rvaluation de la
documentation relative au lot. L'opportunit d'un retrait du lot concern doit tre tudie
avec soin en tenant compte de critres tels que l'agent infectieux impliqu, la taille du
mlange, l'intervalle de temps entre le don et la sroconversion, la nature du produit et
sa mthode de fabrication. S'il apparat qu'un don ayant servi constituer un mlange
de plasma tait en fait infect par le VIH ou le virus de l'hpatite A, B ou C, les autorits
comptentes charges de l'autorisation du mdicament doivent en tre averties, et
dcider avec l'entreprise des mesures prendre. Des indications plus prcises figurent
dans la version actuelle des notes explicatives du Comit des spcialits
pharmaceutiques sur les mdicaments drivs du plasma.
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT
16. Chaque don de sang ou de plasma ou tout produit driv doit, pralablement sa
distribution et/ou son fractionnement, tre test l'aide d'une mthode valide, de
sensibilit et de spcificit approprie, afin de rechercher les marqueurs des agents
infectieux spcifiques suivants :
- HbsAg ;
- anticorps anti-VIH 1 anti-VIH 2 ;
- anticorps anti-VHC.
Si un rsultat positif rptable est obtenu pour l'un de ces tests, le don n'est pas
acceptable.
D'autres tests peuvent tre requis suivant les exigences des Etats dans lesquels le
produit fini sera distribu.
17. Les tempratures de stockage spcifies pour le sang, le plasma et les produits
intermdiaires doivent tre contrles et valides lors du stockage et du transport entre
les centres de collecte et les locaux des fabricants ou entre les diffrents sites de
fabrication. Les mmes contraintes s'appliquent la livraison de ces produits.
18. Le premier mlange homogne de plasma (par exemple, aprs sparation du
cryoprcipit) doit tre test l'aide d'une mthode valide, de sensibilit et de
spcificit approprie. Les rsultats doivent tre ngatifs pour les marqueurs des
agents infectieux spcifiques suivants :
- HbsAg ;
- anticorps anti-VIH 1 anti-VIH 2 ;
- anticorps anti-VHC.
Les mlanges pour lesquels des rsultats positifs confirms ont t obtenus doivent
tre rejets.
19. Seuls les lots provenant de mlanges de plasma tests s'tant rvls ngatifs pour
l'ARN du VHC par des techniques d'amplification nuclique (TAN) l'aide d'une
mthode valide, de sensibilit et de spcificit approprie, peuvent tre accepts pour
utilisation.
20. Les tests exiger pour le dpistage des virus ou autres agents infectieux doivent tre
dtermins en tenant compte des nouvelles connaissances en matire d'agents
infectieux et de la disponibilit de mthodes d'essai appropries.
21. Les tiquettes figurant sur chaque unit de plasma stock des fins de mlange et
de fractionnement doivent tre conformes aux dispositions de la monographie de la
pharmacope europenne Plasma humain pour fractionnement , et porter au
minimum le numro d'identification du lot, le nom et l'adresse du centre de collecte ou
les rfrences du service de transfusion sanguine responsable de la prparation, le
numro de lot du rcipient, la temprature de stockage, le volume ou poids total de
plasma, le type d'anticoagulant utilis et la date du prlvement et/ou de la sparation.

116
22. Afin de minimiser le risque de contamination microbiologique du plasma destin au
fractionnement ou d'introduction de matriel tranger, la dconglation et le mlange
doivent tre raliss au minimum dans une zone propre de classe D, en utilisant la
tenue vestimentaire approprie ; le port d'un masque et de gants est en outre requis.
Les mthodes utilises pour l'ouverture des poches, le mlange et la dconglation
doivent tre rgulirement contrles, par exemple en testant la biocharge
(contamination microbienne). Les conditions applicables aux zones d'atmosphre
contrle pour toutes les autres manipulations lorsqu'elles ne sont pas effectues en
systme clos doivent tre conformes aux exigences des prsentes bonnes pratiques.
23. Des mthodes doivent tre prvues pour distinguer clairement les produits ou
intermdiaires ayant fait l'objet d'un processus d'limination ou d'inactivation virale de
ceux qui n'ont pas t soumis un tel processus.
24. La validation des mthodes utilises pour l'limination ou l'inactivation des virus ne
doit pas tre ralise dans les installations de production, afin d'viter tout risque de
contamination de la fabrication de routine par les virus utiliss pour la validation.
CONSERVATION DES CHANTILLONS
25. Si possible, des chantillons de chaque don doivent tre conservs afin de faciliter
toute procdure d'analyse rtrospective pouvant s'avrer ncessaire. Cette tche
incombe normalement au centre de collecte. Les chantillons de chaque mlange de
plasma doivent tre stocks dans des conditions adquates pendant au moins un an
aprs la date de premption du produit fini ayant la plus longue dure de conservation.
LIMINATION DU SANG, DU PLASMA OU DES INTERMDIAIRES REJETS
26. Une procdure opratoire standard doit tre prvue pour assurer l'limination de
manire sre et efficace du sang, du plasma ou des intermdiaires.
_______
GLOSSAIRE
SANG
Sang total prlev chez un mme donneur et trait soit pour la transfusion, soit pour la
fabrication dautres produits.
COMPOSANTS SANGUINS
Composants du sang utiliss des fins thrapeutiques (globules rouges, globules blancs,
plasma, plaquettes), pouvant tre obtenus par centrifugation, filtration et conglation suivant
la mthodologie classique des banques de sang.
MEDICAMENTS DERIVES DU SANG OU DU PLASMA
Mme signification que dans la directive n 2001-83/CE.
_________

117
LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION
PRINCIPE
1. La prsente annexe dcrit les principes de la qualification et de la validation
applicables la fabrication des mdicaments. En vertu des BPF, les fabricants sont
tenus de dfinir le travail de validation effectuer en vue de dmontrer quils contrlent
les aspects critiques de leurs oprations spcifiques. Les changements importants
apports aux installations, quipements et procds susceptibles dinfluencer la qualit
du produit, doivent tre valids. Une mthode axe sur une valuation des risques doit
tre utilise afin de dterminer le champ dapplication et ltendue de la validation.
PLANIFICATION DE LA VALIDATION
2. Toutes les activits de validation doivent tre planifies. Les lments cls dun
programme de validation doivent tre clairement dfinis et documents dans un plan
directeur de validation (PDV) ou documents quivalents.
3. Le PDV doit tre un document bref, clair et concis.
4. Le PDV doit comporter au minimum les donnes suivantes :
a) Politique de validation ;
b) Structure organisationnelle des activits de validation ;
c) Relev des installations, systmes, quipements et procds valider ;
d) Format de la documentation : format utiliser pour les protocoles et les rapports ;
e) Planification et programmation ;
f) Matrise des changements ;
g) Rfrence aux documents existants.
5. Dans le cas de projets importants, il peut savrer ncessaire dlaborer des plans
directeurs de validation spars.
DOCUMENTATION
6. Il convient dtablir un protocole crit prcisant les modalits de mise en oeuvre des
activits de qualification et validation. Le protocole doit tre revu et approuv. Il doit
dfinir les tapes critiques et les critres dacceptation.
7. Un rapport renvoyant au protocole de qualification et/ou de validation doit tre
labor. Celui-ci doit rsumer les rsultats obtenus, formuler des commentaires sur
toute dviation observe et tirer les conclusions ncessaires, y compris sur les
changements recommands en vue de remdier aux lacunes constates. Toute
modification du plan tel que dfini dans le protocole doit tre dment justifie et
documente.
8. Aprs ralisation dune qualification satisfaisante, il doit tre procd une libration
officielle sous forme dautorisation crite en vue de la prochaine tape de qualification
et de validation.
QUALIFICATION
Qualification de la conception
9. Le premier lment de la validation de nouvelles installations, systmes ou
quipements peut tre la qualification de la conception (QC).
10. La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente.

118
Qualification de linstallation
11. La qualification de linstallation (QI) doit tre ralise sur les installations, systmes et
quipements neufs ou ayant subi des modifications.
12. La QI doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Installation des quipements, canalisations, maintenance et appareillages de
mesures contrls au regard des plans de ralisation et des spcifications en
vigueur ;
b) Collecte et examen des instructions opratoires et des exigences en matire
dentretien du fournisseur ;
c) Exigences en matire dtalonnage ;
d) Vrification des matriels de construction.
Qualification oprationnelle
13. La qualification oprationnelle (QO) doit succder la qualification de linstallation.
14. La QO doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Essais dvelopps partir de la connaissance des procds, systmes et
quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures, parfois qualifies de conditions
reprsentatives du pire cas ( worst case ).
15. Le fait de franchir avec succs le stade de la qualification oprationnelle doit
permettre dachever les procdures dtalonnage, dexploitation et de nettoyage, la
formation des oprateurs et les exigences en matire dentretien prventif. Elle doit
permettre une libration officielle des installations, systmes et quipements.
Qualification des performances
16. La qualification des performances (QP) doit suivre le passage russi des stades de
qualification installation et de qualification oprationnelle.
17. La QP doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Essais raliss au moyen dquipements de production, de substituts qualifis ou
de produits simuls, dvelopps partir de la connaissance du procd et des
installations, systmes ou quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures.
18. Bien que la QP soit dcrite comme une activit distincte, il peut, dans certains cas,
savrer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO.
Qualification des installations, systmes et quipements (en service)
19. Des lments de preuve doivent permettre de vrifier les paramtres et les limites
dexploitation des principales variables de lquipement dexploitation. En outre, les
oprations dtalonnage, de nettoyage et dentretien prventif, ainsi que les procdures
dexploitation et les procdures et enregistrements de formation des oprateurs doivent
tre documents.
VALIDATION DES PROCDS
Gnralits
20. Les exigences et les principes exposs dans le prsent chapitre sont applicables la
fabrication de formes pharmaceutiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux
procds, la validation initiale des procds modifis et la revalidation.

119
21. La validation des procds doit normalement seffectuer pralablement la
distribution et la vente du mdicament (validation prospective). Lorsque cela nest
pas possible, il peut, titre exceptionnel, savrer ncessaire de valider les procds
au cours de production de routine (validation simultane, ou concomitante). Les
procds en service depuis un certain temps doivent galement tre valids (validation
rtrospective).
22. Les installations, systmes et quipements qui seront utiliss doivent avoir t
qualifis et les mthodes dessais analytiques doivent tre valides. Le personnel
participant aux activits de validation doit avoir reu une formation approprie.
23. Les installations, systmes, quipements et procds doivent tre rgulirement
valus en vue de vrifier leur tat de bon fonctionnement.
Validation prospective
24. La validation prospective doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Brve description du procd ;
b) Rsum des tapes critiques de la fabrication tudier ;
c) Liste des quipements/installations destins tre utiliss (y compris les
quipements de mesure/contrle et supervision/enregistrement) assortie de leur
statut dtalonnage ;
d) Spcifications du produit fini en vue de la libration ;
e) Liste des mthodes analytiques, le cas chant ;
f) Contrles en cours de fabrication proposs, assortis des critres dacceptation ;
g) Essais supplmentaires pratiquer, assortis des critres dacceptation et de la
validation analytique, le cas chant ;
h) Plan dchantillonnage ;
i) Mthodes denregistrement et dvaluation des rsultats ;
j) Fonctions et responsabilits ;
k) Proposition de calendrier.
25. En sappuyant sur ce procd dfini (y compris les composantes spcifies), une
srie de lots du produit final peut tre fabrique dans des conditions de routine. En
thorie, le nombre doprations de fabrications effectues et les phnomnes observs
doivent permettre eux-seuls dtablir le degr normal de variation et des tendances et
fournir suffisamment de donnes aux fins de lvaluation. On admet gnralement que
trois lots/oprations conscutifs rpondant aux paramtres arrts quivalent une
validation du procd.
26. Les lots fabriqus aux fins de la validation du procd doivent tre de taille identique
aux futurs lots industriels.
27. Lorsque les lots de validation sont destins tre vendus ou distribus, leurs
conditions de production doivent tre parfaitement conformes aux BPF, ainsi qu
lautorisation de mise sur le march.
Validation simultane (ou concomitante)
28. A titre exceptionnel, on peut accepter quaucun programme de validation ne soit
effectu avant le dmarrage de la production de routine.
29. La dcision de procder une validation simultane doit tre justifie, documente et
approuve par le personnel autoris.
30. Les exigences documentaires applicables la validation simultane sont identiques
celles de la validation prospective.

120
Validation rtrospective
31. La validation rtrospective nest acceptable que pour les procds bien tablis. Elle
ne sapplique pas dans les cas o de rcents changements sont intervenus dans la
composition du produit, dans les procdures dexploitation ou les quipements.
32. La validation de tels procds doit se fonder sur des donnes historiques. Les tapes
quelle comporte consistent laborer un protocole spcifique et rendre compte des
rsultats de lexamen des donnes en vue den tirer une conclusion et une
recommandation.
33. La source des donnes destines cette validation doit comporter au minimum les
dossiers de lot de fabrication et de conditionnement, des cartes de contrle des
procds, des cahiers de route concernant lentretien, des registres des changements
de personnel, des tudes de capabilit du procd, des donnes concernant le produit
fini, y compris des analyses de tendances et les rsultats de stabilit durant le
stockage.
34. Les lots slectionns aux fins de la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs
de tous les lots fabriqus au cours de la priode dtude, y compris les lots ne
satisfaisant pas aux spcifications, et doivent tre en nombre suffisant pour dmontrer
la cohrence du procd. Il peut tre ncessaire de soumettre des produits conservs
en chantillothque des tests supplmentaires en vue dobtenir la quantit et le type
de donnes ncessaires pour valider le procd titre rtrospectif.
35. En ce qui concerne la validation rtrospective, il convient gnralement dexaminer
les donnes provenant de dix trente lots conscutifs pour valuer la cohrence du
procd. Toutefois, lexamen peut porter sur un nombre de lots moins importants si
cela est justifi.
Validation du nettoyage
36. Les oprations de nettoyage doivent tre valides en vue de confirmer lefficacit de
la procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de nettoyage et
contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction des matriaux
et des produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et vrifies.
37. Des mthodes analytiques valides dont la sensibilit permette la dtection des
rsidus ou contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque
mthode analytique doit tre suffisamment basse pour permettre de dtecter le niveau
de rsidu ou de contaminant acceptable tabli.
38. En gnral, seules les procdures de nettoyage applicables aux surfaces de
lquipement en contact avec les produits doivent tre valides. Il pourrait tre
envisag dinclure les parties qui ne sont pas en contact avec les produits. Les
intervalles entre lutilisation et le nettoyage ainsi quentre le nettoyage et la rutilisation
doivent tre valids. Les intervalles et les mthodes de nettoyage doivent tre
dtermins.
39. Sagissant des procdures de nettoyage applicables des produits et des procds
similaires, la slection dune gamme reprsentative de produits et de procds
similaires est juge acceptable. Une seule tude de validation peut tre ralise en se
fondant sur la mthode du pire cas qui tient compte des points critiques.
40. Gnralement, la mise en uvre de la procdure de nettoyage trois reprises
conscutives et donnant un rsultat favorable est ncessaire pour prouver la validit de
la mthode.
41. La mthode consistant ritrer les essais jusqu obtention de la propret adquate
( test until clean ) nest pas considre comme une alternative approprie la
validation du nettoyage.

121
42. A titre exceptionnel, des produits simulant les proprits physico-chimiques des
substances liminer peuvent tre utiliss comme substitut aux substances en tant
que telles lorsquil sagit de substances toxiques ou dangereuses.
Matrise des changements
43. Des procdures crites doivent tre tablies en vue de dcrire les mesures mettre
en uvre en cas de modification dune matire premire, dun composant du produit,
du matriel de production, de lenvironnement (ou du site) de fabrication, de la mthode
de production ou dessai ou de tout autre changement susceptible dinfluer sur la
qualit du produit ou la reproductibilit du procd. Les procdures de matrise des
changements doivent garantir la production de donnes suffisantes en vue de
dmontrer que le procd modifi aboutira un produit de la qualit souhaite et
conforme aux spcifications approuves.
44. Tous les changements susceptibles dinfluencer la qualit du produit ou la
reproductibilit du procd doivent tre demands, documents et accepts de faon
formelle. Il convient dvaluer limpact probable de la modification des installations,
systmes et quipements sur le produit, y compris en ralisant une analyse de risques.
La ncessit de raliser des requalifications et des revalidations, ainsi que la porte de
celles-ci doivent tre dtermines.
Revalidation
45. Les installations, systmes, quipements et procds, y compris le nettoyage,
doivent tre rgulirement valus en vue de confirmer leur validit. Lorsquaucun
changement important nest intervenu au niveau du statut valid, un examen attestant
que les installations, systmes, quipements et procds satisfont aux exigences
prescrites tient lieu de revalidation.
________
GLOSSAIRE
- ANALYSE DES RISQUES
Mthode visant valuer et caractriser les paramtres critiques de la fonctionnalit dun
quipement ou procd.
- MAITRISE DES CHANGEMENTS
Systme formel par lequel des reprsentants qualifis des disciplines concernes
examinent les changements proposs ou effectifs susceptibles de modifier le statut valid
des installations, systmes, quipements ou procds. Lobjectif est de dterminer les
mesures pouvant savrer ncessaires pour garantir et dmontrer que la validit du systme
perdure.
- PIRE CAS ( WORST CASE )
Condition ou ensemble de conditions englobant les circonstances et les limites
oprationnelles suprieures et infrieures, dans les limites des procdures opratoires,
comportant le plus grand risque de dfaillance du produit ou du procd compar aux
conditions idales. Ces conditions n'entranent pas ncessairement la dfaillance du produit
ou du procd.
- PRODUIT SIMULE
Matriel se rapprochant troitement des caractristiques physiques et, le cas chant, des
caractristiques chimiques (ex. viscosit, taille des particules, pH...etc.) du produit en cours
de validation. Dans de nombreux cas, ces caractristiques peuvent tre obtenues par un lot
de produit placebo.
- QUALIFICATION DE LA CONCEPTION (QC)
Vrification documente que la conception propose des installations, systmes et
quipements convient aux usages auxquels ils sont destins.

122
- QUALIFICATION DE L'INSTALLATION (QI)
Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
installs ou modifis, sont conformes la conception approuve et aux recommandations du
fabricant.
- QUALIFICATION OPERATIONNELLE (QO)
Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
installs ou modifis, fonctionnent comme prvu sur toute la gamme d'exploitation.
- QUALIFICATION DES PERFORMANCES (QP)
Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
agencs, sont en mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible, sur la base de
la mthode oprationnelle approuve et de la spcification du produit.
- REVALIDATION
Renouvellement de la validation du procd en vue de dmontrer que les changements
introduits dans le procd/quipement conformment aux procdures de matrise des
changements ne comportent aucun risque pour les caractristiques du procd et la qualit
du produit.
- SYSTME
Groupe d'quipements concourant un usage commun.
- VALIDATION DU NETTOYAGE
Preuve documente qu'une procdure de nettoyage approuve fournira des quipements
adapts la fabrication de mdicaments.
- VALIDATION DU PROCEDE
Preuve documente que le procd, exploit dans le cadre de paramtres tablis, est en
mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible en vue de produire un
mdicament conforme ses spcifications et ses attributs qualificatifs prdfinis.
- VALIDATION PROSPECTIVE
Validation effectue avant la production de routine de produits destins la vente.
- VALIDATION RETROSPECTIVE
Validation d'un procd pour un produit qui a t commercialis, sur la base des donnes
relatives la fabrication, aux essais et au contrle du lot.
- VALIDATION SIMULTANEE (ou CONCOMITANTE)
Validation ralise durant la production de routine de produits destins la vente.
_________

123
LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES
LOTS
1. CHAMP DAPPLICATION
1.1. La prsente ligne directrice nonce des principes concernant la certification par une
personne qualifie et la libration, au sein de la Communaut europenne (CE) ou de
lEspace conomique europen (EEE), des lots de mdicaments ayant une
autorisation de mise sur le march (AMM) ou destins lexportation.
1.2. Cette ligne directrice vise en particulier les cas dans lesquels diffrents stades de la
production ou de lanalyse d'un lot ont t raliss dans diffrents lieux ou par
diffrents fabricants, et ceux dans lesquels un lot de produit intermdiaire ou de produit
vrac est divis en plusieurs lots de produits finis. Elle couvre galement la libration
des lots imports dans la CE/EEE, quil y ait ou non un accord de reconnaissance
mutuelle entre la Communaut et le pays tiers. Ces principes sappliquent galement
aux mdicaments exprimentaux, sous rserve de dispositions lgales particulires et
de principes plus spcifiques viss la ligne directrice 13 du prsent guide.
1.3. Il va de soi que la prsente ligne directrice ne dcrit pas de manire exhaustive toutes
les modalits juridiquement acceptables. Elle ne couvre pas non plus la libration des
lots par une autorit de contrle officielle qui peut tre spcifie pour certains produits
sanguins et immunologiques, conformment larticle 11 point 5.4
1
et aux articles
109
2
et 110 de la directive 2001/83/CE modifie, instituant un code communautaire
relatif aux mdicaments usage humain.
1.4. Les modalits de base applicables la libration des lots dun produit sont dfinies par
son autorisation de mise sur le march. Rien, dans cette ligne directrice, ne saurait
annuler ces modalits.

2. PRINCIPE
2.1. Chaque lot de produit fini doit tre certifi par une personne qualifie au sein de la
CE/EEE avant dtre libr pour la vente ou la distribution dans la CE/EEE ou encore
pour lexportation.
2.2. Lobjectif de la certification des lots est le suivant :
- sassurer de la conformit de la fabrication et du contrle du lot aux exigences de
l'AMM, aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication
europennes ou des bonnes pratiques de fabrication dun pays tiers reconnues
quivalentes aux termes dun accord de reconnaissance mutuelle et de toute
autre exigence lgale pertinente avant sa mise sur le march ;
- sassurer, dans lventualit dun produit dfectueux ncessitant une investigation
ou un rappel de lot, que la personne qualifie qui a certifi le lot et les
enregistrements correspondants sont facilement identifiables.

1
devenu point 4.4 par la Directive 2004/27/CE du Parlement europen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive
2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain (JO L 136, 30.4.2004, p34).
2
Directive 2002/98/CE du Parlement et du Conseil du 27 janvier 2003 tablissant des normes de qualit et de scurit pour
la collecte, le contrle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain, et des composants sanguins, et
modifiant la Directive 2001/83/CE (JO L 33, 8.2.2003, p.30).

124

3. INTRODUCTION
3.1. La fabrication, y compris les tests de contrle de la qualit dun lot de mdicaments,
sopre en plusieurs tapes qui peuvent tre ralises dans diffrents tablissements
et par diffrents fabricants. Chaque tape doit tre conduite dans le respect de
lautorisation de mise sur le march du produit concern, des bonnes pratiques de
fabrication et de la lgislation de ltat membre concern et doit tre prise en compte
par la personne qualifie charge de certifier le lot du produit fini avant sa mise sur le
march.
3.2. Toutefois, dans un contexte industriel, une personne qualifie ne peut gnralement
pas elle seule simpliquer troitement dans chaque tape de la fabrication. De ce fait,
la personne qualifie charge de certifier un lot de produit fini peut tre amene se
baser en partie sur l'avis et les dcisions dautres personnes. Au pralable, la
personne qualifie doit sassurer de la fiabilit des informations fournies par ces
personnes, soit par connaissance personnelle, soit par la confirmation par dautres
personnes qualifies dans le cadre dun systme de la qualit qu'elle a pralablement
accept.
3.3. Le fait que certaines tapes de la fabrication interviennent dans un pays tiers ne
supprime pas lobligation que la production et les contrles soient conformes
lautorisation de mise sur le march, que le fabricant soit autoris conformment la
lgislation du pays concern et que la fabrication respecte des bonnes pratiques de
fabrication au moins quivalentes celles de la Communaut europenne.
3.4. Certains termes utiliss dans la prsente ligne directrice revtent une signification
particulire, dont la dfinition figure dans le glossaire.

4. GENERALITES
4.1. Il est possible que diffrents stades de la fabrication, de limportation, des contrles et
du stockage dun mme lot de produit fini avant sa libration se droulent dans
diffrents tablissements. Chaque tablissement doit tre autoris dans le cadre dune
ou de plusieurs autorisations de fabrication, et disposer dau moins une personne
qualifie. Toutefois, quel que soit le nombre d'tablissements impliqus, il incombe
totalement la personne qualifie qui certifie le lot de produit fini avant sa libration de
veiller ce que le lot du produit concern soit correctement fabriqu.
4.2. Il peut arriver que diffrents lots dun produit soient fabriqus ou imports et librs
dans diffrents tablissements de la CE/EEE. titre dexemple, une autorisation de
mise sur le march communautaire peut mentionner des tablissements autoriss
librer des lots de produits dans plusieurs tats membres, de mme quune
autorisation de mise sur le march nationale peut mentionner plus dun tablissement
de libration. Dans cette situation, l'exploitant de lautorisation de mise sur le march et
chaque tablissement autoris librer des lots de produits doivent tre en mesure
didentifier l'tablissement o chaque lot donn a t libr ainsi que la personne
qualifie responsable de la certification du lot en question.
4.3. La personne qualifie certifiant un lot de produit fini avant sa libration peut se fonder
sur sa connaissance personnelle de toutes les installations et procdures employes,
des comptences des personnes concernes et du systme de la qualit dans le cadre
duquel elles oprent. Autrement, elle peut se baser sur la confirmation, par une ou
plusieurs autres personnes qualifies, de la conformit des tapes de fabrication
intermdiaires dans le cadre dun systme de la qualit qu'elle a pralablement
accept.
Cette confirmation par dautres personnes qualifies doit tre documente et identifier
clairement les lments qui ont t confirms. Les modalits systmatiques tablies
cette fin doivent tre dfinies dans un accord crit.

125
4.4. Un accord doit imprativement tre tabli ds quune personne qualifie souhaite se
baser sur la confirmation dune autre personne qualifie. Laccord doit tre conforme
au chapitre 7 du prsent guide. La personne qualifie assurant la certification du lot de
produit fini doit veiller ce que les modalits de laccord soient respectes. La forme
de laccord doit tre approprie la relation entre les parties ; par exemple, il peut
sagir dune procdure opratoire standard au sein dune entreprise ou dun contrat
formel entre diffrentes entreprises, y compris lorsque celles-ci font partie du mme
groupe.
4.5. Laccord doit prvoir une obligation pour le fournisseur dun produit vrac ou
intermdiaire de notifier au(x) destinataire(s) chaque dviation, rsultat hors normes,
non respect des BPF, investigation, rclamation ou tout autre problme devant tre
pris en compte par la personne qualifie responsable de la certification du lot de
produit fini.
4.6. Lorsque lenregistrement de la certification et de la libration des lots est effectu au
moyen dun systme informatis, il importe daccorder une attention particulire la
ligne directrice 5 du prsent guide.
4.7. Un lot de produit fini certifi, dans le cadre dune autorisation de mise sur le march,
par une personne qualifie dans la CE/EEE na pas besoin de faire lobjet dune
nouvelle certification pour autant que celui-ci reste l'intrieur de la CE/EEE.
4.8. Quelles que soient les modalits particulires prises en matire de certification et de
libration des lots, il doit toujours tre possible didentifier et de rappeler
immdiatement tous les produits susceptibles de prsenter un danger d un dfaut
de qualit dans un lot.
5. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA
CE/EEE
5.1. Lorsque lensemble des tapes de production et de contrle seffectue dans un seul
tablissement, la conduite de certaines vrifications et de certains contrles peut tre
dlgu des tiers, mais il incombe la personne qualifie de l'tablissement,
charge normalement de certifier le lot de produit fini, dendosser personnellement la
responsabilit de ces tapes dans le cadre dun systme de la qualit dfini. Toutefois,
cette personne qualifie peut galement se baser sur la confirmation des tapes
intermdiaires par dautres personnes qualifies de l'tablissement qui sont
responsables des tapes en question.
5.2. Diffrentes tapes de la fabrication se droulent dans diffrents tablissements
relevant de la mme entreprise.
Lorsque diffrentes tapes de la fabrication dun lot se droulent dans diffrents
tablissements relevant de la mme entreprise (qu'ils soient ou non couverts par la
mme autorisation de fabrication) une personne qualifie doit assumer la responsabilit
de chaque tape. La certification du lot de produit fini doit tre ralise par une
personne qualifie de l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication,
responsable de la libration du lot pour sa mise sur le march et qui peut soit assumer
personnellement la responsabilit de toutes les tapes, soit se baser sur la
confirmation des tapes antrieures par les personnes qualifies responsables des
tapes en question.
5.3. Certaines tapes intermdiaires de fabrication sont sous-traites une autre
entreprise.
Une ou plusieurs tapes intermdiaires de la production et du contrle peuvent tre
sous-traites au titulaire dune autorisation de fabrication d'une autre entreprise. Une
personne qualifie du donneur dordre peut se baser sur la confirmation de ltape
considre par une personne qualifie du sous-traitant, mais la personne qualifie du
donneur dordre est responsable de sassurer que ce travail est excut conformment
aux conditions d'un accord crit. Le lot de produit fini doit tre certifi par une personne

126
qualifie de l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication et responsable de la
libration du lot pour sa mise sur le march.
5.4. Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots
de produit fini librs dans le cadre de la mme autorisation de mise sur le march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter dans le cadre dune autorisation de
mise sur le march nationale lorsque tous les tablissements de conditionnement se
trouvent dans un mme tat membre ou dans le cadre dune autorisation
communautaire lorsque les tablissements sont rpartis entre plusieurs tats
membres.
5.4.1. Une solution consiste ce quune personne qualifie de l'tablissement autoris
fabriquant le lot de produit vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur mise sur
le march. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer personnellement la
responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du
conditionnement par les personnes qualifies des tablissements de
conditionnement.
5.4.2. Une autre solution consiste ce que la certification de chaque lot de produit fini avant
sa mise sur le march soit effectue par une personne qualifie du fabricant qui a
effectu lopration de conditionnement final. Ce faisant, cette personne qualifie doit
soit assumer personnellement la responsabilit de lensemble des tapes de
fabrication soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne
qualifie du fabricant de ce lot.
5.4.3. Dans tous les cas o le conditionnement est effectu dans diffrents tablissements
dans le cadre dune mme autorisation de mise sur le march, il incombe une
personne, gnralement une personne qualifie du fabricant du lot de produit vrac,
dassumer pleinement la responsabilit de tous les lots de produit fini librs
provenant dun mme lot de produit vrac. Celle-ci est tenue de se tenir informe de
tout problme de qualit rapport sur tout lot de produit fini et de coordonner toutes
les mesures rendues ncessaires par un problme concernant le lot de produit vrac.
Dans la mesure o le produit vrac et le produit fini ne portent pas ncessairement le
mme numro de lot, un lien document doit tre tabli entre les deux numros, de
faon pouvoir tablir une traabilit complte.
5.5. Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots
de produits finis librs dans le cadre de diffrentes autorisations de mise sur le
march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise multinationale
dtient des autorisations de mise sur le march nationales pour un produit dans
plusieurs tats membres ou lorsquun fabricant de mdicaments gnriques achte
des produits vrac, puis procde leur conditionnement et leur libration dans le
cadre de sa propre autorisation de mise sur le march.
5.5.1. Une personne qualifie du fabricant procdant au conditionnement, qui certifie le lot
de produit fini doit, soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les
tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une
personne qualifie du fabricant concern.
5.5.2. Tout problme identifi dans l'un des lots de produit fini et susceptible dtre survenu
lors de la fabrication du lot de produit vrac doit tre communiqu la personne
qualifie responsable de la confirmation du lot de produit vrac, qui doit alors prendre
toutes les mesures ncessaires lgard de l'ensemble des lots de produit fini
fabriqus partir du lot de produit vrac suspect. Cette disposition doit tre dfinie
dans le cadre dun accord crit.
5.6. Un lot de produit fini est achet et libr par le titulaire dune autorisation de fabrication
conformment sa propre autorisation de mise sur le march.

127
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise, mettant sur le
march des produits gnriques, dtient une AMM pour des produits fabriqus par une
autre entreprise, achte des produits finis qui nont pas t certifis conformment sa
propre AMM et les certifie dans le cadre de sa propre autorisation, conformment sa
propre AMM.
Dans cette situation, une personne qualifie de l'entreprise qui achte doit certifier le
lot de produit fini avant sa libration. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit
assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se
baser sur la confirmation du lot par une personne qualifie du fabricant (vendeur).
5.7. Le laboratoire de contrle de la qualit et l'tablissement de production sont titulaires
dautorisations de fabrication diffrentes.
Une personne qualifie certifiant un lot de produit fini doit soit assumer
personnellement la responsabilit des contrles du laboratoire, soit se baser sur la
confirmation des contrles et des rsultats par une autre personne qualifie. Lautre
laboratoire de contrle et sa personne qualifie ne sont pas tenus de se trouver dans le
mme tat membre que l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication librant
le lot. En labsence dune telle confirmation, la personne qualifie doit elle-mme
connatre personnellement le laboratoire et ses procdures applicables au produit fini
certifier.
6. CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN
PROVENANCE DUN PAYS TIERS
6.1. Gnralits
6.1.1. Limportation de produits finis doit tre ralise par un importateur, au sens dfini
dans le glossaire de la prsente ligne directrice.
6.1.2. Chaque lot de produit fini import doit tre certifi par une personne qualifie de
limportateur avant dtre libr en vue de sa vente dans la CE/EEE.
6.1.3. A moins quun accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays
tiers soit oprationnel (voir section 7), des chantillons de chaque lot doivent tre
contrls dans la CE/EEE avant la certification du lot de produit fini par une personne
qualifie. Il nest pas ncessaire que limportation et les contrles se droulent dans
le mme tat membre.
6.1.4. Les principes de la prsente section sont galement applicables dans le cas d'une
ventuelle importation de produits intermdiaires et de produits vrac.
6.2. Un lot complet ou la premire partie dun lot de mdicaments est import.
Le lot ou la partie du lot doit tre certifi par une personne qualifie de limportateur
avant sa libration. Cette personne qualifie peut prendre en compte les rsultats des
examens, de lchantillonnage ou des contrles du lot import, confirms par une
personne qualifie dun autre tablissement titulaire dune autorisation de fabrication
(au sein de la CE/EEE).
6.3. Une partie dun lot de produit fini est importe aprs quune autre partie du mme lot
ait t prcdemment importe dans le mme tablissement ou dans un tablissement
diffrent.
6.3.1. Une personne qualifie de limportateur recevant ultrieurement une autre partie du
lot peut tenir compte des contrles et de la certification raliss par une personne
qualifie responsable de la premire partie du lot. Dans ce cas, la personne qualifie
doit attester, preuve lappui, que les deux parties proviennent effectivement du
mme lot, que l'autre partie a t transporte dans les mmes conditions que la
premire et que les chantillons qui ont t analyss sont reprsentatifs de
lensemble du lot.

128
6.3.2. Les conditions vises au paragraphe 6.3.1 ont plus de chances dtre remplies
lorsque le fabricant du pays tiers et le ou les importateur(s) de la CE/EEE relvent de
la mme organisation oprant dans le cadre dun systme dassurance de la qualit
commun. Lorsque la personne qualifie ne peut garantir que les conditions vises au
paragraphe 6.3.1 sont remplies, chaque partie du lot doit tre traite comme un lot
diffrent.
6.3.3. Lorsque diffrentes parties du lot sont libres dans le cadre de la mme autorisation
de mise sur le march, il incombe une personne, gnralement une personne
qualifie de limportateur de la premire partie du lot, de sassurer de la tenue des
enregistrements relatifs limportation de toutes les parties du lot et de la traabilit
de la distribution de toutes les parties du lot au sein de la CE/EEE. Cette personne
doit tre informe de tout problme de qualit rapport sur l'une quelconque des
parties du lot et doit coordonner toutes les mesures ncessaires concernant ces
problmes et leur rsolution.
Ces dispositions doivent tre dfinies dans le cadre dun accord crit entre tous les
importateurs concerns.
6.4. Lieu de lchantillonnage aux fins des contrles dans la CE/EEE
6.4.1. Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot et tre contrls au sein de la
CE/EEE. cette fin, il peut tre prfrable de prlever quelques chantillons en
cours de fabrication dans le pays tiers. Par exemple, les chantillons destins aux
essais de strilit gagneraient tre prlevs au cours de lopration de remplissage.
Toutefois, afin qu'ils soient reprsentatifs du lot aprs le stockage et le transport, il
convient galement de prlever des chantillons aprs rception du lot dans la
CE/EEE.
6.4.2. Tous les chantillons prlevs dans un pays tiers doivent tre expdis avec le lot
qu'ils reprsentent et dans les mmes conditions que celui-ci, ou, si ces derniers sont
envoys sparment, il doit tre dmontr que les chantillons restent reprsentatifs
du lot import, par exemple en dfinissant et en contrlant les conditions de stockage
et dexpdition. Lorsque la personne qualifie souhaite se baser sur le contrle des
chantillons prlevs dans un pays tiers, des raisons techniques doivent justifier cette
dmarche.
7. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS
TIERS AVEC LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE
RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)
7.1. Sauf dispositions contraires prcises dans laccord, un ARM ne supprime pas
lobligation pour une personne qualifie de certifier un lot avant sa libration pour la
vente ou la distribution dans la CE/EEE. Toutefois, sous rserve de dispositions
particulires dans laccord considr, la personne qualifie de limportateur peut se
baser sur la confirmation du fabricant que le lot a t fabriqu et contrl
conformment son autorisation de mise sur le march et aux BPF du pays tiers et ne
doit pas ncessairement rpter la totalit des contrles. La personne qualifie peut
certifier le lot en vue de sa libration ds lors quelle est satisfaite de cette
confirmation, que le lot a t transport dans les conditions requises et quil a t
rceptionn et stock dans la CE/EEE par un importateur vis la section 9.
7.2. Les autres procdures, y compris les modalits de rception et de certification des
parties de lot diffrentes dates et/ou dans diffrents tablissements, doivent tre
identiques celles dfinies la section 6.

8. OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE
8.1. Avant de certifier un lot pralablement sa libration, la personne qualifie doit
sassurer, au regard des principes prcits, que les exigences suivantes ont t
satisfaites :

129
a) le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de lautorisation de mise
sur le march (y compris lautorisation requise pour limportation, le cas chant) ;
b) le produit a t fabriqu conformment aux bonnes pratiques de fabrication ou,
dans le cas dun lot import en provenance dun pays tiers, conformment des
bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes aux BPF communautaires
;
c) les principaux procds de fabrication et de contrles ont t valids ; les
conditions relles de production et les enregistrements de fabrication ont t pris
en compte ;
d) toute dviation ou changement prvu dans la production ou le contrle de la
qualit a t autoris par les personnes responsables, conformment un
systme dfini. Tout changement ncessitant une modification de lautorisation de
mise sur le march ou de fabrication a t notifi lautorit concerne et
autorise par celle-ci ;
e) tous les examens et contrles ncessaires ont t pratiqus, y compris tous les
prlvements, examens ou contrles supplmentaires mis en uvre en raison de
dviations ou de changements prvus ;
f) toute la documentation ncessaire en matire de production et de contrle de la
qualit a t finalise et approuve par le personnel habilit ;
g) tous les audits ont t effectus conformment aux exigences du systme
dassurance de la qualit ;
h) la personne qualifie doit en outre tenir compte de tout autre facteur dont elle a
connaissance et susceptible dinfluer sur la qualit du lot.
8.2. Une personne qualifie charge de confirmer la conformit dune tape de fabrication
intermdiaire, telle que dcrite au paragraphe 4.3, a les mmes obligations que celles
prcites eu gard cette tape spcifique, sauf dispositions contraires dans laccord
conclu entre les personnes qualifies.
8.3. Une personne qualifie doit en permanence actualiser ses connaissances et son
exprience la lumire des progrs techniques et scientifiques et des changements
dans la gestion de la qualit concernant le produit quelle doit certifier.
8.4. Lorsquune personne qualifie est appele certifier un lot dun type de produit avec
lequel elle n'est pas familiarise, par exemple lors de lintroduction dune nouvelle
gamme de produits par le fabricant pour lequel elle travaille ou lorsquelle commence
travailler pour un autre fabricant, elle doit pralablement sassurer quelle possde les
connaissances et lexprience ncessaires pour satisfaire ses obligations.
________
GLOSSAIRE
Certains termes contenus dans cette ligne directrice particulire sont utiliss dans un sens
particulier dfini ci-dessous. Il conviendra galement de se reporter au glossaire figurant
dans la partie principale des bonnes pratiques de fabrication.
- ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)
Dispositions utiles prises entre la Communaut et un pays tiers exportateur vises
larticle 51.2 de la directive 2001/83/CE.
- CERTIFICATION DU LOT DE PRODUIT FINI
Certification par une personne qualifie du fabricant ou de l'importateur, sur un registre ou
document quivalent prvu cet effet, que chaque lot de fabrication a t fabriqu et/ou
contrl conformment la lgislation en vigueur et dans le respect des exigences retenues
pour l'autorisation de mise sur le march (dispositions de larticle 51 de la directive
2001/83/CE), avant sa libration pour la vente ou la distribution.

130
- CONFIRMATION
Dclaration signe certifiant quun procd ou un contrle a t ralis conformment aux
BPF et lautorisation de mise sur le march concerne, conformment laccord crit
pass avec la personne qualifie responsable de la certification du lot de produit fini avant sa
libration. Confirmer et confirm ont la mme signification.
- IMPORTATEUR
Entreprise ou organisme dfini l'article R. 5124-2 2 du CSP et titulaire de lautorisation
dtablissement pharmaceutique vise larticle L. 5124-3 du CSP ou l'article 40.3 de la
directive 2001/83/CE pour importer des mdicaments en provenance de pays tiers.
- LOT DE PRODUIT FINI
En rfrence au contrle du produit fini, la dfinition du lot de produit fini est celle vise la
partie 1 module 3 point 3.2.2.5 de la directive 2001/83/CE3. Dans le contexte de la prsente
annexe, le terme dsigne en particulier le lot de produit dans son conditionnement final en
vue de sa libration.
- LOT DE PRODUIT VRAC
Lot de produit, dune taille dcrite dans la demande dautorisation de mise sur le march,
soit prt lassemblage en conditionnement final, soit en conditionnement primaire prt
lassemblage en conditionnement final. (Un lot de produit vrac peut, par exemple, tre
compos dune quantit en vrac de produit liquide, de formes pharmaceutiques solides telles
que des comprims ou capsules, ou dampoules remplies).
- PERSONNE QUALIFIEE
Lorsque les oprations ont lieu en France, pharmacien responsable ou pharmacien
dlgu viss l'article L. 5124-2 CSP ou pharmacien adjoint, par dlgation du pharmacien
responsable, form et habilit la certification des lots, exerant au sein d'un tablissement
pharmaceutique vis l'article L. 5124-1 CSP.
Dans les autres tats membres, la personne qualifie s'entend au sens de l'article 48 de la
directive 2001/83/CE modifie.
________

131
LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE
1
1. PRINCIPE
1.1. La dfinition du concept de libration paramtrique prsente dans cette annexe se
fonde sur celle propose par lOrganisation europenne pour la qualit : systme de
libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base des
informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences
spcifiques des BPF en matire de libration paramtrique .
1.2. La libration paramtrique doit satisfaire aux exigences de base des BPF, ainsi
quaux annexes et lignes directrices particulires applicables.
2. LIBERATION PARAMTRIQUE
2.1. Il est reconnu quun ensemble exhaustif dessais et de contrles en cours de
fabrication peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des
spcifications du produit fini que les tests pratiqus sur le seul produit fini.
2.2. La libration paramtrique peut tre autorise pour certains paramtres spcifiques,
comme alternative aux contrles de routine des produits finis. Lautorisation de
procder une libration paramtrique doit tre accorde, refuse ou retire
conjointement par les responsables de lvaluation des produits et les inspecteurs BPF
dune autorit comptente dun Etat membre de lUnion europenne ou de lEspace
conomique europen.
3. LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES
3.1. La prsente section ne porte que sur la partie de la libration paramtrique affrente
la libration de routine des produits finis non soumis des essais de strilit.
Llimination des essais de strilit nest applicable que pour autant quil ait t
dmontr que des conditions de strilisation prdfinies et valides sont respectes.
3.2. En raison des limites statistiques de la mthode, lessai de strilit permet
uniquement de dtecter une dfaillance importante du systme dassurance de la
strilit.
3.3. La libration paramtrique ne peut tre autorise que si les donnes attestant que le
lot a t correctement fabriqu donnent elles seules une assurance suffisante que le
procd a t conu et valid pour assurer la strilit du produit.
3.4. Pour lheure, la libration paramtrique ne peut tre approuve que pour les produits
striliss dans leur rcipient final.
3.5. La libration paramtrique peut tre envisage pour les mthodes de strilisation
conformes aux exigences de la pharmacope europenne utilisant la vapeur, la chaleur
sche et le rayonnement ionisant.
3.6. Un produit entirement nouveau ne saurait satisfaire aux conditions de la libration
paramtrique, dans la mesure o lobtention de rsultats dessais de strilit
satisfaisants sur une certaine priode fait partie des critres dacceptation. Dans
certains cas, un nouveau produit peut ne prsenter quune variation mineure du point
de vue de la garantie de strilit, lorsque les donnes des essais de strilit existantes
concernant dautres produits peuvent tre considres comme pertinentes.
3.7. Une analyse de risque du systme dassurance de la strilit axe sur une valuation
de la libration de produits non-striliss doit tre pratique.
3.8. Le fabricant doit possder un historique de conformit aux BPF.
3.9. Lhistorique de la non-strilit des produits et les rsultats des essais de strilit
raliss sur le produit en question, ainsi que les produits traits selon le mme systme

1
Arrt du 10 aot 2004.

132
dassurance de la strilit ou un systme semblable, doivent tre pris en considration
lors de lvaluation de conformit aux BPF.
3.10. Un ingnieur qualifi et expriment en matire dassurance de la strilit et un
microbiologiste qualifi doivent normalement tre prsents sur le site de production et
de strilisation.
3.11. La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que lintgrit peut
tre prserve dans toutes les conditions pertinentes.
3.12. Le systme de matrise des changements doit exiger un examen des changements
par le personnel charg de lassurance de strilit.
3.13. Un systme doit tre mis en place en vue de contrler la contamination
microbiologique du produit avant strilisation.
3.14. Aucune confusion ne doit tre possible entre les produits striliss et les produits
non-striliss. Des barrires physiques ou des systmes lectroniques valids peuvent
fournir une telle assurance.
3.15. La conformit des enregistrements de strilisation aux spcifications doit tre
contrle par au moins deux systmes indpendants. Ces systmes peuvent tre
constitus soit de deux personnes soit dun systme informatique valid et dune
personne.
3.16. Pralablement la libration de chaque lot de produit, il convient de confirmer que :
- le strilisateur utilis a t soumis tous les contrles de routine et aux
oprations dentretien planifis ;
- toutes les rparations et modifications ont t approuves par lingnieur charg
de lassurance de strilit et le microbiologiste ;
- tous les appareils de mesure taient talonns ;
- le strilisateur tait valid pour la charge traite
3.17. Une fois que la libration paramtrique a t accorde, la dcision de librer ou de
rejeter un lot doit se fonder sur les spcifications approuves. La non-conformit aux
spcifications approuves ne peut tre invalide par un essai de strilit conforme.
________
GLOSSAIRE
LIBERATION PARAMETRIQUE
Systme de libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base
des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences
spcifiques des BPF en matire de libration paramtrique.
SYSTEME DASSURANCE DE LA STERILITE
Ensemble des dispositions prises pour assurer la strilit des produits. En ce qui concerne
les produits striliss dans leur rcipient final, celles-ci incluent gnralement les tapes
suivantes :
a) conception du produit ;
b) connaissance et, si possible, contrle de la contamination microbienne des
matires premires et des substances intervenant dans la fabrication (ex. gaz et
lubrifiants) ;
c) contrle de la contamination du procd de fabrication en vue d'viter l'entre de
micro-organismes et leur prolifration dans le produit. La ralisation de cet objectif
passe gnralement par le nettoyage et la dsinfection des surfaces en contact
avec les produits, la prvention de la contamination aroporte par la

133
manipulation dans des salles propres, l'utilisation de dlais de contrle des
procds et, le cas chant, des oprations de filtration ;
d) prvention de la confusion entre les flux de produits striles et non striles ;
e) prservation de l'intgrit du produit ;
f) procd de strilisation ;
g) la totalit du systme de qualit, qui englobe la systme d'assurance de strilit,
par exemple, la matrise des changements, la formation, les procdures crites,
les contrles libratoires, l'entretien prventif planifi, l'analyse des modes de
dfaillance, la prvention des erreurs humaines, la validation, l'talonnage, etc.
_________

LD.18 (Sans objet)

________

134
LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE
1. CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE
1.1. Cette Ligne Directrice du guide des bonnes pratiques de fabrication donne des
directives relatives au prlvement et la dtention des chantillons de rfrence des
matires premires, des articles de conditionnement ou des produits finis et des
chantillons modles des produits finis.
1.2. Les exigences spcifiques aux mdicaments exprimentaux usage humain sont
dcrites dans la Ligne Directrice 13 de ce guide.
1.3. Cette annexe contient galement des directives concernant le prlvement des
chantillons modles pour les mdicaments faisant lobjet dimportations ou de
distributions parallles.
2. PRINCIPE
2.1. Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles
analytiques et de conserver un chantillon du produit fini dans son conditionnement
final. Les chantillons peuvent ainsi tre diviss en deux catgories :
Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de
conditionnement ou de produit fini, conserv pour tre analys en tant que de besoin
pendant toute la dure de vie du lot concern. Quand leur stabilit le permet, des
chantillons de rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles
ncessitant un contrle analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui
ne sont pas rests sous le contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du
transport), doivent galement tre conservs.
Echantillon modle : chantillon de produit fini dans son conditionnement final. Il est
conserv pour identification, par exemple de la prsentation, du conditionnement, de
ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de premption, en tant que de
besoin pendant toute la dure de vie du lot concern. Dans des circonstances
exceptionnelles, par exemple dans le cas o de petites quantits de produit sont
conditionnes pour diffrentes destinations, ou dans le cas de produits trs onreux,
cette exigence peut tre satisfaite sans la dtention dchantillons supplmentaires.
Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles de
produits finis se prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de
produits finis dans leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les
chantillons de rfrence et les chantillons modles peuvent tre considrs comme
interchangeables.
2.2. Comme prcis aux points 7 et 8, le site fabricant, le site importateur ou le site
librateur du lot doit conserver des chantillons de rfrence et/ou des chantillons
modles de chaque lot de produit fini. Le site fabricant doit galement conserver un
chantillon de rfrence de chaque lot de matire premire (sauf exception voir point
3.2 ci-dessous) et/ou de chaque lot de produit intermdiaire. Des chantillons de
rfrence de chaque lot darticle de conditionnement primaire et imprim doivent tre
conservs dans chaque site de conditionnement. Les articles de conditionnement
imprims faisant partie des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modle du
produit fini peuvent tre accepts.
2.3. Les chantillons de rfrence et/ou les chantillons modles sont des lments de
traabilit du lot de produit fini ou du lot de matire premire qui peuvent tre
values, par exemple, dans le cadre dune rclamation relative la qualit dun
produit, dune enqute relative la conformit du produit lautorisation de mise sur le
march, ltiquetage ou au conditionnement, ou un signalement de
pharmacovigilance.
2.4. Les enregistrements relatifs la traabilit des chantillons doivent tre conservs et
tenus la disposition des autorits comptentes.

135
3. DURE DE CONSERVATION
3.1. Les chantillons de rfrence et les chantillons modles de chaque lot de produit fini
doivent tre conservs pendant au moins un an aprs la date de premption.
Lchantillon de rfrence doit tre contenu dans son conditionnement primaire ou
dans un conditionnement compos du mme matriau que le conditionnement
primaire dans lequel le produit est mis sur le march (pour les mdicaments
vtrinaires autres que les mdicaments immunologiques, voir aussi lannexe 4,
paragraphes 8 et 9 des bonnes pratiques de fabrication europennes).
3.2. Les chantillons de matires premires (autres que les solvants, les gaz ou leau
utiliss dans les procds de fabrication) doivent tre conservs pendant au moins
deux ans aprs la libration du produit, sauf lorsque la lgislation de lEtat Membre o
a lieu la fabrication exige une priode plus longue. Cette dure peut tre raccourcie si
la dure de stabilit de la matire premire, mentionne dans ses spcifications, est
infrieure. Les articles de conditionnement doivent tre conservs pendant toute la
dure de vie du produit fini concern.
4. TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES
4.1. Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser au
moins deux analyses compltes en conformit avec le dossier dautorisation de mise
sur le march, valu et approuv par les autorits comptentes. Si ncessaire,
chaque srie danalyse sera effectue sur des units de conditionnement non
ouvertes. Toute drogation cette rgle doit tre justifie et approuve par les
autorits comptentes
4.2. Le cas chant, certaines rglementations nationales concernant la taille des
chantillons de rfrence, et si ncessaire, des chantillons modles doivent tre
appliques
4.3. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot de matire premire, de
produit intermdiaire ou de produit fini dont ils sont issus. Dautres chantillons
peuvent galement tre prlevs dans le but de surveiller les tapes les plus critiques
dune production (par exemple le dbut ou la fin dun procd de fabrication).
Lorsquun lot est conditionn en plusieurs oprations distinctes de conditionnement, au
moins un chantillon modle doit tre prlev pour chaque opration de
conditionnement. Toute drogation cette rgle doit tre justifie et valide par les
autorits comptentes.
4.4. Il convient de sassurer que tout le matriel et les quipements ncessaires lanalyse
sont toujours disponibles, ou facilement accessibles, de manire raliser tous les
contrles demands dans les spcifications, jusqu un an aprs la date de premption
du dernier lot fabriqu.
5. CONDITIONS DE CONSERVATION
5.1. La conservation dchantillons de rfrence de produits finis et de substances actives
doit tre ralise en conformit avec les recommandations relatives aux conditions de
stockage des mdicaments et des substances actives
1
.
5.2. Les conditions de conservation doivent tre en conformit avec lautorisation de mise
sur le march (par exemple : stockage rfrigr si ncessaire).
6. CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE
6.1. Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas la mme entit
lgale que celle(s) du (des) responsable(s) de la libration de lot dans lEspace
Economique Europen, la responsabilit du prlvement et de la conservation des
chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles doit tre dfinie par contrat

1
: Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances.

136
crit entre les diffrentes parties, en conformit avec le Chapitre 7 du prsent guide.
Les mmes dispositions sappliquent lorsquune activit de fabrication ou de libration
de lot est ralise sur un tablissement autre que celui responsable de la mise sur le
march dans lEspace Economique Europen : la responsabilit du prlvement et de
la conservation des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles doit tre
dfinie par contrat crit entre les diffrentes parties.
6.2. La personne qualifie qui certifie un lot pour la vente ou lexpdition doit sassurer que
les quantits appropries dchantillons de rfrence et/ou dchantillons modles sont
disponibles dans un dlai raisonnable. Si ncessaire, les modalits daccs doivent
tre dfinies dans un contrat crit.
6.3. Si plusieurs tablissements sont impliqus dans la fabrication dun produit fini,
lexistence de contrats crits doit garantir la matrise du prlvement et du lieu de
dtention des chantillons de rfrence et des chantillons modles.
7. CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS
7.1. Les chantillons de rfrence sont destins lanalyse et, par consquent, doivent tre
mis disposition dun laboratoire possdant des mthodes valides. Au sein de
lEspace Economique Europen, les contrles analytiques des matires premires
doivent tre effectus dans ltablissement assurant leur mise en uvre. Pour les
produits finis fabriqus dans lEspace Economique Europen, les analyses doivent tre
effectues dans ltablissement o ils sont fabriqus.
7.2. Concernant les produits finis fabriqus dans un pays situ hors de lEspace
Economique Europen :
7.2.1. Dans le cas o il existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle (ARM), les
chantillons de rfrence peuvent tre prlevs et stocks dans le site de
fabrication. Ces dispositions doivent tre couvertes par un contrat crit (comme
dcrit au point 6), tabli entre ltablissement importateur en charge de la libration
du lot du produit import et le fabricant situ hors de lEspace Economique
Europen.
7.2.2. Dans le cas o il nexiste aucun Accord de Reconnaissance Mutuelle, les
chantillons de rfrence des mdicaments doivent tre prlevs et conservs
dans un tablissement fabricant autoris, situ dans lEspace Economique
Europen. Les conditions de prlvement de ces chantillons doivent tre dfinies
dans un contrat crit, tabli entre les diffrentes parties concernes. Ces
chantillons devront de prfrence tre conservs dans ltablissement en charge
des contrles aprs importation.
7.2.3. Les chantillons de rfrence des matires premires et des articles de
conditionnement doivent tre conservs sur le site o ils ont t utiliss pour la
fabrication du mdicament.
8. CHANTILLONS MODLES GNRALITS
8.1. Un chantillon modle doit tre reprsentatif du lot de produit fini tel que distribu dans
lEspace Economique Europen. Il peut tre examin afin de vrifier la conformit
dlments, autres que techniques, avec lautorisation de mise sur le march ou la
lgislation europenne. De prfrence, celui-ci doit tre conserv dans ltablissement
o se trouve la personne qualifie qui certifie le lot de produit fini.
8.2. Conformment aux dispositions du point 8.1 ci-dessus, lorsquil existe un Accord de
Reconnaissance Mutuelle (ARM) et que des chantillons de rfrence sont conservs
chez un fabricant situ hors de lEspace Economique Europen (chapitre 7.2.2 ci-
dessus), des chantillons modles doivent tre conservs au sein de lespace
Economique Europen.

137
8.3. Les chantillons modles doivent tre conservs dans les locaux dun tablissement
fabricant autoris, de manire tre rapidement mis disposition des autorits
comptentes.
8.4. Si, au sein de lEspace Economique Europen, plusieurs sites de fabrication sont
impliqus dans la fabrication, limportation, le conditionnement, le contrle ou la
libration de lots de produits, la responsabilit du prlvement et de la conservation
des chantillons modles doit tre dfinie dans un contrat crit entre les parties
concernes.
9. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS
DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE
9.1. Si le conditionnement extrieur na pas t ouvert, seuls les articles de
conditionnement utiliss ncessitent dtre conservs par limportateur ou le
distributeur parallle, compte tenu de labsence ou du faible risque de confusion entre
les produits.
9.2. Si le conditionnement extrieur a t ouvert, par exemple pour remplacer ltui ou la
notice, alors un chantillon modle contenant le produit doit tre prlev pour chaque
opration de conditionnement, compte tenu du risque de confusion entre les produits
durant le procd de re-conditionnement. Il est important de pouvoir identifier
rapidement le responsable, dans le cas dune confusion entre produits (fabricant
dorigine ou importateur parallle), en raison des rpercussions sur un ventuel rappel
de lot.
10. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE
FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT
10.1. Lorsquun tablissement fabricant ferme et que lautorisation de fabrication est
abandonne, abroge ou cesse dexister, il est possible que de nombreux lots de
mdicaments, en cours de validit, fabriqus par ce fabricant, soient encore sur le
march. De manire poursuivre la commercialisation de ces lots, le fabricant doit
tablir des modalits dtailles pour le transfert des chantillons de rfrence et des
chantillons modles (ainsi que la documentation BPF approprie) vers un site de
stockage autoris. Le fabricant doit prouver aux autorits comptentes que les
modalits de stockage sont satisfaisantes, et que les chantillons sont, si ncessaire,
facilement accessibles pour tre analyss.
10.2. Si le fabricant nest pas en situation de prendre les mesures ncessaires, cette
opration peut tre dlgue un autre fabricant. Le titulaire de lautorisation de mise
sur le march (AMM) est responsable dune telle dlgation, ainsi que de la mise
disposition des informations ncessaires aux autorits comptentes. De plus, le
titulaire de lAMM doit consulter les autorits comptentes des Etats Membres dans
lesquels des lots en cours de validit ont t mis sur le march, au sujet de la
pertinence des modalits de stockage des chantillons de rfrence et des
chantillons modles.
10.3. Ces exigences sappliquent aussi dans le cas de la fermeture dun tablissement de
fabrication localis en dehors de lEspace Economique Europen. Dans ce cas,
limportateur a la responsabilit particulire dassurer que les mesures ncessaires ont
t prises et que les autorits comptentes ont t consultes.
________

138
GLOSSAIRE
Les dfinitions donnes ci-dessous s'appliquent aux termes utiliss dans ce guide. Ils
peuvent avoir d'autres significations dans d'autres contextes.
AGENTS BIOLOGIQUES
Microorganismes, y compris les microorganismes obtenus par ingnierie gntique,
cultures de cellules et endoparasites, pathognes ou non.
ARTICLE DE CONDITIONNEMENT
Tout lment utilis lors du conditionnement d'un mdicament, l'exclusion de l'emballage
destin au transport ou l'expdition. Les articles de conditionnement sont appels
primaires ou extrieurs selon qu'ils sont respectivement destins ou non tre en contact
direct avec le mdicament.
ASSURANCE DE LA QUALIT
Voir chapitre 1 (point 1.2.).
BANQUE DE CELLULES
Systme de banque de cellules : dans un systme de banque de cellules, les lots
successifs d'un produit sont fabriqus par culture dans des cellules drives de la mme
banque de cellules primaire. Un certain nombre de rcipients de la banque de cellules
primaire est utilis pour prparer une banque de cellules de travail. Le systme de banque
de cellules est valid un niveau de passage ou pour un nombre de doublements de
population suprieur ce qui est atteint pendant la production de routine.
Banque de cellules primaire : une culture de cellules rpartie en rcipients en une seule
opration, traite de manire assurer l'uniformit et conserve de faon assurer sa
stabilit. Une banque de cellules primaire est habituellement conserve une temprature
gale ou infrieure -70C.
Banque de cellules de travail : une culture de cellules drive de la banque de cellules
primaire et destine tre utilise dans la prparation de cultures cellulaires de production.
BILAN COMPARATIF
Comparaison des quantits de produits rellement obtenues ou utilises aux quantits
thoriques, compte tenu des variations normales.
BIOGNRATEUR
Systme clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et
certaines substances de faon permettre la multiplication de ces agents biologiques ou la
production d'autres substances par ceux-ci. Les biognrateurs sont gnralement quips
de dispositifs destins au rglage, au contrle, au raccordement ainsi qu' l'addition et au
prlvement de matriel.
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
Voir chapitre 1 (point 1.3.).
COMPTE RENDU (ENREGISTREMENT, RELEVE)
Voir chapitre 4.
CONDITIONNEMENT
Toutes les oprations, y compris le remplissage et l'tiquetage, que doit subir un produit
vrac en vue de devenir un produit fini.
Note : le remplissage strile n'est normalement pas considr comme une opration de
conditionnement ; dans ce cas, le flacon rempli mais non encore totalement conditionn est
considr comme le produit vrac.

139
CONFINEMENT
Action visant maintenir un agent biologique ou une autre entit l'intrieur d'un espace
dtermin.
Confinement primaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent
biologique dans l'environnement de travail immdiat. Ce systme repose sur l'utilisation de
rcipients ferms ou de hottes de scurit biologique et de mthodes de travail comportant
des prcautions particulires.
Confinement secondaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent
biologique dans l'environnement extrieur ou dans d'autres zones de travail. Ce systme
repose sur l'utilisation de pices quipes d'un dispositif de traitement de l'air spcialement
conu cet effet, sur l'existence de sas et de strilisateurs pour la sortie du matriel ainsi
que sur des mthodes de travail comportant des prcautions particulires. Dans de
nombreux cas, il complte l'efficacit du confinement primaire.
CONTAMINATION CROISE
Contamination d'un produit par un autre.
CONTRLE DE LA QUALIT
Voir chapitre 1 (point 1.4.).
CONTRLE EN COURS DE FABRICATION
Contrle effectu au cours de la fabrication d'un mdicament en vue de surveiller et si
ncessaire d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit est conforme ses
spcifications. Le contrle de l'environnement ou du matriel peut galement tre considr
comme un lment du contrle en cours de fabrication.
CULTURE DE CELLULES
Rsultat de la croissance in vitro de cellules isoles partir d'un organisme pluricellulaire.
DOSSIER DE CONDITIONNEMENT DE LOT
Voir chapitre 4.
DOSSIER DE FABRICATION DE LOT
Voir chapitre 4.
ETALONNAGE
Ensemble des oprations qui tablissent, sous certaines conditions prcises, la relation
entre les valeurs indiques par un appareil ou un systme de mesure ou encore les valeurs
donnes par une mesure matrielle et les valeurs correspondantes d'un talon.
FABRICANT
Titulaire de l'autorisation de fabrication mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant
publique.
FABRICATION
Toutes les oprations concernant l'achat des matires premires, des articles de
conditionnement, la production, le contrle de la qualit, la libration, le stockage, la
distribution des mdicaments ainsi que les contrles correspondants.
INFECT
Contamin par des agents biologiques trangers et capable de propager l'infection.

140
LOT
Quantit dfinie d'une matire premire, d'un article de conditionnement ou d'un produit
fabriqu en une opration ou en une srie d'oprations, telle qu'elle puisse tre considre
comme homogne.
Note : certains stades de la fabrication, il peut tre ncessaire de diviser un lot en un
certain nombre de sous-lots qui sont ultrieurement rassembls en vue de former un lot
homogne. Lors d'une fabrication en continu, le lot doit correspondre une fraction dfinie
de la production, caractrise par son homognit escompte.
Pour le contrle des produits finis, le lot est dfini de la faon suivante : "pour le contrle du
produit fini, le lot d'une spcialit pharmaceutique est l'ensemble des units d'une forme
pharmaceutique provenant d'une mme masse initiale et ayant t soumis une seule srie
d'oprations de fabrication ou une seule opration de strilisation. Dans le cas d'un
procd de production continu, le lot est l'ensemble des units fabriques dans un laps de
temps dtermin".
LOT DE SEMENCE
Systme de lot de semence : dans un systme de lot de semence les lots successifs d'un
produit sont drivs du mme lot de semence primaire un niveau donn de passage. Un
lot de semence de travail est prpar partir du lot de semence primaire en vue de la
production de routine. Le produit final est driv du lot de semence de travail et le nombre de
passages subis depuis le lot de semence primaire n'est pas suprieur celui utilis pour
prparer le vaccin qui s'est avr satisfaisant en ce qui concerne son innocuit et son
efficacit lors d'essais cliniques. L'origine et l'historique des passages du lot de semence
primaire et du lot de semence de travail sont enregistrs.
Lot de semence primaire : une culture d'un microorganisme rpartie en rcipients en une
seule opration et de manire assurer l'uniformit et la stabilit et prvenir la
contamination. Un lot de semence primaire sous forme liquide est normalement conserv
une temprature gale ou infrieure -70C. Un lot de semence primaire cryodessch est
conserv une temprature reconnue pour assurer sa stabilit.
Lot de semence de travail : une culture d'un microorganisme drive du lot de semence
primaire et destine tre utilise dans la production. Les lots de semence de travail sont
rpartis en rcipients et conservs de la mme manire que celle dcrite pour les lots de
semence primaire.
MATIRE PREMIRE
Toute substance utilise dans la fabrication d'un mdicament, l'exclusion des articles de
conditionnement.
MDICAMENT
On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant
des proprits curatives ou prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi
que toute substance ou composition pouvant tre utilise chez l'homme ou chez l'animal ou
pouvant leur tre administre, en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger
ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique,
immunologique ou mtabolique.
MDICAMENT A BASE DE PLANTES
Mdicament dont les principes actifs sont exclusivement des produits vgtaux ou des
prparations base de produits vgtaux.
MDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE
On entend par "mdicament radiopharmaceutique" tout mdicament qui, lorsqu'il est prt
l'emploi, contient un ou plusieurs radionuclides (isotopes radioactifs) incorpors des fins
mdicales.

141
NUMRO DE LOT
Combinaison caractristique de chiffres ou de lettres ou de chiffres et de lettres qui identifie
spcifiquement un lot.
ORGANISME EXOTIQUE
Agent biologique responsable d'une maladie qui n'existe pas dans un pays ou dans une
rgion gographique donns ou qui fait l'objet, dans ce pays ou cette rgion gographique,
de mesures prophylactiques ou d'un programme d'radication.
PLANTE MDICINALE
Plante utilise en tout ou partie des fins thrapeutiques.
PLANTE A L'TAT BRUT
Plante mdicinale frache ou sche ou parties de celle-ci.
PROCDURE
Description des oprations effectuer, des prcautions prendre ou des mesures
prendre dans un domaine, directement ou indirectement en rapport avec la fabrication des
mdicaments.
PRODUCTION
Toutes les oprations concernant la prparation d'un mdicament, depuis la rception des
matires premires et des articles de conditionnement, en passant par leur traitement et le
conditionnement, jusqu' l'obtention du produit fini.
PRODUIT FINI
Mdicament qui a subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement.
PRODUIT INTERMDIAIRE
Produit partiellement manufactur qui doit encore subir d'autres tapes de fabrication avant
de devenir un produit vrac.
PRODUIT VRAC
Produit qui a subi toutes les tapes de la fabrication l'exclusion du conditionnement final.
QUALIFICATION
Opration destine dmontrer qu'un matriel fonctionne correctement et donne
rellement les rsultats attendus. Le concept de validation est parfois largi pour
comprendre celui de qualification.
QUARANTAINE
Situation des matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac ou finis, isols physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans
l'attente d'une dcision sur leur libration ou leur refus.
RCUPRATION
Introduction, dans un autre lot et un stade dfini de la fabrication, de la totalit ou d'une
partie d'un lot prcdent de qualit requise.
RETOUR
Renvoi d'un mdicament au fabricant ou au distributeur, que le mdicament prsente ou
non un dfaut de fabrication.
RETRAITEMENT
Reprise, un certain stade de la production, de la totalit ou d'une partie d'un lot de produit
de qualit non conforme en vue de lui confrer la qualit requise par une ou plusieurs
oprations supplmentaires.

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SAS
Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes, places entre deux ou plusieurs pices
(par exemple de diffrentes classes d'environnement), afin de matriser le flux d'air entre ces
pices lors des entres et des sorties. Un sas peut tre prvu et utilis soit pour le
personnel, soit pour les produits.
SPCIFICATION
Voir chapitre 4.
STRILIT
La strilit est l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de strilit sont
dcrites dans la pharmacope.
SYSTME
Est utilis dans le sens d'un ensemble structur d'oprations et de techniques interactives
qui sont runies pour former un tout organis.
SYSTME INFORMATIS
Systme comprenant la saisie de donnes, le traitement lectronique et la sortie
d'informations destines tre utilises des fins soit de rapport, soit de contrle
automatique.
VALIDATION
Etablissement de la preuve, en conformit avec les principes de bonnes pratiques de
fabrication, que la mise en uvre ou l'utilisation de tout processus, procdure, matriel,
matire premire, article de conditionnement ou produit, activit ou systme permet
rellement d'atteindre les rsultats escompts (voir aussi "qualification").
ZONE CONTROLE
Zone construite et utilise de manire limiter l'introduction de contaminations ventuelles
(il peut tre appropri d'utiliser une alimentation d'air de classe D), ainsi que les
consquences d'une fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degr de contrle exerc
doit reflter la nature de l'organisme utilis. Cette zone doit, au minimum, tre maintenue en
dpression par rapport son environnement immdiat et permettre une limination efficace
des contaminants de l'air.
ZONE D'ATMOSPHRE CONTROLE
Zone dont le contrle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement
est dfini et qui est construite et utilise de faon rduire l'introduction, la multiplication ou
la persistance de substances contaminantes.
Note : les diffrentes classes d'environnement sont dfinies dans la ligne directrice
particulire pour la fabrication des mdicaments striles.
ZONE DE CONFINEMENT
Zone construite et utilise (et quipe d'un systme appropri de traitement et de filtration
de l'air) de manire viter que l'environnement extrieur ne soit contamin par des agents
biologiques provenant de cette zone.
ZONE DE CONFINEMENT D'ATMOSPHRE CONTROLE
Zone construite et utilise de faon rpondre en mme temps aux exigences d'une zone
d'atmosphre contrle et d'une zone de confinement.
________

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MINISTRE DE LA SANT ET DES SPORTS
DIRECTION DES JOURNAUX OFFICIELS
26, RUE DESAIX - 75727 PARIS CEDEX 15
RENSEIGNEMENTS : TLPHONE : 01 40 58 79 79 - TLCOPIE : 01 45 79 17 84
Bulletin officiel
N
o
2009/9 bis
Fascicule spcial
AGENCE FRANAISE
DE SCURIT SANITAIRE
DES PRODUITS DE SANT
Bonnes pratiques
de fabrication
N
o
2009/9 bis
ISBN 978-2-11-120846-9
-:HSMBLB=WU]Y[^:
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