FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI

Inflamatia este un proces patologic complex care include:

fenomene alterative (distructive)
fenomene reactionale vasculoexudative
fenomene reparatorii
Reprezinta :
un mecanism nespecific de aparare-raspuns a organismului la o agresiune de
origine:
neimunitara fizicac!imica"iologica
imunitara
avind unele elemente comune cu infectia si alergia
reactivitatea structurilor organismului tradusa prin:
cresterea cali"rului si permea"ilitatii vaselor miciscaderea vitezei de circulatie
a singelui (staza)
modificari de !emostaza (coagulare intravasculara)
modificari celulare leucocitare marginatiediapedezamigrarea leucocitelor
(c!emotaxie)fagocitoza
constituirea exudatului inflamator
#lasificarea agentilor etiologici ai inflamatiei
$ microorganisme patogene: "acterii virusuriparaziti
$ agenti fizici: radiatii ionizante si neionizanteenergia electricamodificari "ruste ale
presiunii atmosfericefrigulcalduratraumatismele
$ su"stante c!imice:
exogene: poluanti atmosfericiinsecticideier"icide
endogene: acizi "iliariureeammoniacglucoza
$ reactiile imunologice
$ !ipoxia
%ctiunea directa a agentilor etiologici ai inflamatiei poate afecta vasele micicolagenul
proteinele necolagene interstitiale si celulare ale parenc!imului care suporta agresiunea
declansind eli"erarea si&sau activarea unor mediatori si enzime ceea ce reprezinta
mecanismul de declansare a fenomenelor reactionale'
( parte din agentii etiologici produc si stimularea sistemului imun:
unii agenti cu proprietati imunogene sau de !aptena se cupleaza cu un purtator
si devin antigene complete
unii agenti produc leziuni moderate in tesuturidar aici su"stantele devenite non
self pentru gazda sint antigenice
Raspunsul imun sau autoimun specific pe care il induce acest tip de antigene complica
reactia inflamatorie modificindu-i mecanismul de declansare intensitatea si durata
transformind-o intr-o reactie inflamatorie imunologica si &sau autoimunologica'
)
*ecanismul de declansare a inflamatiei
stimularea terminatiilor nervoase sensitive produce prin reflex de axon cresterea
cali"rului vaselor mici si capilarela care se adauga si cresterea permea"ilitatii vasculare
alterari initiale ale tesutului interstitial si ale celulelor parenc!imatoase colagenul si
proteinele necolagenice interstitiale si celulare eli"erate prin lezari in zona afectatasint
denaturate de activatori locali sau proveniti din plasma sangvina fiind astfel generate o
serie de factori c!emotacticiiar mai tirziu o serie de amplificatori umorali ai
inflamatiei
*odificari locale ce caracterizeaza inflamatia acuta
modificari vasculare cu variatia cali"rului vascular si cresterea consecutive a
de"itului sangvinurmata de modificari structurale la nivelul
microcirculatiei care vor permite proteinelor sa paraseasca
torentul circulator'
modificari celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculatie si acumularea lor in
focarul inflamatorfenomene ce culmineaza cu fagocitoza
producerea de mediatori c!imici
*odificari vasculare
+in modificarile vasculare rezulta semnele locale clasice ale inflamatiei acute descrise
de #elsius (primele ,) si completate cu al cincelea element de -irc!o.:
ru"or / !iperemie
calor / cresterea temperaturii locale
tumor / tumefiere
dolor / durere
function lesa / pierderea functionalitatii

*odificarile vasculare initiale si nespecifice au importanta primordiala in dezvoltarea
procesului inflamator pentru ca:
favorizeaza trecerea din curentul circulator in interstitiu a multor activatori
creeaza conditii pentru migrarea leucocitelor din singele circulant in focarul
inflamator
modificari ale cali"rului vascular :
vasoconstrictie initiala tranzitorie
urmata de
dilatatie arterio-capilara cu cresterea numarului de capilare active si de"itului
sangvin de 0 )1 ori
2
%ceasta faza de !iperemie active poate dura pina la 2, ore'
modificari ale vitezei de circulatie a singelui : dupa vasodilatatia activa cu de"it sangvin
mult crescut urmeaza o faza de scadere a vitezei de circulatie a singelui pina la stazacu
urmatoarele consecinte:
favorizarea coagularii intravasculare
constituirea exudatului inflamator
facilitarea marginarii leucocitelor la endoteliul vascular
generarea unei stari de !ipoxie care se accentueaza progresiv si pertur"a
meta"olismul celular
3rin acumularea unor produsi locali de cata"olism si "locarea sectorului venos al
microcirculatiei se induc leziuni in endoteliul vascularcare vor mari permea"ilitatea
vasculara'
cresterea permea"ilitatii vaselor mici :
determinata de urmatoarele mecanisme:
contractia celulelor endoteliale 4 !istamine"radi5ininaleucotriene
retractia 6onctiunilor intercelulare 4 789I:-)
lezarea directa a endoteliului 4 arsuriinfectiiagenti termiciradiatii ;&<-
toxine "acteriene
lezarea endoteliului dependenta de leucocite 4 =R(enzime proteolitice
cresterea diapedezei 4 factorul de crestere a endoteliului vascular (->?9)
cu urmatoarele consecinte:
acumularea in interstitiu :
$ initial a transudatului / ultrafiltrat plasmatic cu continut proteic scazut
$ si apoi a exudatului / ultrafiltrat plasmatic "ogat in proteine care poate
contine c!iar celule
aparitia edemului / acumularea de apa si ioni in tesutul extravascular ca urmare
a scaderii presiunii coloid osmotice intravasculare prin
exudarea proteinelor
*odificari celulare
7rasatura !istologica patognomonica a inflamatiei este infiltratul leucocitar'
in etapele initiale si in special cind agentul etiologic este "acterian celula predominanta
este granulocitul neutrofil
in etapele ulterioare si in timpul rezolutiei fenomenului inflamator predomina celulele
mononucleate'
%m"ele tipuri de fagocite provin din single circulant dupa ce au aderat la peretele
vascular si au trecut prin endoteliul acestuia in compartimentul tisular'
%ctivitatea acestor fagocite este complexa:
fagociteaza si degradeaza in vacuola fagocitara agentul etiologic si resturile
necrotice ale procesului inflamator
eli"ereaza extracelular enzime proteolitice din lizozomii activati alterind secundar
@
zona inflamata
genereaza produsi "ioactivi (=R(icosanoide) care daca nu sint dezactivati
altereaza la rindul lor structurile din mediu prelungind inflamatia
3rincipalele evenimente celulare implicate in procesul inflamator sint:
extravazarea leucocitelor din lumenul vascular in spatiul extravascular care presupune:
marginatia si rularea
in mod normal leucocitele si eritrocitele sint dispuse in vasele sangvine coaxial
(central) lasind intre ele si peretele vascular un strat de plasma saraca in celule
in inflamatie ca urmare a modificarii dinamicii sangvine localeleucocitele
parasesc coloana centrala indreptindu-se spre periferie / marginatie
ulterior acestea tapeteaza peretele vascular'
aderarea si diapedeza / transmigrarea
dupa rulare (rostogolire) leucocitele adera strins la endoteliul vascularapoi se
insinueaza printre celulele endotelialetraverseaza mem"rane "azala / diapedeza
si a6ung in spatial extravascular
aderarea leucocitara este mediate esential de moleculele de adeziune situate pe
suprafata celulelor endoteliale si leucocitare
mem"rana "azala traversata de leucocite este degradata ca urmare a secretiei si
eli"erarii colagenazelor
diapedeza leucocitelor are loc predominant in venulele sistemului vascular
sistemic si in capilarele pulmonare
migrarea in interstitiu impotriva unui gradient c!imic / c!emotaxie
dupa extravazare leucocitele migreaza spre focarul inflamator impotiva unui
gradient de concentratie c!imic
agentii c!emotactici se cupleaza cu receptorii specifici de pe suprafata leucocitelor
scopul final fiind cresterea ionilor de calciu la nivel intracelularA cresterea
ionilor de calciu in citosol :
$ prin eli"erarea din depozit
$ prin cresterea influxului extracelular
constituie factorul trigger (declansator) al deplasarii leucocitare
leucocitele se deplaseaza prin emiterea de pseudopodecare se ancoreaza in
matricea extracelulara si care apoi trag restul celulei Adirectia deplasarii este
dictata de densitatea receptorilor pentru c!emoatractant de pe o anumita parte a
celulei
factorii c!emotactici contri"uie de asemenea la activarea leucocitelor prin:
$ formarea produsilor acidului ara!idonic din fosfolipide
$ degranularea urmata de eli"erarea enzimelor lizozomale care amplifica
stresul oxidative
$ modularea numarului si afinitatii moleculelor de adeziune leucociatara
,
fagocitoza si degranularea
9agocitoza este un proces active care consuma energie si se realizeaza in trei etape
interconectate:
recunoasterea si atasarea particulei la leucocitul fagocitant
recunoasterea si atasarea celor mai multe microorganisme este favorizata de
opsonizare (opsonein / a pregati pentru mincare)
cele mai importante opsonine sint: Ig ? si fragmentul #
@"
al complementului
acestea se aseaza pe suprafata "acteriilor in asa fel incit regiunea prin care se
leaga la receptori numita regiunea 9
c
este expusa spre exterior'Receptorii 9c
din mem"rane plasmatica a fagocitelor interactioneaza cu anticorpii legind
cele 2 suprafete mem"ranare printr-un mecanism de tip fermoar ce face
posi"ila fagocitoza'
activarea fagocitozei par sa determine si "radi5inina!istaminapB-ul
mediului'
inglo"area si formarea vacuolelor fagocitare
dupa opsonizarea adecvata a Corg' si fixarea de fagocit prin punti opsonice
se
emit pseudopode care inc!ed germenele intr-o veziculaAvezicula internalizata
se numeste fagozom Aacesta este impins spre centrul fagocitului'*em"rana
vacuolei fuzioneaza cu mem"rane granulelor lizozomale astfel incit
materialul fagocitat este supus actiunii enzimelor !idrolitice lizozomale
distrugerea sau degradarea materialului ingerat (prin 2 categorii de mecanisme
litice)
oxigen independente:
$ prin enzime litice :
lizozim : are capacitatea de a !idroliza extracelular peretele celular al
germenilorperete ce contine acid muranicAgermenii devin
astfel sensi"ili la socul osmotic
lactoferin
D3I / proteina cationica capa"ila sa altereze permea"ilitatea
"acteriilor
$ prin pB acid : reactia optimala pentru activitatea fagocitara maxima se
situeaza la un pB E-F
oxigen dependente:
$ necesita un meta"olism celular puternic aero"cu sisteme enzimatice si
sisteme de control antioxidative
$ se produc R:( :
- radicalul !idroxil / cel mai puternic "actericid cunoscut
- superoxid / puternic c!emotactic
G
7ul"urarile celulare implicate in fagocitoza pot fi:
morfologice : cantitative & calitative ("oli inflamtorii cornice)
functionale prin alterarea :
c!emotactismului dermatiteeczemadia"etcirozapoliartrita reumatoida "oala
Bodg5in
aderenteidiapedezeimotilitatii post!emodializasoc endotoxinicpancreatita
fagocitozei :
$ deficit de recunoastere si legare de fagocit sarcina
$ defecte in procesul de ingestie infectii cu pseudomonasaspirina
indometacin
$ defecte ale mecanismelor de distrugere deficit de : lactoferincatalaza
vitamina >
cantitative neutropenie
*ediatia c!imica a inflamatiei
7rasaturile comune ale mediatorilor c!imici ai inflamatiei:
pot fi plasmatici si&sau locali produsi de celulele din focarul inflamator:
H mediatori celulari preformati si stocati in granulele secretorii:
$ !istamina mastocite"azofileplac!ete
$ serotonina plac!etemastocite
$ enzime lizozomale 3*8macrofage
H mediatori celulari sintetizati Ide novoJ(ca raspuns la actiunea unor stimuli)
$ prostaglandine toate leucociteleplac!eteendoteliu
$ leucotriene toate leucocitele
$ factorul de activare plac!etara toate leucociteleendoteliul
$ specii reactive de oxigen toate leucocitele
$ 8( macrofageendoteliu
$ cito5ine limfocitemacrofageendoteliu
H mediatori plasmatici (ficatul / sursa ma6ora)
$ factorul ;II / B%?>*%8
$ sistemul complement
mediatorii plasmatici sint prezenti su" forma de precursori inactivi care pentru a putea
participa la inflamatie tre"uie activatide o"icei prin cliva6 proteolitic'
cei mai multi mediatori isi exercita efectul prin cuplare cu receptori specificiAexista si
mediatori care prezinta activitati enzimatice si &sau toxice directe (enzimele lizozomale)
mediatorii pot actiona asupra celulelor tinta care secundar eli"ereaza molecule efectoare
functia mediatorilor este foarte strict reglataAodata eli"eraticei mai multi mediatori sint:
rapid inactivati de enzime
eliminati
degradati
E
*ediatori celulari preformati si stocati in granulele secretorii
*ediator #aracteristici
Bistamina se formeaza prin decar"oxilarea !istidinei (aa) su" influenta !istidin-decar"oxilazei
in organism exista :
$ in mastocite si "azofile ( / rezervele principale) stocata in granule legata prin forte electrostatice de
!eparina (care o prote6eaza contra degradarii de catre !istaminaza)
$ non Kmastocitar localizata in epidermamucoasa gastro-intestinala=8#
rezerva este gata de a fi eli"erata imediat ce survine un stimul:
$ agresiuni fizice (traumatismearsuri)
$ reactii imune care implica cuplarea Ig > la portiunea 9c a receptorilor situati pe mastocite
$ fragmentele #@a si #G" ale complementului (anafilatoxine)
$ neuropeptide (su"stanta 3)
$ cito5ine (I:-)I:-F)
in procesul inflamator !istamina este principalul mediator al fazei timpurii si determina
urmatoarele efecte:
$ dilatare arteriolara
$ cresterea permea"ilitatii vasculare
$ contractia endoteliului venular
$ largeste 6onctiunile intercelulare endoteliale
=erotonina mediator secundar al inflamatiei :
$ eli"erat din mastocitetrom"ocitecreiercelule enterocromafine
$ cu urmatoarele efecte:
H potenteaza actiunea algogena a "radi5ininei
H creste permea"ilitatea capilara prin constrictie venulara
L
H stimuleaza marginatia leucocitara
H activeaza procesele de cicatrizare
>nzime
lizozomale
neutrofilele contin la nivel lizozomal o parte dintre mediatorii inflamatiei acute: lizozimproteinaze
neutre (elastazacolagenazagelatinazaactivator de complementactivator de plasminogen)!idrolaze
acide ( fosfolipaza %2 glucuronidazamanozidaza)alte su"stante(condroitin-,-sulfat!istaminaza)
eli"erarea acestor mediatori de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe cai:
$ moarte celulara
$ in timpul digestiei intracelulare
$ endocitoza
proteinele cationice exercita numeroase efecte "iologice:
$ degranulare mastocitara
$ cresterea permea"ilitatii vasculare
$ efect c!emotactic pentru mastocite
$ imo"ilizeaza neutrofilele la locul inflamatiei

*ediatori celulari sintetizati Ide novoJ
*ediator #aracteristici
=pecii reactive
de oxigen
=R(
molecule &fragmente de molecule derivate de la oxigen
caracterizate de :
$ reactivitate c!imica foarte mare
$ durata scurta de viata
$ contin unul sau mai multi electroni neperec!e
$ pot fi neutre sau incarcate M &-
F
clasificate astfel:
$ specii radicalare (R:( propriu zisi): radicalul anion superoxidradicalul !idroxilradicalul peroxil
$ molecule puternic reactive : oxigenul singletperoxidul de !idrogenmonoxidul si dioxidul de azot
mecanism de formare & surse :
$ endogene:
H respiratia mitocondriala
H procese oxidative la nivelul peroxizomilor
H fagocitoza
H procese inflamatorii
H peroxidarea lipidelor nesaturate
$ exogene:
H radiatii <- si Roentgen
H fum de tigara poluare atmosferica
H alimentatie nerationala
H munca fizica grea
H medicamente: citostaticeestrogeni naturali si de sintezalaxative antrac!inonice
paracetamol"enzodiazepine metronidazolcloramfenicol
inactivate :
$ enzimatic : superoxid-dismutaza (=(+)catalaza (#%7)glutation-peroxidaza (?3x )
$ neenzimatic: glutationvitaminele %>#coenzima N)1 seleniulacidul lipoicfitomenadiona
implicate in urmatoarele procese:
$ lezarea celulelor endoteliale
$ oxidarea :+: celule spuma placi de aterom
$ cresterea permea"ilitatii vasculare
$ peroxidarea lipidelorlipoproteinelorproteinelor acizilor nucleici(%8+-ul suporta zilnic )1'111
O
de atacuri din partea =R()
$ lezarea altor celule (celule tumoraleeritrocite)
$ vasodilatatie si mesager celular (8()
9actorul de
activare
plac!etara
(3%9)
mediator derivat din fosfolipideprodus de numeroase celule : "azofileneutrofilemonocitecelule
endoteliale
mecanism de actiune :
direct pe celulele tinta
indirect prin stimularea unor mediatori : 3?:7
determina:
$ agregarea plac!etelor si eli"erarea factorilor inclusi in acestea
$ cresterea permea"ilitatii vasculare
$ c!emotaxieaderarea si agregarea leucocitelor
$ modificari !emodinamice sistemice
8( produs de endoteliumacrofage si alte celuleAare un timp de in6umatatire de ordinul secundelor ataca
doar celulele aflate in apropierea sursei de 8(
este sintetizat pornind de la :-argininaoxigen molecular8+%3B cu a6utorul enzimei oxid-nitric-
sintetaza care exista in trei forme:
$ tip I nc 8(= prezenta la nivel neuronal si stimulata de cresterea #a
2M
intracelular
$ tip II i8(= prezenta la nivelul a numeroase celule :!epatocitefi"ra miocardicaepiteliu respirator
epiteliul celulelor musculare netedemacrofage
activarea sa este : - independenta de #a
2M

- determinata de cito5ine (Il-))789-P lipopoliza!aridul prezent
in peretele celular al "acteriilor gram negativ
$ tip III ec 8(= se gaseste in special la nivelul endoteliului Aactivitatea sa depinde de prezenta
#a
2M
intracelular cu efect de potentare
)1
#ito5ine polipeptide produse de numeroase celulein special limfocite si macrofage activate
sint implicate in raspunsul imun celular si procesul inflamator (Il-)I:-F789)
efectele lor se realizeaza pe trei cai:
$ efect autocrin actioneaza pe celulele care le produc
$ efect paracrin actioneaza pe celulele din vecinatate (noduli limfaticispatiile articulare)
$ efect endocrin actioneaza la nivel sistemic
in inflamatie efectele cele mai importante se realizeaza prin actiunea la nivelul celulelor endoteliale si
fi"ro"lastelor
principalele efecte ale I:-) si 789 sint:
$ efecte sistemice: fe"rasomnolentascaderea apetitului sinteza proteinelor de faza acutaefecte
!emodinamice (soc)neutrofilie
$ efecte la nivelul endoteliului:
creste adezivitatea celulara
creste sinteza de 3?I2
activitate procoagulanta
scade eli"erarea de anticoagulanti
$ efecte la nivelul fi"ro"lastelor:
accentueaza proliferarea
creste sinteza de colagen
activeaza colagenaza
activeaza proteazele
creste sinteza de 3?>
$ efecte pe leucocite : creste secretia de cito5ine I:-EIl-)

))
*ediatori plasmatici
*ediator #aracteristici
9actorul ;II %ctiveaza sistemul :
$ 5ininelor cu urmatoarele efecte:
dilatarea vaselor mici si a celor cere"rale
cresterea permea"ilitatii capilare
sint algogene impreuna cu serotonona
$ coagulant :
transformarea protrom"inei in trom"ina care stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliu
transformarea fi"rinogenului in fi"rina care impreuna cu produsii sai de degradare reprezinta
factori c!emotactici puternici pentru polimorfonuclearecrescind si permea"ilitatea vasculara
$ fi"rinelor
=istemul
complement
proteine plasmatice cu rol in inflamatie si imunitate (genereaza un complex de atac mem"ranar care
realizeaza IgauriJ in structurile mem"ranare ale micro"ilor)
prezinta urmatoarele efecte:
$ vasculare:
creste permea"ilitatea vasculara
vasodilatatie prin eli"erarea de !istamina
activeaza G-:( in neutrofile si monocite
$ activareaaderarea si c!emotaxia leucocitara efect c!emotactic pentru neutrofilemonocite
eozinofile"azofile
$ fagocitoza:
actioneaza ca opsonine
stimuleaza fagocitoza in cazul celulelor care exprima pe suprafata lor receptorul #@"
)2
>volutia inflamatiei
Rezolutie completa:
atunci cind leziunea este limitata cind cantitatea de tesut distrusa este mica si cind
tesutul lezat are capacitatea de regenerare evolutia este catre regenerare completa
!istologica si functionala
acest tip de evolutie implica neutralizarea mediatorilor c!imici cu refacerea
permea"ilitatii vasculare si oprirea migrarii leucocitelor
efectul com"inat la macrofagelor si drena6ul limfatic determina disparitia edemului
inflamatora celulelor inflamatorii
vindecarea propriu-zisa incepe din stadiile precoce de evolutie ale inflamatiei acute
ea se intersecteaza cu fenomenele lezionale pe care incepe sa le su"stituie inca de la
inceputul fazei de asanare a focarului inflamator
se disting :
$ vindecarea anatomica (restitutio ad integrum) este varianta spre care evolueaza
de o"icei inflamatiile localizate la nivelul mucoaselor si epiteliior de acoperire
cele produse de agenti etiologici cu patogenitate redusa si cei care provoaca
fenomene lezionale moderate
$ vindecarea prin cicatrizare K apare cind inflamatia este prezenta in tesuturi
lipsite de capacitatea de regenerare sau cind leziunea intereseaza o zona relativ
intinsaAin plus incapacitatea resor"tiei complete a exudatului inflamator
determina organizarea acestuia cu formarea unui tesut fi"ros'
>volutia spre cronicizare - este conditionata de:
structuta antigenica a agentului inflamator
formarea in cursul procesului inflamator de autoimunogene
formarea de complexe imune toxice
persistenta fenomenelor de autointretinere
)@