Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad Ciencias Mdicas

Fase II, Farmacologa Mdica
Doctora Mnica Rosales Salan


























HOJA DE TRABAJO No. 4
AINES














D4
Lesly Odeliz Martnez Velsquez










INTRODUCCION

Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de
agentes de estructura qumica diferente que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de
prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Estas drogas comparten
acciones farmacolgicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del
grupo y es la droga con la cual los diferentes agentes son comparados. Gracias a esto tambin
son llamadas drogas Tipo Aspirina. Este tipo de frmacos inhibe a la ciclooxigenasa, la cual
es la responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la
produccin de fiebre, dolor e inflamacin.

En farmacologa existen dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: Los
antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los ms potentes antiinflamatorios y
Los analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina.

Las drogas tipo aspirina son los agentes ms vendidos en el mundo, son muy comnmente
utilizadas por prescripcin o automedicacin. Se expenden toneladas por ao. Existe una alta
prevalencia de enfermedades reumticas en el mundo. Aproximadamente un 8% de la
poblacin tiene un sndrome reumtico como mnimo una vez en la vida. Sin embargo se sabe
poco sobre cuales AINEs son realmente necesarios para un ptimo tratamiento de estas
afecciones.































OBJETIVOS

Reconocer los diferentes efectos que pueden provocar los AINES, as como conocer
cmo actan de manera especfica en COX2 e inespecfica para COX 1 y COX 2.

Conocer las complicaciones que se pueden obtener de la sinergia medicamentosa
entre AINES e IECAS.


Identificar los efectos adversos del uso inadecuado y prolongado de los AINES.






































JUSTIFICACION

El uso indiscriminado de AINES sin prescripcin es comn dentro de la poblacin gracias a
su disponibilidad dentro del mercado y a su alta distribucin dentro de establecimientos a lo
largo de todo el territorio nacional, siendo de alguna manera subestimada su toxicidad y
sinergia farmacolgica, desencadenando esto un uso desmedido e irresponsable de estos
medicamentos, lo que conlleva al aparecimiento de complicaciones que son prevenibles y
evitables. Es por ello fundamental tener amplio conocimiento para identificar y tratar este
tipo de complicaciones, las cuales generalmente son ms prevalentes en la poblacin infantil,
as tambin en personas que utilizan por tiempo prolongado esta clase de drogas, por el
padecimiento de enfermedades crnicas.





















ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE)

Se utilizan a diario por millones de personas. Desde el siglo pasado la aspirina se usa como
analgsico y antipirtico, su efecto antiinflamatorio es de conocimiento ms reciente. Desde
1950 se han producido numerosos otros AINE que han sido drogas muy tiles para los
enfermos con artritis, junto con otras medidas como las no farmacolgicas: control de peso,
acondicionamiento aerbico, ejercicios para reforzar la musculatura o disminuir los ejercicios
con carga de peso. Sin embargo no ha sido demostrado que los AINE puedan impedir la
aparicin de erosiones articulares, retarden la aparicin de osteofitos ni protejan al cartlago
de dao mecnico. Puesto que son drogas de alto riesgo potencial en el uso crnico, si lo que
se quiere obtener es el efecto analgsico del AINE, es mejor indicar un analgsico
predominante como el paracetamol cuya toxicidad gstrica o renal es muchsimo menor.

MECANISMO DE ACCIN

Efecto sobre los mediadores solubles de inflamacin
La activacin de la fosfolipasa A2 genera cido araquidnico a partir de fosfolpidos de la
membrana celular. El cido araquidnico es metabolizado posteriormente por ciclooxigenasas
y lipooxigenasas generando tromboxanos y prostaciclinas por un lado y leucotrienos por otro.
Los AINE ejercen su efecto, la mayora de las veces, bloqueando algunas etapas en esas vas
metablicas de modo de disminuir la sntesis de eicosanoides. Algunos AINEs inhiben
selectivamente a una y otros AINEs a otra de las 2 formas que posee la enzima ciclooxigenasa :
COX-1 y COX-2.

COX-1 y COX-2 : Estas enzimas son codificadas por genes distintos. Las dos formas poseen una
homologa de un 60% en la secuencia de aa que importa para la catlisis del c. araquidnico.
Las diferencias mayores entre COX 1 y COX 2 se encuentran en la regulacin y en la expresin
enzimtica. La COX 1 se expresa en la mayora de los tejidos de forma constitutiva, pero es
variable. La COX 2 en cambio es indetectable en condiciones normales pero su expresin est
aumentada en los estados de inflamacin o se puede inducir experimentalmente con
estmulos mitognicos. En los fibroblastos la expresin de COX-2 es inducida por factores de
crecimiento, steres de forbol e IL-1 y en los monocito-macrfago las endotoxinas estimulan
la expresin de COX 2.

Ejemplos de AINEs que inhiben de forma preferente a COX-1 a COX-2 son:
Inhibicin Selectiva de COX-1: Piroxicam e Indometacina
Inhibicin Selectiva de COX-2: Diclofenaco, Nimesulida, Meloxican, Celecoxib, Rofecoxib.


Biodisponibilidad

Los AINE, cidos orgnicos dbiles, son absorbidos casi por completo por va oral y sobre el
95% se une a albmina. El proceso de saturacin se encuentra entre los rangos de dosis de los
AINE. Los aumentos en las dosis o una disminucin de la albmina plasmtica pueden llevar a
un aumento en la fraccin libre de la droga con mayor riesgo de toxicidad; situacin que se
observa en pacientes ancianos, con hipoalbuminemia o crnicamente enfermos.
Metabolismo
Todos son metabolizados por el hgado y se excretan por el rin. Se debe prescribir AINE con
precauciones si hay alteracin heptica o renal. Algunos son ms solubles en lpidos como la
indometacina y penetran al sistema nervioso central donde producen disfuncin (cefalea,
trastornos del nimo y de la percepcin).

Vida media plasmtica

Es muy variable. El piroxicam tiene la ms larga, 57 a 22 horas y el diclofenaco la ms corta
1,1 a 0,2 horas.

TOXICIDAD
Gastrointestinal:
Las prostaglandinas (PG) son crticas para mantener la fisiologa gastrointestinal normal. La
deplecin de PG local y sistmica por los AINE se asocia con varios trastornos
gastrointestinales:
Esofagitis.
Gastritis.
Erosiones mucosas.
lcera pptica.
Perforacin.
Hemorragia gastrointestinal.
Constriccin esofgica.
Alteraciones en la permeabilidad del intestino.

Existe controversia sobre la magnitud del problema. Lo ms frecuente es el desarrollo de
lesiones ulcerosas cerca del ploro y del antro, a veces asintomticas. Conviene recordar los
factores de riesgo para la presencia de toxicidad gastrointestinal: Edad mayor a 60 aos,
Antecedente de lcera pptica, Uso anterior de terapias antiulcerosas, el uso concomitante de
AINE y de esteroides. La gran ventaja de los inhibidores selectivos de la enzima COX-2
celecoxib y rofecoxib es que tienen menos efectos adversos gastrointestinales, especialmente
menor frecuencia de hemorragias del tubo digestivo alto. Pero s producen alergia y retencin
de lquidos, por lo que no se deben indicar en pacientes con insuficiencia renal.

Renal:
Las PG y prostaciclinas son importantes para la mantencin del flujo plasmtico intrarrenal, la
tasa de filtracin glomerular y el transporte tubular. La inhibicin de las PG por AINE altera la
funcin renal. Algunas formas de dao son:
Disminucin de la filtracin glomerular que puede llegar a la insuficiencia renal y
azotemia. Se observa ms frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardaca,
insuficiencia renal establecida (diabetes, hipertensin, ateroesclerosis) o en enfermos
con hipovolemia o hipoalbuminemia. En general la disminucin del clearence es
reversible.
Nefritis intersticial con sindrome nefrtico: proteinuria, hematuria y piuria.
Hiperkalemia
Retencin de sodio
Hiponatremia
Los AINE dificultan el tratamiento de la hipertensin arterial
Otras toxicidades: cutnea, interfieren con los anticoagulantes, heptica, broncoespasmo, etc.

INDICACIN DE UN AINE
Hay un gran nmero disponible en el mercado. Todos los AINE son igualmente efectivos, pero
difieren en las dosis y en la toxicidad. Los AINE tienen actividad analgsica, antipirtica y
antiinflamatoria. Uno de los mecanismos de accin ms importante es la inhibicin de la
sntesis de PG por inhibicin de la ciclooxigenasa. Una eleccin posible es el uso preferente de
inhibidores selectivos de la COX-2 que seran menos txicos que los inhibidores de la COX-1,
los que adems de su efecto antiinflamatorio suprimen los efectos fisiolgicos dependientes
de PG.

El cido acetil saliclico (Aspirina) ha probado ser muy til en clnica. Sus niveles sanguneos
se miden en numerosos laboratorios, se puede usar en nios o durante el embarazo y el costo
es bajo, por lo que ha sido el medicamento de eleccin por muchos aos en nios con
enfermedad reumtica y enfermedad de Kawasaki, y naturalmente en embarazadas.

La causa de abandono de tratamiento ms frecuente de cualquier AINE es la intolerancia
gastrointestinal. En artritis reumatodea juvenil y en LEG se ha descrito hepatoxicidad con
aspirina y otros AINE. Una toxicidad muy grave es el Sndrome de Reye que es una
encefalopata con hgado graso. Estas drogas tambin inhiben la agregacin plaquetaria.

Los AINE no son drogas inocuas, se las debe prescribir cuidadosamente en enfermos con alto
riesgo, que son los que tienen enfermedad renal o heptica o usan diurticos o se encuentran
en insuficiencia cardaca descompensada o son ancianos. Adems es aconsejable evaluar las
siguientes condiciones: - Presin arterial normal o tratamiento antihipertensivo adecuado; -
Antecedentes de lcera pptica o de haber usado terapia antiulcerosa; - No recibir
tratamiento con esteroides en dosis superiores a 7,5 mg da, otros AINE o anticoagulantes; -
No estar embarazada.



ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES Y RANGOS DE DOSIS RECOMENDADOS EN
ADULTOS SEGN CLASES QUMICAS
Clase qumica Droga Dosis diaria
(mg)
Vida _
plasma(horas)

cidos
carboxlicos
Acetil saliclico 1.300-4.000 4-15
Salsalato 1.500-3.000 4-15
Diflunisal 500-1.500 7-15
cidos
propinicos
Ibuprofeno 1.200-3.200 2
Naproxen 500-1.000 13
Ketoprofen 150-300 2
Flurbiprofen 200-300 3-9

cidos acticos Indometacina 75-150 3-11
Sulindaco 300-400 16
Diclofenaco 100-200 1-2
Etodolaco 600-1200 2-4
Ketorolaco 20-40 2
cidos
fenmicos
Mefenmico 500-1.000 2
Meclofenmico 200-400 2-3

cidos
enlicos
Fenilbutazona 200-600 40-80
Piroxicam 10-20 30-86
Tenoxicam 20 30-90
Meloxicam

Naftilkanonas Nabumetona 500-1.000 19-30

Sulfonanilida Nimesulide 100-200 12

Coxib Celecoxib 200-400 11
Rofecoxib 12,5-25 10-17

Analgsicos puros de uso frecuente en reumatologa:
Dipirona, Paracetamol, Tramadol.



























CASO

Paciente de 65 aos quien por hipertensin arterial toma captopril 25 mg/da con lo cual est
controlado. 8 das antes de su ingreso a emergencia por un dolor articular se automedic con
Diclofenaco 100 mg cada 12 horas. 24 horas antes de su ingreso presenta cefalea y disnea. A su
ingreso a la emergencia el paciente luce diafortico con presin arterial de 200/120. La
creatinina fue cuantificada en 4 mg/dl y el nitrgeno de urea en 50 mg/dl

Interacciones farmacolgicas de los AINES con medicamentos utilizados en el tratamiento
de la hipertensin arterial
Medicamentos como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), pueden inducir incremento
de la presin arterial y disminuir el efecto de los antihipertensivos.

Los AINE pueden incrementar las cifras tensionales y disminuir el efecto de los
antihipertensivos provocando un mal control tensional. Este efecto se ha atribuido a la
disminucin del flujo renal y de la filtracin glomerular y a la retencin de sodio que producen
los AINE. Hay diferencias para los distintos frmacos del grupo cuyo mecanismo no est claro.
Se han descrito interacciones con AINE para los diurticos, los bloqueadores beta y los IECA;
no parecen afectar a los antagonistas del calcio. Hay informacin contradictoria respecto a los
ARA II. Y, aunque algunos AINE pueden reducir el efecto de losartn, otros frmacos del grupo
parecen libres de la interaccin. Se ha observado tambin una disminucin del efecto de
algunos antihipertensivos con la administracin conjunta de aspirina, incluso a dosis anti
agregante. La interaccin entre AINE y antihipertensivos es de tipo farmacodinmico, ya que
su produccin est relacionada con el mecanismo de accin y no con las caractersticas
farmacocinticas.


Concepto de inhibicin de COX1 y COX2
Existen dos isoformas de esta enzima: la COX -1 y la COX -2. La COX 1 se expresa en la
mayora de los tejidos (mucosa gstrica, plaquetas y riones) y es responsable de la sntesis
de prostaglandinas (PG) con funcin protectora de la mucosa gastrica (citoprotectoras), y
que regulan la funcin renal y la actividad plaquetaria.

La COX -2 ( principal isoenzima asociada a la inflamacin) se expresa en menos tejidos en
condiciones normales (sistema nervioso central, rin y aparato reproductor), pero es
inducida en respuesta a estmulos inflamatorios en macrfagos, monocitos y clulas
endoteliales, donde se generan PG que median el dolor y la inflamacin, estas PG
probablemente juegan un papel en rinn, cerebro fisiologa de la reproduccin, desarrollo
del embrin y reparacn de tejidos.

Se postula que la inhibicin de la COX 1 sera la responsable de los efectos adversos de
los AINEs clsicos sobre la mucosa gastrointestinal, mientras que sus beneficios
teraputicos dependeran de la inhibicin de la COX 2.

La principal consecuencia de los frmacos que acten selectivamente inhibiendo la COX
2 sera que, consiguiendo la misma eficacia antiinflamatoria se reduciran los efectos
secundarios derivados de inhibor la COX 1. No obstante juega un papel importante en
diversos rganos, por lo que su inhibicin podra producir efectos tpicos de AINEs
clsicos como alteraciones de la funcin de la funcin renal y del metabolismo
hidroelectroltico. Los AINEs clsicos inhiben tanto la OCX 1 como la COX 2, motivo
por el que la investigacin en AInEs va encaminada haca la obtencin de frmacos con
mayor selectividad por la inhibicin de la COX 2 intentando que sea mnima o nula sobre
la COX 1, as por ejemplo etodolac y meloxicam inhiben la COX 2, 50 veces ms que
la COX 1 a dosis teraputicas. Rofecoxib y celecoxib inhiben selectivamente la COX 2.





Efectos adversos de los AINES
Efectos gastrointestinales
Dispepsia, pirosis, diarrea, estreimiento, enfermedades ulcerosas.

Efectos renales
Frecuente: disminucin del aclaramiento de creatinina
Infrecuente: alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hiperpotasemia), retencin
urinaria, edema, hipertensin, fallo renal crnico, sndrome nefrtico, nefritis aguda
intestinal, papilitis necrosante y nefropata analgsica.

Efectos hepticos
Frecuente: Toxicidad hepatocelular reversible
Infrecuente: fallo heptico

Efectos hematolgicos
Frecuentes: sobre la coagulacin (antiagregantes plaquetarios)
Infrecuentes: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplsica

Reacciones de hipersensibilidad
Rash cutneo, asma, reacciones anafilcticas

Efectos sobre el sistema nervioso central
Cefaleas, estado confusional.

























































CONCLUSIONES

Antes de iniciar el tratamiento con AINEs se debe considerar el empleo de alternativas
no farmacolgicas.

Los inhibidores selectivos de la COX 2, son tan eficaces como otros AINEs en el alivio
sintomtico en el tratamiento de artrosis y de la Artritis Reumatoide.

Es necesario evaluar efectos adversos que pudieran derivarse de la inhibicin
prolongada de la COX 2 sobre otros rganos, as como se debe evaluar el balance
coste / eficacia, al iniciar la utilizacin de los mismos.



































RECOMENDACIONES

Supervisar cualquier interaccin farmacolgica en aquellas personas que utilicen
cualquier tratamiento Antihipertensivo, as como mantener especial control de la
presin.

Es de vital importancia que los pacientes comprendan los riesgos que y
complicaciones que pueden suscitarse del abuso de uso de los AINEs.

Implementar campaas informativas para disminuir y regular el uso de AINEs, y as
evitar el uso indiscriminado de los mismos y por lo tanto evitar complicaciones
lamentables dentro de la poblacin en general.


































BIBLIOGRAFIA

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