ESCUELA SUPERIOR POLITECNICA DEL LITORAL

INSTITUTO DE TECNOLOGIAS
LICENCIATURA EN NUTRICION
Farmacologa y Nutricin
Trabajo de Investigacin N

Farmacogentica en el tratamiento del Alcoholismo
y la Toxicidad heptica farmacolgica





AUTOR:

PROFESOR:
Msc. Abel Rosado Ruiz
FECHA:
15 de Junio del 2014
CURSO
I Trmino 2014


INTRODUCCIN
El alcoholismo es uno de los problemas ms graves con los que se enfrentan los
sistemas de salud, tanto por el alto grado de morbilidad como por el ndice de
discapacidad y por las complicaciones mdicas y psicosociales. Bajo el trmino
alcoholismo se agrupan un conjunto heterogneo de trastornos cuyo denominador
comn es su relacin con la ingesta excesiva de etanol. Estos trastornos son la
consecuencia de los cambios que se producen en los circuitos neuronales que
regulan el sistema de recompensa cerebral, proceso complejo y an no comprendido
por completo.
El tratamiento de los pacientes con alcoholismo presenta numerosos retos y
complejidades, entre los que destaca la gran variabilidad en la respuesta a los
diferentes tratamientos disponibles. Debido a ello, se han realizado numerosos
estudios para identificar factores asociados a una mejor respuesta a
tratamientos especficos, entre los que destacan los estudios farmacogenticos.
En esta revisin se expone la evidencia cientfica en el campo de la
farmacogentica del alcoholismo, en lo que supone una aproximacin a una
medicina individualizada en pacientes con abuso o dependencia de alcohol.
Muchos frmacos crean un patrn de lesin heptica con caractersticas
bioqumicas, clnicas e histolgicas que conforman el sello de la enfermedad por
droga. Este representa entre 2 y 5% de los casos de ictericia de pacientes
hospitalizados y 10% de las hepatitis agudas del adulto y ms de 40% en los
mayores de 50 aos. Adems, representa aproximadamente 25% de las causas de
falla heptica fulminante en el adulto. La fase de desintoxicacin supone la piedra
angular en el tratamiento del paciente alcohlico,

OBJETIVO: Evaluar el estudio farmacogenetico en el tratamiento del alcoholismo y
la toxicidad heptica farmacolgica.


DESARROLLO

ESTUDIO FARMACOGENTICO EN EL TRATAMIENTO DEL
ALCOHOLISMO
A diferencia de otras muchas drogas de abuso, el alcohol no interacta con un
receptor especfico en el cerebro, sino que lo hace sobre diversos receptores
neuronales, interfiriendo y modulando diferentes sistemas de neurotransmisin.
De esta forma, el alcohol potencia la transmisin dopaminrgica en el sistema
mesolmbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra a su
vez modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide, el
serotoninrgico, el GABArgico, el glutamatrgico y otros. Adems, a diferencia de
otras sustancias adictivas, el etanol es un txico celular y, por ello, su consumo
ocasiona graves alteraciones en un gran nmero de tejidos y sistemas del
organismo, con el consiguiente desarrollo de enfermedades crnicas.
En este sentido, es destacable que los enzimas implicados en el metabolismo del
alcohol y del acetaldehdo exhiben una gran heterogeneidad determinada
genticamente, con polimorfismos de enzimas e isozimas, lo cual lleva a una amplia
variedad de fenotipos individuales en enzimas diferentes. Se perfila as la hiptesis
de que las diferencias individuales y tnicas en el metabolismo del alcohol se
determinan genticamente por la variabilidad de las enzimas participantes,
fundamentalmente la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la aldehdo deshidrogenasa
(ALDH). As, las alteraciones ocasionadas por el consumo excesivo o crnico de
etanol estaran determinadas por la presencia de una serie de sistemas enzimticos
que intervienen en el metabolismo del alcohol, en los que predominan un conjunto de
isozimas que conllevan una mayor sensibilidad a los efectos adversos que se
producen tras la ingestin de esta droga.
Diversos estudios han indicado que la presencia en el organismo de cantidades
elevadas de acetaldehdo, producidas tras el consumo de alcohol, provocan una
serie de sntomas desagradables para el sujeto, como vasodilatacin,
broncoconstriccin, nuseas, dolor de cabeza, etc.
Sntomas similares sufren los sujetos o los animales de laboratorio cuando, antes de
tomar alcohol, se han tratado con algn inhibidor de la ALDH, como disulfiram o
cianamida. Al mismo tiempo, tambin se obtiene que el tratamiento con 4-
metilpirazol (4-MP), un inhibidor de la ADH, atena los efectos adversos que se
producen por la sensibilidad al alcohol inducida tas el tratamiento con inhibidores de
ALDH o en sujetos con el alelo ALDH, una variante atpica del enzima. Estos
resultados han obtenido apoyo en estudios experimentales con animales de
laboratorio.
Debemos tener en cuenta tambin el hecho de que estos resultados, obtenidos tras
la inhibicin de ALDH mediante manipulaciones farmacolgicas, ocurren de forma
natural en algunas poblaciones humanas, entre las que se observa una clara
influencia negativa por la presencia de acetaldehdo. Esta influencia se origina por el
polimorfismo existente en los sistemas enzimticos implicados en el metabolismo del
alcohol.
Bases moleculares y bioqumicas de la anormalidad en ALDH
En relacin con el metabolismo del etanol, la expresin de la forma inactiva de la
ALDH 2, denominada tambin variante oriental (ALDH), genera un dficit en la
capacidad para metabolizar acetaldehdo. Algunas de las ideas para explicar esta
deficiencia son: una supresin en algn gen que codifique para la enzima, una
mutacin estructural que lleve a la sntesis de una protena enzimticamente no
funcional o la presencia de una protena menos funcional. Parece probable que la
variante inactiva se deba a la sustitucin de un nico aminocido en la ALDH2, la
lisina por el glutamato. El alelo que codifica el gen con la lisina es el ALDH, mientras
que el de la forma con glutamato es el ALDH. Los individuos que son heterocigticos
u homocigticos para el alelo ALDH, exhiben el fenotipo deficiente.
Algunos estudios ponen de manifiesto que la ALDH que contiene el isozima ALDH2
presenta una menor actividad para el acetaldehdo; al mismo tiempo, su Km para
esta sustancia es mayor que la afinidad de la ALDH normal. Esto lleva a una
deficiencia en la oxidacin de acetaldehdo, con la consecuenteacumulacin de este
metabolito, incluso despus de pequeas cantidades de alcohol, y da lugar al
sndrome de sensibilidad al alcohol (flushing responseo respuesta de rubefaccin).
En este sentido, algunos estudios han puesto de manifiesto que el tratamiento con
inhibidores de la ALDH, como el disulfiram o la cianamida, suponen una inhibicin de
entre un 20 y un 30% en la actividad de la ALDH tpica, mientras que la actividad de
la ALDH anormal se inhibi por encima de un 90%.
Este hecho ha llevado a la utilizacin de este tipo de sustancias interdictoras en la
terapia antialcohlica, al pensar que la acumulacin txica de acetaldehdo generara
aversin en el sujeto si posteriormente consuma etanol. As, las diferencias
interindividuales en los patrones isoenzimticos podran contribuir a una
predisposicin genticamente determinada para el consumo excesivo de alcohol.
Sistema dopaminrgico
La dopamina juega un papel importante en el refuerzo positivo producido por el
consumo de alcohol. La presencia de polimorfismos en alguno de los genes
relacionados con su sntesis y degradacin, con su recaptacin o con los cinco
subtipos de receptores, podra afectar a la vulnerabilidad al alcohol. Los genes del
sistema dopaminrgico ms estudiados han sido los que codifican los receptores,
especialmente el D2, codificado por el gen DRD2. En 1990, se estudi en cerebros
procedentes de autopsias de alcohlicos la primera variante identificada de este gen,
la TaqI A, localizada en una zona no codificadora del extremo 3, encontrndose una
asociacin positiva entre el alelo TaqI A1 y el alcoholismo; este polimorfismo no
modifica la protena, pero se ha asociado con una menor disponibilidad de receptores
cerebrales de dopamina. Desde entonces, se han hecho mltiples estudios que no
siempre han corroborado estos resultados, y en estudios de ligamiento y asociacin
ms amplios y ms cuidadosamente controlados, los resultados han sido, en la
mayora de los casos, conflictivos.
Se han estudiado tambin polimorfismos de los genes que codifican otros receptores
de la dopamina como el DRD1, DRD3 y DRD4 y del transportador de dopamina, con
resultados variables. Con respecto a la respuesta al tratamiento, es difcil extraer
conclusiones claras por razones similares a las referidas en el apartado del sistema
opioide, en particular porque son escasos los estudios realizados. Ooteman et a
compararon si era ms eficaz la naltrexona o el acamprosato para prevenir el
craving (deseo irrefrenable de consumo), dependiendo de los genotipos del
polimorfismo DRD2Taq 1 A1/A2; se constat que en los homocigotos para el alelo A1
era ms eficaz el uso de acamprosato (activa el neurotransmisor-inhibidor de la
transmisin GABA, y asimismo posee una accin antagonista de los aminocidos
excitatorios, particularmente el glutamato), mientras que en los homocigotos para el
alelo A2 lo era la naltrexona (antagonista opioide). Este mismo polimorfismo se
estudi comparando el tratamiento con bromocriptina frente a placebo [3], y se
observ que los portadores del alelo A1 tratados con bromocriptina presentaban
menos craving y menos ansiedad que los tratados con placebo.
Sistema opioide
El sistema opioide se encuentra implicado en la adiccin al alcohol debido a su papel
como mediador de los efectos reforzadores del etanol y modulador de su consumo.
No es extrao, por tanto, que antagonistas de los receptores opioides, como la
naltrexona, se hayan mostrado eficaces en el tratamiento de la dependencia
alcohlica. Este frmaco, as como la naloxona y el nalmefene, se comportan como
antagonistas competititivos de las tres clases principales de receptores opioides (,
y ), codificados por los genes OPRM1, OPRD1y OPRK1, respectivamente.
En este contexto, se han realizado estudios que analizan el efecto modulador de
variantes allicas en dichos genes con la respuesta al tratamiento con naltrexona. El
mayor nmero de estudios se han centrado en el efecto del polimorfismo 118A>G,
localizado en el exn 1 del gen OPRM1, dado que el receptor opioide- es el que
presenta una mayor afinidad por la naltrexona. El mayor nmero de estudios se han
centrado en el efecto del polimorfismo 118A>G, localizado en el exn 1 del gen
OPRM1, dado que el receptor opioide- es el que presenta una mayor afinidad por la
naltrexona. La posesin del alelo G de este polimorfismo determina una sustitucin
de asparagina por aspartato en la posicin 40 de la secuencia de aminocidos del
receptor, lo cual, a su vez, incrementa la afinidad por antagonistas opioides. Los
resultados de los diferente estudios en los que se analiza el papel de este
polimorfismo en el tratamiento con naltrexona parecen sugerir que los pacientes
alcohlicos con el alelo G responden mejor a este frmaco que los pacientes con el
alelo A [2,3]. Sin embargo, es difcil extraer conclusiones claras de los estudios
realizados, fundamentalmente debido a la heterogeneidad de las poblaciones
incluidas (pacientes con dependencia alcohlica, con abuso de alcohol o con
consumo excesivo) y a las diferentes variables de respuesta estudiadas (recada,
grado de abstinencia, nmero de das con consumo excesivo de alcohol, etc.)
Sistema serotoninrgico
La serotonina se asocia con los efectos de refuerzo del alcohol a travs de sus
efectos de regulacin del humor y de reduccin de la ansiedad. Los antagonistas del
receptor 5HT3 bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol en
el ncleo accumbens, y los inhibidores de la recaptacin de serotonina previenen los
sntomas de abstinencia de alcohol. Se han realizado estudios de asociacin entre el
desarrollo de alcoholismo y polimorfismos de los genes que codifican receptores de
serotonina (HTR1A, HTR2A, HTR2C) y del transportador de serotonina (SLC6A4
insercin/delecin de 44 pares de bases en la regin promotora cuyos alelos L y S
tienen diferente eficacia transcriptora), con resultados dispares.
Con respecto a la relacin de los polimorfismos del sistema serotoninrgico y la
respuesta al tratamiento, los estudios realizados son muy escasos. Johnson y
colaboradores analizaron dos polimorfismos del gen transportador de serotonina:
SLC6A4 regin promotora y un polimorfismo que supone un cambio de G por T en la
regin posterior no traducida (rs1042173), y su relacin con la respuesta al
tratamiento con ondansetrn o placebo. En este estudio, respondieron mejor al
tratamiento con ondansetrn, con un mayor nmero de das abstinentes, los
homocigotos para el alelo L del polimorfismo de la regin promotora; cuando se
estudiaron conjuntamente los dos polimorfismos, se detect que la respuesta al
ondansetrn era mayor en los portadores del genotipo LL/TT. Tambin se ha
estudiado la relacin del polimorfismo del gen del transportador de la serotonina,
localizado en la regin promotora, y el tratamiento con sertralina (inhibidor de la
recaptacin de serotonina); los homocigotos para el alelo L respondieron mejor al
tratamiento.
Sistemas gabargico y glutamatrgico
La mayor parte de las acciones del etanol se deben a su interaccin con dos
receptores concretos, el del GABA y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del
glutamato. El GABA es el neurotransmisor inhibidor por excelencia del sistema
nervioso central, mientras que el glutamato es el principal neurotransmisor excitador.
El etanol potencia la accin del GABA y antagoniza la accin del glutamato;
consecuentemente, en el cerebro, el etanol potencia al inhibidor e inhibe al excitador
por lo que sus acciones son propiamente las de un depresor del sistema nervioso
central.
Los efectos ansiolticos y sedantes del etanol se han relacionado con su unin a los
receptores GABAA, compuestos por varias subunidades agrupadas en familias y
localizadas en cromosomas diferentes. Se ha descrito la asociacin de polimorfismos
de genes codificantes de la subunidad alfa2 del receptor GABA (GABRA2) con la
dependencia del alcohol. Los estudios de polimorfismos de estos genes y su relacin
con la respuesta al tratamiento son muy escasos.

TOXICIDAD HEPATICA FARMACOLGICA
Algunos frmacos producen hepatotoxicidad dependiendo de la dosis administrada;
en estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir
hepatotoxicidad. El paracetamol es un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en dosis
suprateraputicas o en pacientes susceptibles. En este tipo de frmacos el efecto
hepatotxico es dosis dependiente y, por tanto, se puede plantear una reduccin de
la dosis del frmaco sin suspenderlo totalmente. En la tabla 1 se indican algunos de
estos frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se ha asociado a la
dosis administrada.









Tabla 1. Frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica
se ha asociado a la dosis administrada.


MEDICAMENTOS QUE CAUSAN HEPATOTOXICIDAD

a) Hepatocelular (ALT elevado): acarbosa, acetaminofn, alopurinol,
amiodarona, baclofeno, buproprin, fluoxetina, HAART (terapia antiretroviral
altamente activa), hierbas (kava kava y planta de germander), isoniazida,
ketoconazole, lisinopril, losartn, metotrexate, AINES (Antiinflamatorios no
esteroideos), omeprazole, paroxetn, pirazinamida , rifampina, risperidona,
sertralina, estatinas, tetraciclina, trazodona, trovafloxacina, cido valproico.
b) Mixtos (ALT y FA elevados): amitriptilina, azatioprn, captopril,
carbamazepina, clindamicina, ciproheptadina, enalapril, flutamida,
nitrofuranton, fenobarbital, fenitona, sulfonamidas, trazodona, trimetoprim-
sulfametoxazole, verapamil.
c) Colestsicos (FA y Bilirrubina total elevados): amoxicilina-clavulonato,
esteroides anablicos, clorpromazina , clopidogrel, anticonceptivos orales,
eritromicina, estrgenos, irbesartn, mirtazapina, fenotiazides, terbinafina,
tricclicos.


FRMACOS QUE HAN SIDO RETIRADOS DEL MERCADO POR
HEPATOTOXICIDAD










TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA

Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del efecto txico de los
medicamentos sobre el hgado y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de
presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier
clula parenquimatosa o no parenquimatosa del hgado puede resultar daada de
forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad heptica
conocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va depender fundamentalmente de la clula
heptica predominantemente afectada
;

La lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crnica, esteatosis,
hepatitis colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores.
El dao de los colangiocitos desembocara en la aparicin de colangitis aguda o
crnica, o ms raramente colangitis esclerosante.
La toxicidad sobre las clulas endoteliales podra ser causa de enfermedad
venooclusiva heptica, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o incluso del
desarrollo de un angiosarcoma.
El ataque de las clulas estrelladas (clulas de Ito) puede causar fibrosis heptica.

I. LESIN HEPTICA AGUDA
Las lesiones hepticas agudas se definen como las alteraciones con evolucin
menor de 3 meses:
a) La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se caracteriza por un
incremento aislado de ALT mayor del doble del lmite superior de la
normalidad o una relacin entre ALT/FA expresada en mltiplos del lmite
superior de la normalidad mayor de 5. Los sntomas suelen ser inespecficos,
simulando generalmente una hepatitis viral aguda. Es la forma de HTX ms
frecuente y puede ser debida tanto a un mecanismo intrnseco (paracetamol),
como idiosincrsico. La biopsia heptica suele mostrar grados variables de
inflamacin y necrosis de predominio centrolobulillar. En ocasiones puede
derivar en una hepatitis aguda fulminante con una mortalidad sin transplante
heptico cercana al 90%.
b) La lesin colestsica se manifiesta por un incremento aislado de Fosfatasa
Alcalina (FA) mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una
relacin entre Alanina aminotransferasa/Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de
2. Dicho tipo de lesin puede ser de dos tipos:
Colestasis blanda, pura o canalicular ("bland cholestasis"): este tipo de lesin es
poco frecuente y se caracteriza por la aparicin de ictericia y prurito con
transaminasas normales o mnimamente alteradas en ausencia de signos de
hipersensibilidad. La biopsia heptica muestra colestasis hepatocitaria y canalculos
biliares dilatados con trombos de bilis, pero sin evidencia de necrosis o inflamacin.
El pronstico de este tipo de lesin es bueno, siguindose de una recuperacin
completa y sin secuelas. Los medicamentos asociados a esta clase de alteraciones
son los esteroides sexuales, la citarabina y la azatioprina.
Hepatitis aguda colestsica o variedad hepatocanalicular: se manifiesta
clnicamente por un cuadro de dolor a nivel del hipocondrio derecho que puede
simular una patologa de la va biliar extraheptica, acompandose frecuentemente
de manifestaciones de hipersensibilidad. Los hallazgos histolgicos incluyen
inflamacin portal y ductal, y necrosis hepatocitaria, junto a colestasis prominente de
predominio centrolobulillar.
La evolucin natural de este cuadro es la resolucin espontnea a los 3 meses de la
suspensin del frmaco, aunque ocasionalmente puede cronificarse debido a la
destruccin de los conductillos biliares, conocido como ductopenia o sndrome de la
desaparicin de conductos biliares ("vanishing bile duct sndrome"). Entre los
frmacos que han sido involucrados con este tipo de lesin los ms destacados son
la amoxicilina-clavulnico, los antibiticos macrlidos y las fenotiazinas.
La lesin hepatocelular/colestsica mixta se asocia al aumento de ALT y FA mayor
del doble del lmite superior de la normalidad y una relacin entre ALT/FA entre 2 y 5.
Las manifestaciones clnico-patolgicas incluyen datos tanto de lesin hepatocellular
como colestsica e incluye tambin en este grupo las lesiones granulomatosas. Se
asocia frecuentemente a sntomas de hipersensibilidad y el pronstico es
generalmente bueno.

II. Lesin heptica crnica
Las RAH se definen como crnicas cuando las anormalidades bioqumicas persisten
ms all de tres meses. La persistencia del dao heptico puede ser debida a una
exposicin prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un dao
agudo. A pesar de que clsicamente los frmacos se han considerado responsables
de menos de un 1% de los casos de afectacin heptica crnica y cirrosis, estudios
recientes demuestran que esta cifra es mayor. Las lesiones crnicas pueden ser
necroinflamatorias (hepatitis crnica activa similar a la autoinmune), colestsicas,
esteatsicas, por fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis, lesiones vasculares,
granulomatosas o neoplsicas.
En la tabla 2 se exponen los distintos tipos de dao heptico segn el tipo de clula
afectada y los frmacos que con mayor frecuencia lo producen.

Tabla 2. Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada
y ejemplos de frmacos que la producen.








CONCLUSIONES

I. El tratamiento de los pacientes con alcoholismo presenta numerosos retos y
complejidades, entre los que destaca la gran variabilidad en la respuesta a los
diferentes tratamientos disponibles. Debido a ello, se han realizado numerosos
estudios para identificar factores asociados a una mejor respuesta a
tratamientos especficos, entre los que destacan los estudios
farmacogenticos.

II. Los pacientes con abuso y dependencia de alcohol presentan un curso
crnico con frecuentes recadas y una gran heterogeneidad en su evolucin
clnica y en la respuesta a los diferentes tratamientos disponibles. Ms sin
embargo en mltiples estudios clnicos se ha demostrado que la naltrexona
ayuda a reducir las tasas de recada en pacientes donde su consumo de
alcohol es excesivo.

III. Los pacientes con dependencia alcohlica que poseen el alelo G de dicho
polimorfismo parecen presentar mejor evolucin bajo tratamiento con
naltrexona, con menor porcentaje de recadas.

IV. El gen que codifica el transportador de serotonina (SLC6A4) posee dos alelos
funcionales en su regin promotora (5-HTTLPR) denominados L y S (short).
Este polimorfismo se asoci con la aparicin de diferentes trastornos
genticos, como la ansiedad, la depresin y la dependencia al alcohol.

V. La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico depende de
factores tanto genticos como adquiridos. Dichos factores actuaran
presumiblemente mediante la induccin o inhibicin del CYP, o mediante la
interferencia con los sistemas enzimticos detoxificadores.




BIBLIOGRAFIA

I. Miguel Marcos Martn*et al. Isabel Pastor Encinas. Farmacogentica en el
tratamiento del alcoholismo. Sept 2012. Vol 10 [en lnea] [fecha de consulta
15 de junio del 2014] URL disponible en:
http://www.adicciones.es/files/08.%20Revi.351-368.pdf

II. Prez-Rial, S.; Ortiz, S.; Manzanares, J. Neurobiologa de la dependencia
alcohlica. Trastornos adictivos, 2003; 5: 4-12 [en lnea] [Fecha de acceso: 15
de junio del 2014]. URL disponible en: http://www.ifth.es/AFTV10N3-
05%20Farmacogenetica.pdf


III. Chamorro, A. J.; Marcos, M.; Miron-Canelo, J. A.; Pastor, I.; Gonzalez-
Sarmiento, R.; Laso, F. J.: Association of micro-opioid receptor (OPRM1) gene
polymorphism with response to naltrexone in alcohol dependence: a
systematic review and meta-analysis. Addiction Biology, 2012; 17: 505-512.
[en lnea] [Fecha de acceso: 15 de junio del 2014]. URL disponible en:
http://ebookbrowsee.net/gdoc.php?id=371623525&url=3ccc4ce309e43a29be1
0c9b7af67d627

IV. JUANVALDS-STAUBER. Estrategias en el tratamiento de desintoxicacin
alcohlica. ADICCIONES, 2003 VOL.15 NM.4 [en lnea] [Fecha de acceso:
15 de junio del 2014]. URL disponible en:
http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=S1409-
41422012000100005&script=sci_arttext.
http://www4.ujaen.es/~descara/psicofarmacologia/genetica.pdf



V. Francesc Freixa i Sanfeliu. Interacciones entre bebidas alcohlicas y
frmacos. Riesgos de los frmacos en pacientes alcohlicos. volumen 20,
nmero 4, de 2005.[en lnea]. [Fecha de acceso 15 de junio del 2014]. URL
disponible en:
http://medicina.ufm.edu/images/d/d3/Hepatotoxicidad_por_farmacos.pdf

VI. Francisco Tejada Cifuentesa. Hepatotoxicidad por Frmacos. Revista Clnica
de Medicina de Familia. Albatece Oct. 2010. SCIELO. [en lnea]. [Fecha de
acceso 15 de junio del 2014]. URL disponible en:,
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=1699695X2010000300006&script=sci_artt
ext
VII. Dao heptico por frmacos; caractersticas y consecuencias. Revista mdica
de chile. Vol 131. Santiago. Octb 2003. en lnea]. [Fecha de acceso 15 de
junio del 2014]. URL disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=1699-
695X2010000300006&script=sci_arttext