FARMACOCINTICA

A farmacocintica o seguimento da farmacologia que estuda quantitativamente os

processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos frmacos, em funo
do tempo. Neste estudo, as concentraes dos frmacos e de seus metablitos (produtos da
biotransformao) no organismo so determinados, permitindo a obteno de importantes
dados sobre estas substncias, tais como:
Determinao da via de administrao, doses, posologia (intervalo entre as doses) e
ajustes de dose segundo a disfuno de alguns rgos chaves na farmacocintica,
como insuficincia renal e alteraes hepticas;
Previso de efeitos indesejados decorrentes de interaes medicamentosas em nvel
dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo;
Determinao dos principais locais de biotransformao;
Determinao das vias de excreo.

O efeito ou resposta teraputica o resultado dos fenmenos que ocorrem aps
administrao de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das caractersticas do
frmaco, das caractersticas do indivduo e, o mais importante, da interao entre estes dois
fatores: frmaco e indivduo.

Os frmacos em geral passam atravs das clulas e no pelos espaos intercelulares que
so diminutos, permitindo apenas o trnsito de gua, eletrlitos e compostos de baixo peso
molecular. A membrana celular uma estrutura dinmica, mutvel e adaptvel passagem
de diferentes substncias. Seu comportamento funcional bastante varivel no organismo, o
que explica as diferenas observadas na velocidade, quantidade e tipo de substncias
transportadas pelas diversas membranas celulares.

A membrana plasmtica consiste em uma dupla camada de lipdeos anfiflicos com suas
cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase hidrfoba
contnua e suas cabeas hidrfilas voltadas para fora. Cada molcula de lipdeo na camada
dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo membrana fluidez, flexibilidade,
grande resistncia eltrica e relativa impermeabilidade a molculas altamente polarizadas.


A absoro pode ser definida como a passagem do frmaco do seu local de
administrao para a circulao sistmica. Assim, a absoro importante para todas as vias
de administrao, exceto para a intravenosa.

O ideal seria que os frmacos fossem administrados diretamente no local de ao,
isto aumentaria a eficcia farmacolgica, diminuiria a dose necessria para a obteno do
efeito teraputico e ainda atenuaria os efeitos adversos e txicos do frmaco. Porm, como
isto no possvel na maioria das vezes, eles atravessam as membranas celulares por
processos passivos ou por mecanismos que envolvem a participao ativa dos componentes
da membrana, para chegar ao local de ao.

Dentre os mecanismos que o frmaco pode atravessar as membranas temos:

- Difuso passiva: o mecanismo mais comum em que os frmacos transpem as
membranas celulares, sempre a favor do gradiente de concentrao. O movimento das
molculas vai das regies de maior para as de menor concentrao atravs da membrana,
sem interferncia e gasto de energia. So parmetros importantes no processo de difuso
passiva o tamanho da molcula, pois quanto menor mais rapidamente ela passar a
membrana; e o seu coeficiente de partio lipdeo/gua, isto , quanto maior a
lipossolubilidade da molcula, maior seu coeficiente de partio e mais rpida ser sua
difuso. Apesar disto, no podemos esquecer que o organismo uma sucesso de fases
lipdicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partio muito elevado ou muito baixo,
pode constituir um obstculo difuso generalizada do frmaco. Na difuso passiva no
necessrio um transportador, o mecanismo no saturvel e no h gasto de energia.

Meio Extracelular
Meio Intracelular




Forma no-ionizada
Forma ionizada
Membrana Celular



- Difuso por poros ou difuso atravs dos canais aquosos: ocorre para
substncias hidrossolveis de pequeno tamanho (ons inorgnicos, uria, metanol, gua) e
estas podem transpor a membrana atravs de poros, verdadeiros canais aquosos formados
entre as protenas; essa passagem envolve fluxo de gua, resultante de diferenas de
presso hidrosttica ou osmtica atravs da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O
dimetro dos canais muito reduzido, permitindo somente a passagem de substncias com
peso molecular muito pequeno. J nas clulas endoteliais dos capilares, os poros tm
dimetro maior que permite a passagem de molculas maiores, mas impede a passagem de
molculas to grandes quanto a albumina. Por isso frmacos ligados s protenas
plasmticas no passam, em condies fisiolgicas, ao lquido intersticial.


- Difuso facilitada: transporte a favor do gradiente de concentrao, que tem o
auxlio de protenas transportadoras ou carregadoras chamadas de permeases. A molcula se
liga ao seu transportador, que sofre alterao conformacional, e libera as molculas do outro
lado da membrana, sem que haja gasto de energia. A glicose, por exemplo, pouco solvel
nos lipdeos, no entanto, em condies normais, atravessa a matriz lipdica com relativa
facilidade. Isso se deve presena de carregadores.
- Transporte ativo: o movimento do frmaco se faz contra o gradiente de
concentrao, ou seja, as molculas fluem da regio menos concentrada para a mais
concentrada. H gasto energtico pela clula e esta energia fornecida por hidrlise do ATP.
Este sistema de transporte especializado passvel de saturao, ou seja, substncias
similares ao frmaco, endgenas ou exgenas, podem competir pelo mesmo carreador na
membrana. Muitas macromolculas de frmacos. Por exemplo, no mecanismo da bomba de
Na
+
e K
+
so observadas concentrao de potssio muito maior dentro da clula do que no
plasma sanguneo, ocorrendo o inverso com o sdio. Este fenmeno s pode ser explicado
por um tipo de transporte no qual h bombeamento constante de potssio para dentro e
sdio para fora da clula. Este transporte chamado ativo e s pode ser realizado com gasto
de energia.
ATP

- Fagocitose: o englobamento de partculas slidas pela membrana, mediante sua
invaginao, seguida de estrangulamento, formando-se vesculas.

- Pinocitose: o englobamento de partculas lquidas pela membrana, mediante sua
invaginao, seguida de estrangulamento, formando-se vesculas.


Propriedades como a lipossolubilidade forma molecular e o tamanho da molcula so
decisivas no processo de absoro dos frmacos.

A velocidade de transporte de substncias atravs de uma membrana influenciada
pelas caractersticas do frmaco, como tamanho da molcula, forma molecular (grau de
ionizao) e coeficiente de partio lipdeo/gua. A constante de dissociao (pKa) da
substncia ativa e o pH do meio onde se encontra, tambm influenciam potencialmente a
absoro dos frmacos. Para cidos ou bases fracas, como so a maioria de nossos
frmacos, o pH do meio determina seu grau de dissociao em soluo. Para estes frmacos,
a passagem passiva atravs da membrana depender da lipossolubilidade e da quantidade
da forma no ionizada.

O grau de ionizao dependente de dois fatores:
A constante de dissociao da substncia ou pKa
O pH do meio onde se encontra a molcula, o qual pode ser diferente entre os lados da
membrana

O valor do pKa de uma substncia representa o valor de pH do meio no qual a
concentrao da forma ionizada igual a concentrao da forma no inonizada. Qualquer pH
diferente desse, origina propores diversas das formas ionizada e no ionizada. Assim,
cidos fracos em meio cido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em
forma molecular, mais lipossolvel e com melhor capacidade de difuso. Na expresso geral
para cidos, abaixo, h predomnio do primeiro termo da equao:

HA = H
+
+ A
Onde:
HA = Forma protonada do cido, molecular, no ionizada.

No mesmo meio cido, bases fracas (aceptoras de prtons) esto,
predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolvel e, portanto, com maior
dificuldade para transpor membranas. Na expresso geral para bases, abaixo, h predomnio
do segundo termo da equao:

B + H
+
= BH
+

Onde:
BH
+
= Forma protonada da base, ionizada.

Em pH bsico, meio alcalino, os processos so inversos.

Esta relao entre a forma molecular e a formula ionizada conhecida como a lei de
ao das massas, e de extrema relevncia no processo de absoro dos frmacos atravs
do trato gastrointestinal (TGI), por exemplo, onde so amplas as variaes de pH (1 a 3,5 no
estmago, 5 a 6 no duodeno e prximo de 8 ao nvel do leo).

A equao de Henderson Hasselbach nos permite hipotetizar o clculo da quantidade
de formas moleculares e ionizadas de um frmaco, partindo do conhecimento de seu pKa e
do pH do meio. A equao a seguinte:

Para Bases:
pH pKa = log [Formas no ionizadas]
[ons]

Para cidos:
pH pKa = log [ons] .
[Formas no ionizadas]

Logo, uma substncia de pKa = 8, como a escopolamina (antiespasmdico) comporta-se da
seguinte maneira:

No Estmago:

2 8 = log [forma no ionizada]
[on]

10
-6
= [forma no ionizada]
[on]

10
-6
= 1 . = 1 .
10
6
1.000.000

1 . = [formas no ionizadas]
1.000.000 [ons]


No Intestino:

6 8 = log [forma no ionizada]
[on]
10
-2
= [forma no ionizada]
[on]
10
-2
= 1 = 1 .
10
2
100

1 . = [formas no ionizadas]
100 [ons]


* 10.000 vezes menos formas ionizadas que no estmago

Alm da influncia do pH, h de se considerar que o intestino o rgo especializado
em absoro, possuindo uma superfcie de contato de 200 m
2
, enquanto que o estmago
menor, no especializado em absoro (rgo responsvel pela digesto de alimento, e
desintegrao e dissoluo dos frmacos) e revestido por uma espessa camada de muco.

Aps a absoro o frmaco chega a circulao sistmica e est disponvel para ser
distribudo, com isto surge o conceito de biodisponibilidade.

Biodisponibilidade a velocidade e a quantidade do frmaco, contido no
medicamento, que alcana a circulao sistmica.
Por se tratar de um parmetro relacionado absoro, no se aplica a frmacos
administrados por via intravascular, uma vez que o processo de absoro no ocorre nesta
via. A absoro a transferncia do frmaco do local de administrao para a corrente
sangunea. Assim, por definio, um frmaco administrado por via intravenosa 100%
biodisponvel, isto , toda a dose do frmaco administrada diretamente na corrente
circulatria e est disponvel para interagir com os receptores e desencadear o efeito
farmacolgico.
Partindo do princpio de que a ao teraputica de um frmaco depende da sua
disponibilizao no local de ao, numa concentrao efetiva, durante um perodo
determinado, previsvel que, na presena de resultados farmacocinticos semelhantes, se
obtenha uma ao teraputica equivalente. Em outras palavras, se um mesmo indivduo
apresentar durante um perodo adequadamente estabelecido, concentraes plasmticas
semelhantes de um mesmo frmaco, a partir de dois medicamentos distintos, supem-se
que se observem efeitos similares. Surge assim o conceito de bioequivalncia.
Assim como os estudos clnicos so teis para determinar a segurana e eficcia
teraputica, os estudos de biodisponibilidade so teis para definir como sua formulao
afeta a farmacocintica do princpio ativo. Podemos traar, a partir dos testes de
biodisponibilidade, uma curva de concentrao X tempo na circulao sistmica.
Os testes de biodisponibilidade fornecem dois dados muito importantes: (1) a
concentrao mxima (C
max
) quantidade mxima absorvida a partir da dose administrada
ou pico de absoro; e (2) o tempo gasto para atingir a concentrao mxima ou pico de
concentrao (t
max
).



Concentrao plasmtica mxima (Cmx): representa a maior concentrao sangnea
alcanada pelo frmaco aps administrao oral, sendo, por isso, diretamente proporcional
absoro. Desta forma, depende diretamente da extenso e velocidade de absoro, porm,
tambm da velocidade de eliminao, uma vez que esta inicia-se assim que o frmaco
introduzido no organismo. Para efeito teraputico timo e seguro, este parmetro deve estar
posicionado, na curva de concentrao. sangunea X tempo, entre a concentrao mnima
efetiva (CME) e a concentrao mxima tolerada (CMT).

Tempo para alcanar a concentrao mxima no plasma (Tmx): este parmetro tem
ntima relao com a velocidade de absoro do frmaco e pode ser usado como simples
medida desta. alcanado quando a velocidade de entrada do frmaco na circulao
excedida pelas velocidades de eliminao e distribuio; absoro no pode, portanto, ser
considerada completa neste estgio.

rea sob a curva de concentrao plasmtica (AUC): representa a quantidade total de
frmaco absorvido. Pode ser considerado representativo da quantidade total de frmaco
absorvido aps administrao de uma s dose desta substncia ativa.





VIAS DE ADMINISTRAO DE FRMACOS

A via de administrao o local que escolhemos para administrao de um
medicamento para que ele exera seus efeitos de modo local ou sistmico.

Enterais:
Oral (per os (p.o.) = pela boca)
Sublingual
Retal (RT)

Parenterais:
Intravenosa (IV)
Intramuscular (IM)
Subcutnea (SC)
Intra-arterial
Intracardaca
Intra-articular
Intraperitoneal (IP)
Intratecal (IT)

Transmucosas:
Conjuntiva oftlmica
Epitlio alveolar
Mucosa rinofarngea

Tpica ou Transcutnea

1. VIAS ENTERAIS:

1.1. Via oral:
Via mais utilizada. a mais cmoda e de mais fcil administrao (convenincia)
promovendo dessa forma maior adeso do paciente ao tratamento. possvel a
administrao de diversas formas farmacuticas, tais como comprimidos, drgeas, cpsulas,
xaropes. a via de mais baixo custo. passvel de interveno em casos de sobredose. a
mais segura e ainda indolor. Pode ser utilizada para efeito local (infeco intestinal, mese)
ou sistmico (inmeros processos patolgicos de dor a infeces).
Pode limitar a absoro de alguns frmacos devido a caractersticas fsico-quimicas
do frmaco inativao/destruio pelas enzimas digestivas, pelo pH gstrico, presena de
alimentos ou pela microbiota intestinal. Os frmacos esto sujeitos ao efeito de 1
passagem. Alguns frmacos podem ser irritantes da mucosa gstrica, ou ainda induzir ao
vomito (mese).

Importncia da ingesto de gua na administrao de medicamentos por via oral.

1.2. Via retal:
uma via de alternativa quando, por diversos motivos, a via oral no pode ser
utilizada (intolerncia gstrica, inconscincia do paciente). As formas farmacuticas
destinadas a essa via so especficas, sendo o supositrio forma slida em temperatura
ambiente e liquido a temperatura corporal (mais utilizado), e os enemas formas liquidas.
Esta via muito utilizada em pediatria, psiquiatria, e geriatria.
Serve para ao local (laxativos) e sistmica (inmeros grupos farmacolgicos, entre
eles: antiinflamatrios cetoprofeno). Possui absoro errtica.
Evita em partes (cerca de 50%) o efeito de 1 passagem, pois a irrigao inferior e
mediana do reto fluem direto para circulao sistmica atravs da veia cava inferior, e a
irrigao distal as veias fluem para a circulao portal.
A motilidade intestinal pode influenciar na absoro do frmaco.
A maior limitao a baixa aceitao do paciente.
1.3. Via sublingual:
uma via simples, segura e eficaz, apesar da rea de absoro ser pequena, porm
altamente vascularizada tem absoro rpida e proporciona alta biodisponibilidade do
frmaco, permite a administrao de frmacos de baixa estabilidade, devido ao pH da
mucosa bucal ser relativamente neutro.
Frmacos absorvidos pela mucosa oral (bucal) vo para a veia cava superior,
evitando dessa forma o efeito de primeira passagem heptica, e tambm a degradao que
ocorre nos fluidos gstrico e intestinal.
muito utilizada para a administrao de nitratos orgnicos (nitroglicerina) agente
vasodilatador usado na angina pectoris.
Uma das desvantagens que ela permite apenas a administrao de pequenas
doses de frmaco.

2. VIAS PARENTERAIS

Consideraes das vias parenterais:
Mais onerosas
Exige pessoal treinado
Uma vez administrado o medicamento, no podemos impedir sua distribuio
Maiores concentraes iniciais aumentam os riscos de toxicidade
Por ser uma via invasiva aumenta os riscos de infeco
Reaes alrgicas podem ser desencadeadas instantaneamente
Dolorosas
Rejeitadas por muitas pessoas
Os materiais devem ser estreis e descartveis


2.1. Via intravenosa:
via que oferece mais rpida e completa disponibilidade do frmaco, uma vez que
ela evita a etapa de absoro.
Quase inevitvel contornar os efeitos de uma sobredose.
Utiliza-se essa via principalmente:
Em emergncias e em pacientes inconscientes (necessidade de inicio rpido da ao do
frmaco)
Administrao de grandes volumes
Administrao de substncias irritantes (paredes dos vasos relativamente insensveis e o
frmaco quando injetado lentamente muito diludo pelo sangue)
Desvantagens:
Reaes adversas acentuadas (alta concentrao de frmaco)
Dor
Incomodo do paciente
No permite a administrao de frmacos em veculos oleosos e suspenses
necessrio um profissional habilitado para infuso de frmacos por esta via
O medicamento deve ser administrado lentamente, monitorando a resposta do paciente
Anafilaxia

Cuidados: assepsia, pH, tonicidade e pirgenos.

2.2. Via intramuscular:
uma via comumente utilizada, porm requer treinamento especfico.
Volume de aplicao: at 3 mL.
A absoro por esta via depende do fluxo sanguneo local.
Pode-se modular a absoro (aumento da velocidade) atravs de:
Calor (compressa de gua quente vasodilatao)
Exerccio (aumento do fluxo sanguneo local e vasodilatao)
Massagem

Nas mulheres a absoro de frmacos infundidos no glteo mais lenta devido distribuio
de gordura.

O msculo mais vascularizado que o tecido subcutneo, por isso tem absoro
mais rpida.























































2.3. Via subcutnea:
utilizada com freqncia. Esta via a principal utilizada na administrao de
insulina, permitindo a auto-medicao.
Tempo de absoro Abdome > Brao > Coxa
A taxa de absoro de frmacos administrados por essa via costuma ser lenta e
mantida, porm completa.
A absoro pode ser modulada por influencia do veiculo, ou adio de substncias
vasoconstritoras.
Permite a implantao de pellets sob a pele (liberao lenta do frmaco, podendo
durar ate meses, ex: hormnios)
Devem ser administrados somente frmacos que no provocam irritao tecidual,
para evitar dor, necrose e descamao.
Volume mximo para aplicao de 2 mL.




2.4. Via intratecal
O frmaco injetado direto no espao subaraquinide.
Deve ser realizada apenas por especialistas.
A barreira hematoenceflica e hematoliqurica so altamente seletivas e impedem ou
reduzem a penetrao de frmacos no SNC. Quando se deseja atingir as meninges (infeces
do SNC meningite) ou o eixo cerebroespinhal (raquianestesia) os frmacos so
administrados diretamente no espao subaraquinide.

2.5. Via tpica ou transcutnea
A camada crnea da pele funciona como uma barreira de proteo para a
penetrao das mais diversas substncias em nosso organismo.
Para serem absorvidos, os frmacos administrados diretamente na pele precisam
atravessar tal barreira, sendo para isso necessrio alguns fatores como: baixo peso
molecular, lipossolubilidade, etc. Pele inflamada (aumento do fluxo sanguneo) ou queimada
(perda de barreiras naturais) facilita a absoro dos frmacos.
Os frmacos so administrados por essa via tanto com o objetivo de ao local (gis
de anestsico local, antiinflamatrios), quanto de ao sistmica (adesivos de estrgeno
hormnio feminino).
No caso de ao sistmica, esta via apresenta algumas vantagens:
Evita alguns fatores que possam prejudicar a absoro do frmaco no TGI
Evita efeito de primeira passagem
Tem baixa incidncia de efeitos adversos
O tratamento pode ser suspenso a qualquer momento, atravs da interrupo abrupta do
tratamento.
Indolor
Alta adeso dos pacientes



3. IMPORTNCIA DO TEMPO DE INFUSO E DO ESQUEMA POSOLGICO DOS
FRMACOS

Diferena na concentrao de meropenem dependente do tempo de administrao.
4. DISTRIBUIO
Aps absoro ou administrao direta na circulao sistmica o frmaco se distribui
nos lquidos corporais (intersticial e intracelular) chegando at o local de ao, onde
desempenha sua atividade farmacolgica, podendo ainda ser armazenado nos tecidos.

O termo distribuio se refere transferncia reversvel do frmaco de um local a
outro dentro do organismo. Informaes precisas da distribuio de um frmaco requerem
seu doseamento nos diferentes tecidos, que bastante difcil de ser realizado em humanos.
Por isso estes dados so obtidos, frequentemente, em animais.

Os padres de distribuio de um frmaco refletem alguns fatores fisiolgicos, como
dbito cardaco, fluxo sanguneo tecidual e propriedades fsico-qumicas do frmaco, bem
como das caractersticas da membrana celular.

Inicialmente os rgos com melhor perfuso sangunea como fgado, rins, crebro e
pulmes recebem a maior parte do frmaco, enquanto que em tecidos com baixa perfuso,
como os msculos, gordura e pele, esta distribuio demora mais a ocorrer.

Caractersticas do frmaco, como lipossolubilidade, forma e peso moleculares,
dificultam seu transporte atravs da membrana celular. J a distribuio pode ser limitada
pela ligao do frmaco s protenas plasmticas.

Muitos frmacos ligam-se a protenas presentes no lmen vascular, especialmente
albumina, no caso de frmacos cidos, e alfa1-glicoprotena cida, no caso de frmacos
bsicos. Esta ligao costuma ser reversvel. A frao ligada do total de frmaco no plasma
determinada por sua afinidade protena plasmtica.

importante frisar que a frao livre do frmaco (no ligada s protenas) a
responsvel pela atividade farmacolgica, pois a ligao s protenas limita sua chegada aos
tecidos, e consequentemente ao local de ao. Normalmente ocorre um equilbrio entre as
concentraes de frmaco livre no plasma, no lquido intersticial e intracelular, exceto
quando h envolvimento de transporte ativo.

Como a distribuio do frmaco um processo dinmico e ocorre concomitante
biotransformao e excreo, na medida em que as concentraes do frmaco livre vo
sendo diminudas rapidamente acontece a dissociao do complexo frmaco-protena,
mantendo-se a proporcionalidade anteriormente comentada.

A ligao dos frmacos s protenas plasmticas generalizada, ou seja, no-seletiva
(a maioria se liga s mesmas protenas). Muitos frmacos com caractersticas semelhantes
podem competir entre si ou com substncias endgenas pelos locais de ligao s protenas.
Em algumas situaes pode ocorrer o deslocamento da ligao de determinadas substncias.
Por exemplo, as sulfonamidas (antimicrobianos) podem deslocar a ligao da bilirrubina
albumina em recm-nascidos, devido maior afinidade, ocasionando o risco de encefalopatia
induzida pelo acmulo de bilirrubina no crebro (Kernicterus). Alm disso, doenas hepticas
podem conduzir a hipoalbuminemia, levando diminuio da ligao do frmaco s protenas
e ao aumento da frao livre. Nestes casos, ateno especial deve ser dada a frmacos com
estreita faixa teraputica, pois o deslocamento de 1% da ligao protica de um frmaco que
se liga 99% protena, ter duplicada a percentagem da frao livre, farmacologicamente
ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade farmacolgica ou aparecimento
de efeitos indesejados.
Hipotetizando:

- Temos dois frmacos, A e B, sendo que A apresenta-se 30% ligado s protenas
plasmticas e 70% livre. O frmaco B liga-se 90% mesma protena plasmtica de A,
deslocando a ligao de A, s protenas, em 10%. Isto leva a um aumento da quantidade
livre de A, ou seja, sua concentrao livre passa de 70% para 73%, um aumento de 5% da
forma livre.

- Por outro lado, se o frmaco A apresenta-se 98% ligado s protenas plasmticas e 2%
livre e o frmaco B desloca esta ligao em 10%, a quantidade livre do frmaco A passaria
de 2% para 12%, ou seja, um aumento de 600%, que poderia implicar em efeitos clnicos
indesejados.

Exemplos de frmacos que se ligam extensamente s protenas plasmticas:
- Varfarina 99,5%
- Diclofenaco 99,4%
- Diazepam 99%
- Amitriptilina 96%
- Furosemida 97%
- Propranolol 96%


Alguns frmacos podem se acumular nos tecidos em concentraes maiores que as
esperadas, a partir do equilbrio estvel de difuso. Por exemplo, o antimalrico quinacrina
pode ter sua concentrao heptica milhares de vezes maior que a do sangue, sendo tal
acmulo decorrente do transporte ativo associado ligao s protenas teciduais. Alm
disso, frmacos extremamente lipossolveis podem se acumular no tecido adiposo, como o
caso do barbitrico tiopental. Outros podem ainda se acumular nos osso, como o caso das
tetraciclinas.

O acmulo de um frmaco em determinado tecido pode atuar como um reservatrio,
prolongando sua ao nesse mesmo tecido ou em um local distante atingido pela circulao.

Duas regies do corpo humano so guardadas a sete chaves, ou seja, so
compostas por barreiras funcionais que restringem a penetrao de frmacos nestes locais,
sendo o SNC, protegido pela barreira hematoenceflica, e o feto, nas mulheres grvidas,
pela barreira placentria. Nestas regies anatmicas, ocorrem capilares com junes
endoteliais contnuas, sem znulas de ocluso, portanto a penetrao dos frmacos
limitada queles com alta lipofilia, no ligados a protenas plasmticas, no-ionizado, ou
ento queles que contam com o auxlio de transportadores de membrana.

Alm dessa formao anatmica diferenciada que os capilares apresentam nestas
regies, h a participao ativa da glicoprotena P, a qual atua retirando frmacos que
penetram as barreiras hematoenceflica e placentria, tornando o SNC e o feto santurios
farmacolgicos.


5. VOLUME DE DISTRIBUIO
O volume de distribuio (Vd) relaciona a quantidade de frmaco no corpo com a
concentrao de frmaco no sangue. Este parmetro avalia a extenso da distribuio da
substncia ativa pelo organismo, ou seja, reflete a extenso em que ele est presente nos
tecidos extravasculares.

O volume de distribuio definido como o volume de lquido necessrio para conter
a quantidade total de frmaco no organismo, na mesma concentrao do plasma.

Considerando-se um homem saudvel de 70 kg, teremos um volume total
aproximado de 42 litros de lquido corporal; sendo 2 a 3 litros de plasma, 12 litros do lquido
intersticial e 28 litros do lquido intracelular.

Muitas vezes os valores do volume de distribuio de alguns frmacos no organismo
mostram-se muito maiores que o volume de lquido corporal total de um indivduo. Isto
ocorre porque o Vd expressa o volume de lquido que seria necessrio para conter a mesma
quantidade do frmaco presente no tecido. Por exemplo, a digoxina possui o Vd de 650
litros. Isto indica que a digoxina distribui-se preferencialmente pelos tecidos (principalmente
adiposo e muscular), deixando uma quantidade muito pequena de frmaco no plasma.

Vd (litros) Provvel local de distribuio
3 a 5 Plasma e sistema circulatrio
10 a 20 Fluido intersticial
25 a 40 Fluido intracelular
> 70 Acmulo em tecidos


6. TEMPO DE MEIA VIDA (t)
A meia vida (t) o tempo necessrio para as concentraes plasmticas ou a
quantidade do frmaco no corpo serem reduzidas metade (50%).

A caracterizao de um evento farmacocintico pelo valor da meia vida possibilita
uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a
interpretao dos efeitos teraputicos ou txicos dos frmacos, da durao do efeito
farmacolgico e do regime posolgico adequado.


7. BIOTRANSFORMAO
As caractersticas lipoflicas dos frmacos que promovem sua passagem atravs das
membranas biolgicas dificultam sua eliminao do organismo, uma vez que os compostos
lipoflicos filtrados atravs do glomrulo so amplamente reabsorvidos para a circulao
sistmica durante a passagem pelos tbulos renais.

A biotransformao dos frmacos em substncias mais hidroflicas , portanto,
fundamental para a eliminao desses compostos do corpo e tambm para o trmino da sua
atividade farmacolgica. A biotransformao submete o frmaco s reaes qumicas,
geralmente mediadas por enzimas, que o converte em um composto diferente do
originalmente administrado, conhecido como metablito. Em geral, os metablitos gerados
so mais polares, inativos e rapidamente excretados do organismo. No entanto, em alguns
casos, so gerados metablitos com atividade farmacolgica relevante ou propriedades
txicas.

Exemplos de metablitos ativos, inativos e txicos:

- Codena (analgsico opiceo central): aps sofrer desmetilao gera seu
metablito ativo, a morfina, que cerca de 5 vezes mais potente que a codena quanto a sua
atividade analgsica. A morfina por sua vez, conjugada ao cido glicurnico formando um
metablito ainda ativo.

- Paracetamol (analgsico, antitrmico): aps sofrer hidroxilao gera o metablito
NAPQI (imina N-acetil-p-benzoquinona), que extremamente hepatotxico. A dose
teraputica para adultos de 325-650mg a cada 4-6 horas ou 1.000mg 3-4 vezes/dia, no
devendo exceder 4 g/dia, devido ao risco de hepatotoxicidade. A toxicidade com o
paracetamol, portanto, pode ocorrer com quantidades de apenas 3 a 4 vezes a dose
teraputica.

- Diclofenaco (anti-inflamatrio no-esteroidal): aps biotransformao gera um
metablito inativo que excretado pelos rins.

O fgado o principal e algumas vezes o nico stio de biotransformao de
frmacos; ocasionalmente o frmaco biotransformado em outros tecidos como os rins,
pele, pulmes, sangue e trato gastrintestinal.

As principais enzimas responsveis pela biotransformao dos frmacos pertencem
superfamlia de enzimas do citocromo P450. Esta superfamlia catalisa uma ampla variedade
de reaes oxidantes e redutoras contra um grupo variado grupo de substncias. At o
momento so conhecidas 12 famlias de enzimas do citocromo P450 humano. No entanto
apenas as famlias CYP1, CYP2 e CYP3 so importantes na biotransformao de frmacos.
Dentro dessas famlias, as isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 so reconhecidamente as
mais importantes para o metabolismo de frmacos. No grfico abaixo esto relacionadas s
principais enzimas do citocromo P450 (CYP 450) que participam da biotransformao de
frmacos.
























As reaes de biotransformao dos frmacos so divididas em dois tipos, podendo
ser de fase I ou de fase II.

As reaes de fase I so classificadas como reaes de alterao funcional, sendo
as principais oxidao, reduo e hidrlise.

As reaes de fase II so tidas como reaes de conjugao, nas quais o frmaco
conjugado ao cido glicurnico, glutationa ou so sulfatados

Muitos frmacos so administrados em formas moleculares inativas, necessitando,
portanto, serem biotransformados para produzirem a forma molecular ativa. Estes frmacos
so conhecidos como pr-frmacos. Estas substncias no possuem atividade
farmacolgica at o momento em que seus metablitos ativos sejam gerados. Esta
converso da forma ativa da molcula ocorre principalmente no fgado atravs de reaes
de fase I. So exemplos de pr-frmacos utilizados na teraputica: prednisona (anti-
inflamatrio esteroidal), que aps sofrer reduo gera o metablito ativo prednisolona; bem
como o clopidogrel (antiagregante plaquetrio) e o enalapril (anti-hipertensivo IECA).

Devido anatomia humana fazer com que as substncias absorvidas pelo trato
gastrointestinal sejam direcionadas diretamente veia porta que irriga o fgado, muitos
frmacos so biotransformados, e consequentemente inativos antes de serem distribudos, a
este fenmeno chamamos de efeito de primeira passagem.

Efeito de primeira passagem

O dinamismo do processo de biotransformao muitas vezes se resvala na alterao
da atividade da maquinaria enzimtica. Desta forma, algumas enzimas podem ter sua
atividade aumentada ou diminudas, ou seja, temos a induo e a inibio enzimtica.

A inibio enzimtica faz referncia inibio da atividade de enzimas especficas
que participam da biotransformao dos frmacos. As conseqncias so:
- Diminui a velocidade de produo de metablitos
- Aumenta a meia vida do frmaco
- Aumenta as concentraes plasmticas do frmaco
- Aumento dos efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos
- Reduo da converso de pr-frmacos em suas formas ativas

A competio de dois ou mais frmacos pela pelo local ativo da mesma enzima pode
diminuir a biotransformao de um destes agentes, dependendo das concentraes relativas
de cada substrato e de suas afinidade pela enzima.

A cimetidina e o cetoconazol so exemplos clssicos inibidores de reaes oxidativas
de biotransformao. O dissulfiram inibe a enzima mitocondrialAcetaldedo Desidrogenase e
provoca a acmulo de acetaldedo aps o consumo de lcool.

Na induo enzimtica, certos frmacos induzem um aumento da sntese das
enzimas que participam da biotransformao dos frmacos. A induo enzimtica
proporciona:
- Aumento a velocidade de biotransformao heptica de determinados frmacos
- Aumento a velocidade de produo dos metablitos ativos dos pr-frmacos e
consequentemente dos seus nveis plasmticos e efeitos farmacolgicos
- Reduo da meia-vida plasmtica do frmaco
- Diminuio as concentraes plasmticas do frmaco droga livre e total
- Aumento da toxicidade no caso dos frmacos que so biotransformados ativas ou
txicas.

A rifampicina um dos principais indutores enzimticos, assim como o lcool e os
barbitricos.

Variaes genticas:

Uma anormalidade gentica sobre os genes que controlam a produo de enzimas
responsveis pela biotransformao dos frmacos pode gerar alteraes na resposta desses
compostos, fazendo com que a administrao de uma droga produza respostas inesperadas,
determinadas por uma concentrao plasmtica anormal da droga.


8. EXCREO
A excreo a passagem dos frmacos da circulao sangunea para o meio externo;
atravs deste processo que os compostos so efetivamente removidos do organismo. As
leis gerais de passagem atravs de membranas, tambm aqui se aplicam, s que em sentido
contrrio ao dos processos de absoro e distribuio.

Os frmacos podem ser eliminados do organismo inalterado ou convertidos em
metablitos. Os metablitos so substncias mais hidrossolveis que as administradas,
visando favorecer a excreo.

O rim o mais importante rgo de eliminao dos frmacos e seus metablitos.
Outra via de excreo bastante comum a biliar (entero-heptica), na qual os compostos
so secretados diretamente no trato intestinal, e subsequentemente, eliminados. Pulmes,
suor, glndulas lacrimais e salivares, mama (leite materno), tambm constituem vias de
excreo de frmacos, todavia, bem menos relevantes que as anteriormente mencionadas.


8.1. Excreo renal:
Os mecanismos que asseguram a excreo renal de frmacos so os mesmos que
intervm na formao da urina, isto , a filtrao glomerular, a secreo tubular ativa e
a reabsoro tubular passiva.

Em um primeiro momento o frmaco filtrado ou secretado para a luz tubular; em
seguida, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo
epitlio tubular. A reabsoro depender do grau de ionizao do frmaco, dependente do
pH urinrio, pois ionizado o frmaco no atravessar a membrana do tbulo renal.

Desta forma, quando a urina tubular est mais alcalina, cidos fracos so excretados
mais rpida e extensamente, por estarem mais ionizados e a reabsoro ser reduzida. J,
quando a urina tubular se torna cida, a excreo de frmacos cidos fracos reduzida, e a
de bases fracas aumenta.

importante lembrar que o comprometimento da funo renal interfere diretamente
na excreo dos frmacos que so eliminados por esta via. Estima-se que durante a vida
adulta h um declnio de aproximadamente 1% da funo renal por ano, de modo que os
idosos apresentam um importante grau de comprometimento.

Determinados frmacos devem ter suas doses ajustadas de acordo com a funo
renal dos indivduos. Tais ajustes so baseados no clearance de creatinina (ClCr), que
permite estimar a taxa de filtrao glomerular. O ClCr calculado pela seguinte frmula:

Clearance da creatinina (mL/min) = (140-idade) x Peso/(72 x creatinina)

* Para o sexo feminino = clearance x 0,85

Idade: em anos; Peso: em kg; Creatinina plasmtica: em mg/dl.


8.2. Excreo biliar
Sistema anlogo aos dos rins esto presentes na membrana dos canalicular dos
hepatcitos, composto por protenas carreadoras que secretam ativamente frmacos e seus
metablitos pela bile. Desta forma, os frmacos secretados no trato digestrio so
eliminados pelas fezes. No entanto, alguns frmacos podem ser reabsorvidos a partir do
intestino, uma vez que metablitos conjugados ao cido glicurnico podem sofrer hidrlise
pelas enzimas da microbiota intestinal. Esta reciclagem, se extensa, pode prolongar a meia
vida do frmaco.


8.3. Outras vias de excreo
A excreo de frmacos no leite materno importante porque pode produzir efeitos
farmacolgicos indesejados no beb em sua fase de amamentao. J a excreo pulmonar,
por sua vez, importante na eliminao dos gases e vapores anestsicos.