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VOLUME

3

.

NUMÉRO

2

.

MARS/AVRIL

2011

Journal of Clinical Oncology

ARTICLE

ORIGINAL

L’atténuation des symptômes de dépression s’associe à une survie plus longue chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique : analyse secondaire

Janine Giese-Davis, Kate Collie, Kate M.S. Rancourt, Eric Neri, Helena C. Kraemer et David Spiegel*

* Faculté de Médecine de l’Université de Stanford, Stanford, CA ; Université de Calgary, Tom Baker Cancer Center, Calgary ; Cross Cancer Institute ; et Université de l’Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

Manuscrit soumis le 3 février 2010, accepté le 28 septembre 2010, publié en ligne avant impression à l’adresse www.jco.org le 13 décembre 2010.

Travail soutenu par la subvention n° 5R01MH047226 de l’Institut National de la santé Mentale et par un financement complémentaire de l’Institut National du Cancer (RO1CA118567 et PO1AG018784), de l’Institut National du Vieillissement (PO1AG018784), de l’American Cancer Society (subvention n° PF-4185), de la John D. and Catherine T. MacArthur Foundation et de l’Institut Fetzer.

Travail présenté au 159 e Congrès Annuel de l’American Psychiatric Association, 20-25 mai 2006, Toronto, Ontario, Canada ; aux Department of Oncology Grand Rounds, 18 avril 2007, Calgary, Alberta, Canada ; et aux Department of Psychiatry Grand Rounds, 11 avril 2007, Tucson, AZ.

Les divulgations d’éventuels conflits d’intérêt des auteurs et les contributions des auteurs se trouvent à la fin de cet article.

Lien du répertoire Clinical Trials disponible sur JCO.org.

Auteur correspondant : Janine Giese-Davis, PhD, Alberta Health Services Cancer Care-Holy Cross Site, Department of Psychosocial Resources, 2202 2nd St SW, Calgary, Alberta, Canada, T2S 3C1 ; courriel : jgieseda@ucalgary.ca.

© 2010 American Society of Clinical Oncology

0732-183X/11/2904-413/$20.00

DOI: 10.1200/JCO.2010.28.4455

Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical

résumé

Objectif

De nombreuses études ont évalué la comorbidité de la dépression et du cancer et certaines ont montré que la dépression peut être associée à une progression du cancer ou à la survie. Un petit nombre d’études ont cependant cherché à savoir si les variations des symptômes dépressifs sont associées à la survie.

Méthodes

Dans une analyse secondaire d’une étude randomisée d’un traitement de groupe d’expression-soutien, 125 femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique (CSM) ont été initialement soumises à une évaluation de leurs symptômes dépressifs (Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale [CES-D]), puis elles ont été randomisées entre un groupe de traitement et un groupe témoin recevant un matériel éducatif. Au départ et à trois contrôles ultérieurs, 101 des 125 femmes ont répondu à un questionnaire sur leurs symptômes dépressifs. Nous avons utilisé ces données dans une analyse des risques proportionnels de Cox pour déterminer si l’atténuation des symptômes dépressifs pendant la première année d’étude (durée de l’intervention) s’associerait à un allongement de la survie.

Résultats

La durée médiane de survie a été de 53,6 mois chez les femmes qui ont présenté une diminution de leurs scores CES-D sur 1 an et de 25,1 mois chez les femmes dont les scores CES D ont augmenté. Il s’est produit un effet significatif de la variation du score CES D au cours de la première année sur la survie pendant une durée de suivi atteignant 14 ans (p = 0,007), mais aucun effet significatif de l’interaction entre le statut thérapeutique et la variation du score CES-D sur la survie n’est apparu. Aucune variable démographique ou médicale n’a pu expliquer cette relation.

Conclusion

L’atténuation des symptômes dépressifs au cours de la première année s’est associée à une survie ultérieure plus longue chez les femmes atteintes d’un CSM de cet échantillon. D’autres études seront nécessaires pour confirmer cette hypothèse dans d’autres échantillons et aucune relation de causalité ne peut être établie à partir de la présente analyse.

J Clin Oncol 29:413-420. © 2010 American Society of Clinical Oncology

INTRODUCTION

Certains facteurs psycho-sociaux comme la dépression peuvent-ils influer sur la survie des cancéreux ? Des chercheurs ont abordé cette inté- ressante question dans des études des relations entre la dépression et la survie des cancéreux 1 et dans des études examinant si certaines interven- tions psycho-sociales visant à atténuer la dépres- sion peuvent prolonger la survie, 2-6 mais aucune de ces études n’était conçue a priori pour tester ces relations. Bien que les différences d’une étude à l’autre concernant le type de cancer, les définitions de la dépression et les mesures prises empêchent d’en tirer des conclusions formelles, 7 une réponse

apparaît à la question de savoir si la dépression est associée à une survie plus courte. Il semble que cette réponse soit oui. 1 Une méta-analyse récente de 31 études pros- pectives a observé un taux de mortalité plus élevé de 25 % chez les patients cancéreux présentant des symptômes dépressifs et un taux de mortalité plus élevé de 39 % en cas de dépression majeure, après ajustement aux facteurs pronostiques. 1 Cette analyse clarifie les études précédentes du rôle de la dépression dans la progression du cancer. 7-12 Les résultats de nouvelles études interventionnelles de la survie et les efforts faits pour reproduire les étu- des montrant que certaines interventions psycho- sociales ont prolongé la survie de cancéreux 2,13

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Giese-Davis et coll

sont contradictoires; une étude a mis en évidence un tel effet, 4,6 tandis que d’autres ne décèlent aucune différence de la survie en dépit d’une amélioration de l’angoisse. 3,5,14,15 L’importante ques- tion de savoir si le traitement de la dépression permet de prolon- ger la survie chez les patients cancéreux reste actuellement sans réponse. Les nombreuses études et les données cliniques suggèrent que la dépression et le cancer coexistent avec éventuellement des relations dans les deux sens entre la dépression et la progression du cancer. 16-21 Des chercheurs ont observé des taux de prévalence attei- gnant 38 % pour la dépression majeure et 58 % pour les syndromes de type dépressif, variables avec le site 22 et le stade 23 du cancer. Les multiples problèmes traumatiques liés au cancer peuvent induire ou réactiver une dépression. 24-26 Pour déterminer si le traitement de la dépression permet d’influer sur la survie, les chercheurs doivent établir si ses modifications sont associées à la survie. La survie aug- mentera-t-elle avec une amélioration de la dépression ? Les études ayant pour objet la dépression et la survie dans le cadre du cancer du sein donnent des résultats contradictoires 27-37 et mettent l’accent sur l’impact des mesures répétées sur le résultat. Dans une étude portant sur 24 696 américaines âgées atteintes de cancers du sein de tous stades, les patientes chez qui une dépression avait été diagnostiquée dans les deux années précédant le cancer sont décédées plus tôt que les patientes non dépressives. 31 Dans une étude danoise basée sur la population de 20 593 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade débutant ou avancé, les patientes hospitalisées pour une dépression sont décédées plus tôt. 35 En revanche, les investigateurs n’ont établi aucune relation entre la dépression et la survie dans une étude de 49 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (CSM) 37 ou dans une étude portant sur 297 patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce. 28 Dans les études dans lesquelles les investigateurs ont mis en évidence des relations entre la dépression et la survie, de multiples épisodes dépressifs ont été rapportés plus souvent par les participantes, à l’occasion de multiples diagnostics, 31 de diagnostics de dépression persistante 35 ou de multiples évaluations pratiquées pendant l’étude. 34 Peu d’études de la survie s’intéressent aux fluctuations de la dépression. 2,7,20 Les mesures uniques de la dépression peuvent affecter les résultats car une dépression majeure ou chronique est associée plus étroitement à la survie des cancéreux. 11,38,39 Une dépression observée une seule fois et qui disparaît opportunément pourrait bien être une réponse appropriée et adaptée au diagnos- tic et non un facteur de risque de survie plus courte, 7,40 notion confirmée par la constatation que la répression de l’angoisse laisse présager une évolution défavorable du cancer. 41-43 Certains mécanismes physiologiques et l’absence d’adhérence au traitement peuvent lier la dépression et la progression du can- cer. La dépression peut favoriser le cancer via une dérégulation de l’arythmie sinusale respiratoire, 19,44 des effets sur l’axe hypothala- mo-hypophyso-surrénalien (HHS), 45,46 une immunosuppressionç ou une aggravation des phénomènes inflammatoires. 20,47 La dépression diminue l’observance des recommandations thérapeutiques, ce qui peut avoir des conséquences physiologiques. 4,48-50 Comme une intervention peut corriger les troubles affectant l’arythmie sinusale respiratoire, 51 l’inflammation, 20 la fonction de l’axe HHS, 52 l’obser- vance du traitement 53 et d’autres caractéristiques de la dépression, il est pertinent et indispensable de déterminer si les modifications de la dépression améliorent la survie. Dans la présente analyse secondaire, nous avons émis l’hypo-

Dépistées pour éligibilité (N = 155) Inéligibilité/éviction avant la randomisation (n = 30) Satisfaits
Dépistées pour éligibilité (N = 155)
Inéligibilité/éviction avant
la randomisation
(n = 30)
Satisfaits
Abandons
Trop malades pour
participer
(n = 7)
(n = 11)
(n = 12)
Randomisées (n = 125)
Assignation à intervention
plus éducation
(n = 64)
Assignation au contrôle
éducatif
(n = 61)
Exclus
(n = 6)
Exclues
(n = 18)
Décédées,
Décédées,
trop malades
(n = 4)
trop
malades
(n = 13)
Contrôles arrêtés (n = 2)
Contrôles arrêtés (n = 4)
Trop occupées
(n = 1)
Incluses (n = 58)
Incluses (n = 43)
Perdues de vue en cours de suivi
(n = 0)
Perdues de vue en cours de suivi
(n = 0)
Analysées (n = 58)
Analysées (n = 43)
Suivi RecrutementAssignationAnalyse

Fig. 1. Diagramme CONSORT

thèse que les atténuations des symptômes dépressifs de patientes atteintes d’un CSM au cours de la première année d’un essai clini- que randomisé (ECR) seraient significativement associées à la survie ultérieure. Les tests ont été bilatéraux en raison de la possibilité de relations bidirectionnelles.

MÉTHODES

Échantillon

Entre 1991 et 1996, nous avons testé l’éligibilité de 155 femmes pour cet ECR d’un traitement de groupe d’expression-soutien (SET) et exclu 30 femmes avant la randomisation (12 ont été exclues en raison d’une progression de la maladie, sept étaient inéligibles après examen du dossier médical et 11 n’ont pas voulu continuer; Fig. 1). Cent vingt-cinq femmes ont donc fourni leur consentement éclairé écrit, approuvé par le Comité de protection des personnes de Stan- ford. Nous avons inclus des femmes atteintes d’un cancer du sein documenté métastatique ou récidivant (n = 3) (récidive au niveau du même sein après tumorectomie, jugée de même pronostic par notre médecin cancérologue). Nous avons exclu les femmes ayant un indice de performance de Karnofsky inférieur à 70, de sorte que toutes les participantes menaient des activités normales. Toutes les participantes résidaient dans la zone de la baie du Grand San-Fran- cisco, parlaient anglais et pouvaient répondre aux questionnaires. Nous avons exclu les femmes qui n’avaient pas de métastases autres que des adénopathies supra-claviculaires, qui avaient eu un cancer actif au cours des 10 dernières années (autre que le cancer du sein, qu’un carcinome bas cellulaire ou spino cellulaire de la peau, qu’un

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Diminution des symptômes de dépression prédisant une survie plus longue

Tableau 1. Variables démographiques, médicales et indépendantes mesurées à l’inclusion chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, incluses dans et exclues des analyses primaires (N = 125)

 

Patientes incluses (n = 101)

 

Patientes exclues (n = 24)

Amplitude de l’effet, SRD

Variable

Nombre

%

Nombre

%

CES-D initial*

–0.25

Moyenne

11.06

15.42

ET

9.11

10.48

Pente du CES-D Moyenne ET

 

0.05

0.92

Age, ans

0.04

Moyenne

53.53

51.79

ET

10.61

10.87

Age lors du diagnostic initial, ans Moyenne ET

 

47.37

46.50

0.01

10.11

10.80

Age lors du diagnostic de métastases, ans Moyenne ET

 

51.24

50.54

0.02

10.30

10.38

Survie sans maladie, mois Moyenne ET

 

45.77

47.66

–0.04

35.94

34.24

Temps entre le diagnostic de métastases et l’inclusion dans l’étude, mois Moyenne ET

27.37

40.59

 

17.04

0.16

29.34

Nombre d’années d’études Moyenne ET

 

16.09

16.21

0.08

2.58

2.41

Appartenance ethnique

Asiatique

8

7.9

0

0.0

0.08

Noire

1

1.0

0

0.0

0.01

Hispanique

1

1.0

2

8.3

– 0.07

Indienne

2

2.0

0

0.0

0.02

Blanche

87

86.1

22

91.7

– 0.06

Autre

2

2.0

0

0.0

0.02

Statut marital

Mariées

59

58.4

12

50.0

0.08

Célibataires

10

9.9

1

4.2

– 0.06

Séparées

2

2.0

1

4.2

– 0.02

Divorcées

23

22.8

9

37.5

– 0.15

Veuves

6

5.9

1

4.2

– 0.02

Autres

1

1.0

0

0.0

– 0.01

Revenus du foyer < $20,000

14

13.9

3

12.5

– 0.27

$20,000-$39,999

11

10.9

7

29.2

$40,000-$59,999

25

24.8

7

29.2

$60,000-$79,999

12

11.9

2

8.3

$80,000-$99,999

13

12.9

2

8.3

≥ $100,000

25

24.8

3

12.5

Statut du récepteur des œstrogènes Negatif† Positif

15

14.9

10

41.7

– 0.27

80

79.2

13

54.2

Traitement

Chimiothérapie

43

42.6

17

70.8

– 0.28

Hormonothérapie

84

83.2

13

54.2

– 0.29

Site des métastases Paroi thoracique Os Viscères

29

28.7

9

37.5

– 0.01

44

43.6

6

25.0

28

27.7

9

37.5

NOTE. L’échantillon des patientes incluses comprend toutes les femmes ayant répondu à au moins 1 questionnaire CES-D de suivi et chez qui une pente de variation du CES-D sur 1 an a pu être calculée. L’échantillon des exclues réunit toutes les femmes pour qui aucun questionnaire CES-D de suivi n’a été complété et pour qui aucune pente de variation de CES-D n’a pu être calculée. Les tests de significativité étaient bilatéraux. Abréviations : SRD, différence de taux de succès; CES-D, Center for Epidemiologic Studies – Depression Scale; ET, écart type * p < 0,05 † p < 0,01

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Giese-Davis et coll

cancer in situ du col de l’utérus ou qu’un mélanome avec un indice de Breslow < 0,76 mm) ou qui souffraient de maladies susceptibles d’affecter leur survie à court terme. Toutes les participantes (N = 125) ont reçu du matériel éducatif et ont répondu au questionnaire CES-D (Center for Epidemiologic Studies – Depression Scale), entre autres mesures, à l’inclusion (avant la randomisation) et à 4, 8 et 12 mois (pour obtenir davantage d’informations sur cette étude, cf. Spiegel et coll. 3 ou Giese-Davis et coll. 54 ). Le groupe traité a bénéficié pendant 1 an du traitement SET (n = 64), qui n’a pas été proposé au groupe témoin (n = 61). Dans l’analyse primaire réalisée pour vérifier notre hypothèse, nous avons inclus les 101 femmes sur 125 qui avaient répondu à au moins un questionnaire CES D de suivi, pour nous permettre de déterminer la pente linéaire de la variation des symptômes de dépression sur 1 an. La variation du score de la dépression est calcu- lée à partir de ces données et comporte donc une certaine variance d’erreur qui n’est pas prise en compte dans l’analyse. Sur les 24 femmes exclues, 17 étaient décédées ou étaient trop malades pour répondre aux questionnaires, cinq femmes ont abandonné l’étude et deux étaient trop occupées ou n’étaient plus intéressées. Le Tableau 1 présente les données démographiques et médicales relatives aux femmes incluses et exclues. Les femmes fournissant des données de suivi étaient significativement moins déprimées à l’inclusion, moins nombreuses à être positives pour les récepteurs des œstrogènes et avaient moins souvent reçu une chimiothérapie et plus souvent une hormonothérapie, tous des indicateurs d’un état moins avancé de la maladie.

Symptômes de dépression

Le CES D55 est une échelle d’auto-évaluation de type Likert, avec cotation pour la semaine écoulée de 0 (rarement) à 3 (tout le temps ou la plupart du temps), qui comporte 20 symptômes cou- rants affectifs (13 items) et somatiques (7 items) de dépression. 56 Les chercheurs ont conçu cette échelle comme un instrument épidémiologique utilisable avec les échantillons issus de commu- nautés. Elle ne constitue pas un critère diagnostique de dépres- sion, quoiqu’un score égal ou supérieur à 16 soit évocateur d’une dépression cliniquement significative. Les coefficients de fiabilité test précédent- test répété pour les patientes atteintes d’un cancer du sein et les témoins sains ont été corrects avec 0,57 (p = 0,001) et 0,51 (p = 0,001), respectivement, sur 2,5 semaines. 57 Le coefficient α de Cronbach était initialement de 0,89.

Survie

L’équipe de recherche a collecté des données de suivi sur la survie auprès des participantes, de leurs familles et/ou de leurs médecins ou en consultant le Registre des Décès de la Sécurité Sociale. Un certificat de décès a confirmé tous les décès rapportés. Le cancer du sein a été la première cause de décès dans 94,4 % de l’échantillon. Trois patientes sont décédées d’une maladie cardio- respiratoire, deux d’une maladie neurologique et une d’un cancer du côlon. La cause de décès a été déterminée soit par le certificat de décès (82 %), soit par les dossiers médicaux (18 %).

Intervention : SET

Les chercheurs ont conçu cet ECR pour reproduire une obser- vation précédente qui révélait que les femmes atteintes d’un CSM et assignées par randomisation au traitement SET vivaient significa- tivement plus longtemps que celles assignées à un groupe témoin. 13 Dans le présent essai, les femmes assignées par randomisation à SET ont bénéficié de séances de groupe hebdomadaires d’une heure et demie, menées par des équipes de cothérapie. Les cher- cheurs encourageaient les femmes à assister aux séances pendant une année au moins et beaucoup s’y sont rendues pratiquement jusqu’à leur décès. Les femmes assignées par randomisation à SET dans le présent essai se sont améliorées significativement en ce qui concerne les symptômes traumatiques, les troubles de l’humeur, 58 la douleur 59 et la régulation émotionnelle. 54 Nous ne sommes cepen- dant pas parvenus à mettre en évidence une augmentation globale du temps de survie dans le groupe de l’intervention, bien que dans une analyse d’un modérateur significatif, les femmes négatives pour les récepteurs des œstrogènes aient vécu plus longtemps dans le groupe traité. 3

Groupe témoin éduqué

Nous avons randomisé la moitié des femmes dans un groupe témoin qui n’a reçu que du matériel éducatif. Trente-deux femmes (53 %) du groupe témoin et 35 femmes (55 %) du groupe traité ont utilisé ces ressources.

Analyse

Pour l’analyse primaire a priori, nous avons utilisé la méthode des risques proportionnels de Cox pour évaluer les effets d’une pente linéaire de variation 60 des scores de dépression CES-D sur 1 an (variable continue) sur la survie pendant un suivi atteignant

Tableau 2. Analyse de la survie par régression de Cox portant sur la variation des symptômes dépressifs (pente) sur 1 an en fonction du groupe du traitement versus groupe témoin et du site chez des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique (n = 101)

Facteur

B

SE

Wald

df

P

Risque relatif

IC à 95 %

Pente CES-D

0.52

0.19

7.37

1

0.007

1.68

1.16 à 2.45

Statut thérapeutique

0.13

0.25

0.26

1

0.613

1.13

0.70 à 1.85

Site, San Francisco

0.10

0.34

0.09

1

0.770

0.91

0.47 à 1.75

Site, Stanford

0.00

0.30

0.00

1

1.000

1.00

0.55 à 1.81

Statut thérapeutique x pente CES-D

0.39

0.38

1.07

1

0.302

1.48

0.70 à 3.13

Statut thérapeutique x San Francisco

– 2.21

0.68

10.57

1

0.001

0.11

0.03 à 0.42

Statut thérapeutique x Stanford

– 0.79

0.61

1.69

1

0.194

0.45

0.14 à 1.49

Pente CES-D x San Francisco

– 0.75

0.51

2.17

1

0.141

0.47

0.18 à 1.28

Pente CES-D x Stanford

– 0.78

0.52

2.24

1

0.134

0.46

0.17 à 1.27

Statut thér. x pente CES-D x San Francisco

0.23

1.01

0.05

1

0.820

1.26

0.18 à 9.01

Statut thér. x pente CES-D x Stanford

0.57

1.04

0.30

1

0.582

1.77

0.23 à 13.43

NOTE. L’analyse par régression de Cox incluait la condition, des fausses variables pour les sites (San Francisco et Stanford) et l’interaction entre le statut thérapeutique et le site. Toutes les variables étaient centrées.

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Diminution des symptômes de dépression prédisant une survie plus longue

1,0 Diminution du score CES-D (n = 48) Augmentation du score CES-D (n = 53)
1,0
Diminution du score CES-D (n = 48)
Augmentation du score CES-D (n = 53)
0,8
0,6
0,4
0,2
25
50
75
100
125
150
175
Temps depuis l’inclusion dans l’étude (mois)
Probabilité de survie

Fig. 2. Courbe de survie de Kaplan-Meier pour l’augmentation (trait plein jaune) par rapport à la diminution (trait pointillé bleu) du score CES-D (Center for Epidemiologic Studies – Depression) pendant la première année d’intervention dans une étude randomisée d’un traitement de groupe d’expression-soutien. Le cancer du sein a été la cause de décès de 94,4 % des patientes.

14 ans. L’équation intégrait également le statut thérapeutique (intervention ou contrôle), le site géographique (San Francisco, San José et Stanford) et toutes les interactions (avec centrage de toutes les variables). 61 À des fins descriptives uniquement, nous avons recouru à une analyse de Kaplan-Meier avec partage à une variation du score CES-D sur 1 an de zéro (< zéro = diminution ; zéro = augmentation) comme variable indépendante pour illus- trer les amplitudes de l’effet et comme base pour le rapport des données statistiques médianes de survie. Aux analyses de sensibilité, la structure analytique était la même; à la première analyse, cependant, nous avons exclu toutes les femmes décédées au cours de la première année, en excluant neuf femmes de plus qui étaient décédées (n = 92). À la deuxième analyse qui portait sur les 101 femmes, nous avons exclu tous les derniers contrôles du score CES-D pratiqués immédiatement avant le décès (et recalculé la pente de variation du score CES-D), ce qui nous a donné un échantillon de 93 femmes, car des données antérieures indiquent qu’il se produit couramment une augmentation du score CES-D à ce dernier contrôle. 62 A la troisième analyse, nous avons scindé le CES-D en sous-échelles Affective et Végétative en nous basant sur des travaux antérieurs 56,63 et recommencé l’analyse initiale. Nous avons également cherché si des variables démographi- ques ou médicales ont été associées significativement à la pente de variation du score CES-D sur 1 an afin de déterminer si la pente du score CES-D est une variable de remplacement d’une autre variable pronostique sous-jacente. Pour tester cette relation, nous avons réalisé une analyse de variance unilatérale ayant la pente de variation du score CES-D sur 1 an pour variable indépendante et la variable démographique ou clinique (tous niveaux si variable catégorielle ou partage médian si variable continue), le site géo- graphique, le statut thérapeutique et toutes les interactions pour variables indépendantes.

RÉSULTATS

Analyse primaire

Chez les femmes qui ont présenté une diminution des scores CES D sur 1 an, le temps total médian de survie a été de 53,6 mois

(n = 48), contre 25,1 mois chez les femmes présentant une aug-

mentation de leurs scores (n = 53). La diminution du score CES D sur 1 an a été associée significativement à une survie plus longue

pendant un suivi de 14 ans (n = 101; risque relatif [RR], 1,68; IC

à 95 % : 1,16 à 2,45; p = 0,007; Tableau 2, Fig. 2), mais nous ne

sommes pas parvenus à mettre en évidence un effet significatif de

l’interaction statut thérapeutique x diminution du score CES D sur

la survie (RR : 1,48; IC à 95 % : 0,70 à 3,13; p = 0,30; Tableau 2).

Analyses de sensibilité

Nous avons remis en question nos résultats afin d’envisager

d’autres explications permettant de réfuter notre observation. Tout d’abord, nous avons exclu de l’échantillon toutes les femmes qui étaient décédées au cours de la première année de l’étude et nous avons continué à constater qu’une diminution du score CES D sur 1 an était significativement associée à une survie plus longue

(n

= 92; RR : 1,53; IC à 95 % : 1,04 à 2,26 ; p = 0,03). Ensuite, après avoir exclu le dernier contrôle du score CES

D

avant le décès, nous avons continué à observer qu’une dimi-

nution du score CES D sur 1 an était significativement associée à une survie plus longue (n = 93; RR : 1,54; IC à 95 % : 1,05 à 2,26 ;

p = 0,03). Le résultat que nous avons trouvé ne semble donc pas être

la conséquence d’un décès précoce ou de biais liés à la dépression

préterminale. Enfin, après avoir partagé le CES D en deux sous-échelles, 56,63 nous avons continué à observer qu’une diminution de l’une ou

l’autre de ces sous-échelles sur 1 an était associée significativement

à une survie plus longue (échelle Affective : n = 101; RR : 2,72; IC

à 95 % : 1,36 à 5,47 ; p = 0,005; échelle Végétative : n = 101; RR :

2,65; IC à 95 % : 1,32 à 5,32 ; p = 0,006).

Effet des variables démographiques et pronostiques initiales sur la variation du score CES-D

Nous n’avons pas pu démontrer que l’âge au moment de

la randomisation, l’âge lors du diagnostic initial (> et < 50 ans),

l’âge lors du diagnostic de métastases, la survie sans maladie, le

temps entre l’apparition de métastases et l’inclusion dans l’étude,

le nombre d’années d’études, l’appartenance ethnique, les revenus

du foyer, le statut des récepteurs des œstrogènes, la chimiothérapie,

l’hormonothérapie, le site des métastases, l’indice de performance

de Karnofsky, l’utilisation de dexaméthasone et la prise d’antidé-

presseurs ont été liés significativement à la pente de variation du score CES D sur 1 an. Un effet significatif de l’interaction statut thérapeutique x statut marital sur la variation du score CES D sur 1 an (n = 101; F1,89 = 4,85 ; p = 0,03) a cependant indiqué que les femmes mariées du groupe témoin sont devenues plus déprimées avec le temps, à l’inverse de ce qui s’est passé chez les femmes non mariées. Cela a été le contraire dans le groupe traité. Quand nous avons obtenu ce résultat significatif, nous avons ajouté le statut marital à l’équation principale (ainsi que ses interactions) afin

d’établir s’il s’agissait d’une variable de remplacement de la varia- tion du score CES D et s’il pouvait faire disparaître l’effet significatif sur la survie. Nous avons découvert que la diminution du score CES D sur 1 an permettait toujours de prédire significativement une survie plus longue en intégrant le statut marital à l’équation

(n = 101; RR : 1,80; IC à 95 % : 1,17 à 2,75 ; p = 0,007).

Impact du score CES-D initial sur la survie

Bien que nous ayons pris pour hypothèse primaire qu’une diminution du score CES D sur 1 an permettrait de prédire une

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survie significativement plus longue, nous avons évalué l’impact des scores CES D initiaux dans le cadre d’une analyse post hoc. Il n’y a pas eu d’effet significatif du score CES D initial sur la survie suivie pendant 14 ans (n = 125; RR : 0,98; IC à 95 % : 0,95 à 1,01; p = 0,11).

DISCUSSION

Comme nous l’avions supposé dans cette analyse secondaire, nous avons constaté que l’atténuation des troubles dépressifs au cours de la première année d’un ECR permettait de prédire une survie plus longue au cours des 14 années qui ont suivi dans un échantillon de 101 femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique ou récidi- vant. Les femmes dont les symptômes dépressifs se sont améliorés ont eu un temps de survie médian plus long (53,6 mois) que celles dont les troubles se sont aggravés (25,1 mois). L’amplitude de cet effet, un quasi doublement du temps de survie, est comparable à celle observée dans des études de la dépression et de la mortalité par cardiopathie. 64 Nous n’avons pas pu démontrer que le traite- ment SET a accru significativement cet effet. Au lieu de cela, chez toutes les femmes de l’étude, plus les symptômes de dépression se sont atténués et plus la survie a été longue, ce qui laisse penser que toute intervention efficace peut renforcer ce résultat. Nous n’avons pas constaté que la prise d’antidépresseurs était significativement associée à une variation de la dépression. Les analyses de sensibilité et l’examen de la courbe de Kaplan-Meier (Fig. 1) révèlent que le désavantage en terme de survie n’est pas la conséquence d’une aggravation de la dépression à la phase préterminale ou essentiel- lement la conséquence de troubles végétatifs, mais reflète plutôt un effet de la modification de la dépression affective et somatique en 1 an sur la mortalité survenue 2 à 14 ans plus tard. La nouveauté de notre étude repose sur l’observation qu’une atténuation de la dépression au cours de la première année d’inter- vention de cet essai randomisé permet de prévoir la survie plusieurs années après. Ce résultat étend les recherches antérieures montrant que des mesures multiples de la dépression permettent de prédire significativement plus souvent la survie. 31,34,35,38 Des mesures mul- tiples permettent de vérifier si les symptômes de dépression d’un sujet ont varié (la mesure reflète un état) ou si la réponse reflète un style ou un trait chronique. 7 Il est regrettable que dans les études précédentes utilisant des mesures répétées de la dépression, les investigateurs n’aient pas utilisé souvent ces données supplémen- taires. En raison de cette limite, notre étude est l’un des rares essais à avoir analysé la variation de la dépression dans sa relation avec la survie dans le cancer. 2,20 Comme dans les maladies cardiovasculaires, 64,65 les chercheurs en cancérologie découvrent de plus en plus d’associations signi- ficatives entre la dépression et la dérégulation endocrinienne, 45 la variabilité de la fréquence cardiaque, 19 les marqueurs de l’inflammation 17,20,66 et les paramètres de mortalité. 1 Certains auteurs pensent que ces relations constituent un mécanisme de maladie courant. 44,66-71 Nous avons décrit par ailleurs une dérégulation plus impor- tante du cortisol chez les patientes atteintes d’un CSM que chez les sujets témoins 72 et rapporté qu’une dérégulation du cortisol diurne permet de prédire une survie plus courte chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. 73 Il existe des arguments solides indi- quant qu’une dérégulation du cortisol est fréquente au cours de la dépression. 19,74 Les taux anormaux des glucocorticoïdes peuvent

correspondre à un échec de la réponse aux processus inflamma- toires chroniques du cancer, que la dépression peut exacerber. 20 Les cellules tumorales peuvent coopter certains médiateurs de l’in-

flammation, comme le facteur nucléaire κB, les cytokines favorisant

la croissance ou certains facteurs angiogéniques, pour favoriser la

croissance tumorale et l’apparition de métastases. Cette inflamma- tion chronique associée à une libération relativement constante de cytokines dans la circulation sanguine peut déclencher une réponse des glucocorticoïdes qui perturbe la variation circadienne des taux de cortisol. Il peut en résulter l’induction d’un cycle de

résistance aux glucocorticoïdes qui perturbe la rétroaction négative

et le contrôle des glucocorticoïdes, 66 comme nous l’avons observé

chez des patientes atteintes d’un CSM. 75 Il est donc possible qu’il

y ait une influence, via les cytokines de l’inflammation, sur le

cortisol diurne, qui est associée au cancer du sein et à sa progres- sion. Cet effet serait aggravé par la dérégulation de l’axe HHS associée à la dépression, elle aussi en rapport avec les cytokines déclenchant les comportements pathologiques, 76-79 et est couplé avec une hyperactivité de l’axe HHS. 80,81 La dexaméthasone, qui est fréquemment administrée au cours des chimiothérapies, 82 peut influer elle aussi sur ces systèmes physiologiques. Une dérégulation est également associée à des perturbations du sommeil et d’autres cycles circadiens. 73,83 L’atténuation de la dépression peut réduire ce cycle inflammatoire, 20 en plus d’une diminution des signes et symptômes de la maladie. 84 Corrélation ne signifie pas causalité, même si la variation de la dépression observée dans notre échantillon a précédé les résultats en terme de survie. 64 Une troisième variable de remplacement, que les recherches actuelles n’ont pas permis d’identifier, pourrait

générer ces deux évolutions. Il convient d’être prudent en inter- prétant ces résultats car les tumeurs elles-mêmes peuvent induire un comportement de type dépressif chez les rats 21 et il est possible que le cancer qui se développe ait un impact physiologique et psychologique important qui se manifeste symptomatiquement par une dépression. 85 Nous n’avons pas mesuré l’observance du traitement. L’at- ténuation de la dépression peut cependant s’accompagner d’une amélioration des comportements de santé et de l’observance 53 et peut assurer la médiation des phénomènes physiologiques et de

la survie. 4,48

Notre étude peut éventuellement avoir pour conséquence cli- nique que bien que la survenue d’une dépression peu après le

diagnostic puisse être une réaction normale, nécessaire et saine de lutte contre la douleur et d’adaptation, sa persistance peut avoir des conséquences néfastes pour la survie. 7,11 Les futures études devront évaluer ces processus de variation des symptômes de dépression et leurs corrélations avec les phénomènes physiologiques et la survie. Les détails de ces relations devront faire l’objet d’autres études; nous avons cependant apporté ici la preuve que l’évolution de la dépression sur 1 an permet de prédire le temps de survie ultérieur

et que l’ajustement aux variables pronostiques n’en modifie pas la

significativité. Le traitement de la dépression, tant psychothérapeu- tique que pharmacologique, est réalisable et efficace même dans les cancers avancés. 86-89 Bien que nous n’ayons pas pu montrer qu’une intervention visant à atténuer la dépression est associée à un allon- gement de la survie, nous avons démontré que l’atténuation de la dépression, avec ou sans intervention formelle, peut améliorer, non seulement qualitativement mais aussi quantitativement, la vie des femmes atteintes d’un cancer du sein avancé.

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J ournal of C linical O ncology

Diminution des symptômes de dépression prédisant une survie plus longue

DIVULGATION D’EVENTUELS

CONFLITS D’INTÉRÊT

DES AUTEURS

Les auteurs n’ont indiqué aucun éventuel conflit d’intérêt.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

Conception et plan : Janine Giese-Davis, Helena C. Kraemer, David Spiegel Soutien financier : Janine Giese-Davis, David Spiegel Soutien administratif : Kate M.S. Rancourt, David Spiegel

Fourniture du matériel d’étude et recrutement des patientes :

David Spiegel Collecte et assemblage des données : Janine Giese-Davis, Helena C. Kraemer, David Spiegel Analyse et interprétation des données : Janine Giese-Davis, Eric Neri, Helena C. Kraemer, David Spiegel Rédaction du manuscrit : Janine Giese-Davis, Kate Collie, Kate M.S. Rancourt, Eric Neri, Helena C. Kraemer, David Spiegel Approbation finale du manuscrit : Janine Giese-Davis, Kate Collie, Kate M.S. Rancourt, Eric Neri, Helena C. Kraemer, David Spiegel

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