Ciclo celular

Ciclo celular.
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la clula y
la divisin en dos clulas hijas. Las etapas, son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir "GAP 1"
(Intervalo 1). El estado S representa la "sntesis", en el que ocurre la replicacin del ADN. El estado
G2 representa "GAP 2" (Intervalo 2). El estado M representa la fase M, y agrupa a
la mitosis o meiosis(reparto de material gentico nuclear) y la citocinesis (divisin del citoplasma). Las
clulas que se encuentran en el ciclo celular se denominan proliferantes y las que se encuentran en
fase G0 se llaman clulas quiescentes.
1
Todas las clulas se originan nicamente de otra existente
con anterioridad.
2
El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva clula,
descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha clula, por divisin
subsiguiente, origina dos nuevas clulas hijas.


Comparacin entre la fisin binaria, mitosis y meiosis, tres tipos de divisin celular.
Fases del ciclo celular
La clula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:
3

El estado de no divisin o interfase. La clula realiza sus funciones especficas y, si est
destinada a avanzar a la divisin celular, comienza por realizar la duplicacin de su ADN.
El estado de divisin, llamado fase M.
Interfase
Es el perodo comprendido entre mitosis. Es la fase ms larga del ciclo celular, ocupando casi el 90%
del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:
4

Fase G1 (del ingls Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe
crecimiento celular con sntesis de protenas y de ARN. Es el perodo que trascurre entre el fin de
una mitosis y el inicio de la sntesis de ADN. Tiene una duracin de entre 6 y 12 horas, y durante
este tiempo la clula duplica su tamao y masa debido a la continua sntesis de todos sus
componentes, como resultado de la expresin de los genes que codifican las protenas
responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga gentica, en humanos (diploides) son
2n 2c.
Fase S (del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicacin o
sntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por
dos cromtidas idnticas. Con la duplicacin del ADN, el ncleo contiene el doble de protenas
nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duracin de unas 10-12 horas y ocupa alrededor
de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una clula de mamfero tpica.
Fase G2 (del ingls Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que
contina la sntesis de protenas y ARN. Al final de este perodo se observa al microscopio
cambios en la estructura celular, que indican el principio de la divisin celular. Tiene una duracin
entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La
carga gentica de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material gentico, teniendo
ahora dos cromtidas cada uno.
Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas eucariotas, clulas somticas -clulas
comunes del cuerpo-) se divide en dos clulas hijas idnticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez
dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase
mittica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M durara alrededor de media hora (30 minutos).
1

Regulacin del ciclo celular


Esquema global de los elementos ms relevantes implicados en la regulacin del ciclo celular.
La regulacin del ciclo celular, explicada en el ao 2001 en organismos eucariotas,
5
puede
contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos crticos, especialmente en la
mitosis.
6
De este modo, se plantean algunas preguntas:
1

Cmo se replica el ADN una nica vez? Una pregunta interesante es cmo se mantiene
la euploida celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina) promueve la adicin al complejo de
reconocimiento del origen de replicacin del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales
reclutan a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria
de replicacin gentica. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociacin de Cdc6
y su posterior protelisis, as como la exportacin al citosol de Mcm, con lo que el origen de
replicacin no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las
degradaciones proteolticas siempren conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante
G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicacin, hasta que, tras la mitosis, el
nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adicin de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente.
Cmo se entra en mitosis? La ciclina B, tpica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular.
Sucede que la Cdk (ciclina) est habitualmente inhibida por fosforilacin mediante la
protena Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato
inhibidor y permite el aumento de su actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que
produce una retroalimentacin positiva que permite la acumulacin de Cdk-M.
Cmo se separan las cromtidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formacin del huso
acromtico y superacin del punto de restriccin de unin a cinetocoros, las cromtidas han de
eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activacin
de APC, una ligasa de ubiquitina, por unin a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior
degradacin en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir
las cohesinas.


Metafase tarda: placa metafsica previa a la separacin de las cromtidas.
Cmo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difcil detener la
dinmica de mitosis y entrar encitocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por la
Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es an desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B,
produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M.
Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk est muy disminuida porque:
APC-Hct1 (Cdc20 slo acta en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk;
la transcripcin de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular
ciclinas de G1. Esto se controla mediante factores de proliferacin celular, seales externas. Los
mecanismos moleculares de activacin de transcripcin de genes de las fases S y G2 necesarios
para proseguir el ciclo son apasionantes: stos genes estn regulados por la protena
reguladora E2F, la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F est controlada por
la protena del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores trficos, inhibe la actividad
promotora de la transcripcin de E2F. Cuando existen seales de proliferacin, Cdk-G1 fosforila
Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de ste y permite que se expresen los genes de la
fase S. Adems, como E2F acelera la transcripcin de su propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan
tambin a Rb y a Hct1 (activador de APC, que degradara estas ciclinas), se produce
una retroalimentacin positiva.
Componentes reguladores[editar]
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del
ciclo, la clula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este
modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.
1
Existen cuatro transiciones principales:
Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferacin.
Transicin de G1 a S: iniciacin de la replicacin.
Paso de G2 a M: iniciacin de la mitosis.
Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:
7

1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la sntesis de ADN,
enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo: tambin
llamados protooncogenes.
8
Las protenas que codifican activan la proliferacin celular, para
que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Algunos de estos genes
codifican las protenas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden
ser:
Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores
de crecimiento, sin necesidad de sntesis proteica;
Genes de respuesta tarda, inducidos ms de una hora despus del tratamiento con
factores de crecimiento, su induccin parece estar causada por las protenas
producidas por los genes de respuesta temprana.
3. Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo:Tambin llamados genes
supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes
y trabajan en cooperacin para regular el ciclo positivamente. Fosforilanserinas y treoninas de
protenas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activacin a oncogenes pueden estimular el
desarrollo de cncer. cuando se activan exageradamente en las clulas normales provocan que ellas
pierdan el control de la divisin y se mantengan proliferando sin control.


Expresin diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
Las ciclinas son un grupo heterogneo de protenas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen
segn el momento del ciclo en el que actan.
1
Las ciclinas son protenas de vida muy corta: tras
disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en ingls) son molculas de mediano peso
molecular que presentan una estructura proteica caracterstica, consistente en dos lbulos entre los
cuales est el centro cataltico, donde se inserta el ATP (que ser el donador de grupos fosfato.
9
En el
canal de la entrada al centro cataltico existe una treoninaque debe estar fosforilada para que la
quinasa acte. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la
quinasa y una regin de unin a la ciclina llamada PSTAIRE.
4
Existe una tercera regin en las CDK,
alejada del centro cataltico, a la que se une la protena CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.
Relacin del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras
1


Vertebrados

Levaduras

Complejo Cdk/ciclina Ciclina Cdk asociada Ciclina Cdk asociada
Cdk-G1 ciclina D Cdk 4,6 Cln3 Cdk2
Cdk-G1/S ciclina E Cdk2 Cln1,2 Cdk2
Cdk-S ciclina A Cdk2 Clb5,6 Cdk2
Cdk-M ciclina B Cdk1 Clb1,2,3,4 Cdk1
Regulacin de los complejos ciclina/CDK[editar]
Existen multitud de protenas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK.
4
Como vas de
activacin, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la protena CAK, quinasa activadora de
CDK, y la protena CAK fosforila a la CDK, activndola. En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila a la
CDK, inactivndola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen
a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo.
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinacin de las ciclinas, lo que las marca para su
degradacin en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. Una
enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de regulacin del ciclo celular es el complejo
SCF, que acta sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del ingls anaphase
promoting complex) acta sobre ciclinas M.
1

Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la protena Rb (retinoblastoma) est unida a la protena E2F, que
a su vez est unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S. Al acumularse
ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a
E2F. La actividad de E2F permite la transcripcin de genes para la fase S. Se forman entonces
complejos ciclina G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan ms unidades de Rb, favoreciendo
todava ms la actividad de E2F.
Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de otras
protenas de la replicacin. EL complejo multiproteico ORC (del ingls originrecognition complex)
est asociado al origen de replicacin del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al
asociarse a la protena CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM actan
como helicasas promoviendo la replicacin. El complejo ciclina S/CDK tambin fosforila la CDC6,
dejndola accesible para la ubiquitinacin por SCF. As evita una nueva replicacin.
Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK est presente en todo el ciclo, pero est
inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la
CDK y activa el complejo ciclina M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila varias protenas
durante la mitosis:
protena lmina nuclear al final de la profase para desestructurar la envoltura nuclear
protena condensina que condensa los cromosomas
protenas reguladoras del huso mittico
complejo APC que separa las cromtidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan negativamente el
ciclo. Se encargan de que la mitosis no contine si se ha producido una alteracin del
proceso normal. Entre estos genes, tambin llamados 'de verificacin', se encuentran los
que codifican:
productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
protenas que inactivan las CDK por fosforilacin/desfosforilacin
(ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
protenas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,
10
p21, p16)
protena Rb (protena del retinoblastoma), cuya alteracin gnica recesiva causa el
cncer de retina con ese nombre.
protenas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o
hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)
La verificacin se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la
replicacin y segregacin del genoma. Algunos componentes, adems de detectar fallos,
pueden poner en marcha la reparacin.
El proceso de sntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK est regulado por tres tipos de
factores: mitgenos, que estimulan la divisin celular; factores de crecimiento (GFs), que
producen un aumento de tamao al estimular la sntesis proteica; y factores de
supervivencia, que suprimen la apoptosis.
Puntos de control[editar]
Vanse tambin: Punto de control y Checkpoint de mitosis.
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresin sin fallos de ste,
evaluando el correcto avance de procesos crticos en el ciclo, como son la replicacin del
ADN o la segregacin de cromosomas.
11
Estas rutas de verificacin presentan dos
caractersticas, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que las
puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo.
Dichos puntos de control son:
1

Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar la fase S.
Acta inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la anafase.
Se activa una protena Mad2 que impide la degradacin de la segurina, lo que impide
la segregacin de las cromtidas hermanas hasta que todas se hayan unido al huso.
Es pues el punto de control de la separacin de cromosomas, al final de la mitosis. En
caso de que fuera incorrecto, se impedira la degradacin de la ciclina B por parte de
APC.
Punto de control del dao del ADN, en G1, S o G2. El dao celular activa a p53,
protena que favorece la reparacin del ADN, detiene el ciclo promoviendo la
transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula
la apoptosis.
10

Ciclo celular y cncer
Ciclo celular en plantas

Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en animales, suceden
tras la embriognesis. La proliferacin y divisin celular est circunscrita a los meristemos,
zonas en las cuales se producen abundantes divisiones celulares que dan lugar a la
aparicin de nuevos rganos. Las hojas y las flores derivan del meristemo apical del tallo y
del meristemo floral, respectivamente, mientras que el meristemo radicular da lugar a la raz.
La regulacin, por tanto, de los programas de desarrollo se basa en buena medida en
la expresin gnica particular de los meristemos y de la pauta concomitante de divisin
celular; en plantas no existe la migracin celular como mecanismo de desarrollo. La
interaccin antagonstica entre las hormonas auxina y citoquinina parece ser el mecanismo
clave para el establecimiento de identidades y pautas de proliferacin durante la
embriognesis
12
y durante el desarrollo de los meristemos caulinar y radicular.
13

El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales, as como
ciertas particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan, en buena
medida, las caractersticas del ciclo celular. De este modo, CDKA (un equivalente a
PSTAIRE CDK de animales), interviene en las transiciones G1/S y G2/M. No obstante,
existen unas CDKB, nicas de plantas, que se acumulan en las fases G2 y M e intervienen
en la transicin G2/M.
En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los
animales: Arabidopsis thaliana contiene como mnimo 32 cilinas, quiz debido a los eventos
de duplicacin de su genoma.
14
La expresin de las diferentes ciclinas parece estar
regulada por diversas fitohormonas.
15

Ciclinas D: regulan la transicin G1/S
Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y M
Ciclinas B: iimplicadas en las transiciones G2/M y en el control dentro de la fase M
Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs.
Existe un complejo proten ligasa de ubiquitina semejante a APC/C (el complejo promotor de
la anafase)
16
y algunas ciclinas, como las de tipo B, poseen en su estructura secuencias de
destruccin mediadas por ubiquitina: es decir, el proceso de protelisis es tambin una
pieza clave en la regulacin del ciclo celular en el mundo vegetal.
La fosforilacin de complejos ciclina/CDK en el extremo N terminal del elemento CDK inhibe
la actividad del complejo; a diferencia de lo que sucede en animales, donde esta
modificacin postranscripcional sucede en residuos Tyr o Thr, en plantas slo se da en los
Tyr. En animales, la enzima que cataliza esta reaccin es una WEE1 kinasa, y la fosfatasa,
CDC25; en plantas existe un homlogo para WEE1, pero no para CDC25, que s se ha
encontrado en algas unicelulares.
17

En cuanto a las protenas inhibidoras de los complejos CDK/ciclina, se han descrito
elementos similares a la familia Kip/Cip de mamferos; concretamente, en plantas estos
elementos inhibidores estn modulados por la presencia de hormonas como la auxina o el
cido abscsico.
18
Estos y otros fitorreguladores desempean un papel clave en el
mantenimiento de la capacidad meristemtica y otros caracteres del desarrollo; ello
depende de su concentracin en una determinada zona y del programa de expresin gnica
presente en aqul lugar. Por ejemplo, las reas que expresan a la protena relacionada con
el transporte de auxinas PINFORMED1 poseen una alta concentracin de esta fitohormona
lo que se traduce en la localizacin especial del que ser el promordio de la futura hoja; al
mismo tiempo, esto excluye la expresin de SHOOTMERISTEMLESS, gen implicado en el
mantenimiento de un estado indiferenciado de clulas meristemticas madre (de lenta
divisin).
19

La va del retinoblastoma (va RB/E2F/DP) no slo se encuentra en animales y plantas, sino
que tambin aparece en flagelados como Chlamydomonas.
20
Un homlogo del supresor de
tumores humano, denominado RETINBLASTOMA RELATED1, descrito en A. thaliana,
regula la proliferacin celular en los meriestemos; est regulado va fosforlizacin por parte
de kinasas dependientes de ciclina.
21

Un caracterstica de gran flexibilidad de las clulas vegetales es la permisibilidad frente a
endorreduplicaciones, esto es, duplicaciones de la dotacin cromosmica (cambios
deploida), que se deben a la replicacin del contenido gentico sin que medie
una citocinesis. Este mecanismo es usual en determinados tejidos y organismos pero
tambin puede suceder en plantas completas. Debido a que suele ir asociado a un mayor
tamao celular, ha sido objeto de seleccin en la mejora vegetal. Este hecho se explica
debido al carcter ssil de los organismos vegetales y, por tanto, la imposibilidad de ejecutar
comportamientos de evitacin frente a estreses ambientales; de este modo, las plantas
estresadas con un mayor nmero de copias del genoma podran ser ms resistentes. Los
datos experimentales no siempre apoyan esta hiptesis.
22