Introduccin

En la actualidad los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

constituyen uno de los grupos farmacolgicos de uso ms
frecuente, tanto por su accin frente a los mediadores de la
inflamacin, como por su efecto analgsico y antiagregante.
Esta utilizacin no est exenta de efectos adversos y aunque
el porcentaje de pacientes tratados con AINE y que
desarrollan lesiones importantes es bajo (1%-2% anual),
supone un importante problema de salud. El elevado
consumo de antiinflamatorios, tanto por prescripcin como
por consumo libre, hace que en trminos absolutos el
nmero de pacientes con necesidad de hospitalizacin por
estas complicaciones, el volumen de recursos sanitarios
empleados y la mortalidad derivada sean enormemente
elevados. En Estados Unidos se les considera responsables
de ms de 70.000 hospitalizaciones/ao y de 10.000-20.000
muertes/ao
1
.
Los pacientes mayores de 60 aos, los pacientes con
historia previa ulcerosa o aquellos que consumen altas dosis
de AINE o los que asocian AINE con corticoides,
anticoagulantes o ASS a dosis bajas, presentan mayor riesgo
para desarrollar lesiones y son la poblacin que debe recibir
gastroproteccin, fundamentalmente con inhibidores de la
bomba de protones o misoprostol. Actualmente una
alternativa vlida es la utilizacin de los inhibidores
especficos de la ciclooxigenasa-2 o COXIB, con similar
efecto antiinflamatorio y una menor incidencia de
complicaciones gastrointestinales, lo que puede suponer el
no precisar gastroproteccin concomitante en la mayor parte
de las situaciones
2
.
Epidemiologa de las complicaciones
gastrointestinales
En la actualidad la poblacin expuesta al riesgo de
Medicine 2004; 9(2): 75-83 75 41
ACTUALIZACIN
Gastropata por
antiinflamatorios no
esteroideos
M. Arroyo Villarino, J. Alcedo Gonzlez
y A. Lanas Arbeloa
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa.
Zaragoza.
PUNTOS CLAVE
Epidemiologa.El 30%-50% de los pacientes que
consumen AINE durante un ao solicitan atencin
mdica por sntomas disppticos.
Las complicaciones ulcerosas como hemorragia y
perforacin ocurren entre el 0,92% y 1,4% de los
pacientes tratados con AINE durante 12 meses y
suponen un serio compromiso para la vida del
paciente.
Patogenia.La gastrolesividad de los AINE deriva
de efectos txicos directos sobre la mucosa
gastrointestinal, de efectos sobre el reclutamiento
leucocitario y fundamentalmente de la inhibicin
sistmica de las prostaglandinas endgenas.
Factores de riesgo.La edad superior a 60 aos, el
antecedente de haber padecido una lcera o
alguna de sus complicaciones, el padecer una
enfermedad grave concomitante, el uso de dosis
altas del frmaco y el uso combinado con
corticoides, anticoagulantes o ASS son los
principales factores de riesgo para presentar
complicaciones gastrointestinales con el consumo
de AINE.
El posible riesgo asociado del consumo de AINE
con la presencia de infeccin por Helicobacter
pylori es controvertido.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB)
tienen un riesgo de lcera o sus complicaciones
muy inferior al de los AINE convencionales.
La ASS a dosis bajas (75-300 mg) tambin tiene
riesgo de inducir lcera gastrointestinal o sus
complicaciones, y su uso combinado tanto con un
AINE como un coxib potencia la capacidad
gastrolesiva de estos frmacos.
Tratamiento.En los pacientes con riesgo de
desarrollar lesiones gastrointestinales o sus
complicaciones con el uso de AINE convencional,
ste debe asociarse a un gastroprotector como un
inhibidor de la bomba de protones o misoprostol o
alternativamente cambiarlo por un coxib.
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desarrollar lesiones con la utilizacin de AINE est
alcanzando cifras muy elevadas, pero adems el gran reto de
la ASS, y otros AINE, es que tras 100 aos de existencia se le
siguen descubriendo nuevas indicaciones mdicas. En los
Estados Unidos se realizan ms de 70 millones de
prescripciones de AINE al ao, en el Reino Unido su
consumo supera la cifra de 20 millones y en Espaa est por
encima de los 25 millones. A estas cifras debemos aadir el
elevado consumo sin prescripcin mdica, que en el caso del
cido acetilsaliclico supera las 17.000 toneladas anuales
3
.
En general, el 30%-50% de los pacientes que consumen
AINE durante un ao solicitan atencin mdica por
sntomas disppticos. El desarrollo de lcera gastroduodenal
ocurre en aproximadamente un 30% de los casos, aunque
muchas de ellas son asintomticas y de pequeo tamao. Ms
importantes son las complicaciones como la hemorragia
gastrointestinal o la perforacin. En un reciente metaanlisis
se ha calculado un riesgo relativo de hemorragia digestiva de
3,8 (IC
95%
= 3,6-4,1) para los consumidores de AINE
excluyendo ASS, y en el caso de la perforacin
gastroduodenal nuestro grupo ha observado un riesgo de
3,66 (IC
95%
= 1,97-6,75) para la utilizacin de ASS y para el
resto de los AINE de 6,66 (IC
95%
= 3,06-14,47)
4
. En
trminos absolutos, entre el 0,92% y 1,4% de los pacientes
tratados con AINE durante 12 meses, tienen complicaciones
y suponen un serio compromiso para la vida del paciente. As
en EE.UU. se han llegado a registrar 16.000 muertes
atribuibles al consumo de AINE, lo que los sita con una
cifra muy similar al sida y superior a la enfermedad de
Hodking o el asma (fig. 1). En nuestro pas, durante el ao
1998, se produjeron 45.000 episodios de complicacin y ms
de 1.200 muertes atribuibles al consumo de AINE
5
.
De cara al futuro existe una clara tendencia al aumento
en el consumo de estos frmacos; debido, por un lado, al
progresivo envejecimiento de la poblacin, que se asocia a un
incremento de la patologa degenerativa reumatolgica y
cardiovascular, y por otro, a las nuevas indicaciones de estos
frmacos en diversas especialidades mdicas. En concreto, en
Gastroenterologa hay evidencias de la eficacia de estos
frmacos en la prevencin y tratamiento de las neoplasias
digestivas colorrectales y existen evidencias experimentales
en el esfago de Barrett.
Mecanismos patognicos
La gastrolesividad de los AINE deriva de efectos txicos
directos sobre la mucosa gastrointestinal, de efectos sobre el
reclutamiento leucocitario y fundamentalmente de la
inhibicin sistmica de las prostaglandinas endgenas (tabla
1). Todo ello conduce a la disminucin del moco epitelial, de
la secrecin de bicarbonato, del flujo sanguneo de la
mucosa, de la proliferacin epitelial y de la resistencia de la
mucosa al dao (fig. 2).
Efecto txico local
El dao mucoso local se deriva del potencial citotxico que
en medio cido tienen la mayora de los AINE. Estos
frmacos son cido dbiles, que permanecen en su forma
lipoflica no ionizada en el medio cido gstrico, lo que
favorece su migracin a travs de la capa de moco y de las
membranas plasmticas hacia el interior de la clula epitelial.
Dentro de la clula pasarn a la forma ionizada que quedar
atrapada, propiciando la entrada masiva de iones hidrgeno.
Este atrapamiento inico induce muerte celular, que se
traduce en la aparicin de necrosis, erosin epitelial y
hemorragia mucosa. Adems, los AINE disminuyen la
hidrofobicidad del moco gstrico, permitiendo as que el
cido gstrico y la pepsina daen la superficie epitelial
3
.
Accin de los neutrfilos
En modelos animales se ha observado un aumento en la
expresin de molculas de adhesin en la superficie
leucocitaria y numerosas evidencias experimentales implican
a los neutrfilos en el dao gstrico inducido por los AINE
6
.
Sin embargo, en el hombre la importancia de este
mecanismo an no est del todo definida, porque la
infiltracin leucocitaria no es un hallazgo comn en las
gastritis secundarias a AINE; ms bien parece producirse una
vez iniciado el proceso de necrosis. Adems la presencia
concomitante de infeccin por Helicobacter Pylori induce en
el husped una compleja respuesta inflamatoria que dificulta
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
76 Medicine 2004; 9(2): 75-83 42
TABLA 1
Mecanismos patognicos de la gastropata por antiinflamatorios
no esteroideos
Inhibidores de la sntesis de prostaglandinas
Efecto tpico
Accin de los neutrfilos
Inhibicin de la sntesis de moco y bicarbonato
Alteracin del flujo sanguneo mucoso. Accin del xido ntrico
Discutido papel del Helicobacter pylori
Mecanismos implicados en el desarrollo de complicaciones: inhibicin de la sntesis
de tromboxano plaquetario
Otros mecanismos implicados: funcin protectora de los grupos sulfhidrilo
y reduccin en la sntesis de ATP causada por los AINE
Tabaquismo
Cncer
Uso de AINE
0,0 0,0 0,1 0,1 0,2 0,2 0,3 0,3 0,4
Accidente con vehculo
de motor
Riesgo anual de fallecimiento (%)
Fig. 1. Mortalidad gastrointestinal asociada a antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) frente a otras causas en EE.UU. La tasa de mortalidad
asociada a la utilizacin de AINE es del 0,22%por ao, pero dado el alto
nmero de pacientes expuestos tiene una tasa global elevada y comparable
a las principales causas de mortalidad en EE.UU.
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la interpretacin posterior de los hallazgos histopatolgicos.
Un estudio reciente ha sealado que la presencia de
neutrfilos gstricos incrementa la incidencia de ulceracin
en pacientes que toman AINE de forma crnica, y se ha
descubierto que la activacin leucocitaria podra estar
modulada por la expresin de determinados genes como el
gp91
phox
o el gen de la fucosil-transferasa VIII. Es posible,
adems, que existan mediadores de
la activacin y adherencia de los
neutrfilos, funcin que contara
con la participacin de los
leucotrienos y el xido ntrico
7
.
Inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas
Los AINE ejercen principalmente
su papel lesivo mediante su
actividad sistmica de inhibicin
de la ciclooxigenasa, que se
mantiene incluso en los preparados
con recubrimiento entrico y tras
administracin por va parenteral o
rectal (fig. 3). A principios de la
dcada de los noventa se observ
que la ciclooxigenasa, enzima
responsable de la produccin de
prostanoides a partir del cido ara-
quidnico, poda tener distintas
isoformas con una estructura
similar pero codificadas por genes
diferentes (tabla 2). Existen, al
menos, dos isoenzimas de la
ciclooxigenasa; la denominada
COX-1, que es constitutiva y
responsable de la sntesis de
prostaglandinas y tromboxanos no
slo en el tubo digestivo, sino
tambin en las plaquetas y en el
rin, entre otros sistemas. La
misin de las prostaglandinas en el
tracto digestivo es, por un lado,
mantener la homeostasis de la
mucosa gastrointestinal,
participando en la proteccin y
reparacin de los diferentes
componentes preepitelial, epitelial
y postepitelial de la barrera mucosa
(produccin de moco y
bicarbonato, esencialmente); y, por
otro, provocar vasodilatacin en la
misma para conseguir la correcta
oxigenacin y subsiguiente
neutralizacin de los
hidrogeniones, cuando se altera la
permeabilidad celular
8
.
La otra isoenzima, la COX-2,
es inducible y controla la sntesis de prostaglandinas en
situaciones de inflamacin, estando tambin involucrada en
el desarrollo de algunos tumores. Su activacin depende de
la presencia de estmulos diversos como citocinas,
lipopolisacridos, etc. Hoy se conoce, no obstante, que en
algunos sistemas como el rin y el sistema nervioso central
esta isoenzima se expresa tambin de forma constitutiva.
GASTROPATA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Medicine 2004; 9(2): 75-83 77 43
HCO
3
-
Estmago lumen
pH 1-2
pH 7
HCO
3
-
HCO
3
-
HCI HCI
cido y pepsina
Efectos de las prostaglandinas
Espesor de la capa
de mucosa
Gradiente del pH
Secrecin
de bicarbonato
Flujo sanguneo
de la mucosa
Componentes defensivos
Prepitelial: Mucina
Fosfolpidos
Bicarbonato
Epitelial: Fosfolpidos
Uniones
intercelulares
Intercambio
inico
Postepitelial: Flujo vascular
Prostaglandinas
HCO
3
-
Sntesis fisiolgica de prostaglandinas Sntesis de prostaglandinas en procesos patolgicos
cido araquidnico
COX-1 COX-2
AINE
Prostaglandinas Prostaglandinas
Citoproteccin gastrointestinal Inflamacin Carcinognesis

Citocinas
Factores
de crecimiento
+
Corticoides

Inhibidores
selectivos de
la COX-2

Fig. 2. Barrera mucosa gstrica. La integridad de la mucosa gstrica depende del equilibrio entre factores
agresivos y defensivos que componen la llamada barrera mucosa.
Fig. 3. Sntesis de prostaglandinas. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima que cataliza las dos primeras
etapas en la sntesis de prostaglandinas a partir del cido araquidnico. Mientras que la COX-1se encuentra
de manera constitutiva en la mayora de los tejidos y los prostanoides resultantes regulan importantes
procesos fisiolgicos como la citoproteccin gastrointestinal, el flujo sanguneo renal, o la produccin de
tromboxano por las plaquetas, la expresin de COX-2es altamente inducible en respuesta a hormonas,
promotores tumorales, factores de crecimiento y agentes proinflamatorios, y est involucrada en la
inflamacin, reproduccin y carcinognesis.
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Los AINE clsicos, tambin llamados no especficos,
inhiben ambas isoformas y por ello su efecto beneficioso ha
sido siempre asociado, en mayor o menor medida, a la
induccin de lesiones en el tracto gastrointestinal, cuando la
capacidad de defensa de la mucosa no era compensada por
otros mecanismos adaptativos. Con el desarrollo reciente de
frmacos que inhiben de manera selectiva la COX-2 se ha
abierto una va teraputica que permite actuar frente a los
fenmenos proinflamatorios dependientes de esta isoenzima,
al tiempo que se evitan las acciones indeseables debidas al
bloqueo de COX-1. Este concepto terico ha sido puesto en
duda por actuales modelos de experimentacin animal
desarrollados por el grupo de Wallace, que sugieren, primero,
la necesidad de inhibir COX-1 para obtener un completo
efecto antiinflamatorio, y segundo, la exigencia del bloqueo
asociado de ambas isoformas para la gnesis de la lcera
gstrica
9
.
Papel de Helicobacter pylori
Las evidencias actuales sobre la participacin de H. pylori en
el dao mucoso asociado a AINE son controvertidas y en
muchos casos contradictorias. Por un lado, la infeccin por
H. pylori promueve en la mucosa gstrica la expresin de
diversos factores protectores, como son COX-1 y COX-2, la
enzima inducible de xido ntrico
(NO) y el factor de transcripcin
NFKB. Y por el contrario, origina
cambios en la micocirculacin,
fenmenos de adhesin plaquetaria
y reclutamiento leucocitario a
travs de la interleucina 8 (IL-8),
que potencian los efectos nocivos
atribuibles al uso del
antiinflamatorio
10,11
.
Tipo de lesiones
A los pocos minutos de la ingesta
del AINE aparecen lesiones
ultraestructurales en el epitelio de
superficie gstrico, que se hacen visibles por endoscopia a las
pocas horas como petequias, equimosis y erosiones,
alcanzando el mximo grado de lesin endoscpica al tercer
da. Estas lesiones tienden a desaparecer con la utilizacin
del AINE, mediante un proceso adaptativo que se inicia en
unos 3 das. Las lesiones agudas se sitan preferentemente en
el antro gstrico, si bien ninguna rea del estmago es
resistente a los AINE. Su presencia no predice el desarrollo
de lesiones ulcerosas futuras, salvo quiz, cuando stas se dan
en el duodeno y se asocian a infeccin por H. pylori. La
aparicin de una lcera endoscpica (fig. 4) es muy frecuente,
hasta casi el 50% de los pacientes que toman AINE durante
6 meses, pero su significado clnico es incierto, pues muchas
de ellas son asintomticas y desaparecen al cesar el
tratamiento con AINE. Ms relevante es la presentacin de
una lcera sintomtica, o de aquellas de indudable
profundidad, que pueden comprometer la vida del paciente
por su riesgo adicional, pero diferente, de complicacin.
Menos del 1% de los pacientes en tratamientos de seis meses
desarrollarn una complicacin como hemorragia
gastroduodenal (fig. 5), perforacin o estenosis, que pueden
ocurrir sin sintomatologa previa en ms del 80% de los
casos. La presencia de sntomas se asocia a una mayor
probabilidad de lesiones, pero la sensibilidad de los sntomas
como elemento predictivo de la presencia de lesiones en la
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
78 Medicine 2004; 9(2): 75-83 44
TABLA 2
Caractersticas de la isoenzimas de la ciclooxigenasa
COX-1 COX-2
Regulacin Constitutiva Inducible salvo en el cerebro que es constitutiva
Rango de expresin Puede aumentar de 2-4 veces Puede aumentar de 10-18 veces
Tamao del gen 22 kb 8,3 kb
Cromosoma g 1
Localizacin Retculo endoplsmico Retculo endoplsmico y envoltura perinuclear
Sustrato cido araquidnico cido araquidnico y algunos cidos grasos similares
Efecto de glucocorticoides Poco o ninguno Inhiben la expresin
Expresin celular y tisular Plaquetas, estmago, rin, Macrfagos, sinoviocitos durante la inflamacin, clulas
colon y la mayora de tejidos epiteliales malignas
Expresada en la mayora de las clulas o tejidos
despus de la estimulacin con citocinas, factores
de crecimiento o promotores de tumores
Fig. 4. Imagen
endoscpica de lcera
gstrica en paciente
consumidor de
antiinflamatorios no
esteroideos.
Fig. 5. Imagen
endoscpica de lcera
complicada con
hemorragia en
pacientes de riesgo
consumidor de
antiinflamatorios no
esteroideos.
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endoscopia es pobre (< 25%). Aunque no existe un consenso
unnime, el mayor riesgo de desarrollo de las complicaciones
se presenta en el primer mes, se mantiene a lo largo de todo
el tiempo de duracin del tratamiento antiinflamatorio y
desaparece por completo tras 1-2 meses de haberlo
finalizado
12,13
(tabla 3).
Adems del dao gastroduodenal, los AINE pueden
inducir lesiones a otros niveles del tracto digestivo. En el
esfago se ha descrito la aparicin de esofagitis, as como de
estenosis
14
. En el intestino delgado las estenosis secundaria a la
formacin de diafragmas son muy caractersticas de los
AINE y tambin pueden inducir enteropata con
malabsorcin, prdida de protenas y microhemorragias. En
el colon pueden exacerbar cuadros inflamatorios previos o
complicaciones de patologia diverticular y se han visto
implicados en el desarrollo de estenosis, colitis aguda y
lceras solitarias. As mismo, se ha demostrado un aumento
de la permeabilidad intestinal en los pacientes tratados con
AINE
15
.
Factores de riesgo
No todas las personas que consumen AINE presentan efectos
secundarios gastrointestinales. Los factores que pueden
predisponer a padecer una complicacin asociada a la
utilizacin de AINE no especfico estn, en general, bien
definidos y son un elemento clave a la hora de planificar
estrategias de tratamiento y profilaxis
16-20
(tabla 4). Los
principales son:
1. El antecedente de haber padecido una lcera previa o
complicacin ulcerosa (hemorragia o perforacin) es el
principal factor de riesgo para el desarrollo de
complicaciones. Independientemente de su condicin de
estar o no infectado por H. pylori.
2. La edad superior a 60 aos es por s sola un factor de
riesgo, con un aumento progresivo del mismo conforme
avanza la edad del paciente.
3. Enfermedad grave concomitante.
4. Administracin simultnea de corticoides (dosis > 10 mg/
da) y anticoagulantes.
5. Utilizacin conjunta de dos AINE, incluido ASS a dosis
bajas.
La eleccin del tipo de AINE y especialmente la dosis
parece ser un factor que cuenta con alta probabilidad de
influir en el riesgo de complicacin. Sin embargo, a dosis
antiinflamatorias equivalentes este concepto slo debe ser
aplicado a la reducida gastrolesividad comprobada con los
inhibidores especficos de la COX-2. Para el resto de los
AINE el riesgo se considera dosis-dependiente, aunque no
existe una dosis segura como luego veremos en el caso de
la ASS.
Otros factores que pueden desempear un papel
discutible son el sexo, el tabaco y el alcohol. El riesgo
asociado a la infeccin por H. pylori en el paciente que toma
AINE ha sido objeto de estudios totalmente contradictorios.
Un reciente metaanlisis seala que la infeccin aumenta el
riesgo de sufrir con mayor probabilidad sntomas, ulceracin
y hemorragia en el paciente que toma AINE. A pesar de esto,
se ha de sealar que estudios de intervencin han
demostrado que la erradicacin de la infeccin por H. pylori
no elimina el riesgo de complicaciones y por lo tanto no
exime de aplicar gastroproteccin en el paciente con
antecedentes ulcerosos y que va a precisar un AINE
clsico
11,21,22
.
Perfil de seguridad de los COXIB
Diversos estudios endoscpicos en voluntarios sanos han
demostrado que la incidencia de lceras gstroduodenales
asociadas a los COXIB (rofecoxib y celecoxib) es similar a
placebo, siendo la cifra significativamente inferior a la
observada con los AINE clsicos. En el mismo sentido, otros
estudios en seres humanos han comprobado que los inhibi-
dores especficos de la COX-2 no reducen la concentracin
de prostaglandinas en la mucosa gstrica, y no aumentan la
permeabilidad de la mucosa intestinal ni los hallazgos de
sangre oculta en heces cuando el tratamiento se prolonga
hasta un mes.
En lo que se refiere a eventos gastrointestinales
clnicamente significativos (perforacin, lcera sintomtica,
obstruccin o hemorragia), los COXIB han demostrado ser
ms seguros que los AINE clsicos. Los estudios ms
relevantes y especficos para analizar estos eventos sealan
una reduccin del 50% del riesgo con dosis altas de
rofecoxib frente a dosis estndar de naproxeno en
tratamientos que duraron 12 meses. Una reduccin similar
se ha observado con dosis de 100-400 mg/da de celecoxib,
aunque en un estudio con dosis de 800 mg/da de celecoxib
no fueron diferentes a dosis estndar de diclofenaco o
ibuprofeno tras 12 meses de tratamiento
23-25
(fig. 6).
GASTROPATA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Medicine 2004; 9(2): 75-83 79 45
TABLA 3
Riesgo relativo de toxicidad gastrointestinal (sangrado y perforacin)
del tracto digestivo superior dependiendo de la duracin del tratamiento
Duracindel tratamiento RR(IC
95%
) Valor de p
1-30 das 5,7 (4,9-6,6) 0,02
31-90 das 3,7 (3,2-4,2) 0,03
91-180 das 4,1 (3,5-4,7) 0,18
181-365 das 5,1 (3,9-6,5) 0,050
RR: riesgo relativo.
TABLA 4
Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones
gastrointestinales
Factores de riesgo AINE clsico RR(IC
95%)
Evidencia
Antecedente de lcera pptica 13,5 (10,3-17,7) Ib
Edad 60 aos 4,2 (2,3-7,6) III
Altas dosis de AINE 8,6 (5,8-12,6) III
Asociacin corticoides 10,6 (3,2-15,1) III
Asociacin anticoagulantes 6,4 (2,8-14,6) III
Enfermedad grave concomitante III
AINE: antiinflamatorio no esteroideo; RR: riesgo relativo.
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No existen demasiados trabajos diseados para analizar
especficamente la seguridad de los COXIB en pacientes con
factores de riesgo. Con los datos extrados de anlisis
secundarios parece observarse que para el tratamiento con
estos frmacos la edad, las dosis elevadas y la asociacin con
corticoides no son factores de riesgo independientes. El
antecedente de enfermedad ulcerosa aumenta el riesgo de
recidiva en los tres grupos (placebo, consumidores de
COXIB y consumidores de AINE clsicos) aunque se
mantienen las diferencias de los dos primeros con respecto al
tercero. Estudios recientes han observado que la utilizacin
de los inhibidores especficos de la COX-2 en monoterapia
es igual de segura para el tracto digestivo que la combinacin
de un AINE no especfico con un gastroprotector. Con
respecto a la infeccin por H. pylori, el riesgo de
complicacin y de lcera gastroduodenal es mayor en los
pacientes infectados que en los pacientes H. pylori negativo
16
.
Gastrolesividad de cido acetilsaliclico
a dosis bajas
El cido acetilsaliclico (AAS) en sus 100 aos de vida ha sido
desplazado por los nuevos antiinflamatorios como
tratamiento de las enfermedades reumticas, pero contina
siendo ampliamente utilizada como frmaco analgsico sin
prescripcin mdica, y sobre todo como medida profilctica
de las enfermedades vasculares oclusivas por su capacidad
antiagregante. Para ello las dosis eficaces oscilan entre 75 y
300 mg/da y aunque nos parezcan dosis pequeas no deben
llevarnos a pensar que estn exentas de efectos secundarios,
ya que diferentes estudios han demostrado que su uso se
asocia a un incremento de hemorragia digestiva. Los
resultados combinados de 9 estudios en los que el AAS se
utilizaba a dosis que oscilaron entre 75 y 325 mg/da
mostraron que la incidencia de hemorragia era 1,5 veces
mayor en el grupo de tratamiento con AAS cuando se
comparaba frente a placebo. En un estudio de cohortes
llevado a cabo en nuestro pas, la incidencia de hemorragia
digestiva tras el alta hospitalaria de pacientes con patologa
cardiovascular fue de 1,2 casos por 100 pacientes y ao, lo
cual la sita en un nivel inferior al objetivado con AINE
clsicos, pero superior todava al estimado con los nuevos
inhibidores de la COX-2. Datos recientes han evidenciado
que el riesgo es similar para todas las dosis utilizadas en
profilaxis cardiovascular y hasta el momento no podemos
hablar de una dosis segura. El tipo de lesiones que
podemos observar con AAS a dosis bajas es muy similar a los
AINE clsicos y la historia previa ulcerosa o de
complicaciones es tambin el principal factor de riesgo.
Datos preliminares de un estudio epidemiolgico en curso
sealan que la combinacin de AAS a dosis baja con COXIB
o con AINE se asocia a un incremento del riesgo de
hemorragia en ambas situaciones. Con respecto al papel que
desempea H. pylori, estudios recientes estn demostrando
que difiere al observado con los AINE clsicos. En un
estudio caso-control realizado por nuestro grupo se ha
observado que la infeccin por H. pylori es un factor de
riesgo independiente para hemorragia digestiva en pacientes
consumidores de AAS a dosis bajas (4,7 IC
95%
= 2,0-10,9).
En un primer estudio de intervencin del grupo de Chan, se
observ que la erradicacin del H. pylori se asociaba a una
reduccin en la frecuencia de complicaciones
gastrointestinales. Tras 6 meses de tratamiento con AAS a
dosis de 75 mg/da, la frecuencia de recidiva de hemorragia
en pacientes de riesgo que haban padecido una hemorragia
ulcerosa previa fue similar entre aquellos pacientes que
haban recibido omeprazol a dosis estndar como
tratamiento de mantenimiento y aquellos que haban
recibido slo terapia de erradicacin de H. pylori. Por el
contrario, en un trabajo posterior y con un mayor perodo de
seguimiento (12 meses) se ha visto que la terapia con
lansoprazol es mejor que la erradicacin en pacientes con
antecedentes de hemorragia digestiva y que precisaban AAS
a dosis bajas
26
. Por tanto, y tomando como base a las
evidencias actuales, la mejor estrategia es combinar la
erradicacin de H. pylori y la prescripcin de inhibidores de
la bomba de protones (IBP) en los pacientes de riesgo.
Manejo de la gastropata por AINE
Prevencin de las lesiones asociadas a AINE
Segn datos del rea III de Zaragoza, el coste del
tratamiento indiscriminado con frmacos gastroprotectores
a todo paciente que recibe un AINE podra alcanzar los
267.000 euros, obteniendo en el mejor de los casos una
reduccin de complicaciones del 50% al 80%. Esto
representa un gasto de aproximadamente 40.000 euros por
evento evitado en el rea. Por tanto de forma general se debe
sealar que, desde una perspectiva coste-beneficio, slo est
indicado realizar terapia especfica para reducir riesgo de
complicaciones en los pacientes que presentan al menos uno
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
80 Medicine 2004; 9(2): 75-83 46
5
4
2
3
1
0
Eventos
gastrointestinales
Complicaciones
p =0,001
p =0,005
Rofecoxib Naproxeno
Fig. 6. Incidencia de complicaciones gastrointestinales de los COXIB frente
a antiinflamatorio no esteroideo (AINE) clsico. En el estudio VIGOR el riesgo
de eventos gastrointestinales y complicaciones fue significativamente
inferior en el grupo tratado con rofecoxib que el grupo tratado con un AINE
clsico.
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de los factores de riesgo que hemos visto anteriormente.
Una buena manera de comenzar la profilaxis es seguir
unas recomendaciones generales como reevaluar la indicacin,
revisar la existencia de factores de riesgo, utilizar la dosis
mnima eficaz, emplear frmacos en prevencin que hayan
demostrado eficacia frente a lcera gstrica y duodenal,
evitar asociacin con anticoagulantes o corticoides y utilizar
el AINE menos txico.
En el momento actual, y a partir de la ltima revisin
efectuada por la Asociacin Espaola de Gastroenterologa y
la Sociedad Espaola de Reumatologa, la utilizacin de
COXIB a las dosis recomendadas es igual de seguro para el
tracto digestivo que aadir al AINE clsico un
gastroprotector. (figs. 7 y 8)
16
. Entre los frmacos
gastroprotectores, es decir, que han demostrado su utilidad en
ensayos clnicos para prevenir la aparicin de lesiones
gastroduodenales, o mejor, complicaciones debidas a AINE,
tenemos dos grupos de medicamentos. El primero est
constituido por los IBP y dosis altas de famotidina. Su
beneficio se basa en la inhibicin de la secrecin cida
gstrica. Y en el segundo grupo tenemos el misoprostol, el
acexamato de zinc y el dosmalfato, que poseen un efecto
potenciador de los mecanismos defensivos de la barrera
mucosa, siendo capaces adems, los dos primeros, de
disminuir la secrecin cida hacia la luz gstrica
27-30
.
Cuando se analizan de forma especfica los estudios que
demuestran una reduccin en el nmero de complicaciones,
slo el misoprostol y el omeprazol han sido efectivos. Con el
estudio MUCOSA, el misoprostol ha demostrado ser eficaz
en la prevencin primaria de complicaciones en la poblacin
con artritis reumatoide, y en diferentes estudios el
omeprazol ha demostrado ser el frmaco de eleccin en la
profilaxis secundaria y ser mejor que la erradicacin de H.
pylori en el paciente de riesgo con hemorragia previa que
precisa naproxeno.
El misoprostol, un anlogo de la prostaglandina E
2
, ha sido
el patrn oro en gastroproteccin a raz de su efectividad
en prevencin primaria (pacientes en su mayor parte sin
historia ulcerosa previa). Sin embargo, la dosis que
precisamos para conseguir el deseado nivel de
gastroproteccin es de 200 g cada 6 horas, lo que se asocia
a la aparicin de efectos adversos como dolor abdominal y/o
diarrea hasta en el 20% de los sujetos que lo consumen. Al
compararlo con los IBP, no existen claras diferencias a favor
o en contra de uno u otros, admitindose que misoprostol
podra ser el frmaco de eleccin en la profilaxis de la lcera
gstrica H. pylori negativa
27
.
Los IBP, entre los que contamos omeprazol y los
recientemente introducidos, lansoprazol, pantoprazol,
rabeprazol y esomeprazol son los de uso clsico, aunque la
idoneidad de su indicacin debe ser evaluada en funcin de
las caractersticas propias de cada situacin clnica. En
general, puede afirmarse que son de eleccin en la profilaxis
secundaria (pacientes con lcera y hemorragia previas), y que
su eficacia es superior al resto de frmacos gastroprotectores
en el paciente infectado por H. pylori. A estas ventajas se
aade la de su escasa toxicidad, ya que a las dosis eficaces (20
mg/da para omeprazol y 30 mg/da para lansoprazol) los
efectos secundarios son excepcionales
28
.
GASTROPATA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Medicine 2004; 9(2): 75-83 81 47
Factores de riesgo No factores de riesgo
AINE clsico
Gastroproteccin
COXIB
No gastroproteccin
AINE no especfico/COXIB
Con lcera pptica previa
AINE no especfico COXIB
Gastroproteccin
independientemente
del status de H. pylori
UP complicada UP no complicada
H. pylori erradicado: no gastroproteccin
H. pylori no erradicado: gastroproteccin
(erradicacin indicada)
Prevencin de gastropata por AINE
Sin lcera pptica previa
Fig. 7. Estrategia de prevencin de las lesiones gastroduodenales por
antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
Paciente de riesgo
Gastroproteccin
Aconsejable erradicar H. pylori
Necesidad de AINE?
Prescripcin COXIB
Mantener gastroproteccin
A
Paciente sin riesgo
No gastroproteccin
No hay evidencias para erradicar H. pylori
Necesidad de AINE?
Prescripcin COXIB
No gastroproteccin
B
Fig. 8. Estrategia de prevencin de las lesiones gastroduodenales por
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en paciente consumidor de ASS a
dosis bajas.
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Entre los antagonistas de los receptores H
2
, slo la
famotidina a dosis suprateraputicas de 40 mg/12 horas ha
demostrado ser efectiva en la reduccin de aparicin de
lceras gstricas y duodenales, en prevencin primaria y
posiblemente secundaria. El resto de los anti-H
2
no deben
utilizarse al no disponerse de evidencias que demuestren su
efectividad en prevencin de lcera gstrica. El acexamato de
zinc ha demostrado eficacia en prevencin primaria de la
lcera gstrica y duodenal cuando se prescribe durante 28
das a dosis de 150 mg/12 horas; no obstante, son precisos
estudios a largo plazo para poder realizar una indicacin
clara. El dosmalfato ha sido comparado con misoprostol en
diversos ensayos, con resultados similares cuando los
pacientes posean algn factor de riesgo y el seguimiento se
efectuaba durante 3 meses. La dosis establecida es de 3 g/da
repartidos en dos tomas, y con ella los efectos secundarios
son inferiores a los observados con misoprostol. Su carencia
de efecto sistmico le hace apropiado para su uso en la mujer
embarazada y en el paciente polimedicado, especialmente si
se desea no interferir con el citocromo P450
27
.
Se debe erradicar Helicobacter pylori?
El papel que desempea Helicobacter es todava
controvertido, pero a la vista de la informacin disponible,
no hay evidencias suficientes para justificar el diagnstico y
tratamiento de la infeccin por H. pylori de forma sistemtica
en todo paciente sin antecedentes de historia ulcerosa que
vaya a recibir tratamiento con un AINE. En el paciente con
historia previa de lcera o complicacin ulcerosa que va a
recibir un AINE clsico, la erradicacin de H. pylori,
justificada por su antecedente ulceroso, no exime de realizar
gastroproteccin. Si la prescripcin es de COXIB, en el
paciente con historia previa de lcera no complicada, la
erradicacin eficaz de H. pylori nos permite prescindir de
gastroproteccin.
Manejo del paciente dispptico
Cuando se presentan sntomas disppticos durante el
tratamiento con antiinflamatorios (AINE o COXIB) la
primera opcin es reevaluar la necesidad del tratamiento. Si
es necesario mantener el tratamiento antiinflamatorio, se
debe asociar tratamiento antisecretor para el alivio de la
dispepsia, aunque si la dispepsia aparece con un AINE
clsico y el tratamiento antiinflamatorio es imprescindible
una opcin es cambiar a un COXIB. Si aun siguiendo las
medidas preventivas adecuadas, la dispepsia se presenta en
un paciente con riesgo de lcera gastroduodenal, es
pertinente realizar endoscopia digestiva alta para investigar
la existencia de lesiones. La endoscopia tambin es adecuada
cuando la dispepsia no alivia con el tratamiento antisecretor.
En cuanto al papel que desempea la infeccin por H.
pylori, la aparicin de sntomas disppticos en pacientes
medicados con AINE no se relaciona con la presencia de la
misma, por lo que la erradicacin no supone ninguna
ventaja.
Tratamiento de las lesiones asociadas a AINE
Ante la presencia de una lcera gstrica o duodenal activa, la
mejor terapia son los IBP (omeprazol a 20 mg/da,
lansoprazol a 30 mg/da, pantoprazol a 40 mg/da,
rabeprazol a 20 mg/da y esomeprazol 20-40 mg/da), ya que
proporcionan los mejores porcentajes de cicatrizacin,
especialmente en el caso de las lceras gstricas. La
eliminacin de la infeccin por H. pylori no supone ventaja
adicional, incluso puede retrasar la cicatrizacin de la lcera
gstrica.
Si el paciente precisa continuar con el AINE o COXIB,
aun con la presencia de la lesin gastroduodenal activa, no
existe contraindicacin absoluta para continuar con el
tratamiento antiinflamatorio. Slo en situaciones de lcera
refractaria al tratamiento es conveniente retirarlos, aunque
se puede intentar antes la administracin de altas dosis de
IBP o su combinacin con misoprostol, sin garanta de xito.
Manejo del paciente con cido acetilsaliclico
a dosis bajas
Anteriormente hemos visto que la ASS a dosis bajas aumenta
el riesgo de hemorragia digestiva en una magnitud 3 veces
inferior a la de los AINE clsicos pero superior al observado
con los COXIB y placebo
2
(tabla 5). Los factores de riesgo
para padecer complicaciones no estn todava bien definidos,
pero la existencia de historia ulcerosa previa, el consumo
concomitante de AINE, as como de COXIB, y la infeccin
por H. pylori parecen ser los ms importantes. As, aquellos
pacientes con factores de riesgo o enfermedad grave asociada
deben recibir terapia profilctica, que segn las evidencias
actuales deben combinar la erradicacin de H. pylori y la
prescripcin de IBP. Hasta la fecha, no existen estudios
especficamente diseados para evaluar cul es la mejor
estrategia en el paciente que toma AAS a dosis bajas y precisa
AINE o COXIB. Sabemos que la asociacin de AAS a dosis
bajas con un AINE clsico o COXIB incrementa el riesgo de
complicaciones por lo que se debe asociar tratamiento
gastroprotector con misoprostol o, preferiblemente, con un
IBP. El mejor perfil de seguridad gastrointestinal y la
ausencia de la interaccin con el efecto antiagregante del
AAS que se produce con algunos AINE hace que la opcin
del COXIB ofrezca ventajas sobre el AINE clsico. La
erradicacin de H. pylori en estas circunstancias contribuye a
reducir el riesgo de hemorragia.
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
82 Medicine 2004; 9(2): 75-83 48
TABLA 5
Riesgo relativo de hemorragia digestiva en el paciente consumidor
de ASS a dosis bajas y AINE
Tipo frmaco RR(IC
95%
)
AINE 7,4 (4,5-12)
AAS a dosis bajas 2,4 (1,7-3,2)
AINE +AAS a dosis bajas 3,8 (1,8-8,8)*
*Sobre el riesgo basal de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). RR: riesgo relativo; AAS:
cido acetilsaliclico.
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Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

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