TOXICOCINTICA:

BIOTRANSFORMACIN DE TXICOS.
REACCIONES DE FASE I.
FAMILIAS DEL CITOCROMO P450
Y ASPECTOS TOXICOLGICOS
Prof. Dra. Arantxa Martnez Caballero
COMPUESTO PADRE
BIODEGRADACIN BIOTRANSFORMACIN BIOACTIVACIN
metabolitos libres
estables
CO2, urea, acetato, metabolitos metabolitos
propionato inactivos libres reactivos
metabolitos conjugados unin reversible a unin covalente
intermedios receptores diana a macromolculas
dextrosa eliminacin efectos efectos
aminocidos urinaria txicos desconocidos
cidos grasos
FASES ATOXICAS FASES TOXICAS
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Principales reacciones de biotransformacin
de xenobiticos
oxirano)
epxido hidrolasas
esteres
epxidos
(anillo
citosol,
mitocondria,
microsomas
- hidrolasas
A-, B-, y C-
esterasas
Hidrlisis
aminas,
alcoholes,
aldehdos,
grupos nitro
y azo,
alcanos
- microsomas
- citosol
- oxidasas de
funcin mixta
- alcohol y
aldehdo
dehidrogenasas
Fase I
Oxidacin
Reduccin
Sustratos Localizacin Enzimas Reaccin
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Principales reacciones de biotransformacin
de xenobiticos
electrfilos
ac.carbox-
licos, tioles,
fenoles,
aminas
aminas
microsomas
microsomas
citosol
citosol
glutation
S-transferasas
UDP-glucuronil
transferasas
sulfotransferasas
N- y O-metil
transferasas
N- acetil
transferasas
Fase II
Conjugacin con
-glutation (GSH)
- ac. glucurnico
(UDPGA)
- cido sulfrico
- grupos metilo
- cido actico
- aminocidos
Sustratos Localizacin Enzimas Reaccin
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Principales reacciones de biotransformacin
de xenobiticos
aminocido-
conjugados
citosol y
mitocondria
- transaminasas
y aminocido
oxidasas
Deaminacin
tioteres
glutation -
conjugados
cistena -
conjugados
microsomas
microsomas
citosol y
mitocondria
- oxidasas de
funcin mixta
- peptidasas
- -liasa
Fase III
Oxidacin
Hidrlisis
C-S-liasa
Sustratos Localizacin Enzimas Reaccin
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Fe
3+
.R
R
Fe
+2
.R
e
Fe
2
+
.R
CO
CO
Fe
+2
.R
O
2
O
2
R.Fe
+3
O
2
-2 e
R.Fe
+3
H
2
O
O
Fe
+3
ROH
CICLO CATALTICO DEL CITOCROMO P450
Mecanismo cclico para la mayora de las enzimas P450
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Clasificacin de xenobiticos en funcin de su
interaccin espectral con el citocromo P450
Acetanilida
Butanol
Etanol
Fenacetina
Lidocana
Metanol
Rotenona
Teofilina
Warfarina
Anilina
Anfetamina
Cianuro
Dapsona
Imidazol
Nicotinamida
Nicotina
Fenetidina
Piridina
Aminopirina
Cafena
Clorpromacina
Cocana
DDT
Difenilhidantona
Etilmorfina
Fenobarbital
Halotano
Testosterona
Tipo I reverso
(absorcin 420 nm)
Tipo II
(absorcin 425-435 nm)
Tipo I
(absorcin 385-390 nm)
Schenkman et al., 1981
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
O-dealquilacin-
7-etoxicumarina
O-deetilacin-
etoxiresorufina,
y metabolismo
metilxantinas
Sustratos
especficos
hidroxilacin
aromtica de
estrgenos
metabolismo de
hidrocarburos
aromticos
policclicos
metabolismo de
numerosos
frmacos
3-metil-
colantreno
2,3,7,8-
tetracloro-
dibenzo-p-
dioxina
CYP1A
1A1
1A2
Reacciones
principales que
catalizan
Inductores Familia 1
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
Hidroxilacin
taxol,
tolbutamida,
S-warfarina
hidroxilacin
debrisoquina
hidroxilacin
clorzoxazona
Sustratos
especficos
Oxidacin de
agentes
orgnicos
xenobiticos
y endgenos
Fenobarbital y
rifampicina
etanol, acetona,
eter, tolueno,
benceno, xileno
CYP2C11
CYP2C8,
2C9, 2C18 y
2C19
CYP2D6
CYP2E1,
2E2
Reacciones
principales
que catalizan
Inductores Familia 2
CYP2A, 2B,
2C, 2D, 2E,
2F, 2G, 2J
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
-hidroxilacin
testosterona,
- hidroxilacin
midazolam,
- N-demetilacin
eritromicina
Sustratos
especficos
Hidroxilacin
de hormonas
esteroides
Metabolismo
de numerosos
frmacos
Rifampicina,
fenitoina,
carbamazepina
Eritromicina
CYP3A1,
3A2
CYP3A3,
3A4, 3A5
y 3A7
Reacciones
principales
que catalizan
Inductores Familia 3
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Polimorfismo de genes citocromo P450 y
potenciales reacciones adversas de frmacos
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
P450
- Arritmias
- Bradicardia
-Antiarrtmicos -
-bloqueantes
- Neurotoxicidad
- Sedacin prolongada
- Mefenitona
- Diacepam
- Hemorragia
- Hipoglicemia
- Warfarina
- Tolbutamida
- Incoordinacin de
movimientos voluntarios
- Antipsicticos
Reaccin adversa Frmacos
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Polimorfismo gentico
Farmacocintica Farmacodinamia
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Receptores
Canales inicos
Enzimas
Sistema inmune
TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
11- y 12-
hidroxilacin
del cido
larico
Sustratos
especficos
Hidroxilacin
de sustratos
endgenos,
-hidroxilacin
acidos grasos,
prostaglandinas
leucotrienos y
vitaminas,
Proliferadores de
peroxisomas,
clofibrato
hipolipidmicos
antiinflamatorios
surfactantes
plastificantes
herbicidas
CYP4A1,
4A2, 4A3
4A4, 4A5,
4A6, 4A7
4A9
4A11
Reacciones
principales que
catalizan
Inductores Familia 4
4A,4B,4C
4D, 4F
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La gran multiplicidad de enzimas citocromo P450.
Principalmente miembros de las subfamilias
CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E y
CYP3A son responsables de numerosas reacciones de
biotransformacin de xenobiticos y compuestos
endgenos.
Isoenzimas P450 tales como CYP1A1, CYP1A2,
CYP2E1, CYP3A1, CYP3A4, entre otros, estn
admitidos como relevantes biomarcadores de toxicidad
Como conclusin tenemos que destacar
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Metabolito
Electrfilo
grupos funcionales tpicos:
Lipoflico
Hidroflico
grupos funcionales tpicos:
-OH, NH
2,
SH, COO
Fase I
(Funcionalizacin)
Fase II
(Conjugacin)
Monoamino oxidasas
Ciclooxigenasas
P450
P450
Hidrolasas
Reductasas
Glutation S-transferasas
UDP-glucuroniltransferasas
Sulfotransferasas
Metabolito
Nuclefilo
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Factores que afectan la biotransformacin
de xenobiticos
Diferencias Genticas
Edad y Sexo
Hbitos de dieta
Factores Ambientales
Estados Fisiolgicos
Gestacin
Enfermedad
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