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Endocan marqueur de suivi du traitement par anti-VEGF chez les patients

atteints de cancer colorectal mtastatique


Regorafenib
I. ustification scientifique et situation du su!et
I. 1 Endocan : dfinition et caractres gnraux
LEndocan est une molcule de type proteoglican monochane, spcifiquement
secrte par les cellules endothliales et qui se retrouve dans la matrice extracellulaire,
implique dans plusieurs processus tels que linflammation, le sepsis, la thrombose et
le cancer(1! LEndocan a t identifie en 1""# par lquipe du docteur Lassale en
$rance en tant qu%une molcule exprime au niveau pulmonaire et dont lexpression est
rgule par des cyto&ines et nomme initialement E'(1 (endothelial cell)specific
molecule )1 (*! La particularit de ce polypeptide consiste en sa capacit + se
dtacher de la membrane basale sous)endothliale et + circuler dans le sang sous
forme soluble(1!
I.2 Endocan et les pathologies tumorales
En *,,-, ont dbut les premi.res recherches sur le r/le du proteoglycan dans la
tumorigenese 0 lquipe fran1aise 23'E4( Lille publiait les rsultats de lanalyse faite
sur de cultures cellulaires en vitro et parall.lement des dosages sriques effectus che5
des patients atteints de cancer pulmonaire! 6n savait d7+ que lEndocan se liait par
son domaine glycan au 89$ (hpatocyte gro:th factor qui reprsente le ligand du
rcepteur c(et dont le r/le dans la mitogen.se de cellules tumorales devenait de plus
en plus connu ; les recherches ont prouv lexpression de la molcule dans la tumeur et
sa prsence indispensable pour la croissance tumorale! En second lieu, il a t mis en
vidence que, gr<ce + sa structure de proteoglycan mono chane, il pouvait se
dtacher du sous)endothlium et circuler librement dans le sang !il existait une
corrlation avec le pronostic des tumeurs pulmonaires non a petites cellules ou il avait
t dmontr la surexpression de =E9$ et le r/le important de l%angiogenese (1!
En *,,#, il a t mis en vidence la surexpression de m>43 dEndocan dans les
tissus des tumeurs pulmonaires malignes non + petites cellules par rapport au tissu
pulmonaire sain! ?e m@me, il y avait une lvation des taux sriques en concordance
avec latteinte ganglionnaire et le stade mtastatique (-!
Altrieurement, les recherches ont t largies + dautres tumeurs 0 les niveaux
sriques augments taient associs au mauvais pronostic dans diffrents types de
cancer 0 poumon, rein, colorectal (B! Ane augmentation de trois 7usqua dix fois la
normale tait mise en vidence che5 les patients atteints dun carcinome rnal corrlant
significativement aux mtastases et + une survie globale diminue (C! En
imunohistochimie, la protine a t mise en vidence dans le cytoplasme des cellules
endothliales tant dans les capillaires en formation que dans les vaisseaux constitus
dans les tumeurs pulmonaires, rnales ,crbrales et ovariennes (B,#! ?ans les
glioblastomes,son expression a t m@me marque dans le cytoplasme de cellules
tumorales, qui refl.te tou7ours la neoangiogenese , 7amais dtecte dans les gliomes
de bas grade (D!
I.3 Le rle du proteoglycan dans la tumorigenese
?.s les premi.res recherches en *,,-, il a t montr que lEndocan induit la
croissance tumorale sur les cellules rnales *"- et qu%il se lie a lintgrine leucocytaire
L$>1 qui 7oue un r/le important dans ladhsion, migration et activation leucocytaire(1!
Les tudes ultrieures ont mis en lumi.re que son expression est rgule par le E3$
(tumor necrosis factoralfa ,l2L(interleu&ine 1,le E9$ (transforming gro:th factorbeta
,le $9$(fibroblast gro:th factor* et le =E9$(vascular endothelial gro:th factor qui
sont des inducteurs in vitro tandis que l%2$3 (interferon gamma et l%2L(interleu&ine B
par linhibition du E3$ (tumor necrosis factor induit le do:n)rgulation! ?ans les
cultures cellulaires endothliales, le proteoglycan stimule la scrtion et promeut les
activits mitotiques et mtastatiques de =E9$)> et =E9$)F et il est positivement
rgul par la voie GHFI3$Hb et de mani.re ngative par la voie G2-HI>HE
I$H84L1 ,linhibition de la G2-H dterminant une augmentation du niveau de
transcription de lEndocan plus important au rapport + celle induite par =E9$(J!
Eou7ours sur des cultures cellulaires endothliales, il a t montr l%augmentation de
l%>43m en prsence des molcules proangiogeniques telles que =E9$> ,$9$)* et
=E9$)F !Le =E9$ > semble spcifique tandis que $9$*,G?9$)KK 89$I'$ et E9$
ninfluence pas les niveaux transcriptionels de lEndocan("! Le g.ne codant apparait
comme une signature du s:itch de la dormance cellulaire vers le phnotype agressif(J!
I. La corrlation entre le cancer colorectal! l"expression de l"Endocan et le traitement
anti#$E%&
=u la nette corrlation avec la neoangiogenese,les recherches se sont orientes vers
l%intr@t possible dans le cancer colorectal! L%expression de l%Endocan dans les cellules
endothliales actives des tumeurs colorectales, mise en vidence par imunodetection,
corrlerait tr.s bien avec lagressivit tumorale!En plus ,la manipulation des cellules
tumorales de culture 8E*" pour sur exprimer le proteoglican favorisait la tumorigenese
che5 les souris xeno)transplates (* 2n *,1, lequipe de Long 'ong ,faisant use des
analyses microarray ?3> confirmes par 4E)GF4 et real time GF4 ,rv.le que le g.ne
E'(1 qui encode Endocan est lun des g.nes surexprims dans les tissus
adnocarcinomateux colorectaux! En imunohistochimie il a t dmontr une
expression notable de la protine dans le cytoplasme des cellules tumorales et des
niveaux 43> plus levs par rapport aux tissus colorectaux non tumoraux! Les
rsultats sur la concentration srique suivent le m@me raisonnement, tant plus levs
che5 les patients prsentant un cancer colorectal par au su7ets sains (D,,1MI)*",D
pg Iml contre *",DMI)1B,"pgIml, proportionnellement avec le stade de la maladie et
ayant une valeur pronostique corrlant avec une meilleure survie a C ans pour les
valeurs proches de la normale 0 ",,CN dans le group Endocan bas vs #B,"N dans le
group Endocan elev(1,!
En *,1* la m@me quipe arrive + affiner les connaissances sur le r/le pathognique de
lEndocan dans le cancer colorectal par ailleurs dnomm par ceux)ci E'(1
( endothelial specific molecule !La synth.se d%E'(1 dans les cultures cellulaires de
cancer colorectal F6L6*C,C associait l%activation de voie 3$)Hb IiHK ,>HE dpendante
qui favorise la prolifration! L%inhibition de l%expression du g.ne E'(1 conduit a l%arr@t
des cellules dans la phase 91 via GEE3)dpendant cyclin?1 suppression
!Garall.lement une diminution des niveaux de 3$Hb,phospho >HE et 9'H- alpha Ibeta
(en lien avec le cytosquelette ,les microtubules et ladhsion et augmentation de l%E)
cadherine suggrent l%implication du proteoglycan dans la migration et invasion de
cellules tumorales colorectales(11
Fontrairement aux rsultats antrieurement prsents et aux autres tudes qui vont
dans le m@me sens, l%quipe du Ouo de l%8/pital Aniversitaire d%>nhui Fhine, retrouve
surtout une do:n)rgularisation de la protine dans le tissu tumoral non)diffrenci,
concluent a une corrlation positive avec la diffrentiation cellulaire (1*
=E9$ est exprim dans plus de C,N des cas des cancers colorectaux et correl a une
diminution de la survie gnrale et a un risque lev de rcidive a distance d%ou le
traitement anti)=E9$ reprsentait une approche thrapeutique logique(1-
!4egorafenib est un driv de 'orafenib ,qui est un inhibiteur oral multi &inase au
niveau des oncog.nes H2E,4EE ,4>$1,K4>$ et K4>$ =#,,E , au niveau du
microenviroment tumoral , platelet)derived gro:th factor rcepteurs (G?9$4, ,
fibroblast gro:th factor rcepteurs($9$4 et au niveau de l%angiogenese vascular
endothelial gro:th factor rcepteurs (=E9$41,=E9$4*et =E9$4- ,E2E* et p-J
mitogen)activated protein &inase ((>GH!?ans letude de phase 222 F644EFE,
qu%valuait la molcule che5 les patients prtraits et progressant durant ou dans les -
derniers mois apr.s le dernier traitement standard pour le stade mtastatique d%un
cancer colorectal, la survie mdiane atteinte tait de #,B mois versus C mois dans le
group placebo (84P,,DD et pP,,,,C* au prix de toxicits che5 "-N de patients versus
#1 N !Les plus frquemment rapportes sont la fatigue(BJ,1,N,la diarrhe(-#,DN l
hypertension (-#,DN les atteintes tgumentaires le rash ou la desquamation(*",#N
(1B
? importantes tudes ont t menes afin de trouver une possibilit de monitoring des
traitements cibls en gnral et des antiangiogeniques en particulier vue la difficult
rencontre de plus en plus souvent pour valuer la rponse selon les crit.res 4EF2'E
1!1 ou les crit.res GE4F2'E 1!, !Glusieurs biomarquers ont t tudis afin de pouvoir
moduler les traitements anti)=E9$ 0les niveaux sriques bas de >g* et F>1*C ont t
associes a un meilleure bnfice tandis les lvations sriques de =E9$4* ,G29$ ,$9$
et 89$ tait impliques dans la rsistance aux anticorps monoclonaux! ?ans une tude
pilote sur *C patients l%expression gnique du =E9$ > ,de la thymdilate synthtase et
l%inhibition de la metalloproteinase - dmontrait un crit.re pour choisir les patients qui
pouvait bnficier du traitement par Kevaci5umab(1C!Le seul marquer valid en tant
que marquer de diagnostique et de suivi pour le cancer colorectal est >FE(1# !?ans
l%tude de Long 'ong les niveaux sriques de >FE ne corrlait ni avec le stade (stades
2 et 22 -,*JMI)B!," ,stades 222 et 2= C,-CMI) ",*C ngIml ni avec la survie a C ans (-,*CMI)
-,"D ngIml vs J!JCMI) 1-,CD ngIml(1,
Les recherches en vitro retrouvent Endocan en tant qu%un possible mar&er de
modulation du traitement anti)=E9$ 0 son expression dcroit sous inhibition spcifique
de la &inase =E9$4* ainsi que sous celle non)slective, multi &inase ; le blocage
combin des =E9$41 et =E9$4- prvient la synth.se de l%Endocan dans les cellules
endothliales(J!
II.Rationnel et h"pothese du pro!et0
Qusqu%a prsent, il na pas t pas mis en vidence de marqueurs tumoraux circulants
pour prdire le bnfice des thrapies antiangiogniques dans le cancer colorectal
mtastatique et il n%existe pas dautre molcule valide pour valuer la dysfonction ou
l%activation endothliale durant la progression tumorale !Les facteurs gnraux non
spcifiques prdictifs de la rponse , utiliss dans la pratique clinique sont le statut de
performance EF69 ,la numration sanguine des globules blancs ,les param.tres de
biochimie L?8(lactate dshydrognase,G>L(la phosphatase alcaline,la bilirubine et
l%albumine srique(1#!
4egorafenib, l% inhibiteur multi &inase antiangiognique approuv par $!?!>($ood and
?rug >dministration depuis le *D septembre *,1* et dans lRAnion Europenne depuis
le *D 7uin *,1-

au del+ de la deuxi.me ligne de traitement dans le cancer colorectal
mtastatique ,dmontre une diffrence de 1,B mois de survie gnrale par rapport au
placebo avec le prix des toxicits che5 ",,CN de patients ce qui a conduit a une
compliance thrapeutique de DJ," N pour la pleine dose selon les rsultats de l%tude
F644EFE (1-!
?epuis 1""D quand Kurris et al ont utilis en tant qu%ob7ectif primaire le bnfice
clinique, dfinis par l%valuation du statut de performance ,de la douleur et du poids,
afin de valider la 9emcitabine comme le nouveau traitement stadard dans le cancer de
pancreas , le concept est devenu de plus utilisee dans les essais cliniques(1D
?ans le 'ervice d%6ncologie (dicale de l%8/pital 8urie5 ,Fentre 8ospitalier
Aniversitaire Lille $rance, la localisation principalement traite est celle digestive!
=u la corrlation de la concentration srique in vivo de l%Endocan avec la prsence
,lextension et l%volution de la maladie mtastatique du cancer colorectal ,vu la
diminution de la scrtion de cette protine endothliale par un antiangiogenique in vitro
,et compte)tenu quil est ncessaire de moduler le traitement par 4egorafenib, vu sa
toxicit en troisi.me ou quatri.me ligne de traitement, le but de notre pro7et est
d%valuer ce proteoglycan en tant que possible marqueur srique de modulation
thrapeutique che5 les patients ou il y a l%indication du traitement par
lantiangiogenique antrieurement mentionn!
III #b!ectifs de l$tude
III.1 '()ectif primaire 0 valuation de la corrlation entre le niveau srique de l%
E3?6F>3 et le bnfice clinique selon les criteres du Kurris du traitement par
4egorafenib!
III.2 '()ectifs secondaires 0
)corrlation entre la concentration srique d%Endocan et lextension de la maladie
mtastatique
) valuation entre le type de rponse thrapeutique et la courbe d%volution srique de
l%Endocan
)concordance entre la dynamique de facteurs cliniques et sriques d7+ utiliss dans la
pratique courante, principalement >FE et celle de lEndocan durant le traitement par
4egorafenib
)corrlation entre les valeurs sriques de lEndocan et la survie sans progression et la
survie globale che5 les patients inclus dans l%tude
)valuation de la corrlation entre le degr de diffrentiation histologique, selon la
septi.me dition de la classification E3(, dans la tumeur primitive et les valeurs
sriques du proteoglycan(1J
IV. %atients et mthodes &
I$1.*onsidrations gnrales : ltude se propose d%@tre prospective, mono centrique,
observationnelle, non)interventionnelle pour une priode estime de 1* mois!
I$2.+lection des patients 0
Frit.res dinclusion
)suivis et traites dans le 'ervice d%6ncologie (dicale de l8/pital 8urie5, Fentre
8ospitalier Aniversitaire Lille $rance
)<g de plus de 1J ans
)diagnostic de cancer colorectal mtastatique
)progression documente de la maladie qui date de moins de * semaines et indication
du traitement par 4egorafenib
Frit.res dexclusion 0
)refus de signature du consentement clair
)maladie infectieuse active ou vnement thromboembolique de moins de # semaines
)impossibilit dun prl.vement sanguin
)cancer primitif synchrone ou mtachrone autre que colorectal volutif ou en cours de
traitement
I$3. ,esign de l-tude 0
Les patients suivis et traits pour une noplasie mtastatique colorectale che5 qui
une progression sera documente par limagerie plus ou moins par lhistologie, qui
date de moins de deux semaines et che5 qui une indication de traitement d%au moins
de deuxi.me ligne par 4egorefenib sera indique par loncologue rfrent, seront
informs de ltude !Lors du 7,, visite 1, de traitement par 4egorafenib, deux
prlvements sanguins de fa1on aseptique seront effectus 0 lun pour une analyse
hmatologique et biologique classique (numration leucocytaire, dosage standard de
>FE,L?8,>'>E,>L>E, bilirubine, phosphatase alcaline, albumine,F4G et le deuxi.me
dans un tube E?E> ou E?E> plus aprotinin pour le dosage de lEndocan! Les patients
seront examins galement du point de vue clinique!
Les tubes avec les prl.vement sanguins pour lanalyse de lEndocan , seront
transports + temprature ambiante est seront conservs par conglation au moins a
)*, degrs! L%analyse peut @tre effectue ultrieurement, apr.s dconglation, par la
mthode ELISA!
Les dosages ultrieurs seront effectus lors de j27 etj5 dans le m@me temps que l
>FE lhmato)biologie classique avec examen clinique, correspondant aux visites * et -
de ltude!
L%imagerie de contr/le, au choix de linvestigateur, sera effectue entre 7C, et 7CC et
avant la prochaine cure prsume!
Les toxicits lies au traitement par 4egorafenib seront values selon le FEF>E
version B!,-
( Fommon Eerminology Friteria for >dverse Events et la rponse par limagerie selon
les crit.res 4EF2'E 1!1 ou GE4F2'E 1!,!
Les visites de suivi ultrieures seront effectues tous les *J Qours (MI)D 7ours apr.s la
visite - correspondant au dernier dosage d%Endocan!
4egorafenib rgime 0 -semainesIB

Q, 01er dosage Q1 0debut tt Q*D0*eme dosage QC,)CB0imagerie control 7CB0-)eme
dosage
Endocan Endocan Endocan
>FE >FE >FE
&ig.I. .or/#flo0 de l" etude
I$ 1thode de la(oratoire
La concentration srique de lEndocan soluble (E'(1 0endothelial cell)specific molecule
)1 sera mesure par la mthode immuno)en5ymatique ELISA ( en2yme#lin/ed
immunosor(ent assay! Le &it emploie est de type Endo(ar& 81 qui ncessitera la
validation de laboratoire par le Fontr/le Gositif! La limite de dtection est gale a ,,1C
ngIml, calcule a partir des donnes d%talonnage en suivant les recommandations du
4I(
colorectal
Grogressio
n apr.s
M1ere ligne
S1J ans
=isite de
suivi
tous les *J
7oursMI)D
7ours
guide 2F8(2ntrenational Fonference on 8armonisation ;=alidation of analytical
procedures!Les dosages dans les srums de donneurs sains se situent entre ,,B, et
*,", ngIml ;ces valeurs serviront de rfrence(1"!
I$3 4percu de l"analyse statisti5ue
Les valeurs quantitatives de lEndocan seront rapportes aux valeurs normales utilisant
le test Tilcoxon et seront exprimes en tant que moyenne MI) dviation standard !
La valeur significativement statistique prise en compte sera pU,!,C!
La corrlation entre la survie sans progression et la survie gnrale et les valeurs
sriques de lEndocan sera tablie par la mthode Haplan (eier!
Lanalyse multivarie se fera selon le mod.le Fox!
I$6 Logisti5ue
Le porteur du pro7et est (onsieur le Grofesseur 8ebbar (ahomed F!8!4!A Lille, 8/pital
8urie5 , Fhef 'ervice 6ncologie (dicale, l%investigateur dr!2lie 'ilvia ,oncologue
mdical, praticien attach au F84A Lille 8/pital 8urie5 ,'ervice d6ncologie (dicale
et coinvestigateurs dr! ?esau: Fhristophe oncologue mdical, praticien hospitalier
F84A Lille 8/pital 8urie5 ,?partement 6ncologie (dicale,dr! 4enaut)=antroys
Ehibaud Fhef de Flinique F84A Lille 8/pital 8urie5 ,?partement 6ncologie (dicale!
>u pro7et vont participer une attache de recherche clinique (adame ?ucrocq Fhery
Qulie, 'ervice dR6ncologie (dicale F84A Lille 8/pital 8urie5 et un biostatisticien!
Les donnes seront enregistres dans les F4$ d7+ labors (annexe 1!
L%tude sera mene selon les bonnes pratiques cliniques et la ?claration de 8elsin&i!
V. Rsultats attendus et impact &
La priode estime de recrutement est de 1* mois avec une priode de suivi
complmentaire de # mois soit au total 1J mois dtude!
Le nombre estim de patients qui seront informs est de -,, dont *, patients signeront
le consentement clair et qui pourront bnficier du premier dosage et, par
consquent, seront considrs recruts dans ltude! Le nombre estim de patients qui
accompliront les deux mois de traitement et qui bnficieront des trois dosages
dEndocan est de 1C et le nombre dchantillons de sang analyss, de BC!
?ans en second temps, nous envisageons dentendre ce pro7et + ltude dune cohorte
plus large de patients et pour dautres angiogniques utiliss dans le traitement du
cancer colorectal mtastatique!
VI. %ertinence du pro!et &
?evant labsence dun marquer de suivi pour les traitements antiangiogniques et
laugmentation des molcules spcifiques approuves dans le traitement du cancer
colorectal mtastatique et laugmentation secondaire de la survie gnrale dans cette
maladie, cette protine circulante exprime dans les tumeurs colorectales et scrte
par lendothlium tumoral, appele dans notre pro7et Endocan et dans dautres tudes
E'(1(endothelial specific molecule, doit @tre value comme molcule susceptible
d%aider au dpistage + , lvaluation de lagressivit tumorale et lvaluation prcoce de
la rponse !
Eoutes les tudes de corrlation thrapeutique antiangiognique ont t effectues en
vitro; notre pro7et sera le premier effectu in vivo!
'nne(es &
1! F4$
*! Fonsentement clair
4frences0
1)'cherpereel >, 9entina E, 9rigoriu K, et al! 6verexpression of Endocan 2nduces
Eumor $ormation! Fancer 4es *,,-, #-0#,JB)"!
*)Lassale G , (olet ', Qanin >, et al! E'(1 is a novel human endothelial cell)specific
molecule expressed in lung and regulated by cyto&ines! Q Kiol Fhem 1""# >ug
*-;*D1(-B0*,BCJ)#B!
-! 9rigoriu K?, ?epontieu $, 'cherpereel >, et al! Endocan expression and relationship
:ith survival in human non)small cell lung cancer! Flin Fancer 4es *,,# >ug
1;1*(1C0BCDC)J*!
B! 'arra5in ', (aurage F, ?elmasse ?, et al! Endocan as a biomar&er of endothelial
dysfunction in cancer !Q Fancer 'ci Eher *,1, (ar -; *0,BD),C*!
C! Leroy V, >ubert ', Oinni L, et al! =ascular Endocan (E'()1 is mar&edly
overexpressed in clear cells renal cell carcinoma! 8ysthopatology!*,1, Qan(*0 1J,)D!
#!El Kehery ((, 'e&sa&a (>, 2brahiem (>, et al! Flinicopathological correlation of
endocan expression and survival in epithelial ovarian cancer!>rch 9ynecol 6bstet *,1-
?ec;*JJ(#01-D1)#!
D!(aurage F>, >dam E, (ineo Q$ et al! Endocan Expression and Locali5ation in
8uman 9lioblastomas !Q 3europathol Exp 3eurol! *,," Qun;#J(#0#--)B1!
J! ?elehedde (, ?evenyns L, (aurage F>, et al! Endocan in cancer0 a lesson from a
circulating dermatan sulphate proteoglycan! 2nt Q Fell Kiol *,1-;*,1-0D,C,*D!
"! 4ennel E, (elberg ', Lassalle G,et al! Endocan is a =E9$)> and G2-H regulated
gene :ith increased expression in human renal cancer !Exp Fell 4es ! *,,D >pr
1C;-1-(D01*JC)"B!
1,!Qi 3L, Him L8, Qang LQ, Hang L8, et al! 2dentification of endothelial cell specific
molecule 1 as a potential serum mar&er for colorectal cancer !Fancer 'ci *,1,
6ct;1,1(1,0**BJ)C-!
11! Hang L8, Qi 3L, 8an '4,et al! E'(1 regulates cell gro:th and metastic process
through activation of 3$)&K in colorectal cancer! Fell 'ignal! *,1* 6ct;*B(1,01"B,)"!
1*! Ouo L, Ohang '(, 8u 4L et al! Forrelation bet:een expression and differentiation of
endocan in colorectal cancer! Torld Q 9astroenterol! *,,J Qul *J; 1B(*J0BC#*)BC#J!
1-!$ernando 38, 8ur:it5 82!Eargeted therapy of colorectal cancer0Flinical experience
:ith bevaci5umab!6ncologist!*,,B;"(1011)J!
1B!9rothey >, =an Futsem E, 'obrero >, et al! 4egorafenib monotherapy for previously
treated metastatic colorectal cancer (F644EFE0 an international
multicentre,randomi5ed,placebo controlled phase - trial! Lancet!*,1- Qan
*#;-J1("J#--,-)1*!
1C!$errarotto 4!, 8off G!(! >ntiangiogenic drugs for colorectal cancer0 exploring ne:
possibilities! Flin Folorectal Fancer! *,1- (ar;1*(101)D!
1#!=an Futsem E, 3ordlinger K, Fervantes >! >dvanced colorectal cancer 0E'(6
Flinical Gractice 9uidelines for treatment! >nn 6ncol ! *,1, (ay ;*1(C0"-)D!
1D! Kurris 222 8>, (oore (Q, >ndersen Q, et al! 2mprovements in survival and clinical
benefit :ith gemcitabine as first)line therapy for patients :ith advanced pancreas
cancer0 a randomi5ed trial! Q Flin 6ncol 1""D;1C(#0*B,-W1-!
1J!Edge 'K, Kyrd ?4, Fompton FF, $rit5 >9, 9reene $L, Erotti > ,editors! >QFF
cancer staging manual, Dth edition, 3e: Lor&, 'pringer, *,1,!
1"!Galoud >! Kiomarquers dans le choc septique0 Glace de l%Endocan! Eh.se
(dicine ,Aniversit de Lille 3ord $rance D 6ctobre *,11