Ministerio del Poder Popular para la Educacin Superior
Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda Punto Fijo EDO Falcn
Dra. Raquel Thompson Integrantes: Fernndez Cinddy Gonzales Celis Pea Mara Rodrguez Dianora Ruiz Brenda Snchez Victoria SoaresMaire Vivas Ana
SECCION 8
Noviembre del 2013
INTRODUCCIN
Cualquier alteracin en el nmero o en la morfologa de los cromosomas constituye una alteracin cromosmica, esta aberracin cromosmica es un error que ocurre durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones del huevo y que provoca una anomala de nmero o estructura de los cromosomas.
Estos cambios pueden ser observados en la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastognicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.
Cuando estas alteracin ocurre en uno de los 23 pares de cromosomas humanos que se conocen como cromosomas sexuales los cuales se heredan uno de cada progenitor (la madre pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar bien un X (a sus hijos) o bien un Y (a sus hijas)) se les conoce como anomalas cromosmicas sexuales tienen que ver con la falta o la presencia adicional de cromosomas sexuales (conocidos como X e Y).
Casi la mitad de las alteraciones cromosmicas que se encuentran en el recin nacido son la presencia de un cromosoma extra (aneuploida) ya que las monosomas totales son incompatibles con la vida. Las trisomas constituyen la anomala cromosmica ms frecuente y, dentro de estas, las ms conocidas son la trisoma 21 (sndrome de Down), la trisoma 18 (sndrome de Edwards) y la trisoma 13 (sndrome de Patau). Solo los nios con sndrome de Down sobreviven hasta la edad adulta, mientras que los que tienen trisomas 18 y 13 mueren por lo general antes del primer ao.
Las anomalas relacionadas con los cromosomas X e Y pueden afectar el desarrollo sexual y producir infertilidad, anomalas en el crecimiento y, en algunos casos, problemas de conducta y aprendizaje. No obstante, la mayora de las personas afectadas lleva una vida relativamente normal.
TRISOMIA 21 El sndrome de Down es la enfermedad cromosmica ms frecuente. Cerca del 95% de los individuos afectados tiene triso- ma 21, de forma que su recuento cromosmico es de 47. Como se ha mencionado anteriormente, la causa ms frecuente de trisoma, y por lo tanto de sndrome Down, es la falta de disyuncin meitica. Los progenitores de estos nios tienen un cariotipo normal y son normales en todos los aspectos. La edad materna tiene una fuerte influencia sobre la incidencia de sndrome de Down. Ocurre en 1 de cada 1.550 nacidos vivos en mujeres menores de 20 aos, pero en 1 de cada 25 nacidos vivos en mujeres mayores de 45 aos. La correlacin con la edad materna sugiere que, en la mayora de los casos, la falta de disyuncin meitica del cromosoma 21 ocurre en el vulo. De hecho, en e195% de los casos el cromosoma extra es de ori- gen materno. La razn del aumento de susceptibilidad del vulo a la falta de disyuncin no est del todo aclarada. No se ha encontrado un efecto de la edad paterna en aquellos casos en los que el cromosoma extra deriva del padre. En cerca del 4% de todos los pacientes con trisoma 21, el material cromosmico extra est presente 110 como un cromosoma extra, sino como una traslocacin del brazo largo del cromosoma 21 al cromosoma 22 o al 14. Tales casos son con frecuencia (pero no siempre) familia res, y el cromosoma traslocado se hereda de uno de los progenitores, que con mayor frecuencia es portador de una traslocacin robertsoniana. Aproximadamente el1 % de los pacientes con trisoma 21 son mosaicos, y habitualmente tienen una mezcla de clulas con 46 y 47 cromosomas. Esto es la consecuencia de la falta de disyuncin mittica del cromosoma 21 durante un estadio precoz de la embriognesis. Los sntomas en tales casos son variables y ms leves, dependiendo de la proporcin de clulas anmalas. Las caractersticas clnicas del sndrome de Down incluyen pliegues epicllticos y perfil facial plano. La trisoma 21 es la causa principal de retraso mental. El grado de retraso mental es grave: el CI vara de 25 a 50. Las malformaciones congnitas son frecuentes y bastante incapacitantes. Aproximadamente el 40% de los pacientes con trisoma 2] tiene malformaciones cardacas, responsables de la mayora de las muertes en la infancia temprana. Las infecciones graves son otra causa importante de morbilidad y mortalidad. Al igual que con la mayora de las otras caractersticas clnicas, la base del aumento de la susceptibilidad a la infeccin no est del todo aclarada. El desequilibrio cromosmico, de alguna manera indefinida, tambin aumenta el riesgo personal de desarrollar leucemias agudas, particularmente la leucemia megacarioctica aguda. El pronstico global de los individuos con sndrome de Down ha mejorado notablemente en los ltimos aos como resultado de un mejor control de las infecciones. En la actualidad, la edad promedio de muerte es de 47 aos. La mayora de aquellos que sobreviven hasta edades medianas desarrollan cambios histolgicos, metablicos y neuroqumicos de la enfermedad de Alzheimer. Muchos desarrollan una demencia franca. La base de esta asociacin se est investigando de forma activa, con la esperanza de hallar claves en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el cariotipo del sndrome de Down se conoce desde hace dcadas, la base molecular de esta enfermedad sigue siendo esquiva. Los datos procedentes del proyecto de genoma humano indican que el cromosoma 21 contiene, aproximadamente, 300 genes. Por anlisis molecular de las variantes de tras locacin en el sndrome de Down, se ha identificado una regin de 5 mega bases como la Regin Crtica del Sndrome de Down. Estudios recientes sealan hacia dos genes dentro de esta regin que regulan la funcin de NFAT (factor nuclear de linfocitos T activados), un factor de transcripcin pleiotrpico que regula muchos genes diana en las rutas del desarrollo SNDROME DE DELECCIN DEL CROMOSOMA 22QLL.2 El sndrome del cromosoma 22q1].2 comprende espectro de trastornos derivados de una pequea eliminacin intersticial de la banda 11 del brazo largo del cromosoma 22. Las caractersticas clnicas de esta delecin incluyen cardiopata congnita que afecta a los tractos de salida, anomalas del paladar, dismorfismo facial, retraso del desarrollo, hipoplasia tmica con alteracin de la inmunidad celular T, e hipoplasia paratiroidea que causa hipocalcemia. Previamente, se pens que estas caractersticas clnicas representaban dos trastornos distintos: el sndrome DiGeorge y el sndrome velocardiofacial. Sin embargo, se sabe ahora que ambos estn causados por una delecin de 22ql1.2. Se piensa que las variaciones en el tamao y posicin de esta delecin son responsables de las manifestaciones clnicas variables. Cuando la inmunodeficiencia de linfocitos T y la hipocalcemia son los hallazgos dominantes, se dice que los pacientes padecen el sndrome DiGeorge, mientras que los pacientes con el denominado sndrome velocardiofacial tienen una inmunodeficiencia leve con dismorfologa y defectos cardacos marcados. Adems de estas malformaciones, los pacientes con delecin 22q 11.2 tienen un riesgo particularmente elevado de psicosis, como esquizofrenia y trastornos bipolares. La base molecular de este sndrome no est del todo aclarada. La regin afectada del cromosoma 22 codifica muchos genes. De entre ellos, se sospecha del gen TBX1, que codifica un factor de transcripcin, puesto que su prdida parece correlacionarse con la aparicin del sndrome de DiGeorge. El diagnstico de esta afeccin puede sospecharse sobre la base clnica, pero slo puede establecerse mediante la deteccin de la eliminacin por hibridacin. ENFERMEDADES CITOGENTICAS QUE AFECTAN A LOS CROMOSOMAS SEXUALES Una serie de cariotipos anormales que implican los cromosomas sexuales, de 45,X a 49,XXXXY, son compatibles con la vida. De hecho, se han identificado varones fenotpicamente normales con dos o incluso tres cromosomas Y. Tales desviaciones cariotpicas extremas no se encuentran en los autosomas. En gran parte, esto se relaciona con dos factores: 1) lionizacin de los cromosomas X, y 2) la poca cantidad de informacin gentica transportada por el cromosoma Y. La consideracin de <dionizacin debe comenzar con Mary Lyon, quien, en 1962, propuso que en las hembras un nico cromosoma X es genticamente activo. La n activacin X ocurre pronto en la vida fetal, alrededor de 16 das despus de la concepcin, y de forma aleatoria inactiva el cromosoma X, bien de origen paterno o materno, en cada una de las clulas primitivas que representan el desarrollo embrionario. Una vez inactivado, el propio cromosoma X permanece genticamente neutralizado en toda la descendencia de estas clulas. Adems, todos menos un cromosoma X quedan inactivados, de forma que una hembra 48,XXXX tan slo tiene un cromosoma X activo. Este fenmeno explica por qu mujeres norma- les no tienen una dosis doble (en comparacin con los varones) de atributos fenotpicos codificados por el cromosoma X. La hiptesis de Lyon tambin explica por qu las mujeres normales son, en realidad, mosaicos que contienen dos poblaciones celulares: una con un cromosoma materno X activo y la otra con un cromosoma X paterno activo. Aunque en esencia es precisa, la hiptesis de Lyon ha sufrido alguna modificacin, como se describe al abordar el sndrome de Turner. Los cromosomas Y extra son bien tolerados puesto que la nica informacin que se sabe que transportan parece estar relacionada con la diferenciacin masculina. Debera apreciarse que cualquiera que sea el nmero de cromosomas X, la presencia de un Y invariablemente dictar el fenotipo masculino. El gen para la diferenciacin masculina (SRY, la regin determinante del sexo del cromosoma Y) se localiza en el brazo corro del cromosoma Y. Se describen brevemente dos trastornos, los sndromes de Klinefelter y de Turner, que surgen de aberraciones de los cromosomas sexuales. SNDROME DE KLNEFELTER Este sndrome viene mejor definido como hipogonadismo masculino y se desarrolla cuando hayal menos dos cromosomas X y uno O ms cromosomas Y. La mayora de los pacientes son 47,XXY. Este cariotipo se produce por la falta de disyuncin de los cromosomas sexuales durante la meiosis. El cromosoma X extra puede ser de origen materno o paterno. La edad materna avanzada y los antecedentes de irradiacin, de cualquiera de los progenitores, pueden contribuir al error meitico que produce esta afeccin. Aproximadamente el 15% de los pacientes muestra patrones mosaicos, incluyendo 46,XY/47,XXY, 47,XXY/48,XXXY y variantes. La presencia de una lnea 46,XY en mosaicos se asocia habitualmente con un trastorno clnico ms leve. El sndrome de Klinefelter se asocia con una amplia variedad de manifestaciones clnicas. En algunos, puede expresar- se slo como hipogonadismo, pero la mayora de los pacientes tiene un hbito corporal distintivo con un aumento de longitud entre las plantas de los pies y el hueso pbico, lo que crea la apariencia de un cuerpo estirado. Tambin caracterstico es el hbito corporal eunucoide. La disminucin de vello facial, corporal y pbico, y la ginecomastia tambin se ven: frecuentemente. Los testculos estn marcadamente reducidos de tamao, a veces hasta tan slo 2 CI11 en su dimensin mayor. Junto con la atrofia testicular, las concentraciones serias de testosterona son inferiores a lo normal, y las concentraciones urinarias de gonadorrofina estn elevadas. El sndrome de Klinefelter es la causa ms frecuente de hipogonadismo en varones. Slo rara vez los pacientes son frtiles, y que lo son, probablemente son mosaicos con una proporcin elevada de clulas 46,XY. La esterilidad es debida a la alteracin .de la espermatognesis, a veces hasta el grado de azoospermia rompiera. Histolgicamente, hay ionizacin de los tbulos, que aparece como estructuras fantasma en los cortes tisulares. Por e! contrario, las clulas de Leydig son prominentes, como ,resultado de la hiperplasia o un aumento aparente relacionado ron la prdida de tbulos. Aunque el sndrome de Klinefelter puede asociarse con retraso mental, el grado de afectacin intelectual es tpicamente leve y en algunos casos indetectable. La reduccin de la inteligencia se correlaciona con el nmero de cromosomas X extra. Los pacientes con sndrome de Klinefelter en enfermedades diversas asociadas, como cncer de mama (20 veces ms frecuente que en los varones normales), tumores de clulas germinales extragonadales y enfermedades auto inmunitarias como el lupus eritematoso sistmico.
SNDROME DE TURNER El sndrome de Turner, es caracterizado por un hipogonadismo primario en hembras fenotpicas. Se produce por una monosomia parcial o completa del brazo corto del cromosoma X, ms frecuente debida a la ausencia de cromosoma X (45X) y menos frecuente por mosaicismo o por deleciones que afectan el brazo corto del cromosoma X.
La talla baja, la membrana cervical, el cubito valgo, las malformaciones cardiovasculares, la amenorrea, la falta de caracteres sexuales secundarios y las cintillas ovricas son hallazgos clnicos tpicos, estos tambin incluyen retraso del crecimiento significativo, que conduce a una estatura anormal baja (por debajo del percentil 3); formacin de pliegues a modo de membranas en el cuello, originando canales linfticos distendidos (en la lactancia), lnea de implantacin del cuero cabelludo posterior baja, trax en escudo (corto y ancho) con pezones muy separados, paladar ojival, linfedema de manos y pies , y varias malformaciones congnitas como: rin en herradura, vlvula aortica bicspide, coartacin aortica.
Las anomalas cardiovasculares son la causa ms frecuente de la muerte durante la infancia. En la adolescencia, las nias afectadas no llegan a desarrollar las caractersticas sexuales secundarias normales; los genitales permanecen infantiles, el desarrollo mamario es minino y crece poco vello pbico.
La mayora tiene amenorrea primaria, y la exploracin morfolgica revela transformacin de los ovarios en bandas fibrosas de estroma desprovista de folculos (cintillas ovricas). El estado mental de estas pacientes es por lo general normal, pero se han notificado defectos sutiles en el procesamiento de la informacin visuespacial no verbal.
MUTACIONES CON REPETICIN DE TRIPLETE: SNDROME DEL CROMOSOMA X FRGIL
El sndrome del cromosoma X frgil es el prototipo de enfermedades en los que la mutacin se caracteriza por una secuencia larga de 3 nucletidos repetidos. El sndrome del cromosoma X frgil se caracteriza por retraso mental y una anomala en el cromosoma X. Es una de las causas ms (frecuentes de retraso mental familiar. La alteracin citogentica, referida como cromosoma X frgil, viene inducida por ciertas condiciones del cultivo y se ve como una discontinuidad de la tincin o constriccin en el brazo largo del cromosoma X.
Los varones clnicamente afectados tienen retraso mental l de moderado a grave. Expresan un fenotipo fsico caracterstico que incluye una cara alargada con mandbula grande, orejas sobresalientes grandes y testculos grandes macroorqllidia). Aunque caractersticas del sndrome del cromosoma X frgil, estas anomalas no siempre estn presentes o pueden ser bastante sutiles. La nica anomala fsica distintiva que puede detectarse en al menos el 90% de los varones pospberes con sndrome del cromosoma X frgil es la macroorquidia. El sndrome del cromosoma X frgil se produce por una mutacin en el gen FMR1, que se localiza en el Xq27.3. Como todos los trastornos recesivos ligados al cromosoma X, esta enfermedad afecta a los varones. Sin embargo, a diferencia de los pacientes con Otras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, aproximadamente el 20% de los varones en los que se sabe que portan la mutacin del cromosoma X frgil pueden ser clnica y citogenticamente normales. Estos varones portadores pueden transmitir la enfermedad a sus nietos varones a travs de sus hijas fenotpicamente normales. Otra peculiaridad es la presencia del retraso mental en el 50% de las mujeres portadoras. Estos hallazgos inusuales se han relacionado con la naturaleza dinmica de la mutacin
En la poblacin normal, el nmero de repeticiones CGG en el gen FMRl es pequeo, con un promedio de cerca de 29, mientras que en los individuos afectados hay entre 200 y 4.000 repeticiones. Se cree que estas llamadas mutaciones completas surgen a travs de un estadio intermedio de premutaciones caracterizadas por 52 a 200 repeticiones CGG. Los varones y hembras portadores tienen premutaciones. Durante la ovognesis (pero no en la espermatognesis), las premutaciones pueden convertirse en mutaciones completas por amplificacin adicional de las repeticiones CGG, que pueden entonces transmitirse tanto a los hijos como a las hijas de la mujer portadora.
Mientras que la expansin en el sndrome del X frgil ocurre durante la ovognesis, en otros trastornos como la enfermedad de Huntington las premutaciones se convierten en mutaciones completas durante la espermatognesis. La expansin puede implicar cualquier parte del gen y puede agruparse en dos categoras amplias, aquellas que afectan regiones no traducidas (como en el sndrome del X frgil) o regiones codificantes (como en la enfermedad de Huntington). Cuando las mutaciones afectan regiones no codificantes, hay una prdida de funcin)) puesto que la sntesis de la protena queda suprimida (p. ej ., la FMRP). Por el contrario, las mutaciones que afectan a partes traducidas del gen dan lugar a protenas anmalas que interfieren con la funcin de protenas normales.
CONCLUSION
Las anomalas genticas presentan sntomas evidentes en el momento del nacimiento. La cantidad y variedad de anomalas cromosmicas detectadas durante el periodo de gestacin pone en evidencia el potencial del diagnstico prenatal en la prevencin del retardo mental de causas cromosmicas. Por lo tanto, es importante y fundamental el tratamiento de algunas enfermedades hereditarias mediante la ingeniera gentica, que es un avance reciente de tecnologa y salud. A pesar de sus dificultades, de sus fracasos o de sus complicaciones, la ingeniera gentica es actualmente la nica solucin para gran parte de las enfermedades sexuales hereditarias que afectan a la infancia. Aunque se hayan producido complicaciones que recientemente han dificultado la trayectoria de la terapia gentica, el nmero de resultados positivos obtenidos en pacientes jvenes afectados compensa los resultados negativos de las complicaciones secundarias. Por otra parte, el sufrimiento de los nios afectados por enfermedades hereditarias y condenados a la degradacin de su inteligencia y sus caracteres fsicos es una llamada a continuar, de forma prudente y reflexiva, el esfuerzo ya emprendido en este campo.
BIBLIOGRAFIA
Textos tratados: Robbins Patologa Humana 8va. Edicin.
vamos a continuar ahora con el tema de anomalías cromosómicas el tema de anomalías cromosómicas es concreto esta es una introducción para embriología claro que el tema de anomalías cromosómicas puede ser extremadamen