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Modelo matemtico del crecimiento de un tumor avascular

Evelyn Cueva
Andrs Merino
Escuela Politcnica Nacional
7 de diciembre de 2011
Tabla de contenidos
1
Introduccin
2
Modelos Matemticos
El modelo
Condiciones iniciales y de frontera
Calibrado del modelo
3
Resultados
Resultados Grcos
Visualizacin del crecimiento del tumor
Evelyn Cueva, Andrs Merino (EPN) Modelo matemtico del crecimiento. . . 7 de diciembre de 2011 2 / 14
Introduccin
Introduccin
Bajo condiciones normales, las clulas nacen, se dividen, mueren y se
reemplazan a si mismas.
En un cancer las clulas crecen rapida y descontroladamente
desarrollando un tumor.
Un tumor maligno puede extenderse por otras partes del cuerpo
mediante metstasis.
En etapas iniciales es difcil estudiar el crecimiento de un tumor pues
es demasiado pequeo.
Se realizan estudios in vitro.
Se toma una semilla de clulas tumorales.
Se expone a nutrientes apropiados
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Introduccin
Introduccin
Mientras el tumor crece se imposibilita el acceso de nutrientes al
centro del mismo.
La clulas pierden su capacidad de proliferarse y entran a una etapa
inactiva.
Con el crecimiento del tumor aumenta esta deciencia de nutrientes y
las clulas cercanas al ncleo mueron formando un ncleo necrtico.
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Introduccin
Introduccin
Se distinguen tres etapas:

Clulas
Proliferantes
Clulas
Inactivas
Clulas
Muertas
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Introduccin
Introduccin
Las clulas cancerosas necesitan una gran auencia de nutrientes, en
su ausencia estas mueren.
Se estudiar las primeras etapas donde el tumor se nutre por s mismo,
este es conocido como tumor avascular.
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Modelos Matemticos
Modelos Matemticos
Este estudio observar el comportamiento, crecimiento y proliferacin de
las clulas.
Diferentes enfoques desembocan diferentes modelos de estudio:
Burton (1966) induce la inuencia de nutrientes en el crecimiento de
tumores.
Ward (1997) mostr que el tumoe aumentar de forma exponencial en
un primer momento y luego se estabiliza en un crecimiento lineal.
Sherratt y Chaplain formularon un modelo en trminos de densidades
celulares en reposo, su proliferacin y clulas necrticas en una sola
dimensin
Tan y ang modicaron el modelo para incluir la variacin aleatoria en
los procesos celulares y extracelulares.
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Modelos Matemticos El modelo
El Modelo
Sea:
p(x, t): densidad de clulas proliferantes.
q(x, t): densidad de clulas inactivas.
n(x, t): densidad de clulas muertas.
t: variable temporal, x: variable espacial.
El modelo est dado por:
p
t
=

x

p
p + q
(p + q)
x

+ g(c)p(1 p q n) f(c)p
q
t
=

x

q
p + q
(p + q)
x

+ f(c)p h(c)q
n
t
=h(c)q,
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Modelos Matemticos El modelo
El modelo
donde:
c(x, t): en la concentracin de algn nutriente.
f y h son funciones decrecientes tales que f(c) 0 cuando c +
y f(c) > g(c).
g es una funcin creciente tal que g(0) = 1.
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Modelos Matemticos Condiciones iniciales y de frontera
Condiciones iniciales y de frontera
Se toman las funciones
f(c) =
1 tanh(4c 2)
2
h(c) =
f(c)
2
g(c) =e
c
con = 0,5 para este caso.
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Modelos Matemticos Condiciones iniciales y de frontera
Condiciones iniciales y de frontera
Se toman las condiciones de iniciales en t = 0:
q(x, 0) = 0,
n(x, 0) = 0 y
p(x, 0) = e
0,1x
.
Se toman las condiciones de frontera en x = 0 y cuando x :
p
x
= 0 y
q
x
= 0.
se necesita tomar un valor sucientemente grande de x para estas
condiciones de frontera y se toma x = 210.
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Modelos Matemticos Calibrado del modelo
Calibrado del modelo
Se toma t = 1 cuando se tiene un conteo experimental de alrededor de
7015 clulas.
t = 1 equivale aproximadamente a 10 meses.
x = 100 equivale aproximadamente a 5 mm.
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Resultados Resultados Grcos
Resultados Grcos
The model is calibrated by choosing an appropriate scaling factor to transform cell densities
to match the cell counts in the experimental data. The reference point in this calibration is
chosen to be t = 1, at which time the experimental total cell count is about 7015. The total cell
density from the model is around 15.809; hence a scaling factor of about 443.7249 is used. With
this value, the total live cells (that is, proliferating and quiescent) and dead cells (necrotic) as
predicted by the model can be compared against the experimental data. As can be observed
in Figure 2, the model produces results which compare quite well with the experimental data.
3 Results and Discussion
3.1 Graphical results
The calibrated model is solved for the set of functional forms of f, g and h, and initial and
boundary values as described earlier. Parameters values may be varied to observe and analyze
their eects on the model results. Due to space constraints, only one set of results (with = 0.8,
= 0.5 and = 10 is presented as graphs as shown in Figure 3.
0 50 100 150 200 250
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
space, x
P
r
o
l
i
f
e
r
a
t
i
n
g

C
e
l
l
s
,

p
0 50 100 150 200 250
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
0.45
0.5
space, x
Q
u
i
e
s
c
e
n
t

C
e
l
l
s
,

q
0 50 100 150 200 250
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
space, x
N
e
c
r
o
t
i
c

C
e
l
l
s
,

n
Figure 3: Numerical solutions with = 0.8, = 0.5 and = 10. Cell densities of proliferating,
quiescent and necrotic cells plotted as a function of space at times t = 0, 2, . . . , 14. Curves
move from left to right as time increases.
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Resultados Visualizacin del crecimiento del tumor
Visualizacin del crecimiento del tumor
From Figure 3, it is observed that an advancing pulse of proliferating cells is accompanied
by a corresponding band of quiescent cells as time increases. The necrotic cells seem to be
concentrated at the core initially (t = 2 to t = 8). As time passes, the necrotic cells continue
to develop at the core, but begin to disperse towards the outer edge of the tumour spheroid.
Although necrotic cells are building up with time, no tumour regression is detected. This
is expected as the model does not restrict or limit nutrient ow suciently, and no therapy or
control measure is introduced. These results compare well with experimental ndings in [8].
Both the current model and the experiment results report no limiting spheroid volume.
The graphical output presented in Figure 3 shows the dierences in the evolution of the
tumour sub-populations of proliferating, quiescent and necrotic cells. Apart from nutrient
supply and the inherent dierences in their growth dynamics, other factors such as cell stress
and growth inhibiting factors could play a role in inuencing the model results. One could
further analyze the model by varying the nutrient coecient . In fact, if a smaller value of
is chosen (such as = 0.4) to represent increased access to nutrients, we observe a higher and
quicker build-up of live tumour cells over a longer span of time.
3.2 Visualizing Tumour Growth
Although the model is one-dimensional in space, by assuming radial symmetry, one can con-
struct an image of the cell distribution in two or three dimensions at any time t. At a particular
time t, the distribution of a cell type over the x space dimension is obtained from the model.
For this distribution, at any point x = r, one could distribute the cells around the circle with
radius r.
As an example, consider the number of proliferating cells at time t = T and at position
x = r, which would be given by p(r, T). We distribute the these cells along the circumference
of the circle with radius r. This may be done by randomly picking a number between 0 and
2 (to represent an angle from a reference line) and plotting a marker on this circumference
at the point (r, ) in polar coordinates. This is done for the whole range of values of x and at
various time intervals to construct a sequence of images showing how the tumour evolves over
time. A series of snapshots of tumour images generated in this manner is shown in Figure 4.
Figure 4: Snapshots of simulated tumour growth at t = 2, 4, . . . , 16 units, with blue, red and
black coloured dots representing proliferating, quiescent and necrotic cells respectively
Evelyn Cueva, Andrs Merino (EPN) Modelo matemtico del crecimiento. . . 7 de diciembre de 2011 14 / 14