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Laboratorio Interdisciplinar N5:

Inmunidad humoral mediada


por Linfocitos B
INSTITUTO DE
INMUNOLOGIA
Facultad de Ciencias
Mdicas - UNR
Argentina
Inmunidad adaptativa
DIVERSIDAD
MEMORIA
EXPANSIN
CLONAL
Anticuerpos
secretados
Linfocito B
Microbios
extracelulares
Inmunidad
Humoral
ESPECIFICIDAD
ESPECIALIZACIN
HOMEOSTASIS
AUTOTOLERANCIA
Fases de la respuesta inmune humoral
RECONOCIMIENTO DEL AG
PROLIFERACION Y
DIFERENCIACION DE LOS LB
Ag proteico
LB y plasmocitos secretores de ACS
1 4000 10
12
En 1 semana:
Clula plasmtica o
Estructura de los Acs
CHO CHO
Fc
Fab
Fab
En la regin V hay:
3 CDR: Regiones Determinantes de
la Complementariedad. Son
hipervariables.
4 FR: Regiones de armazn o
entramado.
Las regiones Fc intervienen en la fijacin
del complemento o la unin a tejidos.
Estructura de los Acs
Antgenos T dependientes y T independientes
Naturaleza qumica:
Antgenos T dependientes y T independientes
Ejemplo de Ag TI:
LB
Sitio mitognico
Activador policlonal
TI-1 (LPS)
LPS
Receptor de la clula B para el antgeno: BCR
El BCR est constituido por
una Ig de superficie asociada
con un heterodmero formado
por las cadenas Ig (CD79a) e
Ig (CD79b).
(CD21)
CD21 (CR2)/CD19/CD81
El BCR no trabaja solo: Co-receptor de la clula B
Amplificacin de la respuesta del LB estimulado por el Ag
Transduccin de la seal por el BCR
Entrecruzamiento
del BCR por el Ag
Fosforilacin
de sec ITAM
Ag multivalente
La activacin de los LB se
inicia luego del
reconocimiento del Ag
especfico por el BCR
El BCR siempre ve al
Ag en estado nativo
Poblaciones de clulas B
Clulas B2 foliculares (LB convencionales)
Clulas B1
Clulas B de la zona marginal del bazo (BMZ)
B2
Clulas B2
Clulas B2
foliculares
Clulas B de la zona
marginal del bazo
B1
Clulas B1
Anticuerpos naturales
?
Vida adulta
Poblaciones de clulas B
B2
Clulas B de la zona
marginal del bazo
Clulas B2
Clulas B2
foliculares
Son la poblacin ms abundante de LB (95%).
Los plasmocitos, derivados de los linfocitos B2 foliculares, son los
encargados de producir ACS de alta afinidad contra Ags proteicos
gracias a la colaboracin de los Linfocitos T CD4 colaboradores
foliculares (Tfh).
Poblaciones de clulas B
Linfocitos B convencionales (B2 foliculares)
Organizacin de los rganos linfoideos 2
EJ. Ganglios linfticos
Bazo
Sitios de encuentro con el Ag
Estructura de un Ganglio linftico
Reconocimiento del Ag por los LB2 en el folculo 1
Ags solubles
pequeos
Ags asociados a
membranas
Ags asociados a
Complejos inmunes
Presentacin del Ag a la clula B
Ags presentados por Clulas Dendrticas foliculares
(CDF)
Presentacin del Ag a la clula B
No se relacionan con las clulas dendrticas clsicas, ni tampoco
expresan MHC-II.
Localizadas en los folculos de los rganos linfoideos 2
Su origen permanece incierto (mesenquimtico?).
Capacidad de retener al Ag asociado a complejos inmunes por
largos tiempos en los rganos linfoideos 2 (DEPSITO).
Detectan el Ag INTACTO, en lugar de pptidos. Se postula la
multimerizacin de la protena antignica con una cierta periodicidad
que favorece la unin de mltiples BCRs.
Estn involucradas crticamente en el desarrollo del centro germinal,
el cambio de clase de las Igs, la generacin de clulas B de memoria,
la maduracin de la afinidad de los Acs, etc
Clula dendrtica folicular (CDF)
Homing y activacin de LB vrgenes
LB virgen

1seal
2seal
(CXCL13-R)
CCR7
LT
TEORA DE LAS 2 SEALES
Activacin del LB2 y colaboracin con LTfh
Colaboracin Tfh-B
Cooperacin T-B
CXCL12
1 Plasmocitos
(vida media
corta, IgM)
IL-21
(Clulas B que proliferan
intensamente gracias a Bcl-6)
Formacin del centro germinal
Hipermutacin somtica
Regin variable Regin constante
Proceso por el cual a travs de mutaciones puntuales al azar en
la regin variable se aumenta la afinidad de los Acs por el Ag.
Seleccin de centrocitos con BCR de mayor afinidad por el Ag
Los centrocitos
experimentan
el cambio de
clase o switch
MHCII
BCR
TCR
Cambio de isotipo
1) El LB con el BCR de
alta afinidad captura al
Ag presentado sobre la
CDF.
2) El LB endocita y
procesa el Ag.
3) La clula B presenta el
pptido a los LTfh
asociado a MHCII.
Seleccin de centrocitos con BCR de mayor afinidad por el Ag
ADN de cadena H
Cambio de Isotipo
Proceso donde se reemplaza la porcin constante de la cadena pesada m o d por otra
Centro germinal
En el centro germinal los genes que codifican las cadenas H y L
de las Igs sufren una serie de modificaciones importantes que
darn como resultado la produccin de ACS de mayor afinidad
por el Ag y de isotipo diferente al IgM.
Hipermutacin somtica
Cambio de isotipo
Una vez que el proceso infeccioso se resuelve y la
cantidad de Ag disminuye, los centro germinales se
atrofian y casi no se distinguen con los folculos 1.
Reconocimiento ligado
Tanto el LB como el LTfh tienen que reconocer
epitopes del mismo Ag
IL-4R
IL-4
MHC II
BCR
La Sinapsis inmunolgica ocurre en dominios
organizados llamados asociaciones supramoleculares
de activacin (SMAC).
Reconocimiento ligado
(Vida corta- IgM)
LB con alta proliferacin:
centroblastos
Hipermutacin somtica
Cambio de isotipo y
Seleccin de centrocitos
con BCR de alta afinidad
en la CDF
IL-4R
IL-4
MHC II
BCR
Endocitosis y
presentacin
del Ag va
MHCII al LThF
Muerte de los LB que no
unen a Ags
Salida de las clulas
secretoras de Acs de
alta afinidad y de los LB
de memoria
Generacin de Acs de
alta afinidad
y
memoria B
Colaboracin ThF-B
Produccin de Acs: Dnde ocurre?
Tejidos linfticos secundarios.
Mdula sea
Tejidos no linfoides: sinovia, glomrulo renal.
Plasmocitos
poseen un
enorme RE
Con ayuda de los LT CD4
+
fh
Independientemente de los LT CD4
+
Respuesta del
centro germinal
Sin Respuesta
del centro
germinal
Produccin de Acs: cmo ocurre?
Respuesta primaria y secundaria de anticuerpos
Amplificacin de la
respuesta
Persistencia de los niveles de Acs
Vida media de la respuesta de
anticuerpos: 11 aos
Ttanos
Isotipos de la respuesta 2
Funciones efectoras de los Acs
Neutralizacin Opsonizacin
Activacin del
Complemento
Ingestin por
macrfagos
Ingestin por
macrfagos
Lisis e ingestin
Bacterias en plasma Bacterias en espacio EC
Toxinas bacterianas
Anticuerpos especficos
RFc
Funciones efectoras de los Acs
Neutralizacin de microorganismos y toxinas por Acs
Respuesta inmune adaptativa frente a bacterias extracelulares
Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares
Respuesta inmune frente a virus
Resumen: Funciones efectoras de los ACS
Poblaciones de clulas B
Clulas B2 foliculares (LB convencionales)
Clulas B1
Clulas B de la zona marginal del bazo (BMZ)
Primeras clulas B generadas durante el
desarrollo embrionario en el hgado fetal.
Se encuentran principalmente en las cavidades
peritoneal y pleural.
Reconocen epitopes antignicos (repetitivos)
presentes en muchos microorganismos: Ag
bacterianos no proteicos, como polisacridos,
fosfatidilcolina y lipopolisacridos de bacterias
encapsuladas (meningococo, neumococo) y
protenas virales (Influenza).
La activacin no requiere la presentacin del
pptido por el T CD4+.
Producen IgM polirreactiva y de baja afinidad.
Doble funcin: produccin de ANTICUERPOS
NATURALES y adems, se diferencian en
plasmocitos secretores de Acs cuando reconocen
Ags bacterianos no proteicos.
Ciclo de vida de los LB1
Autorrenovacin local
CXCL13
1
Expansin sin necesidad
de Ag forneo
Poblaciones de clulas B
Clulas B1
Poblaciones de clulas B
LB B2 de la zona marginal del bazo (BZM)
Estos LB de la zona marginal son de los primeros en entrar en contacto con los Ags que circulan
por la sangre.
Reconocen antgenos T-ind (multivalentes ; polisacridos bacterianos).
Producen una gran cantidad de IgMespecfica durante los primeros 3-4 das luego de la
estimulacin con el Ag.
Al igual que los LB1, los BZM se activan y diferencian en plasmocitos productores de Acs sin
requerir la clsica colaboracin T-B (Respuestas T-ind).
1 lnea de defensa.
Responden rpidamente a la infeccin por
bacterias capsuladas al producir Acs
independientemente de la colaboracin T.
La localizacin anatmica determina el perfil de la
respuesta:
Los LB1 son ideales para responder a patgenos
que ingresan por va intestinal o respiratoria.
Mientras que los BZM son eficaces para
responder a patgenos que entran por la sangre.
B1 y BZM
B1 y BZM
Isotipos de Acs
Isotipos de Acs
IgM
Respuesta inmunitaria primaria: Papel
predominante (aparicin temprana).
Se produce tambin como Ac natural
(polirreactiva).
En la membrana es un dmero.
Secretado como pentmero.
Potente activador de la va clsica del
Complemento.
Eficaz en la aglutinacin y citlisis de
microorganismos.
Los 10 fragmentos fab para unin al Ag,
manifiestan alta avidez.
Confinada al espacio intravascular.
Representa el 10 % de los anticuerpos
en suero.
Isotipos de Acs: IgM
La Ig ms abundante en el plasma (80%).
Monmero.
Bajo PM Difunde bien a otros lquidos
corporales y atraviesa la barrera
placentaria.
Cuatro subclases en el hombre (IgG1,
IgG2, IgG3, IgG4).
Es la Ig ms importante en la respuesta
inmune 2 (LB2 de memoria).
Neutraliza toxinas bacterianas.
Opsoniza microorganismos para estimular
su fagocitosis.
Activa el complemento (excepto IgG4).
nica clase que atraviesa la placenta
(RFcn).
IgM
Isotipos de Acs: IgG
Subclase de
IgG
n de puentes
S-S
concentracin
en suero (en
mg/ml)
Opsoninas
Activacin
del
compleme
nto
IgG1 2 9 +++ ++
IgG2 4 3 +/- +
IgG3 11 1 +++ +++
IgG4 4 0.5 - -
Subclases de IgG
Receptores de la porcin Fc de la IgG: RFcg
Opsonizacin y fagocitosis mediada por IgG
RFcgIIB: Inhibicin de la activacin del LB
LB
Retroalimentacin por anticuerpos
(CD32)
BCR
IgA
1
: Monomrica. En plasma
(poco abundante).
IgA
2
: Dimrica. Predominante en
secreciones externas (saliva,
lagrimal, nasal, leche materna,
etc).
Es la Ig que ms se produce en el
organismo.
Presente en el compartimento
vascular, secreciones de los
aparatos respiratorio,
genitourinario e intestinal; y en
saliva y lgrimas.
Rol protector fundamental en las
mucosas.
Monmeros unidos por puentes
disulfuro y pptido j.
Posee COMPONENTE SECRETOR
(sIgA), producida por las clulas
de las mucosas que la protege de
la protelisis enzimtica y facilita
su transporte.
IgM
Isotipos de Acs: IgA
Transporte de IgA a travs del epitelio
Superficie basolateral
Transcitosis
Lmina propia
Acta como NEUTRALIZANTE al inhibir la
adherencia de los microorganismos a la superficie
de las clulas de las mucosas, por lo que es una
primera lnea de defensa frente a las infecciones.
La actividad antimicrobiana de la IgA no induce
respuesta inflamatoria, no activa Va clsica de
complemento.
La IgA natural controla la flora comensal y evita
que transgreda la barrera epitelial.
IgM
Isotipos de Acs: IgA
Se expresa, junto con IgM,
en los LB maduros y
vrgenes actuando de
receptor para el Ag.
Monmero.
Poco abundante en
plasma (1%).
Se desconoce su funcin
como Ac secretado.
IgM
Isotipos de Acs: IgD
Monmero.
Producidos por plasmocitos de las
mucosas.
Es la Ig en ms baja concentracin en
plasma.
No activa Complemento.
Se encuentra en la superficie de los
mastocitos y los basfilos.
Es la mediadora de las reacciones de
hipersensibilidad de tipo 1 (alergias).
Confiere proteccin local frente a ciertos
patgenos grandes, como helmintos: sirve
para reclutar clulas plasmticas a travs
de una reaccin de inflamacin aguda.
Est aumentada en infecciones
parasitarias.
IgM
Isotipos de Acs: IgE
IgE e inmunidad frente a las infecciones por parsitos helmintos
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)
RFceII
IgE
Agentes
citotxicos
Destruccin
del parsito
Degranulacin de mastocitos
hipersensibilidad tipo 1
RFceI
Alta afinidad por IgE
alergeno
Degranulacin de mastocitos
hipersensibilidad tipo 1
RFceI
Funciones de las Igs: Resumen
Introduccin a la inmunologa Humana
Fainboim & Geffner (5ta o 6ta edicin)
Editorial Panamericana
Inmunologa Molecular y Celular
Abbas (6ta edicin)
Editorial Elsevier
Bibliografa recomendada
Recurso Educativo
Laboratorio Disciplinar N 5