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Fisiopatologa y teraputica del dolor aplicadas a la analgesia en los animales

Dr. Pablo Otero
Profesor Regular Adjunto del rea Anestesiologa y Algiologa. Facultad de Ciencias Veterinarias
U.B.A. Investigador de la Universidad de Buenos Aires. Mdico Veterinario. Especialista en
Anestesiologa Veterinaria (AAVRA). Docente de la Carrera de Mdicos Especialistas en
Anestesiologa Unidad Acadmica A.A.A.R.B.A. - Facultad de Medicina. U.B.A.

Introduccin
No existe la menor duda en la actualidad de que los animales son capaces de sentir dolor. Los
mecanismos nerviosos que participan en las diferentes etapas de la respuesta a estmulos dolorosos son
esencialmente similares en los animales y en el hombre. Los neurotransmisores as como las vas
nerviosas sobre las que actan comparten los mismos fundamentos para su funcionamiento, y como si
esto fuera poco, se sabe que los umbrales necesarios para desencadenar la respuesta, muestran tantas
diferencias entre humanos y animales como las diferencias que se observan entre las diferentes
personas. Es por ello que se impone la necesidad de erradicar el concepto de que los animales son ms
tolerantes al dolor ya que slo se diferencian de nosotros - los humanos - en la forma de expresarlo
1-3
.
A pesar de las innumerables posibilidades de instaurar tratamientos exitosos, las estadsticas
demuestran que son pocos los animales que reciben analgsicos durante el curso de enfermedades o
situaciones que tienen como signo principal al dolor. La situacin se agrava cuando los signos clnicos
son poco claros o cuando la especie afectada no expresa en forma convencional sus molestias.
Contribuye a esta mala costumbre en gran medida el concepto de que los animales al estar en un
escaln evolutivo inferior y no poder razonar, sufren con menor intensidad el dolor
2-4
.
El empleo de animales como modelos experimentales tiene dentro de sus normas principios reglados:
un uso racional de los individuos, la justificacin de la especie empleada y el nmero de animales
necesarios, la implementacin de maniobras poco invasivas y el uso de protocolos anestsicos y
analgsicos protocolizados. An as, sigue siendo una deuda pendiente de muchos de los de los centros
de investigacin, la implementacin rigurosa de las normas internacionales vigentes. Afortunadamente,
los nuevos aires traen consigo una visin diferente, ms contemplativa y humanitaria de este problema.
Los constantes avances del conocimiento en el rea de la algiologa, el mayor compromiso del mdico
veterinario con el bienestar de su paciente y, desde luego, la expansin del arsenal teraputico a
2
disposicin, hacen ms reconfortante la tarea de tratar de impedir que el dolor se presente o
permanezca
1-5
.
La batalla contra el dolor est cada vez ms cerca de arrojar una victoria. Tal es el caso tratamiento del
dolor agudo, en el que el empleo de las diferentes alternativas teraputicas permite controlar hasta la
ms severa de sus presentaciones. La escasez de cambios constitucionales en las vas nerviosas y la
ausencia de fenmenos de sensibilizacin a nivel del sistema nervioso, son en gran medida situaciones
que coadyuvan con la eficacia de los tratamientos impartidos. Cuando por el contrario el paciente se
encuentra bajo el padecimiento de dolor prolongado, se promueven cambios estructurales en las vas
nerviosas que participan de la transduccin, transmisin, modulacin, y percepcin del dolor,
agravando el cuadro clnico y conduciendo a la cronificacin del dolor
1-5
.
La Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain -
IASP), defini al dolor como una experiencia sensorial y/o emocional desagradable, asociada o no a
dao potencial de los tejidos. Asimismo, estableci diferencias entre los diversos tipos de dolor, con
la intencin de facilitar el abordaje teraputico. Segn la IASP, el dolor agudo es una desagradable y
compleja constelacin de experiencias sensoriales, perceptuales y emocionales, relacionadas con
respuestas autonmicas producidas por dao actual a estructuras somticas y viscerales o lesin
neurognica presente. El dolor crnico, en cambio, es aquel que persiste al curso natural de un dao
agudo, concomitante con procesos o patologas duraderas, intermitentes o repetitivas ms all de tres
a seis semanas, incluso uno a seis meses, segn diversos expertos
6-7
-.
La medicina veterinaria ha incorporado estos conceptos como propios y los utiliza de igual manera.
Siendo el dolor un fenmeno complejo, su manifestacin depender no slo de aspectos biolgicos y
respuestas fisiolgicas, sino de variables tales como la especie animal afectada, la raza, el tamao, la
edad, el rol del individuo en su contexto social para el animal, ser una mascota cuidada, ser un animal
salvaje, ser un animal de experimentacin - el entorno y las experiencias previas de dolor
4-7
.
Todo esto, sumado a la imposibilidad de nuestros pacientes de comunicarse, hace sumamente complejo
un diagnstico precoz y acertado del problema. Se sabe que cuanto antes se llegue al tratamiento del
signo dolor y ms selectiva sea la terapia impartida, mayor ser la efectividad y menores los efectos
adversos que se instalen como consecuencia del mismo. Son muchas y muy variadas las causas que
pueden originar un dolor crnico y todos los individuos con los que tratamos pueden desarrollarlo.
El padecimiento de un dolor crnico puede ser el resultado de traumas o procedimientos quirrgicos en
los que se daaron tejidos involucrados en la transmisin nerviosa. Se han descripto casos de dolor
crnico en animales luego de procedimiento de rutina como: oniquectomas, amputaciones (miembro
fantasma), ovariohisterectomas o cirugas maxilofaciales. La enfermedad osteoartritica (espondilosis
3
deformante), cncer, heridas mal resueltas - como aquellas que promueven cicatrizaciones exuberantes
- y otitis, son tal vez las causas ms frecuentes de dolor crnico en los animales de compaa. El dolor
neuroptico, como aquel que se presenta en el sndrome de cauda equina o la enfermedad vertebral
interdiscal, es tambin frecuente en las diversas especies animales
1-4,9,10
.
Los cambios que se suscitan en el organismo como consecuencia del dolor, son en gran medida el
principal obstculo para un tratamiento eficaz. Durante el curso de algias crnicas, el sistema nervioso
se ve envuelto en una serie de transformaciones sustanciales y hasta es posible que stas varen con el
tipo de enfermedad subyacente que las origina, imprimiendo caractersticas particulares tanto al dolor
como a su abordaje teraputico.
Se sabe que un nociceptor daado no retorna fcilmente a su estado pre- lesional y que adems, queda
activado por un prolongado perodo de tiempo. Esto es producto no slo de cambios perifricos sino
tambin de las modificaciones que se registran en el extremo antidrmico de la fibra daada. Estos
cambios se engloban bajo el concepto de sensibilizacin central y de ella participan un sinnmero de
neurotransmisores y vas nerviosas
6,11,12
.
Siendo el dolor derivado de procedimientos cruentos, como muchos de los impartidos tanto a animales
de compaa como de experimentacin, analizaremos en detalle el concepto de la analgesia
preventiva
11,13
.
Cuando el dolor postquirrgico no se diagnostica y trata en forma adecuada, deja de obrar como un
mecanismo de defensa natural (dolor fisiolgico) y se vuelve nocivo, promoviendo cambios sistmicos
relevantes y contraproducentes, relacionados principalmente con la activacin del sistema
neuroendcrino. Una vez activado este eje, se desencadenan una serie de trastornos que retrasan tanto
la recuperacin del paciente como su evolucin hacia una curacin definitiva. Dentro de los ms
importantes pueden citarse alteraciones del sistema cardiovascular (hipertensin, taquicardia y
arritmia), cambios en el patrn respiratorio, que llevan a hipoxemia e hipercapnia, as como tambin,
prdida de apetito, somnolencia, deficiencia inmunitaria, alteraciones en el sistema endcrino,
hiperglucemia y trastornos electrolticos. Por esta razn, el dolor postquirrgico debe considerarse
como una complicacin principal en el proceso de recuperacin. Muchas veces una recoleccin de
informacin errnea, la omisin o, peor an, la negligencia del equipo mdico afectado al cuidado del
animal puede ser la causa de un postoperatorio complicado. Este ltimo aspecto suele ser un problema
recurrente cuando se trabaja con animales de experimentacin que sobreviven al procedimiento
impartido
1,6,8
.
En este contexto, el dolor fisiolgico se transforma en un dolor patolgico y se caracteriza por una
reduccin en la intensidad de los estmulos necesarios para causar sensibilidad dolorosa (alodinia), una
4
respuesta exagerada a estmulos por agentes nocivos (hiperalgesia) y un aumento en el rea de
hipersensibilidad (hiperalgesia secundaria). Estos fenmenos son consecuencia de la plasticidad del
sistema nervioso
8
.
A medida que surgen nuevos estudios de la fisiologa del dolor, emergen nuevas perspectivas para su
control y prevencin. Entre los procedimientos utilizados para reducir o prevenir el dolor
postoperatorio surgi la analgesia preventiva. La estrategia propuesta para controlar la
hipersensibilidad de las neuronas del asta dorsal de la mdula espinal, causada por estmulos nocivos
prolongados (sensibilizacin central), consiste en el empleo de analgsicos antes de que los estmulos
dolorosos lleguen al sistema nervioso y desencadenen el proceso de sensibilizacin central. De esta
manera, la analgesia preventiva busca minimizar el estado de hiperalgesia que se instala en pacientes
sometidos a procedimientos quirrgicos. Se cree que esta estrategia, adems de promover bienestar al
enfermo, reduce la cantidad de analgsicos necesarios para el control del dolor postquirrgico,
aumenta el intervalo entre dosis y la velocidad de recuperacin. El analgsico administrado antes del
trauma quirrgico puede mostrar mayor eficacia que cuando se lo administra slo despus de la
ciruga. A pesar de las numerosas evidencias basadas en la fisiopatologa del dolor que apoyan el uso
de la analgesia preventiva particularmente en los modelos animales - muchos autores son reacios a
afirmar que este mtodo sea en verdad efectivo
1,8,13-15
.

Fisiopatologa del dolor y analgesia preventiva:
Bases cientficas surgidas de la investigacin en animales

Para comprender mejor esta estrategia teraputica es necesario explicar las bases neurofisiolgicas que
participan en el proceso de hipersensibilidad y dolor patolgico.
Para Woolf, el dolor patolgico est caracterizado por tres aspectos bsicos: dolor espontneo,
respuesta exagerada a los estmulos y dolor producido por estmulos que normalmente no seran
dolorosos. Estos fenmenos se deben a la inflamacin y/o lesin del sistema nervioso siendo, la causa
responsable del dolor postoperatorio
12
.
Cuando ocurre una lesin tisular, el contenido de las clulas afectadas por la noxa es liberado al
intersticio, incrementando el nivel de sustancias inflamatorias y algognicas en la proximidad de las
terminaciones nerviosas. Los principales mediadores del dolor se encuentran representados por iones
potasio, hidrgeno, histamina, bradicinina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) y xido ntrico que activan a los
mastocitos, linfocitos y macrfagos, promoviendo el proceso inflamatorio. La activacin de la va del
cido araquidnico determina la produccin de prostanoides y leucotrienos. El reclutamiento de clulas
5
inmunes libera ms mediadores, incluidos citocinas y factores de crecimiento neural. Algunos de estos
mediadores activan en forma directa los nociceptores perifricos y conducen al dolor espontneo,
mientras que otros actan en forma indirecta mediante las clulas inflamatorias, induciendo la
liberacin de ms agentes algognicos. Los mediadores inflamatorios pueden actuar, adems,
modificando las propiedades de la respuesta primaria de la neurona aferente a los estmulos
subsecuentes. Esto puede ocurrir como resultado de cambios en la sensibilidad del receptor estimulado
(disminucin del umbral excitatorio) o por modulacin de canales inicos voltaje dependiente. Estos
mediadores llamados frecuentemente sopa sensibilizante, sensibilizan los nociceptores de umbral
elevado, los cuales comienzan a responder ante estmulos de baja intensidad. Este fenmeno se conoce
como hiperalgesia primaria. La sensibilizacin de los nociceptores perifricos se llama sensibilizacin
perifrica. Sin embargo, el fenmeno de la hiperalgesia primaria sola, no parece ser responsable por la
diseminacin de la sensibilidad hacia otras reas cercanas a la lesin (hiperalgesia secundaria) ni por
la capacidad de los mecanorreceptores de bajo umbral de producir dolor. A pesar de que la
hipersensibilidad fue detectada en el rea lesionada, no se comprobaron alteraciones en la sensibilidad
de los nociceptores perifricos del rea de hipersensibilidad secundaria. El aumento del campo
receptivo al dolor luego de una lesin puede explicarse introduciendo el concepto de sensibilizacin
central. Este ltimo se define como la alteracin de la excitabilidad de las neuronas de la mdula
espinal causada por estmulos aferentes de larga duracin. La sensibilizacin central sera responsable
tanto de las alteraciones encontradas en las reas de hiperalgesia secundaria como de la activacin de
mecanismos de hipersensibilidad mediados por receptores de bajo umbral. Los mecanismos de
hipersensibilidad ocurren debido a la activacin de mecanorreceptores de bajo umbral (fibras A-) que
no producen dolor en forma fisiolgica, pero como consecuencia de la sensibilizacin central hay
cambios medulares que hacen que los impulsos se reconozcan como dolorosos.
La expansin del rea de hiperalgesia se produce gracias a la plasticidad espinal y a la capacidad de
modificacin de las propiedades de las zonas receptivas, prximas a la lesin. Esto ocurre porque la
amplitud de la respuesta de las fibras sensitivas primarias y de las interneuronas a nivel sinptico es
demasiado baja para producir potenciales postsinpticos. Son necesarios muchos potenciales
postsinpticos para alcanzar el umbral celular, y ste slo se alcanza en un rea central pequea de la
zona receptiva, en donde la respuesta ocasionada por los estmulos est por debajo del umbral celular.
Esta rea puede sufrir alteraciones debido a que la sensibilizacin central genera una zona de
hiperalgesia secundaria.
La sensibilizacin central es disparada por impulsos transportados por fibras mielnicas tipo C que
producen potenciales postsinpticos lentos que llegan a durar hasta 20 segundos. Esta despolarizacin
6
prolongada, causada por impulsos de las fibras C, es mediada por la liberacin de sustancias como el
glutamato, neurocinina A y sustancia P, en la hendidura sinptica. Estos neurotransmisores interactan
con receptores (neurocinnicos NK -, delta- amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato AMPA -
y N-metil-D-aspartato NMDA -). La despolarizacin prolongada se debe a la liberacin de los
receptores de NMDA que son activados por glutamato. Esto permite el influjo de calcio y sodio que se
traduce en un perodo de despolarizacin ms prolongado. As, un proceso inflamatorio que persiste en
el tiempo sensibilizando a los nociceptores durante das promueve el tpico estado de dolor patolgico
que se observa con frecuencia en el perodo postquirrgico
6,8,11,16
.
Los estudios que tratan de probar la eficacia de la analgesia preventiva se basan en el control de estas
alteraciones que se generan como consecuencia de la plasticidad del sistema nervioso, mencionada
lneas arriba. Sin embargo, dichas investigaciones son relativamente recientes y todava objeto de
controversias. Se llevaron a cabo bsicamente de tres formas: la primera fue la comparacin entre un
tratamiento prequirrgico particular en un grupo de pacientes con otro grupo al que no se le administr
tratamiento; la segunda consisti en ensayos que compararon la eficacia de un tratamiento
prequirrgico particular, y la tercera comprendi la administracin continua de analgsicos durante los
perodos pre y postoperatorio
13-15
.
Se consider que el tratamiento con analgsicos administrados en forma preventiva actu en forma
positiva cuando se registr una disminucin en los grados de dolor observados, cuando se requirieron
perodos ms prolongados entre medicacin analgsica o cuando se redujo la dosis necesaria de los
agentes utilizados.
En la analgesia preventiva se emplean frmacos de distintas clases como opioides, agentes
antiinflamatorios no esteroides (AINEs), anestsicos locales, antagonistas NMDA o una combinacin
de ellos
17
. Estos agentes actan en los diferentes estadios del proceso de nocicepcin
6,8,16
:
En la periferia, inhibiendo la transduccin, debido a la inhibicin o disminucin de la
estimulacin de nociceptores a travs del bloqueo de la liberacin de sustancias algognicas o
inflamatorias, actan los AINEs, los opioides y los anestsicos locales, cuando se infiltran a lo
largo del tejido a incidir.
La transmisin es interrumpida por los anestsicos locales, que bloquean la conduccin de los
estmulos nociceptivos hacia las reas centrales, impidiendo la despolarizacin axonal.
Sobre la modulacin actan los opioides y los agonistas alfa- 2

adrenrgicos cuando son
administrados en forma sistmica o por va epidural. Estos compuestos actan modulando los
sistemas endgenos encargados de regular la nocicepcin a travs de la inhibicin de los estmulos
procesados en el asta dorsal de la mdula espinal.
7
La percepcin es el proceso final del que es objeto el estmulo doloroso. Esta ltima etapa
representa la integracin a nivel enceflico (tlamo, corteza, reas reticulares y lmbicas) de los
procesos mencionados, produciendo as la conciencia subjetiva y emocional del dolor. Este
proceso puede ser inhibido empleando anestsicos generales, opioides y agonistas alfa-2

adrenrgicos.
La neurobiologa del dolor y la perspectiva de nuevos tratamientos farmacolgicos
16, 17-25
El futuro reserva numerosas posibilidades para mejorar el tratamiento y la prevencin del dolor en los
animales. Una de las reas ms fascinantes es la de los nuevos avances en farmacoterapia. Los
conocimientos recientes acerca de la neurobiologa del dolor han permitido a los investigadores contar
con informacin para definir nuevos objetivos para los frmacos y por lo tanto, allanan el camino para
el desarrollo de nuevos agentes analgsicos. Estos nuevos frmacos dirigidos derivan del
conocimiento creciente de la neurobiologa del dolor, por lo cual se describen los aspectos bsicos de la
neurobiologa del dolor con el fin de destacar los progresos futuros.
Con la base de los explicado ms arriba, un procedimiento quirrgico, traumatismo o enfermedad
promueven la estimulacin directa de nociceptores aferentes (A-delta y C-polimodales), o a travs de la
sopa inflamatoria producida. El potasio, los protones, la bradicinina, la histamina, la prostaglandina
E
2
, la serotonina y la adenosina monofosfato cclica (AMPc) son componentes de la sopa
inflamatoria. Estas sustancias qumicas liberadas desde clulas tisulares daadas, plaquetas,
neutrfilos, linfocitos, macrfagos y clulas cebadas activan o sensibilizan de manera directa a los
nociceptores frente a diferentes tipos de estmulos, trmicos, mecnicos y qumicos. Las fibras
aferentes primarias liberan otras sustancias hacia la periferia a travs del reflejo axoniano clsico
(galanina, somatostatina, colecistocinina, pptido intestinal vasoactivo, sustancia P) y algunas de ellas
promueven la produccin de otros compuestos (la sustancia P induce la sntesis de xido ntrico NO -
), tambin proinflamatorios.
Algunos compuestos tienen accin antiinflamatoria: por ejemplo, la somatostatina, que reduce los
componentes vascular y nociceptivo de la inflamacin al actuar a travs de los receptores de
somatostatina (mltiples subtipos) sobre las fibras no mielinizadas y posiblemente sobre otras reas.
Los agonistas del receptor de somatostatina se han empleado de manera experimental y clnica para
producir analgesia en seres humanos y se estn desarrollando agonistas ms especficos. Otros factores
como las citocinas (interleucinas, interfern y factor de necrosis tumoral) son liberados desde clulas
fagocitarias y del sistema inmunitario y cumplen un papel importante en el proceso inflamatorio.
Algunos de estos compuestos estimulan la inflamacin mediante su accin en el sistema nervioso
simptico. Ahora sabemos que el factor de crecimiento nervioso cumple un papel en la nocicepcin.
8
Los fibroblastos y las clulas de Schwann incrementan su expresin en la periferia y este factor
aumenta la excitabilidad de los nociceptores, lo cual conduce a hiperalgesia, a travs de diversos
mecanismos perifricos y centrales.
Estos cambios conducen a la sensibilizacin perifrica, que consiste en reduccin del umbral para la
activacin de un nociceptor, incremento de la respuesta a determinado estmulo y aparicin de
actividad espontnea. Tambin inducen inflamacin perifrica y tumefaccin del tejido.
La modulacin de cualquiera de las sustancias mencionadas tiene el potencial de producir analgesia.
Sin embargo, sobre la base de los conocimientos actuales acerca de la farmacologa de la inflamacin
perifrica, es poco probable que la modulacin de slo una de estas sustancias sea suficiente para abolir
o reducir de manera significativa el nivel de dolor en la periferia. Uno de los motivos por los cuales los
AINEs parecen ser relativamente eficaces contra el dolor inflamatorio perifrico es que no slo inhiben
la produccin de prostaglandinas, sino que tambin producen efectos independientes de esta accin. Un
enfoque alternativo para el futuro sera producir un analgsico con acciones mixtas en la periferia. Otro
enfoque al tratamiento del dolor perifrico sera usar un cctel de analgsicos, que inhiban a mltiples
mediadores inflamatorios. Considerando que las sustancias blanco suelen tener acciones extensas y
diferentes en todo el organismo, estos inhibidores podran ser ms beneficiosos si fuera posible
dirigirlos a la periferia. Adems, se est descubriendo que diferentes lesiones perifricas podran
producir diferentes subgrupos de mediadores inflamatorios (por ej., estmulo quirrgico vs cncer) y en
el futuro podra disponerse de ccteles dirigidos a la naturaleza especfica de las sustancias
proinflamatorias presentes en la lesin.
La activacin de las fibras aferentes primarias tiene lugar mediante interacciones entre los qumicos
descritos y diversos canales inicos: canales de sodio y calcio. Existen mltiples subtipos de cada uno
de estos canales; por ejemplo, un canal de calcio es activado con rapidez por un pH bajo; la
prostaglandina E
2
, la adenosina y la serotonina actan a travs de diversos canales inicos, uno de los
cuales es el canal de sodio resistente a la tetrodotoxina. Existe un considerable inters en la produccin
de bloqueantes especficos de los canales de sodio y calcio que podran prevenir la generacin de
potenciales de accin en la periferia, pero sin producir efectos adversos sistmicos (depresin cardaca
y del sistema nervioso central).
Una vez generada, la seal nociva viaja en la forma de un potencial de accin hacia el asta dorsal de la
mdula espinal. Tal como ocurre en la periferia, el asta dorsal contiene mltiples transmisores y
receptores, tanto los que han sido identificados como aquellos a los que se atribuyen estas acciones,
como pptidos (sustancia P, pptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], somatostatina,
neuropptido Y, galanina); aminocidos excitadores (aspartato, glutamato); aminocidos inhibidores
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(cido gamma-amino-butrico [GABA], glicina); xido ntrico; colecistocinina; metabolitos del cido
araquidnico; opioides endgenos; adenosina; monoaminas (serotonina, noradrenalina).
Los canales inicos regulados por el potencial participan en la liberacin de neurotransmisores. La
activacin de ciertos canales de sodio parece mediar la liberacin de glutamato, que puede unirse a
receptores AMPA) y NMDA. Es un hecho conocido que los canales de calcio regulados por el
potencial cumplen un papel importante en la transmisin nociceptiva a nivel espinal, pero su papel
exacto parece depender del estmulo desencadenante. Los canales tipo N parecen mediar la liberacin
de bradicinina por accin de la sustancia P y del CGRP, mientras que los canales tipo L median la
liberacin de estos pptidos por accin del potasio. Los efectos de los antagonistas de los canales de
calcio tipos N, P y L varan de acuerdo con el paradigma de evaluacin, pero los antagonistas de los
canales tipo N parecen ser ms consistentes para proveer antinocicepcin
18,19
.
Se estn desarrollando diversos frmacos antagonistas de canales inicos y muchos fueron aprobados
como analgsicos para seres humanos, por ejemplo, el ziconotide, un bloqueante de canales de calcio
tipo N. El descubrimiento de la plasticidad del sistema - las aferencias desde la periferia pueden,
mediante la activacin de diversos receptores, pero principalmente el receptor NMDA, producir
cambios en el procesamiento de las seales nociceptivas en la mdula espinal - represent un gran
adelanto en la comprensin del procesamiento nociceptivo
25
. La liberacin de sustancia P ayuda a
eliminar el bloqueo por magnesio del receptor NMDA y permite que el glutamato lo active. Este
receptor tiene la caracterstica de que con la estimulacin repetida puede producir un estado de
despolarizacin prolongada en la neurona del asta dorsal. Se considera que este fenmeno de
amplificacin del potencial de accin (wind up) celular produce el estado de sensibilizacin central
mediante la activacin de una variedad de sistemas de segundo mensajero y la produccin de NO,
eicosanoides y la induccin de genes tempranos inmediatos. Se considera que la sensibilizacin central
contribuye al dolor inducido por lesin o enfermedad porque amplifica las seales y altera el
procesamiento de la informacin sensitiva, de manera tal que las seales que no eran nocivas ahora son
codificadas como tales. La sensibilizacin central es responsable de la mayor parte de los cambios en la
zona de hiperalgesia secundaria en la periferia. Un adelanto reciente en el manejo del dolor clnico
provino de la comprensin de que la prevencin del ingreso del estmulo nocivo a la mdula espinal
puede reducir la sensibilizacin central y atenuar el dolor postoperatorio
24
. El futuro reserva la
esperanza de descubrir cules son las mejores combinaciones de analgsicos y el momento apropiado
para limitar los cambios mencionados. Las acciones analgsicas de los antagonistas del receptor de
sustancia P, el receptor de neurocinina-1 (NK-1), tuvieron resultados alentadores en el laboratorio, pero
no se tradujeron en analgsicos con utilidad clnica y algunos investigadores cuestionan el papel de la
10
sustancia P en la transmisin nociceptiva espinal
20
. Sin embargo, el receptor NMDA parece ser
esencial para la induccin y el mantenimiento de la sensibilizacin central y el uso de antagonistas del
receptor NMDA podra ofrecer beneficios en el tratamiento del dolor una vez que la sensibilizacin
central se ha establecido
21
. Considerando que an una aferencia nociva breve en la mdula espinal
puede inducir cambios centrales, se ha examinado la posibilidad de que los antagonistas del NMDA
provean analgesia en la mayor parte de los tipos de dolor. Asimismo, en fecha reciente se hallaron
receptores NMDA sobre axones no mielinizados en la periferia, lo cual sugiere que el receptor NMDA
podra cumplir un papel en la nocicepcin primaria en la periferia. La ketamina, la tiletamina, el
dextrometorfano y la amantadina poseen propiedades antagonistas del NMDA, entre otras acciones. En
el hombre, la D-ketamina en dosis bajas produjo efecto analgsico postoperatorio en algunos estudios,
pero no en otros. Sin embargo, este agente parece producir un efecto analgsico potente en ciertos tipos
de dolor patolgico en el hombre. Los trabajos realizados en la Universidad de Bristol, en el Reino
Unido, han demostrado que la administracin preoperatoria de una dosis subanestsica de ketamina
podra conferir ciertos beneficios con respecto a la administracin posoperatoria en perras sometidas a
ovariohisterectoma y los trabajos actuales de la Universidad Estatal de Colorado, EE.UU., indican
beneficios en cuanto al resultado posoperatorio del uso de ketamina postoperatoria en infusin de dosis
bajas en perros
15
. El desarrollo de antagonistas del NMDA ms especficos es un rea fascinante que
est siendo investigada por numerosas compaas. Sin embargo, el desarrollo de antagonistas del
NMDA con utilidad clnica y dirigidos a un blanco determinado est obstaculizado por el hecho de que
ahora se sabe que el receptor NMDA existe en numerosas formas, que la forma puede cambiar
rpidamente tras la aferencia nociceptiva y la forma del receptor, o las cantidades de determinadas
formas, pueden diferir de manera significativa entre un tipo de estmulo doloroso y otro.
Los opioides actan a todos los niveles de la va del dolor (perifrico y central: en la mdula espinal y
en centros superiores). En fecha reciente se han clonado cuatro receptores opioides OP1 (delta), OP2
(kappa), OP3 (mu) y OP4 (ORL-1). Fueron pocos los adelantos logrados en el desarrollo de opioides
sintticos que produzcan analgesia exentos de los efectos adversos opioides clsicos como sedacin y
es probable que los progresos que se logren en el campo de los opioides durante los prximos aos
requieran definir sus interacciones con otros sistemas. Por ejemplo, parece haber una interaccin entre
el receptor NMDA y el receptor opioide en el asta dorsal de la mdula espinal y una interaccin
positiva entre el receptor alfa-2 y el receptor opioide. El aprovechamiento de estas interacciones usando
un enfoque analgsico multimodal proveer mayores efectos teraputicos en el futuro
24
.
El sistema colinrgico tambin participa en el procesamiento nociceptivo a nivel de la mdula espinal y
se ha demostrado que la neostigmina tiene eficacia analgsica cuando se administra por va espinal. Sin
11
embargo, los estudios realizados han revelado que produce efectos adversos como nuseas y vmitos.
Se est investigando el desarrollo de frmacos ms especficos con accin sobre el sistema colinrgico.
El nucletido purina adenosina 5-trifosfato (ATP) participa en el procesamiento nociceptivo espinal
mediante el receptor subtipo A
1
. Las infusiones espinales de adenosina han producido analgesia, en
especial en modelos de dolor crnico, sin embargo tiene accin muy breve y produce efectos adversos
en seres humanos. Se estn realizando investigaciones experimentales acerca del papel de un agonista
ms especfico del receptor subtipo A
1
16
.
Los numerosos compuestos que actan en una variedad de sitios en el sistema nervioso central dan
lugar a mltiples intervenciones teraputicas potenciales. As como la modulacin de slo un sistema
neurotransmisor tena bajas probabilidades de suministrar analgesia perifrica adecuada, lo mismo
ocurre con la mdula espinal que tiene complejidad similar o mayor. La expresin analgesia
multimodal ya se estaba usando en el campo veterinario para describir el uso simultneo de
diferentes clases de frmacos analgsicos. Existen evidencias experimentales concretas acerca del
efecto sinrgico que se lograra mediante la combinacin de diferentes clases de analgsicos, sin
embargo slo se realiz un estudio clnico en animales. Esta ser un rea fascinante de investigacin
para lograr un control ms eficaz del dolor clnico. Nuevas investigaciones definirn las vas de
administracin ms eficaces de estas combinaciones.
A partir del bulbo raqudeo y el mesencfalo, existen vas serotoninrgicas y noradrenrgicas
inhibidoras descendientes que reducen la transmisin del dolor en la mdula espinal. Sin embargo, el
desarrollo analgsicos con accin sobre receptores de serotonina (5HT) se vio confundido por el
nmero de diferentes tipos y subtipos de receptores. Aunque la farmacologa de los agonistas del
adrenorreceptor alfa-2 es ms sencilla, an no fue posible desarrollar frmacos que produzcan analgesia
de manera especfica, sin los efectos adversos a menudo indeseables. La investigacin centrada en los
subtipos de receptores alfa-2 podra dar lugar a posibilidades futuras en esta rea
6,16
.
La exploracin de los mecanismos del procesamiento cerebral del dolor aun se encuentra en los
estadios iniciales. Si bien las regiones cerebrales comprometidas en los diferentes componentes del
procesamiento del dolor se estn identificando, los enfoques farmacolgicos a este nivel tambalean. Por
lo tanto, la mdula espinal y la periferia son los objetivos principales para el desarrollo de nuevos
analgsicos.
Nos encontramos en una era de adelantos fascinantes en neurobiologa, neurofarmacologa y gentica y
por ello, ante una mejor comprensin de los mecanismos del dolor y los mtodos para tratarlo. La
aplicacin de progresos interesantes en este campo a la medicina clnica veterinaria ser impulsada por
los progresos en la comprensin de las consecuencias externas del dolor en nuestros pacientes y en
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nuestra capacidad para reconocer y evaluar el dolor en la amplia variedad de situaciones y especies que
debemos tratar
24-25
.

Manifestaciones clnicas asociadas al dolor en los pequeos animales
3,26,27


Como se expresara lneas arriba, el principal desafo al que se enfrenta el mdico clnico es definir si
los cambios que experimenta su paciente obedecen a un proceso doloroso en curso. La alta incidencia
del dolor como componente asociado a una larga lista de afecciones exige que el profesional actuante
contemple siempre la posibilidad de su existencia. Sabemos que la tendencia se inclina ms por omitir
que por implementar un tratamiento analgsico, por ello la propuesta es antropomorfizar la conducta y
de esta manera pensar que toda aquello que pudiera provocar dolor en un ser humano, tambin lo
produce en nuestro paciente.
Existen situaciones en las que diagnosticar el dolor es sencillo. Por ejemplo, luego de intervenciones
quirrgicas o en pacientes traumatizados. Tambin es alta la incidencia de dolor en animales con
tumores y procesos inflamatorios crnicos. Pero al mismo tiempo existe una lista, mayor an, de
afecciones que cursan con signos vagos y frecuentemente mal expresados por el animal. Los cambios
de la conducta son los primeros en aparecer y el propietario, cuidador o encargado del bioterio, suele
detectarlos con premura. Tambin suelen asociarse al dolor: la prdida de apetito, los trastornos del
sueo, la restriccin de movimientos, los cambios en el estado de nimo (los animales pueden volverse
irritables y agresivos), la disminucin de la tolerancia al dolor provocado, la disminucin del
crecimiento (en animales jvenes) y la depresin, entre otros.
Es fundamental tener presente que existen marcadas diferencias en relacin a las manifestaciones
clnicas del dolor en las diferentes espacies y es primordial reconocerlas para no incurrir en errores
diagnsticos.

Opciones teraputicas

Las mltiples presentaciones que adopta el dolor, en las diferentes especies animales, hace necesario
examinar una serie de cuestiones a la hora de disear el protocolo analgsico. stas se basan
fundamentalmente en el tipo de dolor a tratar, el sitio en el que se realizar el tratamiento as como
tambin el personal afectado a su cumplimiento.
La fisiopatologa de la enfermedad que genera el sndrome as como tambin el tiempo de evolucin
del mismo, debern formar parte de la base de datos a emplear para tomar la decisin correcta. Es
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importante conocer en detalle los aspectos farmacolgicos de los agentes a emplear en las diferentes
especies de inters para evitar efectos adversos y manejar los regmenes posolgicos ms apropiados
para cada caso.
En lo que respecta al momento de implementar el tratamiento, se debe tener presente que toda vez que
se pueda anticipar el uso de analgsicos a la lesin, como en el caso de una intervencin quirrgica, el
tratamiento ser ms efectivo. Cuando por el contrario, el animal es objeto de una lesin dolorosa, la
opcin deber inclinarse por un tratamiento enrgico que trate de mitigar al mximo o, mejor an,
abolir todo signo de dolor e incomodidad.
Una norma general para la dosificacin de analgsicos, tanto en el tratamiento del dolor agudo como
crnico, es no esperar que el paciente exprese dolor para repetir la posologa. El concepto fundamental
que debe regir la dosificacin apropiada de un analgsico es la individualizacin de la prescripcin.
Esto concepto conlleva la eleccin del agente apropiado, la dosis y los intervalos posolgicos correctos,
con el fin de conseguir el mximo efecto analgsico y la mnima posibilidad de efectos indeseables. Es
mandatorio titular la dosis en funcin de la repuesta del paciente y apelar a la combinacin de frmacos
cuando no se obtengan los resultados deseados. La terapia multimodal suele ser la ms indicada en
estos casos. La intencin es utilizar compuestos con un mismo efecto, la analgesia, pero con diferente
mecanismos de accin. La interaccin farmacodinmica que deriva de la asociacin de dos o ms
drogas con efectos similares pero con mecanismos de accin diferentes, empleando menores dosis que
las que se emplearan para cada una por separado para un mismo efecto, es lo que se conoce como
sinergismo de potenciacin. As mismo, el uso de terapias coadyuvantes, como la fisioterapia y la
acupuntura, vienen mostrando cada vez ms un rol irreemplazable en el tratamiento de afecciones
crnicas y en pacientes en estados de recuperacin postquirrgica. Un organismo bien alimentado, con
el peso correcto as como tambin un trabajo fsico guiado a fortalecer las estructuras musculares y
osteoarticulares, son de la misma manera indispensables en el manejo de algunas patologas de
frecuente aparicin en las pequeas especies, como las osteoartrosis.
En lo que respecta al arsenal teraputico, debemos reconocer que las opciones se limitan a unos pocos
grupos de frmacos, todos ellos ampliamente empleados en el tratamiento del dolor desde tiempos
inmemoriales. Tal es el caso de los derivados del opio como la morfina, que lleva muchos aos
ostentando un lugar irreemplazable en los protocolos analgsicos. Completan las opciones los agonistas
alfa 2 presinpticos con agentes tan antiguos como la clonidina, los antagonistas NMDA como las
fenciclidinas (ketamina, tiletamina) y el dextrometorfano, los AINEs como el cido acetilsaliclico, los
anestsicos generales y los anestsicos locales. Desde luego que existen versiones mejoradas de los
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agentes primigenios, con acciones ms selectivas, mayor duracin y menores efectos colaterales que
allanan el camino hacia una teraputica exitosa.
Con respecto a las vas y forma de administracin se puede decir que los analgsicos admiten la
mayora de ellas. La va oral es muy empleada en los tratamientos ambulatorios en los que los
propietarios y/o cuidadores deben responsabilizarse del cumplimiento. Existe en ste mbito
formulaciones que facilitan la tarea como aquellas que se disuelven rpidamente en la boca u otras de
liberacin sostenida, que pueden administrase a intervalos prolongados. La va rectal se muestra como
una opcin de fcil implementacin aunque poco difundida en nuestro medio. Muchos analgsicos
vienen formulados como supositorios, por lo que debe tenerse presente esta alternativa. La
administracin transcutnea de analgsicos ha tenido un auge en los ltimos aos. Tal es el caso de los
parches transdrmicos de fentanilo que se emplean con xito tanto en caninos como en felinos. La
principal ventaja de las vas parenterales es la exactitud en la dosificacin y el acortamiento del perodo
de latencia, por lo que deben ser empleadas en situaciones de urgencia, preferentemente la va
intravenosa, y en el manejo de pacientes con un estado de salud precario del que pueda derivar una
disminucin de la biodisponibilidad del o los frmacos empleados. Finalmente, es cada vez ms
frecuente la administracin espinal y epidural de agentes analgsicos como parte de los protocolos que
manejan el dolor, tanto en pacientes quirrgicos como hospitalizados
1,3-5,17,28-30
.

Por qu tratar el dolor en los animales?
1,3-5,26-30


La respuesta a esta pregunta es relativamente sencilla. Cualquiera sea la ptica desde la que se analice
esta problemtica la respuesta ser que el dolor debe tratarse, ms all de las motivaciones ticas, por
que su control contribuye a mejorar el estado sanitario de nuestro paciente. Se sabe que los individuos
que no reciben un adecuado tratamiento analgsico despus de sufrir una intervencin quirrgica, por
ejemplo, retrasan su recuperacin significativamente cuando se los comparara con aquellos que s son
tratados. Las heridas tardan ms en cicatrizar, el perfil inmunolgico se encuentra deprimido,
predisponiendo al animal a padecer complicaciones infecciosas, el patrn ventilatorio promueve un
inadecuado intercambio gaseoso propiciando alteraciones en la homeostasis corporal, el alto nivel de
catecolaminas que circulan en los individuos con dolor son responsables de algunas de las alteraciones
hemodinmicas que coexisten en stos pacientes as como tambin de disbalances hormonales tpicos,
como la hiperglucemia. Los animales doloridos demoran en comenzar a alimentarse correctamente y
son propensos a la automutilacin. Un inadecuado manejo del dolor promover cambios en el sistema
de conduccin nerviosa promoviendo fenmenos de sensibilizacin que pueden derivar en procesos de
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dolor crnico rebeldes al tratamiento y con un impacto negativo sobre el animal de dimensiones tal vez
superiores a las que originaron la decisin de una intervencin quirrgica.
Si analizamos la pregunta original desde un punto de vista tico la respuesta sera: tratamos al dolor
para honrar a nuestra prctica mdica, porque evitar el sufrimiento es tal vez el principal objetivo de la
medicina desde los inicios de su prctica y seguramente tambin porque abordar con el debido respeto
esta problemtica, de la que participan no slo el animal sino tambin el entorno familiar al que
pertenece, nos hace mejores a nosotros y a la sociedad en la que vivimos.

Conclusiones

De lo expresado hasta aqu, queda claro entonces que el tratamiento del dolor exige un acabado
conocimiento de las caractersticas anatmicas y fisiolgicas de los rganos y sistemas involucrados en
su presentacin, el reconocimiento de los signos que lo acompaan, la farmacologa de los agentes
empleados en su tratamiento, las diferentes modalidades teraputicas, el rol que las terapias de soporte
tienen sobre la evolucin de casos crnicos o complejos, as como tambin de las implicancias ticas
que rodean al tema.

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