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OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS

19

k
kInt. Cl. : A61K 7/06

11 N
umero de publicacion:

2 107 789

51

ESPANA

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kNumero de solicitud europea: 94900614.2

kFecha de presentacion : 10.11.93
kNumero de publicacion de la solicitud: 0 667 766
kFecha de publicacion de la solicitud: 23.08.95

T3

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87
87

54 Ttulo: Inhibici
on de crecimiento de pelo.

73 Titular/es: Joseph H. Handelman

72 Inventor/es: Ahluwalia, Gurpreet S. y

74 Agente: Elzaburu M
arquez, Alberto

30 Prioridad: 13.11.92 US 976446

26 West 61 Street
New York, NY 10023, US

45 Fecha de la publicaci
on de la mencion BOPI:

01.12.97

45 Fecha de la publicaci
on del folleto de patente:

ES 2 107 789 T3

01.12.97

Aviso:

k
k

Shander, Douglas

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici
on (art 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fasc
culos: Oficina Espa
nola de Patentes y Marcas. C/Panam
a, 1 28036 Madrid

ES 2 107 789 T3
DESCRIPCION
Esta invencion se refiere a la inhibicion del crecimiento de pelo en los mamferos para fines cosmeticos.
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La patente de EE.UU. n 4.039.069 describe el uso topico del compuesto 17-alfa-R-androst-4-en-17beta-ol-3-ona, o sus esteres, en el que R es n-propilo o n-butilo, para el control de sistemas dermatologicos
asociados con estados andr
ogeno-mediados, tales como el acne.
Las patentes de EE.UU. n 4.139.638 y 4.161.540 describen el uso de algunas anilidas 4-sustituidas
y 3,4-disustituidas para el tratamiento de estados morbosos andr
ogeno-dependientes, tales como el hirsutismo femenino y el acne.
La patente de EE.UU. n 4.191.775 describe que algunas acilanilidas 3,4-disustituidas, de cadena ramificada, fluoradas, pueden utilizarse en el tratamiento t
opico de estados morbosos andr
ogeno-dependientes,
tales como el acne, el hirsutismo femenino y la seborrea.
La patente de EE.UU. n 4.344.941 describe el uso topico de algunos esteroides androgenicos 17alfa-sustituidos, como son, por ejemplo, el 17-beta-hidroxil-1-alfa-metil-17-alfa(1-metil-2-propenil)-5-alfaandrostan-3-ona, para el tratamiento de enfermedades tales como el acne, la seborrea, la alopecia y el
hirsutismo femenino.
La OLS 2.840.144 de Alemania Occidental describe el uso de una combinacion de progesterona, bien
con acetato de ciproterona, bien con acetato de clormadinona, en el tratamiento t
opico de perturbaciones
hormonales andr
ogeno-inducidas, tales como la alopecia, el hirsutismo femenino y el acne.

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La tecnica de patentes describe varios modos de reducir el crecimiento de pelo humano en oposicion
a su eliminacion convencional por corte, afeitado o depilacion. Uno de tales metodos esta descrito en la
patente de EE.UU. n 3.426.137, que concierne a un procedimiento para inhibir el crecimiento de pelo
mediante la aplicacion t
opica, a una zona de la piel depilada, de una composici
on que contiene una benzofenona sustituida, tal como la 2-amino-5-cloro-benzofenona. Los ejemplos presentados en la patente
ilustran la reducci
on del crecimiento de pelo en la zona del lomo de conejos y en el brazo de un sujeto
humano var
on.
Otro procedimiento para extender la duracion de la depilaci
on es el descrito en la patente de EE.UU.
on t
opica de una composicion que contiene una
n 4.370.315. Dicho procedimiento comprende la aplicaci
lipoxigenasa junto con acido linoleico o uno de sus derivados. La patente citada describe la aplicaci
on
de dicha composicion a diversas partes del cuerpo de sujetos humanos femeninos, en la mayora de los
cuales el re-crecimiento de pelo solo era claramente perceptible al cabo de seis o mas semanas.
En la patente de EE.UU. n 4.439.432 se informa acerca de composiciones topicas que contienen
progesterona para uso en el tratamiento de la deficiencia de progesterona y afecciones conexas, entre
ellas el crecimiento anormal de pelo resultante del exceso de androgenos. M
as conocimientos sobre este
punto pueden obtenerse de la bibliografa conexa, entre la que puede hacerse mencion de Simpson et al.,
The Effect of Topically Applied Progesterone on Sebum Excretion Rate, Br. J. Derm., Vol. 100, p.
687 (1979), en donde se informa que la progesterona result
o ser efectiva en la reduccion de las tasas de
excrecion de sebo en hembras, pero sin efecto en machos. En Goos et al., An Improved Method for
Evaluating Antiandrogens, Arch. Dermatol. Res., Vol. 273, pp. 333-341 (1982), el efecto de la progesterona sobre la inhibici
on del crecimiento de pelo en machos enteros parece ser dudoso (p. 340, Tabla
3, Grupo VI vs. Grupo X). En Burdick et al., The Topical Effect of the Antiandrogen Chlormadinone
Acetate and Some of Its Chemical Modifications on the Hamster Costovertebral Organ, Br. J. Derm.,
Vol. 82, Supplement 6, p. 19 (1970), los antiandr
ogenos fueron inefectivos o de efecto cuestionable en
la inhibici
on de la funci
on del organo de flanco en hamsters normales, machos y enteros. An
alogamente,
en Girard et al., Inhibition of Testosterone Metabolism and Lipogenesis in Animal Sebaceous Glands
by Progesterone, Arch. Dermatol. Res., Vol. 269, pp. 281-290 (1980), se encontr
o que la progesterona
es efectiva en la hembra, pero no en el macho. En todos los experimentos anteriores, los antiandr
ogenos
t
opicos resultaron inefectivos, en machos, en la inhibicion de la funci
on androgenica. Cuando se compararon las respuestas de hembras y machos, tanto en seres humanos como en hamsters, solamente las
hembras respondieron al tratamiento t
opico.
on sustancial del crecimiento de pelo en el organo
En la patente de EE.UU. n 4.269.831, una reducci
de flanco del hamster figura entre los efectos descritos de la aplicaci
on t
opica de 17--hidroxi-17-propilandrost-4-en-3-ona. Sin embargo, tambien se describe la reducci
on de tama
no del organo de flanco,
que deja un campo m
as peque
no sobre el que puede crecer el pelo. Por consiguiente, la reduccion del
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ES 2 107 789 T3
crecimiento de pelo puede ser una consecuencia de una disminuci
on de la superficie del organo de flanco,
mas que una alteracion del car
acter del pelo.

10

on de la velocidad y del car

acter del creciLa patente de EE.UU. n 4.885.289 describe la alteraci
miento de pelo por aplicacion t
opica de inhibidores de la 5-alfa-reductasa y/o agentes de uni
on al receptor androgenico citoplasmatico, mientras que la patente de EE.UU. n 4.720.489 describe la aplicacion
t
opica, con fines similares, de inhibidores de la ornitina-descarboxilasa, bien solos, bien en combinaci
on
con los materiales de la patente de EE.UU. n 4.885.289. La patente de EE.UU. n 5.095.007 describe la inhibici
on del crecimiento de pelo aplicando inhibidores de la adenilsuccinatosintetasa o de la
on del crecimiento de
aspartato-transcabanilasa. La patente de EE.UU. n 5.096.911 describe la inhibici
pelo en mamferos aplicando inhibidores de la gamma-glutamil-transpeptidasa. La patente de EE.UU.
on del crecimiento de pelo en mamferos aplicando inhibidores de la 5n 5.132.293 describe la inhibici
adenosilmetionina-descarboxilasa.

15

El acido pantotenico ha sido utilizado anteriormente en metodos para el tratamiento del pelo. Sin
embargo, los metodos anteriores se han enfocado sobre el uso del acido pantotenico como hidratante del
pelo y estimulante del cuero cabelludo para el crecimiento del pelo. Ve
anse, por ejemplo, J. Am. College
Toxicology, 139 (1987) y Publicaci
on de patente japonesa n 2.430.170.

20

Seg
un la presente invenci
on, se proporciona un procedimiento para inhibir cosm
eticamente el crecimiento de pelo en los mamferos, que consiste en aplicar, a una zona de la piel en la que se desea un
crecimiento de pelo reducido, una composicion que incluye un inhibidor que contiene acido pantotenico
o un derivado, conjugado u hom
ologo del acido pantotenico, o una de sus sales, en una cantidad efectiva
para reducir el crecimiento de pelo en dicha zona de la piel.

25

El acido pantotenico incluye un grupo acido carboxlico que puede estar en forma libre (-COOH) o
en forma de sal (-COOX, siendo X un contra-ion). En consecuencia, la expresi
on
acido pantotenico,
tal como aqu se utiliza, pretende abarcar tanto la forma de acido libre como la forma de sal.
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Entre los an
alogos del acido pantotenico se incluyen los derivados, conjugados y hom
ologos del acido
pantotenico, y sus sales. Ejemplos de derivados del acido pantotenico son el alcohol pantotenlico, el 4fosfopantotenato c
alcico, y el acido 4-amino-4-desoxipantotenico; ejemplos de conjugados del acido pantotenico son la D-panteteina (un conjugado de acido pantotenico y cisteamina), el panteteina-S-sulfonato,
la 4-fosfo-S-benzoilpanteteina; y ejemplos de hom
ologos del acido pantotenico son el hopantenato [4-(2,4di-hidroxi-3,3-dimetilbutiramido)butirato c
alcico hemidratado].
La composici
on cosmetica incluye, preferiblemente, un vehculo o excipiente no toxico, dermatol
ogicamente aceptable, que esta adaptado a ser extendido sobre la piel. Ejemplos de vehculos adecuados
son: un vehculo hidroalcoh
olico, una crema, una loci
on o un gel que puedan liberar, efectivamente, el
compuesto activo en el sitio de aplicaci
on. Adem
as, puede a
nadirse al vehculo un mejorador de penetracion, o m
as de uno, para mejorar a
un m
as la efectividad de la formulaci
on.
La concentracion del inhibidor en la composici
on puede hacerse variar en un amplio intervalo, hasta
una soluci
on saturada, preferiblemente de 1% a 30% en peso, o incluso m
as; la reduccion del crecimiento
de pelo aumenta a medida que aumenta tambien la cantidad de inhibidor aplicada por unidad de superficie de la piel. La cantidad m
axima efectivamente aplicada esta solo limitada por la velocidad a que
el inhibidor penetra a traves de la piel. Generalmente, las cantidades efectivas varan de 100 a 3000
microgramos, o mas, por centmetro cuadrado de piel.
La composicion debe aplicarse a la zona del cuerpo donde se desea inhibir, cosmeticamente, el crecimiento de pelo. Tpicamente, la composici
on puede aplicarse a la cara, particularmente a la zona de
barba de la cara, v.g., mejilla y barbilla. Tambien puede aplicarse la composicion a piernas, brazos,
torso o axilas. En los seres humanos, la composicion debe aplicarse dos veces al da, o incluso con mayor
frecuencia, durante al menos tres meses, para conseguir una reducci
on percibida en el crecimiento de
pelo.
La reduccion del crecimiento de pelo queda demostrada cuando se reduce la frecuencia de la eliminacion de pelo, o cuando el sujeto percibe menos pelo en el sitio tratado, o, cuantitativamente, cuando
se reduce el peso de pelo eliminado por afeitado (es decir, la masa de pelo).

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Los ejemplos concretos que siguen pretenden ilustrar, con mayor claridad, la naturaleza de la presente
invencion, sin actuar como una limitaci
on sobre su alcance.
3

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Ejemplo 1
Se prepar
o un vehculo o excipiente que tena la siguiente composicion:
5

Componente

Concentracion (% en peso)

Agua destilada
Etanol (100 proof)
Propilenglicol
Dipropilenglicol
Alcohol benclico
Carbonato de propileno

10

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5
5
4
2

15

Se mezclo la sal hemicalcica del acido pantotenico (PTA) con porciones separadas del vehculo precedente para proporcionar muestras que contenan 5%, 10%, 20% y 30% en peso, respectivamente; el pH
de estas formulaciones estaba en el intervalo de pH 7-8.
20

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Se proporcion
o un grupo de hamsters Golden Syriam, machos enteros. Estos animales fueron considerados modelos aceptables para el crecimiento de pelo en la barba humana porque presentan organos
de flanco de forma oval, uno a cada lado, cada uno de ellos con di
ametro mayor alrededor de 8 mm,
donde crece un pelo negro, espeso y grueso, similar al pelo de la barba humana. Estos organos producen
pelo en respuesta a los andr
ogenos del hamster. Se depilaron los organos de flanco de cada hamster
aplicando un depilatorio qumico (Surges), y a uno de los organos de cada animal se le aplicaron 10-25
l de vehculo solo, una vez al da, mientras que al otro organo de cada animal se le aplic
o una cantidad
igual de vehculo que contena el an
alogo. Despues de trece aplicaciones (una aplicaci
on diaria durante
cinco das a la semana), se afeitaron los organos de flanco y se peso la cantidad de pelo recuperado (masa
de pelo) de cada uno. La reducci
on porcentual del crecimiento de pelo se calculo restando el valor de la
masa de pelo (mg) del lado tratado con el compuesto de ensayo del valor de la masa de pelo del lado
tratado con el vehculo; se dividi
o luego el valor delta obtenido por el valor de la masa de pelo del lado
tratado con el vehculo, y se multiplico el n
umero resultante por 100. Los resultados se consignan en la
tabla 1.
Ejemplo 2
Se mezclo la sal monosodica del acido D-pantotenico (PTAss) con porciones separadas del vehculo
del ejemplo 1 para proporcionar muestras que contenan respectivamente, 5%, 10%, 20% y 30% en peso
del an
alogo, y el pH de estas formulaciones estaba en el intervalo de pH 7-8.

40

Se trat
o un grupo de hamsters Golden Syriam, machos enteros, como en el ejemplo 1, y se determin
o
la inhibici
on porcentual. Los resultados se consignan en la tabla 1.
Ejemplo 3
45

Se mezclo alcohol pantotenlico (PTYA) con porciones separadas del vehculo del ejemplo 1 para proporcionar muestras que contenan 5%, 10%, 20% y 30% en peso, respectivamente, del an
alogo, y el pH
estaba en el intervalo de pH 7-8.
50

Se trataron dos grupos de hamsters Golden Syriam, machos enteros, como en el ejemplo 1, y se determino la inhibici
on porcentual. Los resultados se consignan en la tabla 1.
Ejemplo 4

55

60

Como comparaci
on con un conocido inhibidor del crecimiento de pelo, descrito en la patente de
o un grupo de animales con una composici
on que contena 10% de DFMO
EE.UU. n 4.720.480, se trat
(-difluorometil-ornitina) en el vehculo del ejemplo 1; el pH de esta formulaci
on era 4,0. Los tratamientos fueron como los descritos en el ejemplo 1. Los resultados se consignan en la tabla 1.
Ejemplo 5
Como control, un grupo de ocho animales tenan los dos organos de flanco de cada animal tratados

ES 2 107 789 T3
con vehculo, solamente. Los resultados se consignan en la tabla 1.
TABLA 1
Inhibici
on del crecimiento de pelo por an
alogos de a
cido pantotenico

Masa de pelo de los o

rganos de flanco de hamsters
(mg SEM)

10

15

20

Tratamientos

(n)

Tratado

No-tratado

% Inhibici
on ( + SEM)

5% PTA

.738 .13

2.281 .23

67,35 5,81

10% PTA

.424 .11

1.716 .23

71,27 8,96

20% PTA

.270 .12

1.777 .25

85,85 5,75

30% PTA

.160 .06

2.326 .25

92,74 2,76

5% PTAss

.644 .15

2.345 .23

72,57 5,18

10% PTAss

.364 .10

1.713 .20

80,11 4,38

20% PTAss

.500 .10

1.944 .10

74,17 4,83

30% PTAss

.396 .95

1.868 .28

79,78 4,75

5% D-PTYA

1.069 .15

2.416 .23

55,87 4,32

10% D-PTYA

1.095 .32

2.120 .20

48,27 10,96

20% D-PTYA

.899 .30

1.481 .32

31,38 13,84

30% D-PTYA

1.069 .26

1.625 .30

34,75 8,49

5% DL-PTYA

2.670 .23

2.516 .24

< - 8,28 7,51 >

10% DL-PTYA

1.490 .30

2.463 .28

40,30 7,35

20% DL-PTYA

1.450 .21

3.075 .21

51.14 7,49

30% DL-PTYA

.708 .13

2.567 .19

70,83 5,95

10% DFMO

.631 .12

2.115 .37

66,10 7,05

Control

1.938 .16

2.191 .18

9,72 6,46

25

30

35

40

45

50

55

PTA
PTAss
PTYA

: Sal hemic
alcica del acido D-pantotenico.
: Sal monos
odica del acido D-pantotenico.
: D-, o DL-, Alcohol pantotenlico.

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ES 2 107 789 T3
REIVINDICACIONES

10

1. Procedimiento para inhibir cosmeticamente el crecimiento de pelo en los mamferos, que comprende
aplicar, a una zona de la piel en la que se desea un crecimiento reducido de pelo, una composici
on que
incluye un inhibidor que contiene acido pantotenico o un derivado, conjugado u hom
ologo del acido pantotenico, o una de sus sales, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento de pelo en dicha zona
de la piel.
2. Procedimiento seg
un la reivindicaci
on 1, en el que el inhibidor se selecciona entre el grupo formado
por acido pantotenico y alcohol pantotenlico.
3. Procedimiento seg
un la reivindicaci
on 1 o 2, en el que la composicion se aplica a la piel en una
cantidad de 100 a 3000 microgramos de dicho analogo por centmetro cuadrado de piel.

15

4. Procedimiento seg
un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composici
on se aplica a
la piel de la cara o cuello de dicho mamfero.
5. Procedimiento seg
un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composici
on se aplica a
la piel de una pierna de dicho mamfero.

20

25

6. Procedimiento seg
un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composici
on se aplica a
la piel del brazo de dicho mamfero.
7. Procedimiento seg
un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composici
on se aplica a
la piel del torso de dicho mamfero.
8. Procedimiento seg
un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composici
on se aplica a
la piel de la axila de dicho mamfero.

30

9. Procedimiento seg
un una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentraci
on
de dicho inhibidor en la composici
on es de 1% a 30% en peso.

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60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposici
on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicaci
on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espa
na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir
an ning
un efecto en Espa
na en
la medida en que confieran protecci
on a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.
Esta informaci
on no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada
reserva.