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El espacio de secuencias y la estructura de los

paisajes adaptativos
Stuart A. Kauffman
The Origins of the order: Selforganization and selection in evolution
Martin A. o!a"
Evolutionary #ynamics: E$ploring the e%uations of life
&hosse 'aul M(r%uez )uiz
*iolog+a Te,rica Septiem-re ./01

2os paisajes no son estructuras fijas...
3Son din(micas4

2a adecuaci,n tampoco es constante. M(s -ien
depende del am-iente.

'odemos pensar en paisajes monta5osos6 cuya cima es el
m($imo de adecuaci,n posi-le de una po-laci,n y los valles
el m+nimo. 2as 7especies8 son un conjuntos de puntos en el
paisaje escalando a trav9s de 9l.
Este es el concepto de pai saj e adaptati vo6 donde cada
genotipo tiene una adecuaci,n diferente6 lo cual 7permite %ue
la selecci,n natural haga efecto8. Esta ultima afirmaci,n es
fuertemente cuestionada con las investigaciones de Kauffman.

:omparando con el e%uili-rio termodin(mico6 los
sistemas vivos no tienen e%uili-rios esta-les...

;na gran monta5a )iscos y pe5as
Suaves colinas

Las dinmica de la evolucin depende de
Las dinmica de la evolucin depende de
la estructura de estos paisaj es
la estructura de estos paisaj es

El rol de la autoorganizacin y
de la seleccin natural
Por qu un rango tan grande de Phyla se comportan as?
Seleccin natural? Difcilmente
Se propone orden espontneo en sistemas regulatorios

Estas caracter+sticas de orden espont(neo poco
Estas caracter+sticas de orden espont(neo poco
tienen %ue ver con la adecuaci,n.
tienen %ue ver con la adecuaci,n.
'ueden ser o-servadas si son favorecidas por la
'ueden ser o-servadas si son favorecidas por la
selecci,n natural. Si no lo son6 <*ajo %ue
selecci,n natural. Si no lo son6 <*ajo %ue
condiciones podemos o-servarlas=
condiciones podemos o-servarlas=

Si la selecci,n natural es tan d9-il %ue no puede
mantener a la po-laci,n en los picos de
adaptaci,n6 seguramente encontraremos las
caracter+sticas de orden espont(neo aun%ue no
sean seleccionadas. Se dice %ue el sistema
adaptativo se ordena no de-ido a la selecci,n
natural6 mas -ien a pesar de ella.

En paisajes con suaves colinas o llanuras con
pe%ue5as joro-as6 las especies pueden %uedar
atrapadas r(pidamente y escalar cual%uiera de
ellas. Aparte6 no ser( una gran altura...
Estos dos fenmenos se conocen
Estos dos fenmenos se conocen
como catstrofes de complej idad
como catstrofes de complej idad

>rustraci ,n en si stemas compl ej os

Hablemos con nmeros. . .
Hablemos con nmeros. . .

2as prote+nas est(n compuestas por ./


diferentes amino(cidos.

Si conocemos la longitud de una prote+na6 6


entonces tenemos ./

prote+nas posi-les con


esa longitud.

Si mutara un amino(cido6 entonces tiene 0?


posi-ilidades a donde mutar. ;na prote+na
tiene 0? mutaciones por posici,n.

'ara Smith6 todas las prote+nas posi-les


constituyen el espacio de prote+nas

'ronto surge una restricci,n importante en los sistemas
-iol,gicos. :onsid9rese el espacio de prote+nas de longitud
0// @amino(cidosA.
Se estima %ue e$isten solo 0/
B/
protones en el universo
:onclusi,n6 hay mas prote+nas posi-les con 0// amino(cidos
%ue protones en el universo
En los pr,$imos 0/
1/
a5os %ue constituyen el tiempo de vida
de los protones6 la vida ha-r( e$plorado casi nada de las
posi-ilidades potenciales de las prote+nas
Cagamos como %ue no vimos nada y continuemos...
20
100
=10
130

El espacio de secuencias es una generalizaci,n del
espacio de prote+nas a genomas y (cidos nucleicos.
En lugar de considerar amino(cidos6
consideramos nucle,tidos o genes.
'ara simplificar aDn m(s el modelo y teniendo en
cuenta %ue todo se puede codificar en sistema
-inario6 usemos un sistema -ase .. ;na secuencia
de genes e$presados @0A o no e$presados @/A.



Si consideramos una secuencia de 1//
nucle,tidos. Entonces tenemos .
1//
E 0/
?/

posi-ilidades. 2a distancia m9trica m(s larga en
este espacio es de 0/
0F
a5os luz
En distancias de Manhattan solo es 1//
Alta dimensionalidad y distancias cortas

2as redes @teor+a de grafosA ayudan a simplificar la
visualizaci,n de espacios de secuencia con los
diagramas de Casse.



2a evoluci,n adaptativa puede interpretarse como un
recorrido a trav9s de estos espacios hiperdimensionales
;n recorrido %ue necesita ser altamente eficiente
A este recorrido se le conoce como caminatas adaptativas

Si conocemos la adecuaci,n de cada secuencia
o-tenemos un paisaje adaptativo cuya
dimensionalidad es G0.

<:ual es el valor de adecuaci,n de un genotipo=

ADn m(s6 el genotipo no tiene una relaci,n
directa con la adecuaci,n6 ya %ue esta esta dada
por el fenotipo. 2a relaci,n entre el fenotipo y
genotipo6 desde la perspectiva de la epigen9tica6
esta nu-lado por una funci,n am-iental6 por
relaciones no lineales. #e nuevo hagamos como
%ue no vimos nada...

Suponiendo %ue podemos asignar el respectivo
valor de adecuaci,n a cada genotipo. 2a caminata
se lleva a ca-o en pasos discretos entre secuencias
cada vez mas adecuadas. A esta din(mica se
conoce como evoluci,n -iol,gica.

Surgen preguntas como:
0. <:u(ntos ,ptimos locales e$isten=
.. <:u(ntos pasos se necesitan en promedio para
alcanzar un ,ptimo local=
1. <:u(ntos mutantes se necesitan en promedio para
alcanzar un ,ptimo local=
F. <:u(l es la proporci,n entre mutaciones aceptadas e
intentadas=
H. <:u(ntos locales ,ptimos diferentes puede alcanzar
una secuencia en el espacio= <:u(ntos m($imo=
I. Si un ,ptimo no tiene mutaciones mas adecuadas.
<En %ue tasa disminuyen las mutaciones mas
adecuadas desde cual%uier punto del paisaje=
J. <#esde cuantos puntos podemos llegar al mismo
,ptimo=

Este proceso adaptativo se puede considerar como
una cadena de Mar"ov de estados discretos en
tiempo continuo. O simplemente una sistema de
ecuaciones diferenciales.

El modelo NK de los paisaj es adaptativos
#os par(metros:

E Tama5o de la secuencia6 cada componente de la


secuencia contri-uye directamente a la adecuaci,n.

K E Knfluencia cruzada entre los componentes del sistema.


umero de componentes %ue afectan a cada componente.

;n alelo esta afectado por K alelos m(s su mismo
estado @K G 0A. :omo no conocemos la influencia
de cada gen a la adecuaci,n6 se simulan nDmeros
con distri-uci,n uniforme @pseudoaleatoriosA.
2
N
=Posibles secuencias con dos alelos
A
N
=Posibles secuencias con Aalelos
D=N ( A1)=Dimensionalidad del sistema. Con 2alelos es N
2
K+1
=Alelos influenciandoal aleloi

2a adecuaci,n de un genotipo es el promedio de todas
las contri-uciones de cada uno de los alelos @!
i
A.
W=
1
N

i =1
N
w
i

Las familias de paisaj es adaptativos

aisajes K ! "# $ujiyama
aisajes K ! "# $ujiyama
'aisajes con un solo ,ptimo
Siempre hay una v+a mediante mutantes al ,ptimo
Alta correlaci,n
2os mutantes mas adaptados disminuyen de uno en uno
En promedio un genotipo se encuentra a la mitad del
camino al ,ptimo
2os pasos esperados son L.6 crecen linealmente con

'ai saj es K E M 0: 'ai saj es al eatori os
'ai saj es K E M 0: 'ai saj es al eatori os
An(lisis -asado en estad+stica de rangos

umero de ,ptimos

umero de mutantes mas adecuados

Tama5o de las caminatas

Tiempo para llegar al ,ptimo

'roporci,n de mutaciones aceptadas

:antidad de ,ptimos alcanza-les

:antidad de puntos %ue alcanzan un ,ptimo

:at(strofe de complejidad

umero de ,ptimos
P
m
=Probabilidad de que un genotipo seaunoptimo=
1
N +1
M1=Optimos esperados=
2
N
N +1
=
A
N
D+1
La cantidad de ptimos locales es muy grande y
crece de manera exponencial con respecto a !
Mr=Optimos alcanzados por mas de una mutacion=

=0
r
(
N

)
Donde r es lacantidad de pasos

umero de mutantes m(s adecuados
El genotipo menos adecuado tiene # mutantes m(s
aptos. :omo la caminata es ciega6 un mutante es
elegido al azar y como el )ANO de los mutantes
esta distri-uido uniformemente6 se espera %ue6 en
promedio6 se encuentre a la mitad del camino al
,ptimo. ;na vez dado el paso6 se espera %ue solo la
mitad de sus mutantes sea mas apto.
El numero de mutantes m(s adecuados es 0L. cada
paso. 'or lo tanto6 el recorrido al ,ptimo se reduce
a la mitad.

2ongitud de las caminatas
:onsiderese el rango relativo $LT6 donde T es el
rango mas alto. :omo las caminatas recorren la
mitad del camino en cada paso entonces el rango
relativo esperado en cada paso @rA esta dado por:
!
"
=
2
r
1
2
r
:omo el genotipo en el rango relativo6 $LT6 es
m(s apto %ue al menos el genotipo del paso
anterior6 entonces la pro-a-ilidad de ser un
,ptimo esta dada por:
P
m
=
(
!
"
)
D1

'or lo tanto la pro-a-ilidad de %ue una caminata
continDe sin llegar a un ,ptimo6 'l6 es:
P
l
=

r=0
l
[
1
(
2
r
1
2
r
)
D1
]
Si r E log
.
@# M 0A6 entonces:
P
l
=

r=0
l
[
1
(
1
1
( D1)
D1
)
]
1
1
e
'or lo tanto los t9rminos precedentes tienen muy
poca pro-a-ilidad de detenerse antes de 0 o .
pasos antes de r E log
.
@# M 0A. En promedio6 la
caminata se detendr( en esta posici,n.

Oa %ue los pasos %ue acortan la distancia al
,ptimo en estos paisajes aleatorios no
correlacionados provocan %ue se trun%ue la
caminata de manera pronta6 las conclusiones
anteriores est(n so-restimadas Teniendo en
cuenta la correcci,n6 la longitud promedio de la
caminata es:
rln( D1)

Tiempo promedio para llegar al ,ptimo
:omo en cada paso se recorre la mitad del camino
al ,ptimo y se reducen a la mitad los mutantes
mas aptos6 entonces se re%uiere el do-le de tiempo
en cada paso.
t
op
=

l =0
log
2
(D1)1
2
l
'or lo %ue el tiempo es proporcional a la
dimensionalidad @#A. Es e%uivalente a el numero
de mutantes intentados antes de llegar al ,ptimo.
2a proporci,n de mutantes aceptadosLintentados
es por lo tanto la longitud de la caminata so-re el
tiempo de la caminata: lnL

Solo se pueden alcanzar unos pocos ,ptimos
:omo cada paso hay la mitad de mutantes mas
aptos entonces esperamos %ue en un paso solo
%ueden @# M 0AL.6 continuado de @#P0ALF6 @#P
0ALB... Esta serie tiene un limite de ,ptimos %ue se
pueden alcanzar dado por:
O=D
log
2
( D1)/ 2
Aun%ue este estimador es sesgado confirma %ue
solo se pueden escalar a una pe%ue5a fracci,n de
,ptimos

Solo una fracci,n de genotipos llegan a un ,ptimo
Tengamos en cuenta %ue la cantidad de genotipos
%ue pueden escalar a un ,ptimo glo-al son la
misma cantidad de genotipos a los %ue podemos
descender desde el ,ptimo El ,ptimo tiene #
mutantes menos aptos6 los cuales tienen #L.
mutantes menos aptos6 %ue a su vez tienen #LF
mutantes menos aptos... El limite de la serie es la
cantidad de genotipos %ue pueden escalar a un
,ptimo glo-al:
#=

i =1
log
2
( D)
D
i
2
(i )(i1)/ 2

>rustraci,n y cat(strofes de complejidad
:onsideremos %ue los valores de la matriz de
contri-uciones del modelo K solo pueda tomar
valores de / y 06 una distri-uci,n -inomial. El
promedio de K G 0 E interacciones -ajo este
es%uema es simplemente /.H6 si aumenta6
tenemos una distri-uci,n normal.

2as caminatas adaptativas continDan mientras
haya mutantes mas aptos. Entonces se detienen
cuando tienen 0L mutantes. 2a pro-a-ilidad de
encontrar mutantes mas aptos en una distri-uci,n
normal es simplemente el (rea de la cola derecha
%ue supere a la aptitud del genotipo

'or lo tanto6 la adecuaci,n esperada @fA para un
,ptimo glo-al esta dada por:
Pr ( !> f )=1/ N
Si f0 E f M /.H. Entonces para grandes:
(
0.199

N
f
1
)
(e
2f
1
2
N
)=1
Que puede interpretarse como la disminuci,n
del ,ptimo al promedio del paisaje: ;n paisaje
plano

2a sel ecci ,n6 por muy f uerte %ue sea6 no puede 2a sel ecci ,n6 por muy f uerte %ue sea6 no puede
al canzar pi cos %ue el pai saj e no ti ene al canzar pi cos %ue el pai saj e no ti ene
2a sel ecci on natural no puede j ugar un rol 2a sel ecci on natural no puede j ugar un rol
preponderante en l a evol uci ,n si el genoma es l argo y preponderante en l a evol uci ,n si el genoma es l argo y
con muchas i nteracci ones. Estas concl usi ones son con muchas i nteracci ones. Estas concl usi ones son
i rremedi a-l es ya %ue son concl usi ones general es de i rremedi a-l es ya %ue son concl usi ones general es de
l os si stemas compl ej os l os si stemas compl ej os

:aracter+sticas de los paisajes adaptativos aleatorios
:aracter+sticas de los paisajes adaptativos aleatorios

M($ima epistasis posi-le

Much+simos m($imos locales

2os mutantes mas adaptados disminuyen en 0L.

:aminatas cortas y en funci,n del ln

El numero de mutantes intentado para llegar al


,ptimo es proporcional a la dimensionalidad

2a proporci,n de mutantes aceptados e


intentados es ln L

2os genotipos solo pueden escalar a unos pocos


,ptimos @no se e$plora todo el paisajeA

Solo una pe%ueRa fracci,n de los puntos puede


escalar al ,ptimo

Mientras aumenta6 los ,ptimos disminuyen


hacia el promedio del paisaje @llanurasA

2os paisajes son insensitivos a casi cual%uier


asunci,n. #ependen solo de y K.


2a longitud de las caminatas cam-ia de L.
a ln mientras K aumenta

Mientras aumenta K6 los mutantes m(s aptos
disminuyen m(s r(pido otar la relaci,n logPlinear
de K E .6 ya %ue sugiere relaciones e$ponenciales
aun en paisajes correlacionados

Si K aumenta6 aumenta la aleatoriedad y
disminuye la correlaci,n

2a cantidad de ,ptimos aumenta

Estructuras globales en paisaj es
adaptativos# %adenas monta osas

2a estructura del paisaje surge


espont(neamente de las interacciones del
genoma.

Si la epistasis es pe%ueRa entonces se generan


estructuras ordenadas con adecuaciones -ien
correlacionadas

Si la epistasis es grande entonces el paisaje se


convierte en aleatorio.

2a distancia @de CammingA esperada entre el primer
,ptimo local y el segundo en paisajes aleatorios es L..
Este no es el caso para K pe%ueRos

Mientras m(s nos alejamos del ,ptimo m(s adecuado6
m(s disminuye la adecuaci,n de los ,ptimos locales.
)egiones donde las -uenas adecuaciones coinciden en
cadenas monta5osas6 como la central masiva en
>rancia o los andes peruanos

2os paisajes adaptativos tam-i9n presentan cuencas6
%ue naturalmente son mas grandes6 mientras mas
altas sean las montaRas de donde provienen.


2a estructura glo-al de los paisajes adaptativos
correlacionados es como una cordillera. 2as
montaRas altas tienen montaRas cada vez menos
altas a su alrededor. #os montaRas grandes tienen
cuencas grandes. 'or lo tanto6 los ,ptimos locales
conservan informaci,n acerca de en %ue Scuenca
navegarS6 informaci,n de donde hay montaRas
igual o mas grandes.
2as conclusiones del modelo K son generales y
e$tremadamente ro-ustas.
Son generaliza-les para m(s alelos.

:orrelaci,n en paisajes adaptativos
2a predicti-ilidad del paisaje y la informaci,n %ue
tiene un punto del paisaje con respecto a sus
alrededores puede ser definida por funciones de
autocorrelaci,n.

%uriosidades

El modelo K ha predicho la esta-ilidad de


plegamiento de )A. Ca sido pro-ado
e$perimentalmente.

Es un -uen ejemplo de soluci,n de pro-lemas


'. Es un modelo de optimizaci,n.

Sirve para predecir una amplia gama de


superficies complejas de costoP-eneficio.

2as conclusiones generales del modelo se


e$trapolan a todas las (reas de la ciencia. Se
ha usado en optimizaci,n de redes y
predicci,n epidemiol,gica

Que falta:

:uasiespecies en paisajes adaptativos

:at(strofes de errores

Evoluci,n en redes de cooperatividad

#in(mica evolutiva discreta

'rocesos irracionales @teor+a de juegosA

Kncluir teor+a de juegos

'rocesos de difusi,n por caminatas dirigidas en


paisajes adaptativos...

Mas matem(ticas en la -iolog+a



Martin A. o!a"
&ohn Maynard Smith

Manfred Eigen y 'eter Schuster

&ohn von euman y Os"ar Morgestern
&ohn >or-es ash

En Me$ico...
Nerminal :ocho
Octavio Miramontes
'edro Miramontes

Stuart A. Kauffman
otar que a excepcin de "right en esta lista no figuran persona#es arcaicos como
Lamarc$% &u'ier% ()en% Dar)in% *aec$el% +isher% *aldane% Do,shans$y% Simpson%
-ayr% -organ% *uxley% o peleles neodar)inistas como Da)$ins y +utuyma!!! Las
nue'as teoras se empie.an a desarrollar a partir de los /01s y han sido
rotundamente ignoradas por la comunidad de ,ilogos que siguen empecinados
con la seleccin natural!
La teora de la e'olucin y la teora sinttica de la
e'olucin ya no son 'igentes! ecesitamos una
reformulacin profunda en el paradigma principal de
la ,iologa% una re'olucin cientfica!
Se!al Tright