Epilepsia y embarazo

Introduccin

El embarazo conlleva cambios hormonales, metablicos y psquicos que
modifican sustancialmente la historia natural de muchas enfermedades
neurolgicas y por otro lado la epilepsia y su tratamiento pueden modificar la
evolucin natural del embarazo, por lo cual los mdicos deben conocer los
lineamientos generales de su tratamiento actual, las nuevas herramientas de
deteccin, efectos teratognicos potenciales, heredabilidad, modificacin de la
lactancia y efectos sobre la calidad de vida de la mujer que padece epilepsia;
tpicos que abordaremos detalladamente con la informacin cientfica
disponible adems de complementarla con la experiencia clnica.


Epidemiologa y diagnstico

Los adelantos en las tcnicas de neuroimagenologa (IRM, PE, etc), biologa
molecular y neurofisologa en especial del VideoEEG (tcnica de registro
simultneo del electroencefalograma y el video del paciente) han permitido
avanzar en el diagnstico y la identificacin de los sntomas epilpticos. Los
factores etiolgicos son tan numerosos como las enfermedades productoras de
alteraciones patolgicas o metablicas del cerebro, en general se acepta que
cuando menos un 40-50% de las epilepsias se originan en enfermedades
perinatales y el resto en una miscelnea donde destacan en nuestro medio la
neurocisticercosis, el trauma craneal, neoplasias, infecciones y
malformaciones.

En la actualidad se requiere de identificar y tipificar los sntomas de la
paciente, inicialmente en forma de clasificacin clnica,

lo que nos
proporcionar las herramientas clnicas para poder decidir el frmaco adecuado
y las estrategias de diagnstico y asesoramiento (en general, los pacientes con
crisis parciales tienen mayor probabilidad de encontrar lesiones en estudios de
imagen y menor probabilidad de heredarse y lo contrario en las generalizadas),
requiriendo de un interrogatorio intencionado y dirigido con la paciente y
frecuentemente con las personas que han presenciado las crisis, adems de
realizar un estudio de EEG. En una segunda fase se establecer el diagnstico
sindromtico (analizando la historia natural de los sntomas, los hallazgos
fsicos, los estudios de imagen y la historia gentica familiar), lo que permitir
establecer un diagnstico definido, determinando la etiologa y la posibilidad de
herencia, adems de establecer el pronstico.

La epilepsia se presenta en el 0.5% de los embarazos y puede manifestarse en
dos categoras: la primera es aquella mujer que ha sido identificada como
epilptica antes de la concepcin de su hijo (la forma ms frecuente) y la
segunda cuando las primeras manifestaciones epilpticas suceden durante el
embarazo sin asociacin a toxemia; una pequea proporcin de ste ltimo
grupo slo presentar convulsiones durante los embarazos constituyendo lo
que se conoce como epilepsia gestacional.


Gentica y asesoramiento

Los sndromes epilpticos tienen una variabilidad feno/genotpica, lo que
dificulta su abordaje etiolgico gentico, an as los estudios epidemiolgicos
identifican algunos factores que se asocian con mayor riesgo de heredabilidad:
inicio temprano de las crisis (antes de los 10 aos de edad) y cuando no se
encuentra una causa definida de la epilepsia (crisis idiopticas).

Se reconocen algunos sndromes epilpticos idiopticos que se transmiten de
forma genticamente identificable (Ejemplo: Epilepsia Neonatal Benigna, EMJ,
etc.) aunque fuera de estos casos, los hijos de portadoras de epilepsias
criptognicas (con etiologa desconocida pero supuestamente lesional) y
sintomticas (con causa reconocida en una lesin cerebral) tienen un riesgo de
tipo multifactorial (menor al 5%) de recurrir.

En los pacientes con crisis de ausencia asociados a crisis mioclnicas en la
juventud (EMJ) se ha identificado un locus en el cromosoma 6 (EMJ 1) con
forma de herencia autonmica dominante en el 70% de los casos. Este tipo de
epilepsia es importante por su alta frecuencia y por la necesidad habitual de
consumir VPA para su adecuado control (frmaco asociado con mayor
frecuencia de defectos de tubo neural en los fetos expuestos).

Si bien las crisis neonatales familiares benignas y la epilepsia con puntas
centrotemporales son frecuentes en nios y tienen un patrn gentico
autosmico dominante (por defecto del canal de potasio codificado en el
cromosoma 20 y del receptor de acetilcolina en el cromosoma 15q14,
respectivamente), suelen desaparecer tiempo antes de la edad reproductiva y
su importancia deriva en el asesoramiento de la probabilidad de herencia en el
50% de la descendencia.

Los defectos de la migracin (heterotopias/lisencefalias) se ligan al cromosoma
X, de la misma forma que algunas enfermedades neurocutaneas que cursan
con manifestaciones epilpticas (Ej. Incontinencia pigmenti).

El sndrome de Angelman, una forma poco frecuente de retardo mental, ataxia
y epilepsia, es producido por imprinting por delecin materna (una forma de
herencia poco frecuente que provoca enfermedades diferentes cuando es
heredado del padre que de la madre).



Evolucin clnica durante el embarazo.

El embarazo puede afectar la frecuencia de las crisis epilpticas, los estudios al
respecto muestran reportes muy heterogneos, en general se acepta que un
tercio de las pacientes podrn incrementar su frecuencia de crisis y otro tercio
no presentar modificacin al embarazarse; sin embargo en pacientes
mexicanas del Instituto Nacional de Perinatologa (INPer, Instituto de Salud
incorporado al PPE), seleccionadas y bajo control perinatal estricto, se observ
que el 46% no presentaron manifestaciones epilpticas durante el embarazo,
29% reducen su frecuencia al comparar con el ao previo al embarazo, 14%
permanecieron igual y slo 11% incrementaron su frecuencia durante la
gestacin; lo que pone de manifiesto la necesidad de una vigilancia neurolgica
estrecha dentro de un trabajo de tipo interdisciplinario.

Es en especial la presencia de crisis epilpticas tnico-clnicas generalizadas
las que muestran un riesgo potencial de hipoxia y acidosis en el feto. En
estudios en animales han demostrado que pueden afectar el desarrollo
cerebral; en humanos

se ha podido documentar bradicardia fetal hasta 20
minutos despus de terminar una crisis materna y en raras ocasiones provocar
la muerte fetal o una hemorragia intraventricular fetal.
Si bien las crisis parciales suelen ser menos aparatosas y no producen
contraccin tnica generalizada habitualmente, pueden favorecer accidentes
asociados a la prdida de conciencia (quemaduras, cadas o accidentes
automovilsticos) y la identificacin de una epilepsia de ausencias, manifestada
exclusivamente por perodos de desconexin de segundos y sin sntomas
postictales, puede significar el asesorar a la familia sobre la posibilidad de
herencia y la necesidad de frmacos potencialmente teratgenos (VPA).

En general la recomendacin universal es que la paciente que padece epilepsia
y se embaraza debe de mantener el mismo tratamiento antiepilptico, hasta
que sea evaluada por un neurlogo y disponga el frmaco y la dosis ideales
para cada caso en particular; mientras que la mujer embarazada que busca
una asesora pregestacional deber de re-estudiarse para determinar la
necesidad de ingesta farmacolgica y se decidir el tipo de frmaco de acuerdo
al diagnstico clnico/sindromtico, adems de administrar cido flico desde al
menos 3-4 meses antes de embarazarse.
La recomendacin errnea de suspender los medicamentos antiepilpticos al
detectarse un embarazo debe de evitarse ante el conocimiento de que un
estado epilptico convulsivo se asocia con un 15-20% de mortalidad o lesin
neuronal permanente.


Antiepilpticos durante el embarazo

Durante la gestacin se producen mltiples modificaciones fisiolgicas que
pueden afectar la farmacocintica de los medicamentos antiepilpticos, entre
ellos cabe destacar: el aumento de peso y volumen corporales, aumento del
agua corporal (de 7 a 8.5 litros), en especial del lquido extracelular y
plasmtico hasta de un 50%, reduccin de la concentracin de protenas,
aumento de cidos grasos libres circulantes, aumento del flujo renal y
capacidad de filtracin glomerular, aumento del metabolismo heptico y del
gasto cardaco. En general se acepta que las concentraciones plasmticas de
los AE decrecen a lo largo del embarazo y el parto, recuperandose
progresivamente durante el puerperio, aunque el aumento de la fraccin libre
(forma activa) de forma proporcional, suele evitar el utilizar dosis mayores al
final del embarazo, aunque cada caso debe de individualizarse.

La medicacin contra la epilepsia es crnica y no debe de suspenderse durante
la gestacin, aunque el conocimiento sobre la teratognesis y los cambios
sobre la farmacocintica permiten una buena planeacin y seleccin de los
frmacos que utilizar en el embarazo.

Algunas generalidades particulares de los frmacos antiepilpticos mas
utilizados en la prctica diaria deben ser conocidos:

CBZ.
Es un atiepilptico tradicional y uno de los preferidos para tratar las crisis
parciales, mientras que puede empeorar la frecuencia de crisis de ausencia o
las crisis mioclnicas.
Se absorbe de forma errtica por va oral y sigue una cintica no lineal, lo que
hace necesario el tomar niveles sricos para determinar la dosis ideal. Los
niveles sricos totales teraputicos oscilan entre 4-12 micgr/dl, los cuales
suelen mantenerse constantes y con tendencias a reducir el final del embarazo
(aunque los estudios han mostrado resultados contradictorios), mientras que la
fraccin libre se mantiene constante. La concentracin de CBZ fetal suele ser
menor a la encontrada en el plasma materno.

OXC.
Es un derivado de la CBZ, con menos efectos indeseables y una cintica lineal.
Por su trasformacin en monohydroxioxcarbacepina y su metabolismo sin
producir epxidos lo hacen una buena eleccin terica durante el embarazo,
aunque falta demostrarlo en estudios clnicos. Sus indicaciones son similares a
la CBZ, e incluyen las crisis parciales y las crisis parciales secundariamente
generalizadas. Estudios recientes han sugerido una reduccin del efecto de los
anticonceptivos orales al inducir la subunidad P450 IIA heptica y reducir los
niveles hormonales sricos hormonales.


PHT.
Es un antiepilptico tradicional, con utilidad en el control de las crisis de
pacientes con crisis parciales y crisis generalizadas (excluyendo a las
mioclnicas y las ausencias). Muy utilizado en las salas de urgencia por su
presentacin intravenosa.
Se absorbe casi en su totalidad por va oral, se une a protenas en el 90% y
mantiene una cintica no lineal, por lo que es necesario monitorear los niveles
sricos (10-20 mg/l) para determinar la dosis teraputica individual.
Su metabolismo heptica produce un metabolito transitorio, inestable y de vida
breve (aren-xido) con efectos potencialmente teratognicos.
Las concentraciones totales tienden a reducir significativamente durante el
curso del embarazo, mientras que la fraccin libre reduce inicialmente y se
recupera en el tercer trimestre. La concentracin de PHT en el feto es similar a
lo encontrado en el plasma materno.

VPA.
Es un antiepilptico de amplio espectro, que acta bien contra crisis parciales y
generalizadas. Es utilizado principalmente en epilepsias que manifiestan
mltiples tipos de crisis, especialmente ausencias y crisis miolcnicas.
Se absorbe bien por va oral y existe una presentacin intravenosa. Se une a
protenas en el 70-90%. Su rango teraputico srico es de 50-100 mg/l y tiene
una cintica no lineal. Se metaboliza en el hgado y tiene mas de 50 derivados
metablicos, que se eliminan en la bilis y en la orina.
Al menos dos metabolitos (
4
y el
2-4
VPA) tienen un efecto hepatotxico,
produciendo dao mitocondrial; mientras que el VPA y el
4-
VPA tienen
efectos embrio-txicos (espina bfida).
Si bien la concentracin total del medicamento se reduce progresivamente, la
fraccin libre (activa) se duplica por lo que habitualmente no es necesario hacer
ajustes en la dosis que toma la mujer embarazada, aunque hay que vigilar los
niveles sricos, ante la evidencia que los nios que nacen con espina bfida
suelen estar expuestos a dosis mayores de valproato. La concentracin de
VPA en el feto es mayor a la encontrada en el plasma materno.

LTG.
Es un derivado de la feniltriazina, no relacionado con otros frmacos
antiepilpticos. Su mecanismo de accin es sobre los canales de sodio y la
experiencia de teratotoxicidad se basa principalmente en estudios en animales,
donde ha demostrado ser seguro. Es uno de los considerados nuevos
antiepilpticos, con efectos favorables contra crisis parciales y crisis
generalizadas convulsivas (tnicas, clnicas, tnico clnicas) y puede controlar
algunos casos de ausencias y mioclonas.

Tiene una cintica lineal, aunque durante el embarazo se reduce
considerablemente la concentracin total plasmtica, mientras que el feto suele
mostrar niveles superiores a los registrados en la madre.

Su potencial teratognico parece ser muy bajo y es una buena alternativa como
substituto del valproato por su amplio espectro.


TPM.

Tiene una absorcin casi completa y una cintica lineal, lo que hace predecible
los niveles sricos a partir de conocer la dosis que recibe el paciente y hace
innecesario la toma de niveles sricos.
Se elimina mayoritariamente por va renal y no se conoce por completo su
cintica durante el embarazo.
Es uno de los medicamentos de mayor espectro (acta de 4 formas conocidas
y reduce la frecuencia de crisis parciales y generalizadas). Suele provocar
reduccin del apetito.

GBP.
Es un anlogo sinttico del cido Gamma-aminobutrico (GABA), con una
cintica lineal, no se metaboliza y acta sobre canales de calcio y sodio. Su
indicacin principal son las crisis parciales con o sin generalizacin secundaria
resistentes a otros frmacos. Su teratotoxicidad incluye defectos de osificacin
y malformaciones urinarias en roedores. La recomendacin actual sobre su uso
en mujeres embarazadas es que se discuta su riesgo teratognico de forma
personal y se decida su utilizacin de acuerdo al beneficio.

Por sus propiedades antineurticas y los pobres resultados clnicos en
pacientes con epilepsia, se utiliza mayoritariamente para el tratamiento contra
el dolor crnico neuroptico. No se conocen con certidumbre sus efectos
teratognicos.

VGB.
Es un inhibidor irreversible de la enzima gaba-transaminasa, es til en
epilepsias parciales con o sin generalizacin secundaria y recientemente se ha
recomendado en algunas epilepsias infantiles graves, como los espasmos
infantiles asociados a Esclerosis Tuberosa.
En animales de experimentacin se ha demostrado microvacuolizacin de la
mielina y su utilizacin durante el embarazo se debe de basar en el beneficio
contra el riesgo.


Anticoncepcin y antiepilpticos

Existe una reduccin del efecto protector de los anovulatorios orales cuando se
utilizan AE que inducen el sistema enzimtico de la p450, como es el caso de
la CBZ, OXC, PHT, PRM, PB y TPM.
En el caso de ser indispensable la utilizacin de anovulatorios orales se
preferir la utilizacin de: LTG, GBP, LEV, PGB o VPA, los cuales no inducen
el sistema P450.
En general se prefiere la utilizacin de mtodos de anticoncepcin de tipo
mecnico (condn) y el uso de dispositivos intrauterinos (DIU).


Conclusiones

En conclusin, lo cambios fisiolgicos en los volmenes de distribucin de la
mujer gestante y la modificacin de la velocidad y capacidad de metabolismo
heptico, hacen que las concentraciones totales y libres de los AE se
modifiquen durante la gestacin de forma individual, lo que requiere de un
conocimiento profundo de la cintica de cada frmaco para poder corregir
dichas variaciones.
No hay un frmaco ideal que se pueda recomendar durante la gestacin;
idealmente en la etapa pregestacional, se analiza y se planea utilizar los
frmacos que tengan una eficacia probada en el tipo de crisis y sndrome
epilptico que padece la mujer, prefiriendo el utilizar aquellos en los que se
conozca los menores efectos teratognicos y a las dosis mas pequeas.

Durante la gestacin se prefiere mantener a la mujer con monoterapia y con las
dosis mas bajas que permita, adems de realizar estudios de diagnstico
prenatal y asesoramiento gentico.
Para el control prenatal se prefiere el uso de anticoncepcin mecnica o DIU.




Abordaje prctico

La evaluacin neurolgica inicia con un interrogatorio detallado de los sntomas
de la paciente, su cronologa y evolucin temporal; despus se realizar una
historia familiar y una exploracin fsica-neurolgica completa. Los estudios
complementarios se individualizan de acuerdo al caso en concreto y
frecuentemente incluyen niveles sricos de los frmacos ingeridos y
electroencefalografa; los estudios de neuroimgen se realizan evaluando el
beneficio contra el riesgo potencial; en especial se restringe la utilizacin de
tomografa axial computarizada por su potencial teratognico y se prefiere en
su lugar la resonancia magntica, en especial cuando haya epilepsias
parciales, sntomas deficitarios focales o inicio del padecimiento despus de los
20 aos de edad o junto con el embarazo.

La eleccin del frmaco se basa en el diagnstico clnico-sindromtico (los
pacientes con sndromes epilpticos benignos, como la epilepsia rolndica,
podran no requerir de manejo farmacolgico) y la posibilidad de efectos
adversos graves; aunque en general se sugieren los siguientes lineamientos:

1. Utilizar preferentemente monoterapia: PHT, CBZ LTG para las epilepsias
parciales con o sin generalizacin secundaria; PHT LTG para epilepsias
primariamente generalizadas tnico-clnicas y LTG, VPA barbitricos para
las epilepsias mioclnicas, astticas o de ausencias.
2. Se preferir utilizar la dosis diaria mas baja que provoque un control clnico
adecuado de las crisis.
3. Se administrar como teraputica adyuvante 1 mg de cido Flico al da, de
preferencia desde 2 meses antes del inicio de la gestacin o desde el primer
contacto con la paciente cuando se encuentre embarazada, en especial en
aquellas que utilicen Valproato o tengan antecedentes familiares de defectos
de lnea media (Cuadro 1).
4. En los casos de politerapia se re-analizar el caso para tratar de llevarla a
monoterapia o al menor nmero de frmacos (prefiriendo excluir o reducir la
dosificacin de los BZD, barbitricos, VPA y los frmacos con los que no se
tiene mucha experiencia clnica).
5. Se sugieren dosis fraccionadas para reducir las elevaciones sricas
posteriores a la ingesta de grandes cantidades de frmacos.
6. Se preferir reducir la utilizacin de frmacos nuevos en los que el potencial
teratognico es desconocido, sin comprometer la estabilidad clnica de la
paciente.
7. Se debe dar prioridad en la seleccin farmacolgica al tipo de crisis y
sndrome epilptico y no al potencial teratognico.
8. En los casos de resistencia al tratamiento farmacolgico o de crisis atpicas
deber de tomar en cuenta la posibilidad de crisis pseudo-epilpticas y
monitoreo con videoEEG.
9. No se debern elevar las dosis al detectar una crisis aislada sin antes
investigar la causa y menos por el solo hecho de identificar niveles sricos en
rangos por abajo de la recomendacin internacional.

Finalmente las pacientes deben de recibir instrucciones para continuar su
seguimiento neurolgico prolongado, educacin sobre los sistemas de
planificacin familiar (recomendando principalmente los mtodos mecnicos) y
el acudir a consulta pregestacional en caso de desear un futuro embarazo para
planear la terapia farmacolgica, administrar cido flico y recibir
asesoramiento gentico.



Abordaje de estudio

Diagnstico

I. Clnico
- Historia clnica completa
- Correlacin electro-clnica (EEG y/o Video EEG)

II. Auxiliares de diagnstico
- Electroencefalograma y/o video electroencefalograma
- Imgen de resonancia magntica (individualizar)
- Estudios para asesoramiento gentico (triple marcador, historia gentica).
- Ultrasonografa fetal.

III. Diagnstico diferencial
- Enfermedad hipertensiva aguda del embarazo (Eclampsia)
- Migraa
- Alteraciones metablicas e intoxicaciones
- Sncope
- Trastornos del movimiento
- Trastornos del sueo
- Trastornos psiquitricos (Crisis psicgenas)

Conducta a seguir

- Identificar las crisis como de etiologa epilptica.
- Clasificar el tipo de crisis y sndrome epilptico.
- Iniciar tratamiento farmacolgico en base al tipo de crisis y sndrome, su
evolucin y valorando el riesgo-beneficio del potencial efecto teratgeno del
medicamento contra los efectos deletreos de las crisis incontroladas y los
potenciales accidentes asociados a la prdida de la conciencia; recordando que
el riesgo de muerte por el status epilepticus convulsivo alcanza hasta el 20%.
- Deber recibir suplemento de folatos (1 mg/da) desde dos meses antes de
embarazarse o desde la primera consulta.
- Se realizarn niveles sricos mensualmente y de acuerdo al control clnico de
las crisis epilpticas se ajustarn los frmacos, utilizando la dosis mnima que
mantenga un control clnico de la enfermedad.
- Recibir asesoramiento gentico de acuerdo al diagnstico sindromtico. La
experiencia en el INPer, en pacientes bajo vigilancia estrecha es que las
malformaciones identificadas son menores y desaparecen en pocos meses
(Ejemplo: Hirsutismo, hipoplasia ungal, etc.).
- Evitar las posibles causas del descontrol (suspensin del tratamiento,
enfermedad febril, desvelo, fallas en la dosificacin o interaccin
medicamentosa).
- NUNCA SUSPENDER en forma sbita el AE, independientemente del control
de las crisis.
- La va de nacimiento se decide en base a la conducta obsttrica y no por la
presencia de epilepsia.
- No suspender la lactancia, ni el tratamiento antiepilptico durante ella.
- Cuando se sospeche que un recin nacido cursa con alteraciones atribuibles
a efecto de los antiepilpticos de la madre, se debern tomar niveles sricos al
nio y niveles en leche de dicho antiepilptico para confirmar la asociacin.

Etapa post-gestacional

- Permitir la lactancia.
- Reducir el desvelo. Se deber recomendar apoyo de la familia para la
asistencia del nio durante los primeros meses de vida para evitar el desvelo
excesivo de la madre (causa ms frecuente de descontrol epilptico en el
puerperio en nuestra poblacin.
- Administracin de vitamina K (1 mg) al nacer.
- Seguimiento del recin nacido durante los primeros 2-3 aos de vida.


Manejo del status epilepticus convulsivo durante el embarazo

- Es bsicamente igual que para cualquier paciente no embarazada, slo que
se sugiere: Identificar muy bien los sntomas epilpticos, preferiblemente bajo
control de electroencefalografa videoEEG, monitoreo fetal continuo, adems
de vigilancia estrecha de las condiciones obsttricas de la madre.

Efecto de diversas hormonas esteroides sobre las crisis epilpticas.

1. Hormonas que favorecen las crisis epilpticas
Estrgenos
Estradiol
Dehidroepiandrosterona
2. Hormonas que inhiben las crisis epilpticas
Pregnenolona
Alopregnenolona







Cuadro 1.
PRINCIPALES FARMACOS ANTIEPILEPTICOS Y SU POTENCIAL EFECTO TOXICO EN LA
MADRE Y EL FETO.

FARMACO INDICACION DOSIS TOXICIDAD

Fenitoina Crisis Gene- I 18 mg/kg Hipertrofia gingival
(PHT) ralizadas Con- M 4-10 mg/kg/da Ataxia-Diplopia
vulsivas y Par- H 300-400 mg/da Anemia megaloblstica
ciales FETAL:
Hirsutismo, hipoplasia
ungueal, hipertelorismo,
alteraciones del creci-
miento y la coagulacin.



Carbamazepina Crisis Parciales M 10-20 mg/kg/da Rash, ataxia, diplopia,
(CBZ) con o sin gene- H 600-800 mg/da Anemia aplsica
ralizacin se - FETAL
cundaria Alteraciones del creci-
miento, cardiopata, la-
bio-paladar hendido.


Fenobarbital Crisis Gene- I 10-20 mg/kg/da Rash, somnolencia, alte-
(PHB) ralizadas Con- M 3-5 mg/kg/da raciones de conducta.
vulsivas, Cri- H 300 mg/da FETAL:
sis Parciales Depresin respiratoria,
Crisis Miocl- Alteraciones del creci-
nicas miento y defectos cardia-
cos.




Acido Valprico Crisis Gene- I 60 mg/kg Nusea, alopecia, dolor
(VPA) ralizadas Con- M 20-60 mg/kg/da epigstrico, temblor, au-
vulsivas H 1.2-2 g/da mento de peso, plaqueto-
Crisis Gene- penia, insuficiencia hep-
ralizadas no tica y/o pancretica.
Convulsivas. FETAL:
Crisis Parciales Alt. crneo-faciales.
C. Mioclnicas Defectos de tubo neural.

(I=Dosis de Impregnacin; M=Dosis de Mantenimiento; H=Dosis Habitual).