Bases moleculares y celulares de la TBC pulmonar

Factores de su virulencia
1. La envoltura bacteriana
La envoltura del Mycobacterium tuberculosis consta de tres partes
bsicamente:
Una membrana plasmtica con cidos miclicos (hidroxilpido de
cadena larga ramificada que vuelve a la bacteria Acido Alcohol
Resistente, se une al peptidoglucano de la pared celular)
Un complejo de peptidoglicanos (MAPc) unidos a unas
glicoprotenas con funcin de identificacin llamadas
arabinogalactanas (AG)
LAM: inmunomodulador de origen glicolpido con
arabinosamanosa que inhibe la expresin de IFN y tambin de la
protena quinasa C, lo cual protege la bacteria de mecanismos
letales caractersticos del sistema inmune respiratorio.
Una cpsula de polisacridos.
2. Mutaciones gnicas
Estas se expresan cuando el virus ya ha sido atacado antes por productos
antibiticos que lo dotan de una resistencia, as que cuando estas cepas se
transmiten de ser en ser, va cambiando su estructura por sus proceso de
adaptacin y supervivencia, al final, se convierte en una cepa drogo
resistente en diferente grados, ocasionando serios problemas toxicolgicos
a todo afectado.
Factores de reconocimiento:
1. Moleculares:
Los receptores para componentes de complemento * (los complemento
son mediadores de activacin de respuestas humorales, es decir, de
respuestas inmunolgicas que se encuentran en los eritrocitos y los
leucocitos y bsicamente estn ligados a la lisis de microorganismos, se
suelen representar con la letra C acompaada de un nmero.)
especialmente los receptores CD11c, CD14, CD40, CCR5 y CXCR4
Los receptores Fcg o Fc gamma * (de la familia de las inmunoglobulinas,
con un rol importante en la autoinmunidad ya que participan en el
desarrollo de complejos inmunes como la liberacin de citoquinas que
son un conjunto de protenas inmunorreguladoras fundamentales en la
comunicacin entre clulas del sistema inmune ms las que no lo son y
activan a los macrfagos, lisis celular, endocitosis, etc.)
Los CD14 * (glucoprotena codificada como antgeno receptor del LPS
bacteriano, acta como opsonina y como receptor opsnico para
favorecer la captacin fagoctica)
Receptores de manosa *(protenas de unin a carbohidratos de lectina
tipo C en la superficie de macrfagos ayuda a reconocer patgenos que
tienen manosa en su superficie, y desencadena una va del sistema del
complemento)
Receptores de protenas para surfactante A *(las apoprotenas A son
hidrfilas que participan en la defensa contra patgenos respiratorios)
DC SIGN *(encargado de internalizar y capturar patgenos, derivado de
los receptores de leticina tipo c, producidos por protenas, cuando se
activan conducen a la secrecin de citoquinas; los DC-SIGN son
caracterizados por las interacciones dependientes de la manosa)
2. Celulares: Los Macrfagos
Durante las primeras etapas de reconocimiento celular los macrfagos
pueden interactuar de dos formas con el agente infeccioso, el
Mycobacterium tuberculosis:
Interrelacin directa, cuando los macrfagos reconocen de forma
directa ( a travs de su membrana externa) la pared de la bacteria
con sus componentes caractersticos
Relacin indirecta, cuando se ha necesitado un ayudante que
demuestre que es el patgeno requerido, cuando reconoce
opsoninas, o cuando encuentra componentes de complemento
para materiales propios de la bacteria.




Interaccin del Mycobacterium tuberculosis con los receptores
1. Fagocitosis que depende de las opsoninas:
Esta interaccin logra hacer ms eficiente la fagocitosis del macrfago hacia
el mycobacterium tuberculosis ya que estos son in extemis sensibles a las
opsoninas de las bacterias, ante esto de alguna manera se vuelve la fase
crtica de un futuro proceso de infeccin ya que depender del
desenvolvimiento de la bacteria al medio externo o clula husped para
lograr infectar al pulmn, es adems un medio de escape al sistema inmune
del exterior de la clula, tales como microbicidas o la formacin de
complejos inmunes.
2. Las colectinas:
De dominio tipo colgeno y leticina tipo C, son protenas similares a los del
sistema de complemento. Los sulfactantes pueden ser potentes opsoninas
para bacterias, justamente el sulfactante A es parte de las colectinas y estas
activan a los complementos, se pueden adherir a la bacteria y marcarla para
indicar su presencia, adems de avisar a ms receptores que activan a los
macrfagos, tambin se encuentran los surfactantes D y las protenas de
unin a manosa-MBL-
3. Receptores de Complementos
Algunas molculas del complemento actan de manera dula en el proceso
del sistema inmune, incluso otros como el C3b se unen a la bacteria para
que pueda ser reconocida y que el sistema complemento acte para
destruirlos; incluso algunos pueden reconocer cepas patgenas de las que
no lo son.
4. Las inmunoglobulinas
Suelen ser las encargadas de la opsonizacin de la bacteria para el ptimo
reconocimiento de los macrfagos ya que se adhiere a su capa externa y es
de fcil reconocimiento despus de ello, pero pese a todo ello no suele ser la
primera eleccin del macrfago ya que es posible que mediante este
proceso de internalizacin le concedan ciertas ventajas a la bacteria y
garantice su supervivencia.
5. Fagocitosis no opsnica
Este es llamado as por el hecho del reconocimiento directo del
microorganismo por parte de los receptores, en muchos casos la direccin
de entrada determina por estos receptores define su destino, al ser
fagocitado, entonces, se puede afirmar que la composicin qumica de la
membrana externa es plenamente influyente en el futuro de la infeccin o la
lisis celular.
6. Reconocimiento de la superficie por parte de los macrfagos
En las mycobacterias tuberculosis existe una molcula altamente glicosilada
llamada lipoarabinomanana o LAM que se encuentra en su superficie, esta
es sobre todo la que se ha asociado a la patognesis de la bacteria, para este
tipo de molculas y ms hay grandes cantidades de receptores e
identificadores que interactan con el complejo para al final activar al
macrfago.
7. Receptores Toll-like
Estos receptores estn estrechamente relacionados con la sealizacin de
mycobacterium por antgenos reconocedores de las estructuras, adems
participa en la destruccin de celulares, por ejemplo tenemos al receptor
toll-like TLR4, este funciona identificando al LPS de las bacterias Gram
Negativas, mientras que el TRL2 identifica a las Gram positivas por su
peptidoglucano junto con diferentes productos bacterianos como
lipoprotenas de las Gram negativas; adems son capaces de polarizar
linfocitos Th que estimulan la produccin mediante una lipoprotena de IL12,
una citosina pro Th1, que es una respuesta microbicida; cuando el
macrfago encuentra este tipo de protenas, se incrementa la produccin de
xido ntrico, el cual es de suma importancia para la destruccin de
microorganismos. Muy aparte de ser los reclutados por el fagosoma para el
proceso de reconocimiento de la naturaleza de los patgenos.
8. Receptores de manosa
Algunos macrfagos pueden reconocer de manera individual la manosa,
como los alveolares o tisulares, sobre la superficie de los seres microbianos,
sin necesidad de usar las opsoninas, pero en cambio cuando estas ltimas
son usadas, este receptor pierde importancia y su rol queda doblegado a
nfimo ya que los receptores de complemento se convierten el non plus ultra
de la reaccin. Por el contrario, los monocitos no presentan este tipo de
receptor, no ha madurado bien su fagosoma y por ente sugiere una va de
proliferacin para el mycobacterium que adems es seguro. Para activar
este receptor, algunos sugieren que los estmulos del SpA y el SpD podran
ser la clave, mientras que el interfern G o gamma inhibe su expresin. En el
caso de las cepas virulentas, actan para inhibir al receptor de manosa para
evitar que se forme IL12 y acte sobre los linfocitos Th desarrollando clulas
Th1, que es crtico para la eliminacin del patgeno. En sntesis, este
receptor puede favorecer la aparicin de los antgenos para lograr activar a
los linfocitos T.
9. Receptores Scavenger
Son los de la subdivisin SR-A los que tienen fuerte influencia sobre la
interaccin mycobacterium-macrfago ya que se adhiere a sus sulfolpidos
de la capa externa y ser reconocida; a pesar de su importancia, an no se
sabe cmo se une a esto, ni como activa e inactiva el sistema de inmunidad
nivel macrfago. Los receptores Scavenger se expresan en clulas mieloides,
macrfagos, clulas dendrticas, y algunas clulas endoteliales, en un
concepto general estos receptores cumplen un papel en la captacin y
eliminacin de componentes de clulas apoptticas, junto con molculas
efectoras modificadas del husped, internalizan microorganismos, pueden
alterar la morfologa celular y su expresin est afectada por diversas
citoquinas; estos receptores son muy variables en su estructura ya que
dependen de su medio ( si tiene colgeno, citoquinas, etc.)
Clase A: en medios ricos en cistena + colgeno, suele interactuar con
las kinasas, se encuentran en la mayora de los macrfagos titulares
(no monocitos ni neutrfilos).

Proceso infectivo
1. Los bacilos
Son como parsitos intracelulares que viven dentro de Mos, que se alojan
bsicamente en el pulmn y que suelen desarrollarse en personas
susceptibles, la respuesta que da el organismo es casi inmediata pero en
esos casos no suele llevarse normalmente, sino que la bacteria aprovecha
para crear ms bacilos mientras que no se lleve el proceso de fusin entre
lisosomas.
2. Respuesta inmune
Participan fundamentalmente cuatro componentes:
Los PMNs, son los primeros en llegar al lugar de ingreso del
mycobacterium, estos cumplen la funcin de detoxificacin de los LPS
de las bacterias Gram negativas, con capacidad bactericida; se
encuentran en la posterior formacin de los granulomas.
Los NKs, los natural Killer, que llegan despus al lugar del bacilo,
inician la produccin de IFN gamma (que induce la produccin de
intermediarios de oxgeno (ROI), intermediarios de nitrgeno (RNI),
acidificacin del fagosoma y fusin del fagosoma lisosoma); se
produca por la citoquina IL-12, que hace que el citoplasma de estas
clulas se toxifique; esto activa a las clulas Mos.
Las clulas Mos, es la encargada de destruir al bacilo, logra que se
adhiera mediante sus diferentes receptores como los del
complemento, el de manosa, los toll-like, etc.
Los Dcs, realizan una serie de procesos con protenas como los Ags,
para poder llamar a ms Mos.
Contrariamente a lo esperado, la clula sirve al bacilo como proteccin de
un medio exterior txico, el bacilo evita la fusin del fagosoma con el
lisosoma e induce a la muerte por apoptosis a la clula; todo ello si sobrevive
al medio cido de su citoplasma.
Si los Mos llamados por los Dcs, logran fagocitar ms bacilos, se inicia una
serie de cadenas metablicas para la produccin de O2 y N2 txicos para
destruirlos; pero si el proceso falla y los mycobacterium proliferan, es
posible que emanen por el sistema circulatorio y con este llegar a otras
partes del cuerpo y generar una infeccin generalizada a lo cual se conoce
como bacteriemia.
3. Inmunidad Adquirida
Cuando los Dcs capturan a los bacilos liberados por los Mos muertos, se
inicia la respuesta inmune por los CD4 y CD8, que llevan la informacin a los
ganglios, que empieza a generar el xido ntrico para la respuesta inmune
celular; adems los Dcs migran al pulmn donde se forman granulomas, que
son conglomerados de CD4 y Mos, se acidifican los lisosomas y se empieza la
destruccin del bacilo; cuando el bacilo no es eliminado, en el granuloma se
produce necrosis con la formacin de caseum que busca una salida ,el
drenado, todo ello disemina la infeccin; si los Mos mueren por necrosis se
agranda la infeccin, en cambio, si mueren por apoptosis se liberan Ags, por
medio de los DCs para reforzar la respuesta inmune , si esta es favorable, el
granulosma se resuelve y se genera fibrosis en la lesin que se calcifica con
el tiempo


4. Evasin de la respuesta inmune
Durante el periodo infeccioso los Mos cambian ya que cuando fagocit a los
bacilos estos produjeron enzimas como la P13P fosfatasa, que evitan la
activacin de Rabs, molculas que controlan el trnsito de protenas entre
organelos; adems de impedir la acidificacin de los fagosomas, con todo
ello, se prefiere desactivar a los Mos.
5. Infeccin latente
Ocurre si la defensa inmune logra controlar a los bacilos ms no eliminarlos,
ya que los Mos han recibido daos, no tienen sus propiedades
caractersticas de bactericida; esto puede prolongarse sin manifestacin
durante periodos largos de tiempo, como aos, pero con ello se desarrollan
cepas resistentes a los tubercullostticos, que suele ocurrir al tener una
infeccin mal curada.