RESISTANCE

One problem in the chemotherapy of HIV-related condotions is that the level of a drugs antiviral
activity is not maintained with continued use. The primer factor which introduces this lack of
sustainable activity is the readiness by which HIV can mutate its genetic make up. The HIV reverse
transcriptase enzyme produces new viral RNA with a relatively high level of micropies. Thus, cuopled
with rapid reproduction, the evolutionary processes are rapidly amplified. Consequently, specific
mutations can produce drug-resistant phenotypes very quicly (tabel 7.3). this is manifested in the
changes in the clinical effectiveness of therapies. Changes in such clinically isolated viruses can be
mapped to specific amino acid mutation (tale 7.4) in the functional proteins, using the tecniques of
molecular biology. Passaging the drug in vitro against the virus will induce the same mutation ; the
rate at which these develop, in terms of number of passages required, reflects then time taken for
clinical effects to emerge.

The rate of onset of different mutations and their significance in terms of the relative
effectiveness of each drug does vary. This can be the consequence of single. Double or more amino
acid changes. It will certainly be a measure of the importance of those mutations on the
effectiveness of the enzyme to perform its requered function. Some mutations are manifested
quicky, but have relatively little impact on the effectiveness of the drug, such as same of those
arising during AZT therapy (figure 7.18). others might be selected for very quickly and have a
profound impact on potential as a monotherapy due to the valine -184 mutation effectively
rendering the drug redundant. However, this mutant form is hypersensitive to AZT, hence the
effectiveness of the combination

COBINATION THERAPY
With a knowledge of the specific patterns of mutation (table 7.5) rational approaches can be made
to combination therapies. Obviously, if a phenotype is cross resistant to two particular drugs, then a
combination of the two would have little potential ather. However, with a knowledge that resistance
to each drug was conferred by separate mutations, then the combinatin therapy becomes a.

RESISTEN
Satu masalah dalam kemoterapi terkait kondisi HIV adalah bahwa tingkat aktivitas obat
antivirus tidak dipertahankan dengan terus menggunakan. Faktor primer yang memperkenalkan
kurangnya aktivitas berkelanjutan adalah kesiapan dimana HIV dapat bermutasi yang genetik
buatan. enzim HIV transkiptes menghasilkan RNA virus baru dengan tingkat yang relatif tinggi.
Dengan demikian, gandeng dengan reproduksi yang cepat, proses evolusi yang cepat diperkuat.
Akibatnya, mutasi spesifik dapat menghasilkan fenotipe yang resistan terhadap obat sangat cepat.
ini diwujudkan dalam perubahan dalam efektivitas klinis terapi. Perubahan virus klinis terisolasi
tersebut dapat dipetakan ke spesifik mutasi asam amino dalam protein fungsional, menggunakan
tehnik biologi molekuler. Terjadi penyaluran obat in vitro melawan virus akan menyebabkan mutasi
yang sama; tingkat di mana ini berkembang, dalam hal jumlah bagian yang dibutuhkan, maka waktu
yang dibutuhkan untuk efek klinis muncul.

Tingkat timbulnya mutasi yang berbeda dan signifikan dalam hal efektivitas relatif dari
masing-masing obat tidak bervariasi. Ini bisa menjadi konsekuensi dari satu. Asam ganda atau lebih
perubahan amino. Ini tentu akan menjadi ukuran pentingnya mutasi pada efektivitas enzim untuk
melakukan fungsinya diperlukan. Beberapa mutasi diwujudkan dengan cepat, tetapi memiliki relatif
sedikit berdampak pada efektivitas obat, seperti yang timbul selama terapi AZT. orang lain mungkin
dipilih sangat cepat dan memiliki dampak yang mendalam terhadap potensi sebagai monoterapi
karena valin -184 mutasi efektif rendering obat berlebihan. Namun, bentuk mutan ini peka terhadap
AZT, maka efektivitas kombinasi.

TERAPI KOMBINASI
Dengan pengetahuan tentang pola-pola tertentu mutasi pendekatan rasional dapat dibuat
untuk terapi kombinasi. Jelas, jika fenotipe adalah cross resisten terhadap dua obat tertentu, maka
kombinasi kedua akan memiliki sedikit potensial. Namun, dengan pengetahuan bahwa perlawanan
terhadap masing-masing obat yang diberikan oleh mutasi terpisah, maka terapi combinatin menjadi.