Teorias Biolgicas do

Envelhecimento
Prof. Marco Antonio Guimares
Faculdade de Cincias Mdicas

O envelhecimento biolgico
O envelhecimento biolgico
O Envelhecimento um processo inevitvel que acontece em
todas as espcies vivas e que tem incio no nascimento.
O Envelhecimento um processo estocstico, de vrias
etiologias, que comea aps a maturao reprodutiva e resulta
da diminuio da energia disponvel para manter a fidelidade
molecular.

a ine!orvel diminuio e conseq"ente perda da capacidade
funcional das clulas de rgos vitais.
O Envelhecimento pode ser considerado como um artefato da
civili#ao.

Envelhecimento como um artefato da civili#ao
Envelhecimento como um artefato da civili#ao

$spectos %erais
&blia' o homem tem uma durao m!ima de vida
que no ultrapassa a pouco mais de ()) anos
*e todas as causas principais de morte fossem
retiradas a e!pectativa de vida continuaria fi!a.
$s causas de morte no idoso so' predisposio a
doenas ou a acidentes.


&iologia do Envelhecimento
&iologia do Envelhecimento
Envelhecimento +ormal
Envolve alteraes fisiolgicas inexorveis e universais
Ex.: Menopausa e funo renal
Envelhecimento ,abitual
Inclui doenas relacionadas ao envelhecimento
Ex.: Doena coronariana

igura !"#$ do %u&in
Declnio fisiolgico em funo da idade

O que muda em nosso corpo?
+o crebro demora na transmisso de impulsos' dos neurotransmissores'
receptores dadopamina
$tividade se!ual li&ido' atividade
-udanas -etablicas aps () anos o corpo consume menos !*) calorias por dia
.ora muscular menor desempenho durante exerc+cio
.isiologia rins' pulmes
*istema cardiovascular fre,-.ncia card+aca' m/sculo card+aco
$par/ncia menor estatura' di0metro do ante&rao
*entidos viso' audio' paladar' etc...

Ocorre em todos os animais que alcanam um tamanho limite na idade adulta.

$contece em virtualmente todas as espcies.
Ocorre em todos os membros de uma espcie somente aps a idade de sucesso
reprodutivo.
Ocorre em animais tirados da vida selvagem e protegidos por humanos mesmo
quando aquela espcie no tenha e!perimentado envelhecimento por milh0es de
anos.
1ritrios de distino entre processo de envelhecimento e
processo de doena'
$s pesquisas em envelhecimento e longevidade so dirigidas
para doenas que acometem pessoas envelhecidas.
E!' 2oena de $l#heimer
2OE+3$ E E+4E5,E16-E+7O
8orque as clulas velhas so mais vulnerveis 9 doenas que 8orque as clulas velhas so mais vulnerveis 9 doenas que
clulas :ovens; clulas :ovens;

2ogma
2urante toda a metade do sculo <<
acreditava=se que todas as clulas
normais eram imortais
O envelhecimento era causado por
eventos e!tracelulares

Era da Citogerontologia
1c/mulo constante de lipofuscina
Evid.ncia de leso oxidativa
1c/mulo de prote+nas anormalmente do&radas
Mutaes' fadiga e morte celular
%eduo da fosforilao oxidativa pelas mitoc2ndrias
%eduo na s+ntese de cidos nucl3icos
%eduo da s+ntese de prote+nas
%eduo dos receptores nucleares e de fatores de transcrio
4/cleos irregulares
Mitoc2ndrias vacuoli5adas
%et+culo endoplasmtico redu5ido
1parelho de 6olgi distorcido
$ltera0es morfolgicas nas clulas senescentes
$ltera0es funcionais
1onseq"/ncias das altera0es celulares

-odelos e!perimentais para o estudo
do envelhecimento
Drosophila melanogaster: muito utili5ada para testar teoria das esp3cies reativas do
oxig.nio
estudos para avaliar expectativa de vida em diferentes
tenses atmosf3ricas de 7
*

manipulaes gen3ticas de 87D
Caenorhabditis elegans: expectativa de vida em torno de *) dias9 ha&ilidade de
preservao durante congelamento9 manipulaes gen3ticas
alterando expectativa de vida.
Saccharomyces cerevisiae: restrio calrica e stress oxidativo
,omem' Expectativa de vida longa.
Influ.ncia' no envelhecimento e longevidade' de eventos ocorridos ainda no /tero ou
durante desenvolvimento.
Doenas da me' como dia&etes' hipertenso'etc..
:itocinas inflamatrias influenciando no desenvolvimento do feto.
>oedores ?ratos e camundongos@' muito utili5ado para relacionar restrio calrica e
produo de %78. Estudos das defesas celulares
contra radicais livres' utili5ando"se animais
;noc;out para <87D' catalase' glutationa peroxidase=

7EO>6$* &6O5A%61$* 2O E+4E5,E16-E+7O
7EO>6$* E*7O1B*761$*
7eorias 2escrio
>adicais livres O metabolismo celular produ# radicais de o!ig/nio altamente
reativos que danificam lipdeos, protenas e o 2+$.
Erro catastrfico $cCmulo de protenas alteradas aleatoriamente decorrentes da
incapacidade de ativao dos mecanismos de reparo do 2+$.
-udanas 8s=7raduo em
8rotenas
$ltera0es qualitativas na traduo de protenas levam a
mudanas funcionais e estruturais.
-uta0es *omticas e reparo do
2+$
-uta0es somticas durante a vida levam a alterao da
informao gentica com reduo da efici/ncia da clula a um
nvel incompatvel com a vida.
7EO>6$* %E+761$*
7eorias 2escrio
7elomricaD*enesc/ncia celular .entipos de envelhecimento so causados pelo aumento na
freqEu/ncia de clulas senescentes resultado do encurtamento
do telFmero ?senesc/ncia replicativa@.
6munolgica O declnio de funo imune com o envelhecimento resulta em
infec0es e aumento de doenas auto=imunes.
>egulao g/nica

Envelhecimento causado por alterao na e!presso de genes

regulando ambos, desenvolvimento e envelhecimento.
+euroendcrina $ltera0es na produo de hormFnios reguladores da
homeostasia resultam nas mudanas fisiolgicas do idoso.


ENVELHECIMENTO
ENVELHECIMENTO
T e o r i a s
T e o r i a s
Estocsticas
Reaes aleatrias
acumuladas durante a vida
Gentico
!esenvolvimentistas
"rocesso #ro$ramado a #artir
do desenvolvimento
em%rionrio e do crescimento

!arman" #$%% sobrevivncia de camundongos irradiados.
!arman" #$%& prope a Teoria do adical !ivre.
'cCord and (ridovich" #$&$ detec"o da supero#ido desmutase $%&'(.
)r*or" #$+, recon)ece a rela"o entre desordens )omeost*ticas e a
maior libera"o de radicais livres.
HO metabolismo celular produ# radicais
de o!ig/nio altamente reativos que
danificam lipdeos, protenas e o 2+$I
Teoria do dano o-idativo




(iguras #./0 do 1u2in

(iguras #./+ do 1u2in

(iguras #./$ do 1u2in

Teorias 3en4ticas
Caracteri5ao de doenas gen4ticas humanas
associadas com envelhecimento prematuro
6)rogeria" 7ndrome de 8erner9
: identificao de controle gen4tico
da e-pectativa de vida em organismos
inverte2rados 6C.elegans" Drosophila sp9
Estudos de senesc;ncia
de c4lulas animais em
cultura de tecido

E&#eri'ncias de
Ha()lic*
e
Moore+ead
E&#, Cellular Res,- ./0.

1 ,,,a dedu2o de 3ue a morte das
clulas,,,se4a devida a n5vel
de senesc'ncia celular #arece
notavelmente #reci#itado,,,6

"e(ton Rous
7re)eree 8, E&#, Medicine9

:us2o celular; local do rel$io 3ue controla
o envel+ecimento
7<ri$+t-./=>9
*J>464E K)
-O>E 2646*6O+*
*J>464E L)
-O>E 2646*6O+*
MOJ+% 1E55 *7>$6+
?() 2646*6O+*@
O52 1E55 *7>$6+
?N) 2646*6O+*@

regi0es repetitivas no final dos
cromossomos diminuem a cada
diviso celular
O)P= OlovniQov e Ratson'
telFmeros encurtam=se durante a diviso celular
S) e T)P'
clulas senescentes apresentam telFmeros curtos
HEncurtamento do telFmero a e!presso
g/nica da senesc/ncia celularI
7elFmeros

1lulas da linhagem
germinativa
1lulas tronco
1lulas cancerosas
E!ce0es ao postulado de ,aUflicQ

6-J+O*E+E*1V+16$
$s altera0es das defesas do corpo no envelhecimento
. Involuo >+mica
?
Diminuio na expresso de receptores >7@@ em macrfagos no
envelhecimento fisiolgico e aumento desses receptores no
envelhecimento ha&itual' acompanhado de doenas.
?
Existe ,ueda da atividade citotxica por c3lulas 4A e 3 maior no
idoso deprimido.
?
1 imunosenesc.ncia est intimamente relacionada com so&recarga
emocional <perdas= e aumento dos horm2nios do BstressC.
?
7 envelhecimento 3 acompanhado de diminuio de linfcitos >
virgens e aumento de c3lulas de memria.

Envelhecimento
1eduo da
reserva funcional
Enfermidade
<ncapacidades
funcionais
Desnutrio
Depend;ncia psicosocial
:umento da suscepti2ilidade a doenas
6degenerativas" tumores" infec=es9
Diminuio da
imunidade

+nvel)ecimento celular, mecanismos gerais

'esencadeamento da resposta imune no -ovem e no idoso

A involu"o t.mica no envel)ecimento

/ Atrofia do 0rgo1 com diminui"o do c0rte# e aumento de
tecido adiposo $21 M(
/ Gera"o cont.nua1 porm diminu.da de linf0citos T virgens
$21 M(
/ edu"o na 3educa"o t.mica4 de clulas virgens $21 M(
/ Aumento da apoptose em tim0citos $21 M(
/ Aumento na e#presso de m5A de 6!78 $2(
/ edu"o na produ"o de 6!79 $21 M(
/ 'iminui"o dos n.veis de timulina $21 M(
Mudan"as morfol0gicas e funcionais do T6M&
no envel)ecimento fisiol0gico $:;< anos(

7tress cr>nico e regulao da apoptose? o envelhecimento programado
# : desova dos salm=es no Chile
Fatores geradores de stress = presso e temperatura da *gua> tenso f.sica
durante a subida do rio.
Conse?uncias = aumento do taman)o e atividade das gl@ndulas supra7renais1
produ"o de glicocortic0ides e aumento da apoptose de tim0citos levando a
infec"es mAltiplas e morte.
+#perincia = retirada de supra7renais antes da desova leva a aumento da
sobrevida.
/ O perodo de acasalamento dos camundongos marsupiais da :ustr@lia
Fatores geradores de stress = alto .ndice de predadores $gato selvagem(.
Conse?uncias = aumento do taman)o e atividade das gl@ndulas supra7renais1
produ"o de glicocortic0ides1 aparecimento de tumores nos 0rgos linf0ides e
diminuio da apoptose de clulas tumorais.
+#perincia = retirada de supra7renais antes da migra"o para os campos de
acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.

<munidade humoral em idosos com depresso?
suscepti2ilidade aumentada a doenas auto.imunes
Aleman)a1 B<<C $8C79D anos> escala geri*trica do grau de
severidade da depresso EFD(



?
6nterao da teoria de radicais livres
com outras teorias do envelhecimento
?
*enesc/ncia celular, encurtamento do telFmero e
stress o!idativo
?
Dano oxidativo aos tel2meros foi responsvel pelo rpido
aparecimento de senesc.ncia <von Dglinic;i et al. Exp :ell %es.
**):!EF"!G#9!GGH=
?
Ireveno de senesc.ncia com crescimento de c3lulas em meio
po&re em oxig.nio <#J= <Iarrinello et al. 4at :ell Kiol
H:$(!"$($9*))#=
?
Kaixa tenso de oxig.nio <* a HJ= aumentou a expectativa de vida
de c3lulas de provenientes de feto ou indiv+duos adultos <orsLth et
al. 1ging :ell *:*#H"*(#9*))#=
?
8tress oxidativo tem importante papel no encurtamento do tel2mero
e senesc.ncia celular <orsLth et al. 1ging :ell *:*#H"*(#9*))#=

>atos, camundongos, pei!es, moscas, nematdios e fungos
+stado )ipometab0lico

da gera"o de radicais livres de o#ignio

o dano o#idativo

a evidncia de pero#ida"o lip.dica

altera"es o#idativas de prote.nas
%edu5 a mortalidade
1umenta a expectativa mxima de vida
%etarda o envelhecimento
1estrio Calrica

>he 1$5E>6E <:omprehensive 1ssessment of @ong"term
Effets of %educing Inta;e of EnergL=
?
>ra&alha com voluntrios no o&esos
?
Existe adaptao meta&lica esperada pela perda de peso
?
%edu5ido dano ao D41 dos voluntrios
?
7 principal fator determinante da expectativa de vida no 3 a taxa
de produo de radicais livres' mas sim a ha&ilidade celular em
resistir Ms variaes' ,ue podem ser conse,-entes ao stress
am&iental' protegendo estas c3lulas dos poss+veis danos.


Oto Mara
:entenria da Ilha de
7;inaNa
1 populao vive mais e
praticamente no existe' na ilha'
as doenas ,ue normalmente
acometem os idosos
Oa&itantes da ilha ingerem em
torno de *)J menos calorias ,ue
o restante do pa+s.
Paponeses ingerem normalmente
*)J menos calorias ,ue a m3dia
dos pa+ses desenvolvidos e a
expectativa m3dia de vida das
mulheres Qaponesas 3
semelhante.

A li"o dos centen*rios
Francesc)i et al.1 6mmunologG TodaG1 FHH;
/ 5Amero absoluto de )em*cias1 mon0citos e pla?uetas
circulantes dentro da normalidade>
/ 2emoglobina normal>
/ 5.veis normais de prolifera"o de linf. T em resposta a %+I e P2A>
/ Citoto#icidade por linf0citos T C'DJ preservada>
/ Atividade 5K normal>
/ Aumento da atividade fagoc.tica por macr0fagos ativados>
/ Aumento da resistncia de leuc0citos sangu.neos ao stress o#idativo.
Calabria1 6t*lia $nEB98> D<7F<8 anos(
ABacBground gen4ticoC
D
estri"o cal0rica $dieta do Mediterr@neo(
Iai#os n.veis de 3stress4 $boa ?ualidade de sono(

8erspectivas futuras em gerontologia
8E*WJ6*$* 16E+7X.61$*' $ meta da pesquisa deve ser o aumento da
longevidade ativa, livre de incapacidades e depend/ncia funcional.
8rincipais ob:etivos especficos
-O5E1J5$>E*' controle da sntese de protenas.
O>%Y+61O*' validar biomarcadores de envelhecimento.
-261O*' pesquisa dos fatores que sincroni#am cada forma de doena e a
possvel interveno clnica.
E1O5A%61O*' biologia comparativa.

4o existe nenhuma interveno ,ue altere o processo de envelhecimento no homem. 4o existe nenhuma interveno ,ue altere o processo de envelhecimento no homem.
%estrio :alrica 3 uma provvel exceo' tem ,ue ser comprovada no homem. %estrio :alrica 3 uma provvel exceo' tem ,ue ser comprovada no homem.
7 uso de anti"oxidantes poder interferir no processo de envelhecimento. 7 uso de anti"oxidantes poder interferir no processo de envelhecimento.
1onclus0es


O2rigadoE


Pro7inflamat0rio
T5F71 6F57
Anti7inflamat0rio
6!7F<1 6!7C1 TGF7
t
a
#
a

m
o
r
t
a
l
i
d
a
d
e

+
-
-
+
crian"asLadultos
idosos
2ip0tese inflamat0ria para a senescncia
suscepti2ilidade e resist;ncia
F doenas no envelhecimento

?
Interao da teoria de radicais livres com
outras teorias do envelhecimento:
?
8enesc.ncia celular' encurtamento do tel2mero e stress
oxidativo
?
8tress oxidativo e insta&ilidade gen2mica
?
8tress oxidativo e D41 mitocondrial

? 8uch optimism means that the development of drugs aiming to mimic calorie restriction is Nell
advanced' Nith some compounds alreadL
? >hese drugs are designed to sloN ageing and possi&lL extend life &L triggering meta&olic
adaptation Nithout the need for
? Rhether or not calorie restriction increases longevitL' it does seem to Nard off certain age"
related diseases. or example' epidemiological studies have shoNn that loN"calorie diets are
associated Nith loNer incidences of age"related ailments such as cancer and neurodegenerative
diseases.
? 4o&odL ;noNs hoN sirtuins might extend lifespan' &ut David 8inclair' Nho studies ageing at
Oarvard Medical 8chool in Koston &elieves that theL sta&ili5e D41 and counteract the reduced
fidelitL of D41"copLing mechanisms in old cells. >he 8ir* protein seems to Nor; Nith a small
molecule called 41D' Nhich is involved in meta&olism' so the tNo together potentiallL explain the
association &etNeen calorie restriction and ageing.
? B>he NaL Ne are thin;ing a&out getting drugs approved is not of course for ageing' &ut instead for
&eneficial effects on age"related disease'C saLs AenLon.
? :ould the path to a long and healthL life reallL &e as easL as sNalloNing a ta&letS