DATOS PERSONALES

NOMBRE: ESTEBAN ANTHONY ZAPATA PAREDES

CURSO: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

AULA: 402

DOCENTE: ENRIQUE LLONTOP INGA

CICLO: I

ESCUELA: MEDICINA HUMANA

TEMA: PAPEL DE LOS GENES P53 Y Rb EN LA EXPRESION DEL
CANCER






Gen P53
Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17
banda 13, y codifica una protena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en estado normal es la
de regulacin del ciclo celular ante un dao del DNA, por lo que se le ha denominado "guardin
del genoma". Cuando el DNA se daa, el P53 se acumula en el ncleo, y es capaz de detener
el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique el DNA e iniciar su reparacin. P53
va a inducir la sntesis de protenas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el
ciclo celular. Si se repara la lesin el ciclo contina, pero si no se repara se induce la apoptosis
de la clula mediante la expresin de genes como bax. La alteracin de la protena P53
produce inestabilidad genmica, siendo las clulas incapaces de evitar la proliferacin o activar
la apoptosis, cuando est comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de
acumular las mutaciones para completar la carcinognesis.
Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores
humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin, en las que se cambia
un aminocido. El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de
los carcinomas de pulmn y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y
se suele relacionar con diseminacin y metstasis.




La prdida de funcin de P53 tambin puede ser por delecciones como
en los sarcomas, o por inactivacin de la protena como en el carcinoma de
cervix. En este ltimo, los virus HPV 16 y 18 producen la protena E6, que
promueve la proteolisis de la protena P53 con prdida de la funcin de la
misma.
Mutaciones de la lnea germinal en P53 pueden dar lugar a
consecuencias espectaculares como el sndrome de Li-Fraumeni, en el que los
individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores
cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores.
Tiene una herencia autosmica dominante. En este sndrome un alelo est
inactivado en la lnea germinal, por lo que slo requiere una mutacin somtica
en el alelo restante para que aparezca un tumor.
Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia gnica,
se es el P53. Al no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendra
que introducir ese fragmento en las clulas del organismo, para que pueda
realizar su funcin como regulador negativo de la proliferacin. Adems sirve
como "dosmetro molecular" al observarse su mutacin tras la actuacin
persistente de carcingenos.

ESTRUCTURA
La presencia de un intrn muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el
hombre, ratn, rata, hmster y Xenopusrespectivamente) en el extremo 5'
del gen. Para p53 de mamfero, este intrn est situado entre los exones 1
y 2, mientras que en Xenopus se encuentra entre los exones 2 y 3. Su
significacin biolgica es totalmente desconocida actualmente.
El exn 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta regin
podra formar una estructura estable de lazo ("stem-loop") que une
firmemente al alelo p53 silvestre pero no al alelo p53 mutante. Esta unin
inhibe especficamente la traduccin del mRNA p53 y podra proporcionar
los medios para el control del nivel de la protena p53 en la clula.
La distribucin de intrones entre estos cinco genes es similar. Los intrones
varan de tamao pero se dividen en el gen de una manera muy similar, a
excepcin del intrn 6 que est ausente en la rata, y del intrn 3 en
el Xenopus que se divide entre los exones 3 y 4 diferentemente. Un
pseudogn se ha caracterizado y se ha ordenado en el ratn,
correspondiente a una copia del ARNm integrado en el genoma celular
despus de la transcripcin reversa. Dos pseudogenes similares tambin se
han identificado en la rata pero, hasta ahora, ninguno en humanos.
La protena p53 es una fosfoprotena formada por 393 aminocidos y 3
dominios:
Un dominio de activacin de factores de transcripcin.
Un dominio que reconoce la secuencia especfica del ADN (dominio
central).
Un dominio carboxilo-terminal (C-).
El 80% de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cnceres
humanos estn localizadas en el dominio de unin a ADN de la protena


Gen Retinoblastoma (Rb)

El gen de la retinoblastoma codifica una protena que acta al alterar la actividad de
los factores de transcripcin. Al interactuar con los factores de transcripcin, Rb es
capaz de control la expresin gentica indirectamente. Adems de esta funcin, Rb y
otras protenas relacionadas poseen varias actividades menos documentadas. En fin,
Rb y sus parientes contribuyen al control del proceso de la divisin celular.
El gen Rb se encuentra mutado en varios tipos de cnceres. Uno de los ms
estudiados es el retinoblastoma, un tipo de cncer del ojo del cual el gen obtuvo su
nombre. Esta enfermedad se encuentra a menudo en nios pequeos. Dos formas de
la retinoblastoma han sido clasificadas.
La forma espordica de la enfermedad puede afectar a cualquiera y
depende en los cambios genticos adquiridos durante la vida del
individuo afectado.
La forma familial de esta enfermedad resulta cuando los individuos
afectados heredan una copia defectiva del gen de uno de sus padres.
Todas las clulas en estos individuos contienen una copia defectiva y
una normal del gen.
Como los otros supresores de tumor, el fenotipo del cncer no es obvio a menos que
ambas copias sean daadas. Mientras es improbable que una buena copia del
gen Rb sea mutada en cualquier clula, el enorme nmero de clulas en nuestros
cuerpos hace que la segunda mutacin sea ms probable de suceder. Los individuos
que heredan la forma de la enfermedad a menudo sufren de varios crecimientos
cancerosos diferentes, especialmente los osteosarcomas. Otros tipos de cncer
asociados con mutacin en Rb incluyen los carcinomas del pulmn, seno y la vejiga
urinaria.

p53 anormal y el desarrollo del cncer
Una clula sin un p53 funcional puede o no volverse cancerosa, y
correspondientemente, una clula con funcin de p53 normal puede llevar
eventualmente a la formacin de un crecimiento canceroso. Como se describe
en el captulo sobre el Cambio Gentico, para volverse cancerosa, varios
cambios diferentes al ADN de una clula deben ocurrir primero. Una de las
funciones de p53 es monitorear el estatus del ADN de la clula. Junto con un
grupo adicional de protenas, p53 ayuda a reconocer y efectuar reparos al ADN
daado. Las respuestas hacia el ADN daado incluyen reparo, cesacin de la
divisin celular, y la muerte celular. El dao al gen p53 s aumenta la
probabilidad del desarrollo del cncer. Recuerde, ya que p53 es un supresor
de tumor, ambas copias del gen deben ser inactivadas para que los efectos
sean evidentes. Hay varias formas en las que p53 puede ser inactivada:
Mutaciones
Las alteraciones en el gen p53
provocan varios efectos diferentes en la actividad del gen, dependiendo del lugar de la
alteracin.
1. Mutaciones pueden ocurrir en regiones regulatorias. Estas
porciones del gen controlan qu tan a menudo, y cundo, el gen
es transcrito (esta regin es llamada el promotor). Una mutacin
en la regin del promotor puede resultar en la disminucin o la
ausencia de p53 en la clula.
2. Las mutaciones ocurren en la regin del gen que codifica la
protena puede impactar la expresin del gen (o la actividad de su
protena) en varias maneras:
Una disminucin en la actividad de p53 como un factor de
transcripcin. La expresin de los genes p53 objetivos que seran
afectados incluyen p21 (una protena involucrada en la regulacin
del ciclo celular), Bax (una protena involucrada en la induccin
deapoptosis), y la trombospodina-1 (un inhibidor de la
angiognesis)).
Un cambio en p53 que lo hace ms susceptible a la degradacin. Si
las protenas p53 en la clula estn siendo degradadas a una
velocidad ms alta que lo normal stas no podrn realizar sus
funciones como supresores de tumor.

Inactivacin viral
Una de las funciones de p53 es el "guardin" del genoma. La infeccin
de viruses introduce ADN extranjero a las clulas. p53, junto con otras
protenas, es responsable de la respuesta celular a la presencia de ADN
extranjero. Estas respuestas incluyen el paro de la divisin celular y la muerte
celular. Para evitar estas respuestas, varios viruses han evolucionado maneras
de inactivar la protena p53. Un ejemplo de esto es el virus simio 40 (SV40). Al
ser infectado con SV40, las protenas virales son producidas dentro
del citoplasma celular. Una de las protenas producidas es el antgeno T. Una
funcin de esta protena es la de inactivar la protena p53. Otros viruses tales
como la Hepatitis y el Papilomavirus Humano producen protenas similares.
La eliminacin del p53 funcional de la clula aclara el paso de la divisin celular
an en la presencia del dao del ADN. En la absencia del p53, la inestabilidad
gentica probablemente aumentar, tales como el mayor nmero de
mutaciones y la aneuploidia. El aumento del dao gentico lleva a la
acumulacin de supresores de tumor defectivos y oncogenes.
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