Medicine.

2011;10(82):5525-31 5525
ACTUALIZACIN
Glomerulonefritis. Concepto
y clasificacin
El trmino glomerulonefritis (GN) o glomerulopatas se uti-
liza para designar todas aquellas enfermedades que afectan a
la estructura y funcin glomerular. Se trata de entidades muy
heterogneas, tanto en su etiologa como en sus manifesta-
ciones clnicas y evolucin, por lo que diversas escuelas ne-
frolgicas han pretendido, durante mucho tiempo, sin conse-
guirlo, obtener una nica clasificacin que permitiera
diferenciar las GN en grupos homogneos.
La clasificacin clnica se basa en la evolucin de la enfer-
medad en el tiempo: GN agudas, de inicio sbito, bien deli-
mitado en el tiempo, habitualmente en forma de hematuria,
acompaado o no de proteinuria, edema, hipertensin e in-
suficiencia renal. GN rpidamente progresivas, en las que la
funcin renal se deteriora de forma progresiva a lo largo de
semanas o meses, sin tendencia espontnea a la mejora, con
un sustrato histolgico comn y una la proliferacin extraca-
pilar en forma de semilunas. Por ltimo, las GN crnicas se
caracterizan por su curso insidioso y evolucin variable a lo
largo de aos, expresin de la persistencia y/o progresin del
proceso que inici la enfermedad y que cursa con proteinu-
ria, acompaado o no de grados variables de hematuria, hi-
pertensin arterial e insuficiencia renal, y que puede evolu-
cionar a una insuficiencia renal terminal. En la prctica, estos
trminos son muy relativos, ya que muchas glomerulopatas
consideradas como crnicas pueden tener un comienzo agu-
do, y viceversa, afectaciones glomerulares consideradas como
agudas y autolimitadas pueden evolucionar a la cronicidad.
Glomerulonefritis:
concepto y
clasificacin.
Etiopatogenia de las
glomerulonefritis
J. Egido
a
, R. Alczar Arroyo
b
y A. Ortiz
c
a
Servicio de Nefrologa e Hipertensin. Fundacin Jimnez Daz. Madrid.
Espaa.
b
Hospital Infanta Leonor. Madrid.
c
Fundacin Jimnez Daz.
Madrid. Espaa.
PUNTOS CLAVE
Glomerulonefritis. Son enfermedades
caracterizadas por el dao a nivel de las
estructuras del glomrulo (podocito, mesangio,
membrana basal glomerular y endotelio.
Clasificacin clnica. Se basa en la agudeza o
cronicidad de la enfermedad, pero se requiere
adems de la clasificacin etiolgica e histgica
para describir mejor los diferentes tipos de
glomerulonefritis, su pronstico y su potencial
tratamiento.
Cuadro clnico. Generalmente se caracterizan
por la presencia de edemas, proteinuria en
diferentes grados, hematuria, hipertensin
arterial y deterioro de la funcin renal.
Sndromes nefrolgicos. Son el nefrtico, el
nefrtico, la proteinuria y/o hematuria aislada y la
cilindruria/leucocituria.
Causas sistmicas. Las ms frecuentes son la
diabetes mellitus, la hipertensin arterial y el
lupus eritematoso sistmico.
Causas primarias. La causa primaria ms
frecuente de enfermedad glomerular en nios es
la nefropata de cambios mnimos y en adultos la
nefropata por IgA en poblacin caucsica y la
glomeruloesclerosis focal y segmentaria en la
raza negra.
Etiologa. La etiologa de las diferentes
glomerulonefritis es muy diversa, obedeciendo a
causas inmunolgicas, metablicas, por
depsitos anormales, hemodinmicas, txicas,
infecciosas y genticas. Sin embargo, los
mediadores moleculares y celulares de las
glomerulonefritis son comunes a diversas
etiologas y a veces en diferentes rganos.
Dao y progresin. Dentro de los mecanismos
ms importantes de dao y progresin de las
glomerulonefritis se encuentran: quimiotaxis e
infiltracin de los leucocitos, proliferacin,
dao y prdida de las clulas glomerulares
(podocitos, mesangio), expansin de la matriz
mesangial, dao y atrofia tbulo-intersticial,
glomeruloesclerosis, cicatrizacin y fibrosis
renal.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO
Adems, prcticamente todas las GN, agudas o crnicas,
pueden evolucionar de forma rpidamente progresiva en al-
gn momento de su evolucin.
La clasificacin etiolgica distingue entre GN primarias y
secundarias, en funcin de si se conoce la causa etiolgica o
no. La mayora de las glomerulopatas primarias estn pro-
ducidas por alteraciones del sistema inmunitario, si bien se
desconocen los mecanismos ltimos de estas alteraciones.
Las secundarias pueden ser de origen inmune o no y, ade-
ms, una misma causa puede producir varios patrones de
enfermedad glomerular de curso clnico y pronstico dis-
tinto.
La clasificacin histolgica es la ms utilizada, y permite es-
tablecer diversos tipos morfolgicos para las enfermedades
glomerulares (tabla 1). Permite separar grupos de enferme-
dades ms homogneas y aporta informacin pronstica de
utilidad. Probablemente, la clasificacin ms completa sea
aquella que junte las tres anteriores: etiolgica, clnica e his-
tolgica, tal y como se recoge en la tabla 2.
El estudio histolgico renal es, por tanto, la principal he-
rramienta diagnstica para poder adscribir una patologa
glomerular a un grupo nosolgico concreto. La presentacin
clnica en forma de determinados sndromes clnicos (sepa-
rados o en combinaciones) es de gran utilidad, ya que permi-
te efectuar un diagnstico de presuncin sobre el tipo histo-
lgico concreto, y resulta de inestimable valor para establecer
un pronstico y un tratamiento sindrmico (tabla 3). As,
tanto la proteinuria masiva como la insuficiencia renal crni-
ca son datos de mal pronstico evolutivo, independiente-
mente del tipo de diagnstico histolgico.
Otros datos clnicos a tener en cuenta por su valor diag-
nstico y pronstico seran:
1. Edad. La mayora de los sndromes nefrticos en la
infancia se producen por cambios mnimos. En los ancianos,
sin embargo, los sndromes nefrticos se deben mayoritaria-
mente a nefropatas diabticas y membranosas.
2. Sndrome nefrtico o nefrtico. Si bien pueden coexis-
tir en un mismo paciente, las nefropatas que cursan con sn-
TABLA 1
Clasificacin histolgica de las glomerulonefritis primarias
Nombre Localizacin del dao inicial
Enfermedad por cambios mnimos Podocito
Glomerulonefritis focal y segmentaria (hialinosis
segmentaria y focal)
Podocito
Glomerulonefritis difusas
Nefropata membranosa Podocito y MBG
Glomerulonefritis proliferativas
Mesangial proliferativa
Nefropata IgA (enfermedad de Berger) Mesangio
Nefropata mesangial IgM Mesangio
Con otros patrones de depsitos inmunes Mesangio
Endocapilar proliferativa (incluyendo la
glomerulonefritis aguda postinfecciosa o
postestretoccica
Endotelio
Mesangiocapilar o membranoproliferativa Mesangio
Pared capilar
Extracapilar o rpidamente progresivas Pared capilar
Glomerulonefritis no clasificables
TABLA 2
Clasificacin etiolgica, histolgica y clnica de las glomerulonefritis
Glomerulonefrtis primarias
Glomerulonefrtis agudas
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar (aguda postinfecciosa*
Glomerulonefritis rpidamente progresivas
GN proliferativa extracapilar*
Glomerulonefritis crnicas
Glomerulonefritis mesangiocapilar*
Glomerulonefritis proliferativas mesangiales
Nefropata IgA*
Nefropata IgM*
Enfermedad por cambios mnimos
Glomerulonefritis focal y segmentaria
Nefropata membranosa
Las marcadas con * son formas proliferativas
Glomerulonefritis asociadas a enfermedades sistmicas
Vasculitis sistemicas
Vasculitis de grandes vasos
Arteritis de clulas gigantes (temporal)
Arteritis de Takayasu
Vasculitis de vasos medianos
Poliarteritis nodosa
Enfermedad de Kawasaki
Vasculitis de pequeos vasos
Granulomatosis de Wegener
Sndrome de Churg-Strauss
Poliangeitis microscpica
Prpura de Schnlein Henoch
Crioglobulinemia mixta esencial
Angeitis leucocitoclstica cutnea
Sndrome de Goodpasture
Disproteinemias y paraproteinemias
Mieloma mltiple
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Amiloidosis
Enfermedad por cadenas ligeras
Glomerulonefritis fibrilar o inmunotactoide
Crioglobulinemias
Nefropata diabtica
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Enfermedades infecciosas
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar difusa (aguda postinfecciosa)
Glomerulonefritis de la endocarditis bacteriana
Glomerulonefritis por derivaciones auriculoventriculares (nefritis de shunt)
Otras infecciones bacterianas (leptospirosis, melioidosis, salmonelosis, shigelosis,
clera, lepra, sfilis)
Glomerulonefritis asociada a virus (VIH, VHB, VHC, hantavirus)
GN por parsitos (malaria, esquistosomiasis, leishmaniasis, filariasis, triquinosis,
estrongiloidiasis, opistorquiasis)
Neoplasias
Nefropatas hereditarias
Sndrome de Alport
Hematuria benigna familiar (enfermedad de las membranas basales delgadas)
Sndrome ua-rtula
Sndrome nefrtico congnito
Enfermedad de Fabry
Miscelnea
Lesiones glomerulares tras el trasplante renal
Nefropata del embarazo
Nefropata por radiacin
Nefropata por obesidad mrbida
VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmnodeficiencia
humana.
*Formas proliferativas.
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GLOMERULONEFRITIS: CONCEPTO Y CLASIFICACIN. ETIOPATOGENIA DE LAS GLOMERULONEFRITIS
drome nefrtico no suelen presentar sndrome nefrtico y
viceversa, tal y como se recoge en la tabla 4.
3. Hipocomplementemia. El consumo de complemento
es frecuente en la mayora de las GN, pero slo en unas muy
concretas este consumo es de tal magnitud como para indu-
cir hipocomplementemia (tabla 5).
Por ltimo, tambin resulta prctico clasificar los distin-
tos tipos histolgicos de GN en funcin de la localizacin de
los depsitos visibles en la microscopa ptica y electrnica,
como queda reflejado en la figura 1.
Etiopatogenia de las glomerulonefritis
Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogneo
de entidades. La mayora de las GN primarias son de origen
inmunolgico. Sin embargo, es ms frecuente el dao glo-
merular secundario, en el seno de una enfermedad sistmica,
como la diabetes o la hipertensin.
El glomrulo es un vaso especializado con dos compo-
nentes fundamentales: clulas y matriz extracelular. Durante
el desarrollo del dao glomerular se activan procesos de re-
gulacin del nmero de clulas y del fenotipo celular y del
depsito de matriz extracelular. Como consecuencia de estos
procesos, la morfologa de las enfermedades glomerulares es
muy dispar y oscila entre la normalidad ptica del sndrome
nefrtico de cambios mnimos, al
exceso de clulas de la GN postin-
fecciosa y a la prctica sustitucin
del ovillo glomerular por matriz
extracelular acelular en los estadios
avanzados de obsolescencia glo-
merular.
A pesar de la heterogeneidad
etiolgica y morfolgica, los facto-
res que controlan la celularidad y el
depsito de matriz extracelular, de-
nominados en conjunto mediadores
de la inflamacin, son comunes a
muchas enfermedades glomerula-
res, y, en general, a los procesos de
inflamacin y fibrosis de otros r-
ganos.
Factores
desencadenantes de la
lesin glomerular
Factores inmunolgicos
La inmunidad desempea un papel
fundamental en el desencadena-
miento de muchos tipos de lesiones
glomerulares (tabla 6).
Inmunidad humoral
Existen depsitos locales de anticuerpos en varias GN, y la
transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesin
glomerular. Multitud de antgenos pueden causar una res-
puesta inmune nefritognica.
Los anticuerpos pueden reaccionar con antgenos fijos de
la matriz extracelular o de las clulas glomerulares. Los anti-
cuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG) reaccionan
con el dominio NC1 de la cadena 3 y 4 del colgeno IV
humano. Los anticuerpos causantes de la nefropata membra-
TABLA 3
Clasificacin en funcin del complemento de las lesiones glomerulares
Gomerulonefritis con disminucin del complemento
Primarias
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar, incluyendo la glomerulonefritis post-
estreptoccica
Glomerulonefritis mesangiocapilar
Secundarias
Crioglobulinemia mixta esencial
Lupus eritematoso sistmico
Asociada a endocarditis infecciosa
Otras enfermedades renales en las que puede existir disminucin del complemento
Enfermedad ateroemblica por mbolos de colesterol
Prpura trombtica trombocitopnica, sndrome urmico-hemoltico.
TABLA 4
Sntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnsticos histolgicos
Glomerulonefritis Sndrome
nefrtico
Sndrome
nefrtico
Hematuria
recidivante
Insuficiencia
renal
HTA Complemento
Cambios mnimos ++++ Rara Rara N o
Membranosa +++ Comn Comn N o
Focal y segmentaria ++ Comn Comn N
Mesangiocapilar ++ ++ + Comn Comn
Mesangial IgA ++ ++ Comn Comn N
Rpidamente progresiva ++ ++ Siempre Comn N
Proliferativa endocapilar + ++++ Muy frecuente Comn o N
HTA: hipertensin arterial
TABLA 5
Clasificacin de las glomerulonefritis en funcin de la edad
Sndrome predominante
Edad
Inferior a 15 aos Entre 15 y 65 aos Superior a 65 aos
Sndrome nefrtico Cambios mnimos
GN segmentaria y focal
Nefrepata membranosa Nefropata membranosa
Cambios mnimos Diabetes
GN segmentaria y focal GN segmentaria y focal
Diabetes Nefroangiosclerosis
Sndrome nefrtico GN mesangiocapilar Nefropata IgA Nefropata IgA
Hematuria benigna Nefropata del LES GN rpidamente progresiva
GN proliferativa endocapilar
Nefropata IgA GN mesangiocapilar Vasculitis
Nefritis hereditaria GN rpidamente progresiva GN proliferativa endocapilar
GN proliferativa endocapilar
GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO
nosa experimental de Heymann se unen a una protena de la
membrana del podocito (gp330, megalina) y el inmunocom-
plejo resultante se deposita en el exterior de la clula con
localizacin subepitelial. Recientemente se ha identificado la
endopeptidasa neutra (NEP) como un aloantgeno del podo-
cito del recin nacido que es el objetivo de los anticuerpos
maternos en los casos raros neonatales de nefropata mem-
branosa en hijos de mujeres con mutaciones en ese gen. Los
anticuerpos frente a antgenos intrnsecos del glomrulo pue-
den ocasionar dao renal por interferencia con la funcin del
antgeno (por ejemplo, activacin o antagonismo de recepto-
res) o por fijacin de un complemento que active la libera-
cin de mediadores de la inflamacin o la muerte celular.
Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reac-
cionar con antgenos no glomerulares que estn en forma
soluble en la circulacin o localmente, con antgenos previa-
mente depositados en el glomrulo (in situ). Los inmuno-
complejos mantienen un equilibrio dinmico con el antgeno
y el anticuerpo libre y pueden depositarse en el mesangio
(por ejemplo, en la nefropata IgA), en la pared capilar en
localizacin subepitelial (nefropata membranosa) o en am-
bas localizaciones y adems subendoteliales (nefropata lpi-
ca). Un exceso de IgA1 circulante, una anomala del receptor
para IgA o la alteracin de la estructura de la IgA podran
contribuir al depsito mesangial de IgA en la nefropata IgA.
El depsito de inmunocomplejos desencadena la lesin glo-
merular por dos mecanismos fundamentales: activacin del
complemento (complejo de ataque a la membrana en el caso
de la nefropata membranosa) y activacin de receptores Fc.
Los inmunocomplejos pueden eventualmente ser aclarados y
desaparecer.
Inmunidad celular
Los linfocitos T regulan la respuesta inmune humoral, pero
existen menos datos sobre su participacin en la lesin direc-
ta del glomrulo. El nmero de linfocitos T en los glomru-
los normales es escaso, pero est aumentado en varias GN.
La participacin de la inmunidad celular parece especial-
mente importante en la GN rpidamente progresiva, donde
la interferencia teraputica con las respuestas inmune tipo
Th1 mejora la evolucin de la enfermedad y disminuye la
produccin de autoanticuerpos en modelos experimentales.
En la nefropata de cambios mnimos existen anomalas de la
funcin de los linfocitos T y factores circulantes que aumen-
tan la permeabilidad glomerular a protenas en animales de
experimentacin.
TABLA 6
Participacin de la inmunidad en el desencadenamiento del dao
glomerular
Inmunidad humoral
Anticuerpos frente a antgenos fijos
Matriz extracelular
Antgenos celulares
Antgenos extrarrenales atrapados en el glomrulo
Anticuerpos frente a antgenos solubles: formacin de inmunocomplejos
En la circulacin, con depsito posterior en el glomrulo in situ
Inmunidad celular
Regulacin de la produccin de anticuerpos
Efecto lesivo directo
Clula mesangial
Cpsula de Bowman
Clula epitelial
Membrana basal
Depsitos subepiteliales
GN aguda postinfecciosa
GN membranosa
Depsitos subendoteliales
Nefropata IgA
GN mesangiocapilar tipo I
GN rpidamente progresiva
Depsitos intremembranosos
GN membranosa
GN mesangiocapilar tipo II
Depsitos mesangiales
Nefropata IgA
GN esclerosante y focal
Nefropata mesangial IgM
GN rpidamente progresiva
Fig. 1. Depsitos inmunes en las glomerulonefritis primarias y secundarias. GN: glomerulonefritis.
Depsitos subendoteliales
Nefropata IgA
GN mesangiocapilar tipo I
GN rpidamente progresiva
Depsitos subendoteliales
Nefropata IgA
GN mesangiocapilar tipo I
GN rpidamente progresiva
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GLOMERULONEFRITIS: CONCEPTO Y CLASIFICACIN. ETIOPATOGENIA DE LAS GLOMERULONEFRITIS
Activacin inespecfica de la inflamacin
En algunos casos, la activacin inespecfica de la inflamacin
puede causar o agravar el dao glomerular. Por ejemplo, la
inyeccin de lipopolisacrido bacteriano (endotoxina bac-
teriana) o del factor de necrosis tumoral (TNF-;) causa
dao glomerular en animales de experimentacin y agrava la
evolucin de las GN experimentales.
Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor
nefrtico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutr-
filos (ANCA) para causar dao glomerular, ambos podran
ser ejemplos de activacin inespecfica de la inflamacin. El
factor nefrtico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con
la convertasa de C3 de la va alternativa, C3bBb, estabilizn-
dola frente a la disociacin por el factor H. Esto favorece una
activacin continua del complemento en la GN membrano-
proliferativa hipocomplementmica. Los ANCA contribu-
yen a la activacin de neutrfilos.
Cambios en el microambiente celular
Entre los cambios del microambiente celular que causan le-
sin glomerular estn los trastornos metablicos, las alteracio-
nes de la matriz extracelular y los depsitos extracelulares.
La hiperglucemia modifica directamente el comporta-
miento de clulas renales cultivadas, como la produccin de
citocinas y de matriz extracelular, y la tasa de muerte celular
por apoptosis. Adems, la hiperglucemia condiciona la apari-
cin de productos de glucosilacin avanzada de protenas
(AGE). Los AGE modifican la funcin o estabilidad de pro-
tenas y activan a los receptores especficos (RAGE) que me-
dian la produccin de citocinas, matriz extracelular y mol-
culas de adhesin, adems de modular la proliferacin celular.
Las lipoprotenas, concretamente las LDL, desencadenan
respuestas potencialmente lesivas en clulas mesangiales cul-
tivadas como proliferacin, sntesis de matriz, de citocinas y
de factores quimiotcticos.
Existen glomerulopatas humanas caracterizadas por el
depsito glomerular de matriz extracelular anormal como,
por ejemplo, el colgeno III, un colgeno intersticial que est
ausente del glomrulo normal. La diabetes tambin altera la
composicin de la matriz extracelular y esto influye el feno-
tipo celular.
En la amiloidosis, la enfermedad por depsito de cadenas
ligeras o cadenas pesadas, y en las GN fibrilar e inmunotac-
toide existen depsitos proteicos extracelulares, sin que estn
bien caracterizados los mecanismos de dao renal.
Factores hemodinmicos
Los factores hemodinmicos han sido implicados en la ne-
fropata hipertensiva y en la lesin glomerular con reduccin
de masa renal. El aumento mecnico de la presin y el esti-
ramiento modifican la biologa de distintas estirpes celulares.
Concretamente, aumenta la produccin de matriz extracelu-
lar de las clulas mesangiales por un mecanismo mediado por
el factor transformador de crecimiento 1 (TGF-1), esti-
mula la produccin del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) por clulas endoteliales e induce apopto-
sis mediada por angiotensina II en podocitos. La hipoxia
consecuencia de la isquemia induce la produccin de citoci-
nas, como la IL-1, IL-8, PDGF y factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), aumenta la expresin del recep-
tor letal Fas y puede causar la muerte celular por apoptosis.
Txicos
Existen varios txicos capaces de causar dao glomerular.
Adriamicina y puromicina son txicos para los podocitos y
causan sndrome nefrtico en ratas. El veneno de la serpien-
te habu causa mesangiolisis. El txico de mayor inters en
patologa humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que
causan sndrome urmico hemoltico. Esta toxina se une a
receptores glucolipdicos de la membrana celular, que son
especialmente abundantes en las clulas endoteliales glo-
merulares expuestas al TNF, penetra en la clula e inhibe
la sntesis de protenas.
Agentes infecciosos
Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la
verotoxina) o desencadenar respuestas inmunes anmalas o
frente a antgenos microbianos (por ejemplo, GN postinfec-
ciosa o infeccin por el virus de la hepatitis C [VHC]) que
contribuyen al dao renal. Las nefropatas asociadas al par-
vovirus B19 y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
se asocian a la infeccin de clulas glomerulares. En concre-
to, la infeccin de podocitos por el VIH explica todas las
caractersticas de la nefropata por el VIH, incluyendo la des-
diferenciacin y proliferacin de podocitos que son conse-
cuencia de la expresin de las protenas virales Nef y Vpr.
Factores genticos
Los factores genticos pueden ser causa de la nefropata glo-
merular, pero tambin pueden influir sobre la predisposicin
al desarrollo de la lesin glomerular, sobre la progresin de
la misma y sobre la respuesta al tratamiento. El estudio de
estos factores, junto con el desarrollo del proyecto del geno-
ma humano y las perspectivas de la terapia gnica supone
una gran revolucin en la Medicina, en general, y en la Ne-
frologa en particular.
Los defectos genticos que afectan a la matriz extracelu-
lar o a la funcin celular ocasionan lesiones glomerulares en
el animal de experimentacin y en el ser humano. Su estudio
ha contribuido a delimitar la contribucin de los distintos
componentes del glomrulo a las manifestaciones de la pato-
loga glomerular. As, las mutaciones de genes que codifican
protenas de la matriz extracelular dan lugar inicialmente a
microhematuria y, solo al progresar el dao, a proteinuria.
Pro el contrario, los defectos de protenas podocitarias, espe-
cialmente de las del diafragma de filtracin glomerular, dan
lugar a proteinuria y sndrome nefrtico.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO
La afectacin ms conocida de la matriz extracelular es el
sndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que
codifican cadenas del colgeno IV (sobre todo 5, pero en
ocasiones 3 o 4), que tienen como consecuencia un defec-
to en el depsito de otras cadenas de colgeno IV (la MBG
de Alport consta de cadenas 1 y 2, un patrn fetal, en vez
de 3, 4 y 5), lo que aumenta sensibilidad de la MBG a la
digestin por metaloproteinasas.
En los ltimos aos, se han identificado varios genes hu-
manos que codifican protenas del podocito, cuyo dficit causa
sndrome nefrtico familiar. El dficit de nefrina, una protena
del diafragma del poro de filtracin del podocito, causa el sn-
drome nefrtico finlands. Llamativamente, en pacientes con
sndrome nefrtico adquirido, frecuentemente est alterada la
expresin de esta y otras protenas del diafragma de filtracin,
y este trastorno mejora con tratamientos con inhibidores de la
enzima de conversin de la angiotensina (IECA) y los antago-
nistas de receptores de angiotensina II (ARA II). En general,
los defectos de protenas del diafragma de filtracin causan
sndrome nefrtico. Las mutaciones de genes que codifican
factores de transcripcin de podocitos como WT1 y LMX1B
causan proteinuria con manifestaciones extrarrenales conse-
cuencia de la accin de estos factores en otras clulas.
Los dficits de lecitn-colesterol acil-transferasa (LCAT) o de
-galactosidasa A (enfermedad de Fabry) tambin causan ne-
fropatas glomerulares consecuencia de la acumulacin de
lpidos en clulas glomerulares.
Recientemente ha generado inters la predisposicin a la
lesin glomerular como consecuencia de los polimorfismos de
genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta
inmune o en la expresin de matriz extracelular u otros media-
dores de la inflamacin sobre la predisposicin, progresin o
respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad deter-
minan diferencias en los niveles de expresin o actividad de
estos factores. Tambin pueden predisponer a la lesin glo-
merular de diversas causas mutaciones heterocigotas de genes
expresados en podocitos como CD2AP.
En animales de experimentacin se ha descrito una pre-
disposicin gentica hacia la progresin del dao renal, inde-
pendientemente de la etiologa de la nefropata. Un fenme-
no similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20%
de los pacientes en dilisis tienen familiares de primer grado
en dilisis, aunque su nefropata no sea hereditaria.
Mecanismos bsicos y evolucin del
dao glomerular
En el desarrollo del dao glomerular distinguimos varias eta-
pas. Por razones docentes vamos a exponerlas por separado,
aunque se solapen en el tiempo.
Desencadenamiento
La causa de la lesin glomerular puede daar directamente a
las clulas o a la matriz glomerular, pero la consecuencia ms
grave es la produccin de otros mediadores de la inflamacin
que amplifican el dao glomerular. En el caso de las GN
primarias de causa inmune, la activacin del complemento y
de receptores Fc de las clulas glomerulares seran los prin-
cipales mecanismos de ampliacin de la lesin.
Ampliacin y mantenimiento
Como consecuencia del factor desencadenante se producen
tres respuestas que ayudan a amplificar y mantener el dao
glomerular:
Quimiotaxis de leucocitos
El reclutamiento de neutrfilos es un hecho precoz de diversas
nefropatas inmunes experimentales. El complemento, los ei-
cosanoides, el factor de agregacin plaquetaria (PAF), las qui-
miocinas y las molculas de adhesin participan en este proce-
so. El infiltrado por neutrfilos es transitorio y, por ello, es
difcil de observar en glomerulopatas humanas, excepto que la
clnica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por
macrfagos y, en menor cuanta, por linfocitos T. Este cambio
se asocia a una evolucin en el patrn glomerular de produc-
cin de mediadores de la inflamacin, con disminucin de los
que promueven el reclutamiento de neutrfilos y el aumento
de los que atraen macrfagos. El incremento transitorio de
macrfagos glomerulares es evidente incluso en nefropatas
no clsicamente inflamatorias como la nefropata diabtica.
Proliferacin, lesin y prdida de clulas
glomerulares
La proliferacin de clulas glomerulares, especialmente de las
mesangiales, es un hecho frecuente en las GN, e implica un
aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de
la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pr-
dida de clulas mesangiales, aunque esto s ocurre en el caso de
la nefritis experimental por anticuerpos anti-Thy-1. En este
caso, la proliferacin de las clulas mesangiales tiende a resta-
blecer la estructura mesangial, pero puede originar la forma-
cin de lesiones proliferativas focales. La lesin de los podocitos
y la prdida de capilares glomerulares tambin son frecuentes.
La podocitopenia es un fenmeno precoz en la nefropata dia-
btica que est presente en otras nefropatas glomerulares que
evolucionan a glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
Expansin de la matriz extracelular
El incremento en la produccin y depsito de matriz extra-
celular, con cambios en su composicin, es un fenmeno pre-
coz y frecuente en las GN.
Resolucin
La resolucin del dao glomerular implica la restauracin de
la celularidad y la matriz normal. Este proceso requiere:
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GLOMERULONEFRITIS: CONCEPTO Y CLASIFICACIN. ETIOPATOGENIA DE LAS GLOMERULONEFRITIS
1. El remodelamiento de la matriz extracelular por la li-
beracin de plasmina y metaloproteinasas de matriz, y por el
cese de la produccin de matriz.
2. La normalizacin de la celularidad glomerular, que
implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos y el eflujo o
apoptosis de los ya presentes en el glomrulo. La normaliza-
cin del nmero de clulas mesangiales requiere la prolifera-
cin cuando ha habido prdida de clulas o la apoptosis del
exceso de clulas. Un fenmeno controvertido es la posible
recuperacin del nmero de podocitos. En principio, son c-
lulas terminalmente diferenciadas que, como las neuronas,
no se dividen. Se ha planteado que puedan regenerase a par-
tir de clulas epiteliales de la cpsula de Bowman.
3. El remodelamiento de los capilares glomerulares (an-
giognesis).
Puede producirse la resolucin del dao glomerular
como consecuencia de una maniobra teraputica o de forma
espontnea. La resolucin espontnea indica que existen fac-
tores endgenos con propiedades antiinflamatorias y antifi-
brticas, que en algn momento predominan sobre los que
tienden a mantener y ampliar el dao glomerular. Entre los
posibles mediadores de la resolucin estn las citocinas, los
antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-1), los inhibi-
dores de citocinas (sTNFR, IL-1RA), las proteinasas, las mo-
lculas antitrombticas, las protenas reguladoras del com-
plemento, la matriz extracelular, los eicosanoides
antiinflamatorios (lipoxinas, cido 15(S) hidroxieicosatetra-
noico) y el xido ntrico. Asimismo, los reguladores de la
apoptosis y del ciclo celular, las molculas antioxidantes y las
HSP contribuyen al remodelamiento del nmero de clulas.
Progresin y fibrosis
El dao glomerular puede evolucionar a un estadio de cica-
trizacin glomerular, caracterizado por la desaparicin pro-
gresiva de las clulas glomerulares, y por la aparicin de ma-
triz extracelular cicatricial. La progresin del dao
glomerular se debe a la persistencia de la causa que lo origin
o, a pesar del cese de la causa original, a un fallo de los me-
canismos de reparacin glomerular. Por ejemplo, la apopto-
sis de clulas mesangiales normaliza el nmero de clulas
mesangiales en las GN proliferativas, pero si la tasa de apop-
tosis es excesiva puede llevar a una hipocelularidad glomeru-
lar. En otro ejemplo, una lesin glomerular que cause prdi-
da de podocitos hace que los podocitos supervivientes se
hipertrofien para cubrir el capilar glomerular, con lo que es-
tn ms expuestos a los cambios hemodinmicos.
Lesin tubulointersticial
Todas las glomerulopatas crnicas progresivas se asocian a
una lesin tubulointersticial caracterizada por un infiltrado
inflamatorio mononuclear (linfocitos y macrfagos), fibrosis
intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya
lesin vascular. La patogenia de la lesin tubulointersticial ha
despertado mucho inters porque su magnitud se correlacio-
na mejor con el pronstico de la funcin renal que la magni-
tud del dao glomerular.
Entre los factores que contribuyen al dao intersticial
destacan el paso de mediadores de la inflamacin a los capi-
lares postglomerulares que baan los tbulos, la filtracin de
mediadores de la inflamacin por el glomrulo y el efecto
txico de la proteinuria. As, por ejemplo, se ha comprobado
que la eliminacin urinaria de diversas citocinas est aumen-
tada durante la lesin glomerular. La proteinuria persistente
y la exposicin a citocinas pueden daar las clulas epiteliales
tubulares y activarlas para expresar citocinas y molculas de
adhesin, y actuar como clulas presentadoras de antgenos
a los linfocitos T. Existe tambin una teora mecnica que
sugiere que la formacin de adhesiones entre el ovillo glo-
merular y la cpsula de Bowman determina que el filtrado
glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal,
creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del
tbulo y fibrosis intersticial.
Bibliografa recomendada

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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