QUIMICA ORGANICA

PIRIDINAS
OBTENCION 1ra PARTE


[Seleccionar fecha]

SNTESIS DE LA PIRIDINA Y SUS DERIVADOS

La piridina es un lquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un heterociclo de seis
eslabones, y tiene un carcter aromtico; le sigue en importancia a la quinolena debido a que se
encuentra presente en numerosos alcaloides y frmacos de diversos usos.
piridina.png
Es muy soluble en agua, con un pKa 5.17 de punto de ebullicin 115 C y es una base dbil, pKa del
amonaco 9.2 de la piperidina 11.2 y un poco ms fuerte que la anilina cuyo pKa es 4.6. Normalmente se
lo extrae del alquitrn de hulla conjuntamente a las metilpiridinas, denominadas picolinas.
picolinas.png

1. Reacciones qumicas de la piridina

La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada con los agentes oxidantes comunes, sin embargo
se reduce con mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente piperidina.

Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la piridina es equivalente a la de una anillo
bencnico disustituido con dos grupos nitro en posicin para, razn por la cual no todas las sustituciones
electroflicas aromticas que se dan en el benceno, ocurren en la piridina. As por ejemplo no se
producen la alquilacin y acilacin de Friedel Crafts, tampoco ocurre la nitracin a temperaturas
moderadas y de la halogenacin la nica reaccin significativa es la bromacin.

Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben (o toman) un sustituyente B electrfilo y que a
continuacin se muestran, permiten la prediccin de los lugares en los cuales se producirn las
reacciones de sustitucin electroflica:



resonancia.png



La inspeccin de las formas de resonancia cargadas sugiere que la densidad electrnica sobre los tomos
de carbono alfa y gamma es especialmente baja; consiguientemente debe esperarse una sustitucin en
beta, adems debido a que esta posicin es la nica en la que el estado de transicin en la sustitucin,
no tiene una forma de resonancia con una carga sobre el nitrgeno trivalente.

Halogenacin. La bromacin es ms estereoespecfica que la cloracin, porque se puede obtener slo
el derivado monobromado en beta, separable de la dibromopiridina por destilacin.

bromopiridina.png


Sin embargo, tambin se pueden obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma
hidroxipiridinas

cloropiridina.png
Sulfonacin. La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas utilizando como catalizador sulfato de
vanadio, formando cido sulfnico, con muy buenos rendimientos; importante intermedio para la
sntesis de piridinas sustituidas.



sulfopiridina.png
2. Sntesis y reacciones de los derivados de la piridina. La qumica de los grupos sustituyentes en la
piridina, depende de la posicin de sustitucin, habindose arribado luego de las observaciones
empricas a las siguientes generalizaciones:

a) Los grupos funcionales sustituidos en la posicin beta (3 5) de la piridina, presentan propiedades
aromticas caractersticas.

b) Los grupos funcionales ubicados en las posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6) presentan
reacciones caractersticas idnticas a los que estn unidos al carbono alfa de los grupos carbonilo (por
ejemplo acidez de los hidrgenos).

cidos piridincarboxlicos y sus derivados

cidos nicotnico, isonicotnico y picolnico

Pueden formarse por oxidacin a partir de las picolinas obtenidas por extraccin del alquitrn de hulla,
con KMnO4/H+.
ac_picolinico.png
El cido nicotnico, as como su amida, tienen propiedades de vitamina (vitamina B). Recibe ese nombre
debido a que el mismo fue obtenido por oxidacin de la nicotina, alcaloide muy txico.


nicotina.png
El cido nicotnico es un importante intermediario, para la preparacin de vitaminas, razn por la cual
tiene una produccin industrial significativa, y el procedimiento ms comn, parte del cido beta-
sulfnico que se obtiene por Sulfonacin directa de la piridina.

cianopiridina.png

Derivados de cidos carboxlicos:
a) Haluros de cido
halopiracilo.png
b) Formacin de aminopiridinas, a partir de las amidas, por reaccin de Hofmann.

aminopiridina.png


Las sales de diazonio de la piridina en las posiciones 2 y 4 no permiten la inclusin de otros grupos como
ocurre en el benceno, para ello el grupo diazoico debe estar ubicado en la posicin beta (3). Sin embargo
puede reaccionar sobre otros compuestos aromticos, para formar colorantes azoicos.

lquilpiridinas

Las distintas metilpiridinas, ya se ha dicho que se extraen del alquitrn de hulla, sin embargo las dems
alquilpiridinas deben prepararse por otros procedimientos.

Sntesis de la beta-alquilpiridina: La misma se puede conseguir por reduccin del grupo carbonilo
de la cetona al correspondiente grupo metileno CH2 - , Las 2- y 4-alquilpiridinas se pueden obtener por
mtodos ms directos.

alquilpirdina.png


Las 4-alquilpiridinas superiores se preparan aprovechando la acidez de los hidrgenos de un metilo
sustituido en 4, hacindolo reaccionar con Li, y este producto con un haluro de alquilo, para hacer crecer
la cadena alqulica.



litiopiridina.png
La acidez de los hidrgenos de los grupos alquilo en la posicin 2, permite que la misma reaccione
de maneras distinta como puede observarse a continuacin:

alfapicolina.png


Reacciones de acoplamiento. Las piridinas participan de reacciones de acoplamiento, cuando la piridina
es tratada con Na/NH3 y O2. Este comportamiento se ha utilizado para efectuar la sntesis del paraquat
el cual es un efectivo herbicida.



paraquat.png
Otras reacciones de acoplamiento, son catalizadas por metales como el paladio o cobre as como por el
bronce:

acoplamiento1.png



acoplamiento2.png
3. Sntesis de la piridina de Hantzsch. A pesar de que puede obtenerse casi cualquier derivado
monosustituido de la piridina por las reacciones ya expuestas, la sntesis de derivados polisustitudos
requiere, a menudo, una secuencia inicial implicando un procedimiento de ciclacin, por esa razn se
han estudiado muchas alternativas.

La sntesis de piridinas de acuerdo a Hantzsch, consiste en la condensacin con amoniaco de un
compuesto beta-dicarbonlico y un aldehdo, para formar una dihidropiridina que por oxidacin posterior
conduce a la respectiva piridina. El camino seguido por la reaccin, y la naturaleza del producto formado
(dihidropiridina) depende de la cantidad relativa de los reactivos utilizados.

. Usando exceso del compuesto dicarbonlico (piridinas simtricas)

Mecanismo. Inicialmente un aldehdo se combina con un compuesto 1,3 - dicarbonlico, segn la
reaccin de Knovenagel y el compuesto , - insaturado resultante luego sufre una adicin de Michael
con el enolato de otra molcula 1,3-dicarbonilo. El medio bsico para todo esto lo proporciona el mismo
amonaco o amina.

hantsch1.png


Problema 1. El Nifedipino es un frmaco denominado antagonista del calcio, por lo cual reduce la
entrada de calcio en las clulas del miocardio y vasos sanguneos. Produce vaso dilatacin arterial a nivel
perifrico y aumenta el flujo sanguneo coronario y la oxigenacin del miocardio. Proponer un diseo de
sntesis par este frmaco.

Anlisis retrosinttico: La simetra de los sustituyentes sobre el anillo dihidropiridnico, orienta la sntesis
hacia la utilizacin en exceso del compuesto 1,3 dicarbonlico, aspecto que se puede observar luego de
la primera desconexin de los enlaces C N, lo que al mismo tiempo permite visualizar la estructura del
benzaldehdo, con un grupo NO2, en la posicin orto.
hantsch2.png

Sntesis del Nifedipino: El material de partida es el tolueno, que luego de nitrarse y
nifedipino.png
separar el ismero orto-nitrotolueno, permite halogenar el grupo metilo y luego transformarlo en
aldehdo, para hacerlo reaccionar con el cetoster segn Knoevenagel. Al compuesto , -insaturado CO
formado se adiciona el enolato del cetoster, para formar el 1,5-diCO que se cicla con el amonaco..
. Usando exceso del aldehdo (piridinas asimtricas)
El aldehdo se combina de acuerdo a la reaccin de Knovenagel con el 1,3 dicarbonilo, para producir el
ster a,b insaturado que luego se combina con el enolato del aldehdo por la reaccin de adicin de
Michael. El ltimo paso es una oxidacin de la dihidropiridina formada.
piridinaasimtrica.png

Problema 2. La CLEVIDIPINA es un bloqueador de los canales de calcio de accin ultra rpida que se est
desarrollando para el control endovenoso inmediato de la hipertensin arterial. Proponer un plan de
sntesis para este frmaco.
Anlisis retrosinttico:
clevidipina.png

Las reacciones de la sntesis, como se ve, resultan ser recurrentes, establecido el modelo de
desconexin.
4. Sntesis de piridinas por reacciones de ciclacin.

1,5 Dinuclefilo como sustrato y un nuclefilo nitrogenado (amonaco)

. Condensacin de un compuesto 1,5-Dicarbonlico con amonaco (o aminas). Esto corresponde, a la
siguiente desconexin:
ciclacin1.png

Mecanismo de la reaccin:
mecanismo1.png . Condensacin de un compuesto 1,5 dicarbonlico con hidroxilamina. Se puede evitar
el paso de la oxidacin final si se utiliza como nuclefilo una hidroxilamina; as, por prdida de agua se
obtiene la piridina.
ciclacin2.png

1,3Dielectrfilo como sustrato y 1,3Dinuclefilo como reactivo. Aqu se puede contar con un
conjunto de sustratos dielectrfilos y varios dinuclefilos, que pueden viabilizar la formacin de una
piridina multisustituda y que responde a la siguiente secuencia de desconexin:
ciclacin3.png

equivalentes1.png

equivalentes2.png
A modo de ejemplo, se vern algunas alternativas de un conjunto de combinaciones para formar
derivados de piridinas.
. 1,3-dicarbonilo con 3-aminoenona ( 3-aminoacrilato).
ciclacin4.png

Se considera a esta sntesis como la ms verstil, porque permite el acceso a piridinas no simtricas a
partir de precursores relativamente sencillos.
. 1,3-dicarbonilo con cianoacetamida (o su equivalente). Con la cianoacetamida, normalmente se
obtienen 3-ciano-2-piridonas, reaccin que es conocida como la sntesis Guareschi.
ciclacin5.png
ciclacin6.png . Beta-cetonitrilo con enamina (3 - aminoenona o 3-aminoacrilato)
ciclacin7.png