Dosis estndar: MIDAZOLAM es un agente sedante potente que requiere de individualizacin de la
dosis y administracin lenta. La dosis debe ser individualizada y fraccionada de acuerdo al nivel deseado de sedacin, dependiendo de las necesidades fsicas, el estado clnico, la edad y el uso de medicamentos concomitantes. En adultos mayores de 60 aos, as como en pacientes debilitados o crnicamente enfermos, la dosis debe ser determinada con precaucin, tomndose en consideracin los factores especiales relacionados a cada paciente.
a) Sedacin del estado de conciencia:
Para la sedacin basal (del estado de conciencia) previo a intervenciones diagnsticas o quirrgicas, MIDAZOLAM se administra por va IV. La dosis debe ser individualizada y fraccionada, no debindose administrar en forma rpida o en inyeccin nica en bolo. El inicio de la sedacin puede variar individualmente, dependiendo del estado fsico del paciente y de las circunstancias detalladas de la dosis (como la velocidad de administracin, la cantidad de dosis). De ser necesario, las dosis subsecuentes pueden administrarse de acuerdo a las necesidades individuales. El frmaco inicia su efecto en aproximadamente 2 minutos despus de que la inyeccin ha sido administrada. El promedio del tiempo en alcanzarse el efecto mximo es de 2.4 minutos.
Adultos: La inyeccin IV de MIDAZOLAM debe realizarse lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En adultos menores de 60 aos de edad, la dosis inicial es de 2.5 mg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administracin de dosis adicionales de 1 mg. El promedio de la dosis total ha sido encontrado en el rango de 3.5 a 7.5 mg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 5.0 mg. En adultosmayores de 60 aos de edad y en pacientes debilitados o crnicamente enfermos, la dosis inicial debe disminuirse hasta 1.0 mg y administrarse 5 o 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administracin de dosis adicionales de 0.5 o 1 mg. Debido a que en estos pacientes el efecto mximo puede alcanzarse menos rpidamente, las dosis adicionales de MIDAZOLAM deben fraccionarse muy lentamente y con cuidado. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 3.5 mg.
Nios: IM: En nios la dosis es de 0.1 a 0.15 mg/kg administrada 5 o 10 minutos antes del inicio del procedimiento. En pacientes con mayor ansiedad, puede administrarse hasta 0.5 mg/kg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 10.0 mg. I.V.: La dosis de MIDAZOLAM deber fraccionarse lentamente hasta obtener el efecto clnico deseado. La dosis inicial de MIDAZOLAM debe ser administrada durante 2 a 3 minutos. Se debe esperar de 2 a 3 minutos adicionales para evaluar completamente el efecto sedante, antes de iniciar un procedimiento o repetir una dosis. Si es necesaria una sedacin adicional, continuar con dosis fraccionadas en pequeos incrementos hasta obtener el nivel apropiado de sedacin. En lactantes y nios menores de 5 aos de edad se puede requerir de dosis sustancialmente mayores que en nios mayores y adolescentes.
Pacientes peditricos menores de 6 meses: Se dispone de informacin limitada en pacientes peditricos menores de 6 meses, no intubados. Los pacientes peditricos menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstruccin de vas areas e hipoventilacin, por lo tanto es esencial el fraccionamiento de la dosis con pequeos incrementos para obtener el efecto clnico y un monitoreo cuidadoso.
Pacientes peditricos de 6 meses a 5 aos: La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para alcanzar los niveles deseados de sedacin, pero no deber excederse de 6 mg.
Pacientes peditricos de 6 a 12 aos: La dosis inicial es de 0.025 a 0.05 mg/kg. La dosis total es de 0.4 mg/kg hasta un mximo de 10 mg.
Pacientes peditricos de 12 a 16 aos: Utilizar la dosis recomendada en los adultos.
b) Anestesia:
Premedicacin: La premedicacin con MIDAZOLAM administrada poco antes de un procedimiento produce sedacin (induccin del sueo o somnolencia y alivio de la angustia) y alteracin de la memoria en el preoperatorio. MIDAZOLAM tambin puede administrarse en combinacin con anticolinrgicos. Para esta indicacin, MIDAZOLAM debe administrarse por va IM profunda en un msculo mayor, de 20 a 60 minutos antes de la induccin de la anestesia.
Adultos: Para la sedacin preoperatoria (induccin del sueo o somnolencia y alivio de la angustia) y para alterar la memoria de los eventos preoperatorios, la dosis recomendada en adultos con buen perfil de riesgo (estado fsico I y II de ASA y pacientes menores de 60 aos) es de 0.07 a 0.1 mg/kg(aproximadamente 5 mg). La dosis debe ser disminuida e individualizada cuando se administra MIDAZOLAM a los ancianos y a pacientes debilitados o crnicamente enfermos. Se recomienda una dosis de 0.025 a 0.5 mg/kg si no existe la administracin concomitante de narcticos. La dosis usual es de 2 a 3 mg. En pacientes mayores de 70 aos, MIDAZOLAM IM debe ser administrado con precaucin, bajo observacin continua, debido a que puede producirse una excesiva somnolencia.
Nios: En nios con edad entre 1 y 15 aos se requiere de dosis proporcionalmente ms altas que en los adultos en relacin al peso corporal. El rango de dosificacin de 0.08 a 0.2 mg/kg de MIDAZOLAM administrado por va IM, ha demostrado ser efectivo y seguro. Se recomienda que MIDAZOLAM se administre en forma profunda en un msculo mayor, 30 a 60 minutos antes de la induccin de la anestesia.
Administracin rectal en nios: La dosis total de MIDAZOLAM, usualmente 0.4 mg/kg, con un rango entre 0.3 y 0.5 mg/kg, debe ser administrado 20 a 30 minutos antes de la induccin de la anestesia. La administracin rectal de la solucin de la ampolleta se realiza por medio de un aplicador de plstico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va a administrar es demasiado pequeo, puede adicionarse agua para hacer un volumen hasta de 10 ml.
Induccin (adultos): Si se utiliza MIDAZOLAM para la induccin de la anestesia antes de la administracin de otros agentes anestsicos, la respuesta individual es variable. La dosis deber fraccionarse hasta obtener el efecto deseado, de acuerdo con la edad y estado clnico del paciente. Cuando se utiliza MIDAZOLAM antes de otros agentes IV para la induccin de la anestesia, la dosis inicial de cada agente puede ser significativamente disminuida, hasta 25% de la dosis inicial usual de los agentes individuales. El nivel deseado de anestesia se alcanza con la administracin de dosis graduales. La dosis de induccin IV de MIDAZOLAM debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo intervalos de 2 minutos entre los sucesivos incrementos. En adultos normales mayores de 60 aos, usualmente ser suficiente una dosis de 0.15 a 0.2 mg/kg administrada IV durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos para observar el efecto. Una dosis inicial de 0.2 mg/kg es recomendable para pacientes ancianos con perfil bajo de riesgo quirrgico (ASA I y II). En algunos pacientes con enfermedad sistmica grave o debilitamiento, puede ser suficiente una dosis todava menor. En adultos no premedicados menores de 60 aos, la dosis puede ser ms alta (0.3 a 0.35 mg/kg), administrada IV durante 20 a 30 segundos y permitiendo aproximadamente 2 minutos para observar el efecto. Si se requiere la induccin completa, pueden utilizarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. La induccin puede a su vez ser completada con la inhalacin de anestsicos lquidos voltiles. En casos resistentes puede usarse una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para la induccin, pero dichas dosis mayores pueden prolongar la recuperacin. En pacientes ancianos no premedicados usualmente se requiere de menor cantidad de MIDAZOLAM para la induccin; se recomienda una dosis inicial de 0.3 mg/kg. En pacientes no premedicados con enfermedades sistmicas graves o afecciones debilitantes, generalmente requieren de menor cantidad de MIDAZOLAM para la induccin. Una dosis inicial de 0.2 a 0.25 mg/kg ser usualmente suficiente; en algunos casos puede ser suficiente dosis tan pequeas como 0.15 mg/kg.MIDAZOLAM no est recomendado para la induccin de la anestesia en nios, debido a que la experiencia es limitada.
Mantenimiento
Adultos: El mantenimiento del nivel deseado de la inconciencia, puede alcanzarse ya sea por pequeos incrementos adicionales intermitentes IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o por infusin continua de MIDAZOLAM IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg/hora), tpicamente en combinacin con analgsicos. La dosis y los intervalos entre las dosis varan de acuerdo a la reaccin individual del paciente. En adultos mayores de 60 aos y en pacientes debilitados o crnicamente enfermos, pueden requerirse dosis menores de mantenimiento.
Nios: En nios que reciben ketamina para la anestesia (ataralgesia), se recomienda una dosis IM de MIDAZOLAM de 0.15 a 0.20 mg/kg. Un nivel de sueo suficientemente profundo se obtiene generalmente despus de 2 a 3 minutos.
c) Sedacin IV en la unidad de cuidados intensivos:
El nivel deseado de sedacin se alcanza con el fraccionamiento gradual de la dosis de MIDAZOLAM, seguida ya sea por la infusin continua o bolos intermitentes, de acuerdo a la necesidad clnica, el estado fsico, la edad y medicamentos concomitantes (ver Interacciones medicamentosas y de otro gnero).
Adultos: La dosis de carga IV debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento de 1 a 2.5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo un periodo de 2 minutos entre los incrementos sucesivos. La dosis de carga IV puede oscilar desde 0.02 hasta 0.3 mg/kg, pero usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 15 mg. En pacientes hipovolmicos, con vasoconstriccin o hipotrmicos, la dosis de carga debe ser disminuida u omitida. Cuando se administra MIDAZOLAM con analgsicos potentes, los ltimos deben administrarse primero para que los efectos sedantes de MIDAZOLAM puedan ser evaluados en forma segura, despus de confirmar cualquier sedacin causada por los analgsicos. El rango de la dosis de mantenimiento es de 0.03 a 0.2 mg/kg/hora. En pacientes hipovolmicos, con vasoconstriccin o hipotrmicos, la dosis de mantenimiento debe ser disminuida. El nivel de sedacin debe evaluarse regularmente, si el estado del paciente lo permite.
Nios: 0.05 a 0.2 mg/kg administrado IV durante un mnimo de 2 a 3 minutos, para establecer el efecto clnico deseado (MIDAZOLAM no debe ser administrado en infusiones intravenosas rpidas), seguido de una infusin IV continua a dosis de 0.06 a 0.12 mg/kg/hora (1 a 2 /kg/min). La velocidad de infusin puede ser aumentada o disminuida (generalmente hasta 25% de la velocidad de la infusin inicial o subsecuente), segn sea requerido, o pueden administrarse dosis suplementarias IV de MIDAZOLAM para incrementar o mantener el efecto deseado. Al iniciar una infusin con MIDAZOLAM en pacientes hemodinmicamente comprometidos, la dosis usual de carga debe ser dividida en pequeos incrementos y el paciente deber ser vigilado en su estado hemodinmico, ya que puede producirse hipotensin. Estos pacientes tambin son vulnerables a los efectos depresores respiratorios de MIDAZOLAM y requieren de un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturacin de oxgeno.
Neonatos: MIDAZOLAM debe administrarse como infusin IV continua, iniciando con 0.03 mg/kg/hora (0.5 /kg/min) en neonatos menores de 32 semanas o 0.06 mg/kg/hora (1 /kg/min) en neonatos mayores de 32 semanas. En los neonatos no se utilizan dosis de carga intravenosa, sino que la infusin puede administrarse ms rpidamente durante las primeras horas, para establecer el nivel plasmtico teraputico. La velocidad de infusin debe ser cuidadosamente reevaluada en forma frecuente, particularmente despus de las primeras 24 horas, de tal manera que se administra la mnima dosis efectiva posible y se reduzca el potencial de acumulacin del frmaco.
Fuente Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 4:42
Midazolam cuanfo fue sintetizado y por quien? Midazolam 8 Cloro-6 - (2 Fluorofenil)- 1- Metil 4H imidazo (1,5 -a) (1,4) benzodiazepina, es una benzodiazapina utilizada para premedicacin, sedacin y como agente inductor, que fue sintetizada en 1976 por Fryer y Wasler; posee una estructura en anillo que cuando se encuentra en un pH menos de 4 el anillo benzodiazepinico se abre reversiblemente lo que lo hace soluble en agua pero inactivo, en pH mayor de 4 permanece cerrado por lo tanto liposoluble y activo, lo cual conlleva a su absorcin rpida en el tracto gastrointestinal y en el cerebro despus de la administracin endovenosa. Los mecanismos de accin de este frmaco estn relacionados con su alta afinidad por los receptores benzodiazepnicos mayor que la del diazepam, interferencia con la recaptacin del GABA y por lo tanto inhibicin neuronal. Tras la aplicacin endovenosa, el Midazolam procede a una fase de distribucin (T1/2 < ) que comprende la mitad del tiempo del diazepam y la eliminacin (T1/2B ) dura 1/10 con referencia al mismo, motivo por el cual junto con la mayor estabilidad hemodinmica que ofrece incluso comparada con el tiopental sdico, la menor incidencia de depresin respiratoria, la amnesia anterograda que provoca y sus pocos efectos irritativos locales se hace interesante su investigacin. As pues, teniendo en cuenta las mencionadas propiedades del Midazolam y recordando los requisitos que debe reunir un inductor ideal como son: producir rpidamente la prdida de la conciencia en el momento de la induccin, metabolizacin y eliminacin rpidas, brindar pronto y agradable despertar de la Anestesia, carecer de efectos depresores o estimulantes sobre el aparato circulatorio y respiracin; no producir reacciones locales, ser estable en solucin acuosa, ser compatible con otros preparados y soluciones endovenosas y ser bien aceptadas por los pacientes; consideramos que el Midazolam puede ofrecer muchas ventajas sobre los inductores convencionales. Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 3:13
Mecanismos de accin de las benzodiacepinas Todas las benzodiacepinas actan aumentando la accin de una sustancia qumica natural del cerebro, el GABA (cido gamma-aminobutrico). El GABA es un neurotransmisor, es decir, un agente que transmite mensajes desde una clula cerebral (neurona) hacia otra. El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibicin: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir. Como ms o menos el 40% de los millones de neuronas del cerebro responden al GABA, esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipntico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo. Las benzodiacepinas aumentan esta accin natural del GABA, ejerciendo de esta forma una accin adicional (frecuentemente excesiva) de inhibicin en las neuronas.
Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido gamma- aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro
(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1
(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal
(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona
(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso
(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA
(8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente
La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a travs de lo que podramos llamar un inteligente dispositivo electrnico. Su reaccin con los sitios especiales (receptores GABA) ubicados en la parte exterior de la neuronaque lo recibe abre un canal, permitiendo as que las partculas con carga negativa (iones de cloruro) entren en la neurona. Estos iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitaran.Las benzodiacepinas tambin reaccionan en sus propios sitios especiales (receptores benzodiacepnicos) que precisamente estn ubicados en los receptores GABA. La combinacin de una benzodiacepina con su receptor potencia la accin del GABA, lo cual permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando as la resistencia de la neurona a la excitacin. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepnicos tienen acciones levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos, otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolticos, mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como tambin elalfa 5, son los responsables de los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan, en mayor o menor grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro.
Como resultado de este incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por las benzodiacepinas, disminuye la produccin cerebral de neurotransmisores excitativos, incluso se reduce la produccin de norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetil-colina y dopamina. Estos neurotransmisores excitativos son necesarios para las funciones involucradas en el estado normal de vigilia y alerta, memoria, tono muscular y coordinacin, respuestas emocionales, secreciones de las glndulas endocrinas, control del ritmo cardaco y de la tensin sangunea y para muchas otras funciones, todas las cuales pueden ser perjudicadas por las benzodiacepinas. Hay otros receptores benzodiacepnicos, no relacionados con el GABA, que se encuentran en el rin, colon, clulas sanguneas y corteza suprarrenal, y que pueden ser afectados por algunas benzodiacepinas. Estos efectos directos e indirectos son responsables de los bien conocidos efectos adversos causados por el uso de las benzodiacepinas.
Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 17:14
Midazolam: farmacocintica Es una benzodiacepina de accin corta; pertenece al grupo de las imidazobenzodiacepinas; es una sustancia lipoflica de escasa hidrosolubilidad. Gracias al nitrgeno bsico en la posicin 2 del anillo imidazlico, puede formar cidos y sales hidrosolubles que dan soluciones acuosas.
Su mecanismo de accin consiste en que el midazolam se fija en el sistema nervioso a los receptores especficos e inhibe la transformacin del cido gammaaminobutrico y glicina; estos efectos teraputicos son desencadenados por la interaccin con sitios alostricos de reconocimiento de las benzodiacepinas y de los receptores GABA A.
Farmacocintica:
Despus de su administracin endovenosa en la primera fase de distribucin, el midazolam pasa a espacios de fcil acceso al cabo de 15 minutos; la concentracin plasmtica se reduce del 10 al20%, y al cabo de dos horas hay 5% de la concentracin inicial.
En la fase de distribucin siguiente se alcanza un equilibrio con el resto del cuerpo y dicha fase termina al principio de la tercera hora.
La tasa de extraccin por el hgado asciende de 30-60% y la depuracin plasmtica total oscila entre 300 y 400 ml por minuto.
El midazolam se elimina rpidamente por metabolizacin (hidroxilacin) y formacin de glucornidos: alfa hidroximidazolam, 4 hidroximidazolam y alfa 4 hidroximidazolam. El principal metabolito activo es el alfahidroximidazolam, que aparece en la orina hasta 24 horas despus de un 60-80% de la dosis administrada; los dos metabolitos restantes se forman en cantidades mnimas.
Una dosis de 50 a 100 g/kg. por va endovenosa proporciona sedacin, ansilisis, amnesia antergrada; dosis de 100-200 g/kg. provocan hipnoinduccin, con una latencia media de tres minutos, con una duracin promedio de 13 minutos y una recuperacin total de dos horas.
Para mantenimiento de la anestesia en infusin, la dosis recomendada oscila de 200-400 g/kg./h.
En cuanto al efecto amnsico, la duracin media es de 40 3 minutos.
Produce descenso de la presin arterial sistmica del 9 al 12%, con elevacin de la frecuencia cardiaca en 13% y del gasto cardiaco.
Deprimediscretamente el centro respiratorio, disminuyendo el 32% de la respuesta de la ventilacin al bixido de carbono; la depresin mxima se produce a los tres minutos y puede an observarse a los 20 minutos; si se administra demasiado rpido o a dosis altas puede producir apnea.
El midazolam ha dado pruebas de tolerarse bien y de tener un amplio espectro teraputico; no causa efectos embriotxicos, teratognicos ni mutagnicos. Est contraindicado en la hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas, miastenia gravis y glaucoma de ngulo cerrado; se deber tener precaucin en pacientes con enfermedad heptica o renal, ya que se pueden prolongar sus efectos. En casos raros pueden presentarse reacciones paradjicas. Finalmente, potencia los efectos depresores de los neurolpticos, tranquilizantes, antidepresivos, hipnticos, analgsicos morfnicos.
Fuente Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 17:20
Farmacologa del Midazolam El midazolam es una benzodiacepina de accin corta que se liga al receptor benzodiacepnico esteroespecfico sobre el sitio GABA neuroespecfico con el sistema nervioso central, incluyendo el sistema lmbico y la formacin reticular. El incremento del efecto inhibitorio de GABA sobre la excitabilidad neuronal se da por el incremento de la permeabilidad de la membrana neuronal a iones cloro. Estos cambios en iones cloro resulta en hiperpolarizacin (con menor estado excitable) y estabilizacin. La accin farmacolgica del Midazolam se caracteriza por producir un efecto rpido y de corta duracin debido a su rpido metabolismo. Tiene un efecto inductor del sueo y sedante muy rpidos, con intensidad pronunciada. Tambin ejerce un efecto ansioltico, anticonvulsivante y relajante muscular. Su administracin intramuscular o intravenosa induce amnesia antergrada (incidencia mayor al 50%) de corta duracin. Del midazolam se han reportado los siguientes efectos adversos ms comunes: hipo, nusea, vmito, espasmo larngeo, disnea, alucinaciones, mareo, ataxia, movimientos involuntarios. Tambin produce baja de la presin arterial, baja saturacin de oxgeno y cambios en el ritmo cardaco y respiratorio. Con una sobredosificacin puede ocurrir depresin ventilatoria, apnea, arreflexia, arresto respiratorio y o cardaco (usualmente en combinacin con frmacos depresores del sistema nervioso central) y episodios hipotensivos severos. Como el midazolam es metabolizado a un metabolito activo llamado alfahidroximidazolam, que se acumula en caso de insuficiencia renal aguda, en este tipo de pacientes puede ocurrir fcilmente una sedacin ms prolongada de lo esperado. Los efectos del midazolam se potencializan y as llevan a efectos indeseados, por interacciones con medicamentos inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450, como es el caso del ketoconazol o de intraconazol, mismos que dan lugar a un incremento del rea bajo la curva del midazolam en 10 a 15 veces y a un incremento de las concentraciones plasmticas en fase de equilibrio de 3 a 4 veces. En la administracin intravenosa se recomienda que esta se practique lentamente (unos 2.5 mg en 10 segundos para la induccin de la anestesia y 1 mg en 30 segundos para la sedacin conciente). El efecto se instaura unos 2 minutos contados desde el comienzo de la inyeccin Los efectos de la sobredosis con midazolam (y otras benzodiacepinas) pueden ser controlados con flumazenil. El flumazenil es una imidazobenzodiacepina que bloquea los efectos centrales de las benzodiacepinas por interaccin competitiva a nivel del receptor. Por lo tanto es un antagonista de las benzodiacepinas indicado para revertir los efectos centrales (la sedacin, debilitacin de la memoria, disminucin de actividad psicomotora y depresin ventilatoria) de estos medicamentos. Generalmente el flumazenil se utiliza a una dosis entre 0.2 a 3 mg administrados intravenosamente y si no se obtiene un nivel adecuado de conciencia a los 30 segundos, debe administrarse otra dosis de 0.3 mg a 0.5 mg a intervalos de 1 minuto, hasta un mximo de 3 mg. Ocasionalmente, algunos pacientes requieren una dosis total de 5 mg y si a la misma no responden luego de 5 minutos, lo ms probable es que la causa de la sedacin no sea una benzodiacepina Fuente Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 12:52
Cambios farmacocinticos y farmacodinmicos de Midazolam en pacientes crticos El Midazolam es una benzodiazepina muy utilizada en reanimacin por sus propiedades sedativas, incrementando el confort, disminuyendo el stress y facilitando los procedimientos diagnsticos y teraputicos invasivos y ventilacin mecnica asistida.
El Midazolam puede ser utilizado en pacientes con falla respiratoria y/o cardiaca y en neurocirugas, siendo el principal inconveniente de la utilizacin de esta droga en pacientes crticos la variabilidad interindividual.
Ejerce su accin a nivel de los receptores centrales de benzodiazepinas, siendo este receptor integrante del complejo supramolecular, incluyendo el receptor GABA-A, el receptor de los barbitricos y de la picrotoxina. La unin al receptor permite la apertura de canales de cloro, produciendo la hiperpolarizacin de la membrana celular.
El efecto de las benzodiazepinas depende de factores externos e internos tales coma la intensidad y la naturaleza del estmulo, el efecto neuronal del estmulo y la cantidad de GABA presente a nivel intersinptico, explicando de esta forma la variabilidad interindividual observadas en la prctica clnica con Midazolam.
El metabolito heptico (1-OH-Midazolam) posee actividad farmacolgica equipotente.
Las ventajas del Midazolam en los pacientes ventilados incluyen:
Corta vida media de eliminacin (t1/2) Solubilidad en agua Buena tolerancia hemodinmica Baja incidencia de efectos adversos Disponibilidad de una antagonista farmacolgico.
En reanimacin, las concentraciones plasmticas promedio en los pacientes despiertos, somnolientos y sedados resultaron de 12578 ng/ml, 346208 ng/ml y 661447 ng/ml respectivamente. Los niveles sedativos del Midazolam se logran con concentraciones plasmticas mayores a los 150 ng/ml. Existen diferencias farmacocinticas que incluyen los siguientes factores: Factores fisiolgicos:
a) Ritmo circadiano: la eliminacin de Midazolam es ms importante por la tarde que por la maana (debido a modificaciones en la actividad enzimtica heptica).
b) Edad: las personas aosas presentan un incremento del volumen de distribucin y la vida media de eliminacin. En los prematuros, la eliminacin del frmaco se encuentra retardada por una disminucin de la tasa de depuracin y un incremento de la vida media.
c) Sexo: la influencia del sexo en los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos del Midazolam es controversial, reportando algunos mayor variabilidad interindividual en las pacientes de sexo femenino.
d) Obesidad: se ha observado un aumento del volumen de distribucin y de la vida media de eliminacin sin modificaciones sustanciales en la depuracin del frmaco.
Factores patolgicos:
e) Insuficiencia renal: se ha observado un efecto sedativo prolongado, debido a una disminucin en la unin a protenas plasmticas y a un aumento del volumen de distribucin.
f) Insuficiencia heptica: incrementa la vida media de eliminacin por una disminucin en el metabolismo.
g) Insuficiencia cardaca: provoca un aumento de la vida media de eliminacin.
h) Tipo de intervencin quirrgica: en las cirugas mayores (abdominales y torxicas), la eliminacin es ms lenta comparadas con las cirugas menores o ginecolgicas.
Diferencias farmacocinticas de Midazolam en pacientes de UTI
Factores que influyen:
Disminucin de la perfusin heptica Disminucin del metabolismo y unin a protenas Polimedicacin Hipovolemia
Variabilidad interindividual
Las concentraciones de Midazolam para lograr una sedacin ptima son muy variables de un individuo a otro y tambin en un mismo individuo.
La perfusin continua del Midazolam, requiere en muchas circunstancias de un incremento de la dosis para lograr la sedacin debido a un fenmeno de tolerancia.
La acumulacin en el organismo de Midazolam puede deberse a una alteracin en la tasa de depuracin secundaria a una insuficiencia heptica o renal.
Variabilidad farmacogenmica a nivel de la actividad enzimtica del CYP3A4, enzima heptica vinculada al metabolismo de gran cantidad de frmacos. Pacientes con alta o baja actividad de esta enzima pueden tener una respuesta subteraputica o txica respectivamente. Se han demostrado diferencias en la actividad enzimtica entre distintas poblaciones tnicas, como en el estudio comparativo realizado ente africanos y europeos.
Pacientes con una puntuacin alta en el sistema APACHE II (The Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation) presentan una disminucin en el depuramiento intercompartimental del frmaco.
Fuente Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 11:41
Benzodiazepinas: mecanismo de accin El cido gamma aminobutrico (GABA) es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el transmisor en 20 a 30% de las sinapsis del SNC, tambin es el mediador responsable de lainhibicin presinptica. El GABA se encuentra en altas concentraciones en el asta dorsal de la mdula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa y un tipo especfico de receptores GABA (GABAA) podran desempear un papel importante en los procesos nociceptivos de la mdula espinal. Tambin est implicado en numerosas funciones fisiolgicas perifricas.
El GABA es un aminocido neutro que est presente, en concentraciones elevadas, en todo el SNC y tambin se detecta en otros tejidos (sobre todo en clulas del islote del pncreas y de las glndulas suprarrenales). Se libera principalmente en interneuronas cortas, los nicos tractos GABArgicos largos son los que van al cerebelo y al ncleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de la mdula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el GABA es el transmisor inhibitorio principal en muchos lugares del encfalo, por ejemplo, en varias interneuronas inhibitorias y en las clulas de los glomrulos en el bulbo olfatorio. Tambin se cree que se libera en las clulas amacrinas de la retina, las clulas de Purkinje del cerebelo, as como las clulas en cesta del cerebelo y del hipocampo.
La accin molecular de las benzodiazepinas se basa en dos hechos fundamentales: facilitan la transmisin fisiolgica de carcter inhibidor mediada por GABA y se fijan en el SNC a sitios especficos con una afinidad que guarda estrecha relacin con su potencia ansioltica. Por otro lado, estudios electrofisiolgicos demostraron que las benzodiazepinas facilitan la transmisin mediada por GABA, mediante una accin sinrgica ejercida a nivel postsinptico. Del conjunto de los datos electrofisiolgicos y autorradiogrficos se puede concluir que las benzodiazepinas: a) se fijan de manera especfica a sitios estrechamente vinculados con las sinapsis GABA, y b) interactan con un sitio especfico localizado en el complejo molecular del receptor GABA; como resultado de esta interaccin sobreviene una modulacin alostrica en el complejo que permite una mayor influencia del GABA sobre su sitio especfico de interaccin, aumentando la probabilidad de apertura del canal del Cl en respuesta al GABA. Adems de estos tres elementos constitutivos (ionforo del Cl y sitios de interaccin del GABA y de las benzodiazepinas), el complejo molecular receptor GABA posee otros dos que fijan, respectivamente, molculas tipo picrotoxina y molculas tipo barbitrico. Cada uno de estos cinco elementos interactan alostricamente con uno o ms de los restantes, modificando en forma facilitadora o inhibidora la apertura del canal del Cl en respuesta al GABA y modificando la afinidad de los restantes elementos por sus sitios respectivos de fijacin. Ahora bien, la accin farmacolgica de algunos de estos compuestos, como es el caso de los barbitricos, puede rebasar la estricta interaccin con su sitio especfico de accin y actuar sobre otros sitios del complejo o, incluso, sobre otros canales. Mientras que las benzodiazepinasaumentan slo la frecuencia de apertura del canal en respuesta al GABA, los barbitricos actan en funcin de su concentracin: a concentraciones bajas prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo la accin del GABA, mientras que a dosis altas abren directamente el canal. Como consecuencia, la curva dosis-efecto de los cambios de conductancia para el Cl inducidos por GABA en presencia de benzodiazepinas sufre un desplazamiento hacia la izquierda sin modificaciones en el efecto mximo, mientras que en presencia de barbitricos el desplazamiento se acompaa de un incremento del efecto mximo. Esto significa que las benzodiazepinas, al contrario que los barbitricos, no promueven una activacin del receptor superior a la que podra ser evocada por el propio GABA; tampoco potencian la accin del GABA en aquellas sinapsis en las que la concentracin de GABA es suficiente para promover la apertura de todos los canales existentes. Adems, a dosis altas, los barbitricos pueden interferir en la actividad de otros canales, por ejemplo los de Ca. Todo esto explica por qu las benzodiazepinas tienen un ndice teraputico mucho ms favorable que los barbitricos. El conocimiento exacto de la estructura que interacta con las benzodiazepinas de manera especfica requiere clarificar la estructura del receptor GABA. El receptor GABAa es miembro de una superfamilia gentica de canales inicos asociados a receptores. Es una glicoprotena heterooligomrica compuesta posiblemente por cuatro tipos de subunidades de las cuales se han clonado varios subtipos. Aunque se desconoce la composicin exacta del receptor GABAA en estado nativo, basndose en los datos experimentales existentes y por analoga con el receptor nicotnico, se propone que est formado por cinco subunidades. Dada la variedad de subtipos de subunidades descritos, tericamente las posibles combinaciones podran dar lugar a diferentes tipos de receptores e, incluso, a una gran especificidad tisular en cuanto a las propiedades fisiolgicas y farmacolgicas de las sinapsis GABA, dependiendo de la estructura oligomrica expresada en un tejido determinado.La principal subunidad fijadora de benzodiazepinas es la a. La diversidad de efectos producidos por las benzodiazepinas y ciertas diferencias en el espectro farmacolgico particular de cada una de ellas sugieren la existencia de subtipos de receptores BZD con diferente distribucin en el sistema nervioso. Los estudios de fijacin con radioligandos pusieron de manifiesto la existencia de dos subpoblaciones de receptores, denominados tipo I y II cuando eran definidos por la diferencia de afinidad del CL-218.872 (una pirazolopiridazina con accin agonista parcial), o BZ, y BZ2 cuando se definan con beta-carbolina. Cada uno presenta una distribucin especfica: existe gran riqueza de tipo I en la sustancia negra, capa molecular del cerebelo y lmina IV de la corteza. Los de tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el tubrculo cuadrigmino superior y las lminas I-III de la corteza. Es necesario mencionar que se han descrito sitios de fijacin benzodiazepnicos que no se corresponden exactamente con los tipos I y II. Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 3:42
Midazolam: su uso como sedante Es la benzodiazepina ms utilizada actualmente en el contexto de los pacientes crticos, es muy estable en soluciones acuosas, lo cual la hace ms apropiada para su uso en perfusin continua. Debido a su alta liposolubilidad en ph fisiolgico tiene un rpido inicio de accin (1-2 min), es una droga de accin corta (30 min-2 h), aunque diversos estudios en enfermos crticoshan demostrado que en estos la vida media del midazolam es ms prolongada, prxima al loracepam. Su metabolismo es heptico y su principal metabolito, el 1-hidroxi-midazolan, posee un 10% de la actividad del midazolam y el 50% de su vida media, este metabolito se elimina por va renal. En sedaciones prolongadas se puede producir una prolongacin de la sedacin, una vez que se suspende la perfusin, lo cual produce depresin respiratoria que puede retrasar el destete. Varios estudios comparando la sedacin prolongada con midazolam y propofol confirman este retraso en el destete. La prolongacin de la sedacin despus de suspender la perfusin puede tener mltiples causas, entre ellas la insuficiencia heptica que reduce la tasa de metabolizacin, y lainsuficiencia renal por disminucin de la eliminacin del principal metabolito del midazolam. Es una benzodiazepina con pocos efectos cardiovasculares. Se pueden observar episodios de hipotensin moderados, especialmente con dosis de induccin y en pacientes con severa vasoconstricin, hipotermia o hipovolemia, la hipotensin suele responder bien a carga de fluidos El midazolam puede dar lugar a reacciones paradjicas con presencia de agitacin en las fases iniciales de tratamiento, estas son reacciones muy infrecuentes, si aparecen debe considerarse un tratamiento alternativo. Si es relativamente frecuente la aparicin de taquifilaxia, que conlleva la necesidad de dosis cada vez mayores, para conseguir el mismo nivel de sedacin. Si la taquifilaxia implica la necesidad de dosis altas de midazolam, es necesario cambiar el rgimen de sedacin para evitar acumulacin de droga y de sus metabolitos. Tambin se observa con el midazolam la presencia de sndromes de deprivacin, que pueden dar lugar a la presencia de convulsiones, temblor, confusin, ansiedad, agitacin, alucinaciones, taquicardia y fiebre. Los fenmenos de deprivacin son ms frecuentes con dosis altas de midazolam y en sedaciones prolongadas. Es posible evitar estos fenmenos retirando el midazolam de forma progresiva, as pues no es conveniente una retirada brusca del midazolam despus de sedaciones prolongadas, puede ser beneficioso una transicin a benzodiacepinas de accin larga como el loracepam El midazolam, tiene efectos aditivos con los opiceos y frecuentemente tambin efectos sedantes sinrgicos, con los mismos. aunque tambin se han descrito efectos antagnicos entre las benzodiacepinas y los opiceos, en general se disminuyen los requerimientos y se producen efectos cardiorespiratorios ms profundos cuando se administran conjuntamente benzodiazepinas y opiceos
Dosis:- bolo: 2, 5-5 mg (0,07-0,3 mg/kg.) - infusin: 0,5-6 mg/h (0,1 mg/kg. Fuente Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 15:10
Midazolam: algunas caractersticas Es una benzodiazepina soluble en agua y en lpidos, en su preparacin comecial es muy soluble en agua. Cuando entra en la corriente sangunea, el Ph de la sangre modifica la estructura del frmaco y lo transforma en una sustancia muy liposoluble. Esta propiedad nica del midazolam mejora la comodidad del paciente cuando se administra por va intravenosa o intramuscular y elimina la necesidad de un solvente orgnico como el propilenglycol. Tiene iguales efectos que el diazepam, pero es 2 a 3 veces ms potente y con mayor afinidad por el receptor benzodiazepnico. A diferencia de este tiene una corta duracin de accin. El midazolam adems disminuye el flujo sanguneo cerebral y la utilizacin de oxgeno cerebral por lo que sirve como alternativa para induccin de pacientes con patologa intracraneana. (el midazolam no altera la presin intracraneana). Utilizado en induccin disminuye la ventilacin similar al diazepam, y produce ms taquicardia e hipotensin que el diazepam. La combinacin de midazolam con opiceos se relaciona con descenso en la presin sangunea, gasto cardaco, y resistencia vascular sistmica, lo cual puede deberse al menor estmulo simptico por parte del sistema nervioso central. Se utiliza para: premedicacin (0.05 a 0.1 mg/kr), sedacin intravenosa (1- 2.5 mgrs ), induccin anestesica (0.1-0.2 mg/Kg con respuesta de 30-60 seg). Fuente Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 13:55