Enfermedad pulmonar obstructiva

En sus formas prototpicas, estos trastornos individuales (enfisema, bronquitis crnica, asma y
bronquiectasias crnicas) tienen caractersticas anatmicas y clnicas diferenciadas (Tabla13-2). La relacin
entre bronquitis crnica y enfisema es complicada, aunque la utilizacin de definiciones precisas ha ayudado a
poner cierto orden en lo que en otro momento era un caos. Al comienzo se debe poner de relieve que la
definicin de enfisema es morfolgica, mientras que la bronquitis crnica se define por caractersticas clnicas,
como la presencia de tos crnica y recurrente con secrecin excesiva de moco. Segundo, la distribucin
anatmica tambin es diferente; la bronquitis crnica afecta a las vas areas grandes y pequeas (este ltimo
componente se ha denominado bronquiolitis Crnica para indicar el nivel de afectacin); por el contrario, el
enfisema est restringido al cino (Fig. 13-5). Aunque puede haber bronquitis crnica sin enfisema demostrable,
y puede producirse un enfisema casi puro (particularmente en pacientes con deficiencia heredada de la -
antitripsina, v. ms adelante), las dos enfermedades habitualmente coexisten.
Esto se debe, casi seguramente, a que un desencadenante extrnseco (el humo de tabaco, especialmente
la exposicin intensa y a largo plazo al tabaco) es un motivo subyacente comn a ambos trastornos. Dada su
propensin a coexistir, el enfisema y la bronquitis crnica con frecuencia se agrupan en clnica bajo la
denominacin enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC).
La EPOC afecta a ms del 10% de la poblacin adulta de Estados Unidos y es la cuarta causa principal
de muerte en este pas. La obstruccin al flujo areo principalmente irreversible de la EPOC la distingue del
asma, que, como se analiza ms adelante, se caracteriza fundamentalmente por obstruccin reversible al flujo
areo.
ENFISEMA
El enfisema se caracteriza por dilatacin permanente y anormal de los espacios areos distales al
bronquiolo terminal, acompaada de destruccin de sus paredes sin fibrosis evidente. Hay varias enfermedades
en las que la dilatacin de los Espacios areos no se acompaa de destruccin; es ms correcto denominar a esto
hiperinsuflacin. Por ejemplo, la distensin de los espacios areos en el pulmn opuesto despus de una
neumonectoma unilateral es una hiperinsuflacin compensatoria y no un enfisema.
Tipos de enfisema. El enfisema se clasifica segn su distribucin anatmica dentro del lobulillo; recurdese que
el cino es la estructura distal a los bronquiolos terminales, y un grupo de tres a cinco cinos se denomina
lobulillo. Hay cuatro tipos principales de enfisema: 1) centroacinar; 2) panacinar; 3) acinar distal, y 4) irregular.
Slo los dos primeros producen una Obstruccin clnicamente significativa de las vas areas, y el enfisema
centroacinar es, aproximadamente, 20 veces ms frecuente que la enfermedad panacinar.
Enfisema centroacinar (centrolobulillar). La caracterstica distintiva de este tipo de enfisema es el patrn de
afectacin de los lobulillos: se afectan las partes centrales o proximales de los cinos, formadas por bronquiolos
respiratorios, mientras que los alveolos distales estn respetados. As, hay espacios areos enfisematosos y
normales dentro del mismo cino y del mismo lobulillo (Fig. 13-6B). Las lesiones son ms frecuentes y graves
en los lbulos superiores, particularmente en los segmentos apicales. En el enfisema centrolobulillar grave
tambin se afecta el cino distal y, por lo tanto, como se ha sealado, se hace difcil la diferenciacin con el
enfisema panacinar. Este tipo de enfisema se ve, la mayora de las veces, Como consecuencia del consumo de
tabaco en pacientes que no tienen una deficiencia congnita de 1-antitripsina.



Enfisema panacinar (panlobulillar). En este tipo de enfisema los cinos estn dilatados de forma uniforme
desde el nivel del bronquiolo respiratorio hasta los alveolos terminales ciegos (Fig. 13-6C). Al contrario que el
enfisema centroacinar, el enfisema panacinar tiende a aparecer, la mayora de las veces, en los campos
pulmonares inferiores y es el tipo de enfisema que produce la deficiencia de -antitripsina.
Enfisema acinar distal (paraseptal). En esta forma, la porcin proximal del cino es normal pero la parte
distal est afectada de forma predominante. El enfisema es ms llamativo cerca de la pleura, a lo largo de los
tabiques de tejido conectivo lobulares, y en los bordes de los lobulillos. Aparece adyacente a zonas de fibrosis,
cicatrizacin o atelectasia y habitualmente es ms grave en la mitad superior de los pulmones.
Los hallazgos caractersticos son la presencia de mltiples espacios areos dilatados contiguos cuyo dimetro
vara desde menos de 0,5 mm hasta ms de 2,0 cm, formando a veces estructuras similares a quistes que cuando
se dilatan progresivamente se denominan bullas.
Este tipo de enfisema probablemente subyace a muchos de los casos de neumotrax espontneo en adultos
jvenes.Enfisema irregular. El enfisema irregular, as denominado porque el cino est afectado de forma
irregular, se asocia casi invariablemente a cicatrices, como las que se deben a enfermedades inflamatorias
curadas. Aunque clnicamente es asintomtico, puede ser la forma ms frecuente de enfisema.
Patogenia. No se conoce por completo la gnesis de las dos formas ms frecuentes de enfisema, centroacinar y
panacinar. La hiptesis actual propone que el enfisema se origina como consecuencia de dos desequilibrios
crticos: el desequilibrio proteasas-antiproteasas y el desequilibrio oxidantes-antioxidantes (Fig. 13-7). Casi
siempre coexisten estos desequilibrios, y de hecho sus efectos son aditivos en la produccin del resultado final
de lesin tisular.
La hiptesis del desequilibrio proteasas-antiproteasas se basa en la observacin de que los pacientes con
deficiencia gentica de la antiproteasa -antitripsina tienen un marcado aumento de la tendencia a presentar
enfisema pulmonar, que empeora por el tabaquismo. Aproximadamente el 1% de todos los pacientes con
enfisema tiene este defecto. La antitripsina, presente normalmente en el suero, los lquidos tisulares y los
macrfagos, es un importante inhibidor de las proteasas (particularmente de la elastasa) secretadas por los
neutrfilos durante la inflamacin. La antitripsina es codificada por genes expresados de forma codominante
en el locus del inhibidor de la proteinasa (Pi) del cromosoma 14. El Locus Pi es muy polimorfo, con muchos
alelos diferentes. El ms frecuente es el alelo normal (M), con su fenotipo correspondiente. Aproximadamente
el 0,012% de la poblacin estadounidense es homocigota para el alelo Z, Que se asocia a una marcada
disminucin de la concentracin srica de -antitripsina. Ms del 80% de estos pacientes presenta enfisema
sintomtico, que se produce a una edad ms temprana y con mayor gravedad si el paciente fuma. Se ha
propuesto la siguiente secuencia:
1. Los neutrfilos (el principal origen de las proteasas celulares) son secuestrados normalmente en los capilares
perifricos, incluyendo los del pulmn, y algunos accede a los espacios alveolares.
2. Cualquier estmulo que aumente el nmero de leucocitos (neutrfilos y macrfagos) en el pulmn o la
liberacin de sus grnulos que contienen proteasas aumenta la actividad proteoltica. -antitripsina srica, la
destruccin del tejido elstico no encuentra obstculos y se produce enfisema.
3. Con concentraciones bajas de Antitripsina srica, la destruccin del tejido elstico no encuentra obstculos y
se produce enfisema.

As, se considera que el enfisema se debe al efecto destructor de una elevada actividad de las proteasas en
pacientes con una Baja actividad de las antiproteasas. La hiptesis del desequilibrio proteasas-antiproteasas
tambin ayuda a explicar el efecto del humo de tabaco en la aparicin del enfisema, particularmente la forma
centrolobulillar en pacientes con cantidades normales de -antitripsina:
En los fumadores, los neutrfilos y los macrfagos se acumulan en los alveolos. No est totalmente claro el
mecanismo de la inflamacin, aunque posiblemente incluya los efectos quimioatrayentes directos de la nicotina,
as como los de las especies reactivas del oxgeno contenidas en el humo. Estas sustancias activan el factor de
transcripcin NF-KB, que activa genes que codifican el TNF y quimiocinas, como la IL-8. Estas sustancias, a su
vez, atraen y activan los neutrfilos.
Los neutrfilos acumulados son activados y liberan sus grnulos, ricos en diversas proteasas celulares
(elastasa de neutrfilos, proteinasa 3 y catepsina G), lo que produce lesin tisular.
El tabaquismo tambin aumenta la actividad de la elastasa en los macrfagos; la elastasa de los macrfagos no
es inhibida por la 1 -antitripsina, y de hecho puede digerir proteolticamente esta antiproteasa. Cada vez hay
ms datos de que adems de la elastasa, las metaloproteinasas de la matriz procedentes de los macrfagos y de
los neutrfilos participan en la destruccin tisular. El tabaquismo tambin tiene una funcin fundamental en la
perpetuacin del desequilibrio oxidante-antioxidante en la patogenia del enfisema. Normalmente el pulmn
contiene un complemento saludable de antioxidantes (superxido dismutasa, glutatin) que mantienen la lesin
oxidativa en un mnimo. El humo de tabaco contiene abundantes especies reactivas del oxgeno (radicales
libres), que producen deplecin de estos mecanismos antioxidantes, provocando de esta forma la lesin tisular
(Captulo 1). Los neutrfilos activados tambin aumentan la cantidad de especies reactivas del oxgeno del
alveolo. Una consecuencia secundaria de la lesin oxidativa es la inactivacin de las antiproteasas nativas, lo
que da lugar a una deficiencia funcional de la -antitripsina incluso en pacientes sin deficiencia enzimtica.
Morfologa
El diagnstico y la clasificacin del enfisema dependen, en gran medida, del aspecto macroscpico del pulmn.
El enfisema panacinar, cuando est bien desarrollado, produce unos pulmones plidos y voluminosos que con
frecuencia ocultan el corazn cuando se quita la pared torcica anterior en la autopsia.
Las caractersticas macroscpicas del enfisema Centroacinar son menos impresionantes. Los pulmones tienen
un color rosa ms profundo que en el enfisema panacinar y son menos voluminosos, salvo que la enfermedad
est muy avanzada.
Generalmente, en el enfisema centroacinar los dos tercios superiores de los pulmones estn afectados con mayor
gravedad que los campos inferiores. Histolgicamente, hay adelgazamiento y destruccin de las paredes
alveolares.
En la enfermedad avanzada, los alveolos adyacentes se hacen confluentes, creando grandes espacios areos
(Fig. 13-8). Los bronquiolos terminales y respiratorios pueden estar deformados debido a la prdida de los
tabiques que contribuyen a anclar estas estructuras al parnquima. Con la prdida de tejido elstico en los
tabiques alveolares circundantes hay una menor traccin radial sobre las vas areas pequeas. En consecuencia,
tienden a colapsarse durante la espiracin, una causa importante de obstruccin crnica al flujo areo en el
enfisema grave. Adems de la prdida alveolar, disminuye el nmero de alveolos y capilares.
Evolucin clnica. La disnea es habitualmente el primer sntoma; comienza insidiosamente pero es progresiva
de forma continua.
En pacientes con bronquitis crnica o bronquitis Asmtica crnica subyacente la tos y las sibilancias pueden ser
los sntomas iniciales. La prdida de peso es frecuente y puede ser tan intensa como para sugerir un tumor
maligno oculto.
Las pruebas de funcin pulmonar muestran reduccin del FEV con una FVC normal o casi normal. Por lo tanto,
el cociente entre el FEV y la FVC est reducido.
La manifestacin clsica en pacientes que no tienen componente bronqutico es la de un paciente con trax en
barril y disneico, con una espiracin claramente prolongada, que se sienta en una posicin inclinada hacia
delante, intentando expulsar el aire de los pulmones con cada esfuerzo respiratorio.
En estos pacientes la dilatacin de los espacios areos es grave y la capacidad de difusin, baja. La disnea y
la hiperventilacin son llamativas, por lo que hasta fases muy tardas de la enfermedad el intercambio gaseoso
es adecuado y los valores de los gases en sangre arterial son relativamente normales. Debido a la llamativa
disnea y la oxigenacin adecuada de la hemoglobina a veces se denomina a estos pacientes sopladores
rosados. La mayora de los pacientes con enfisema y EPOC se encuentran en algn punto entre estos dos
extremos clsicos.
En el otro extremo estn los pacientes con enfisema que tambin tienen una bronquitis crnica pronunciada y
antecedentes de infecciones recurrentes con esputo purulento. Habitualmente, tienen una disnea y un impulso
respiratorio menos llamativos, por lo que retienen dixido de carbono, se hacen hipxicos y con frecuencia
estn cianticos. Por motivos que no estn totalmente claros, tienden a ser obesos. Con frecuencia solicitan
ayuda mdica despus del inicio de la ICC (cor pulmonale; Captulo 11) y el edema asociado. A veces, a los
Pacientes con este cuadro clnico se les denomina abotargados azules. La mayora de los pacientes con
enfisema y EPOC se encuentran en algn punto entre estos dos extremos clsicos. En todos ellos se produce
gradualmente hipertensin pulmonar secundaria, debida tanto al espasmo vascular pulmonar inducido por la
hipoxia como a la prdida del rea superficial capilar pulmonar por destruccin alveolar.
La muerte por el enfisema se relaciona con insuficiencia pulmonar con acidosis respiratoria, hipoxia y coma, o
con insuficiencia cardaca derecha (coR pulmonale).Enfermedades relacionadas con el enfisema. Varias
enfermedades son similares al enfisema slo superficialmente y se denominan incorrectamente de esta forma.
Enfisema compensador es un trmino que se utiliza para referirse a la dilatacin compensadora de los alveolos
en respuesta a la prdida de sustancia pulmonar en otro lugar, como ocurre en el parnquima pulmonar residual
despus de la reseccin quirrgica de un pulmn o un lbulo enfermo.
Hiperinsuflacin obstructiva se refiere a la situacin en la que el pulmn se expande porque hay aire atrapado
en su interior. Una causa frecuente es la obstruccin subtotal por un tumor o un cuerpo extrao. La
hiperinsuflacin obstructiva puede ser una urgencia potencialmente mortal si la porcin afectada se expande lo
suficiente para comprimir el pulmn normal restante.
Enfisema bulloso se refiere, simplemente, a cualquier forma de enfisema que produce grandes vesculas o bullas
subpleurales (espacios > 1 cm de dimetro en su estado distendido) (Fig. 13-9). Representan acentuaciones
localizadas De una de las cuatro formas de enfisema, son, la mayora de las veces, subpleurales y
ocasionalmente se rompen, produciendo un neumotrax.
Enfisema mediastnico (intersticial) se refiere a la entrada de aire hacia el estroma de tejido conectivo del
pulmn, el mediastino y el tejido subcutneo. Esto puede producirse espontneamente por un aumento sbito de
la presin intraalveolar (como en los vmitos o la tos violenta), que produce Un desgarro, con diseccin del aire
hacia el intersticio. A veces aparece en nios con tos ferina. Es particularmente probable que ocurra en
pacientes conectados a respiradores que tengan obstruccin bronquiolar parcial o en quienes tengan una lesin
perforante (p. ej., una fractura costal). Cuando el aire intersticial entra en el tejido subcutneo, el paciente
literalmente puede hincharse hasta parecer un globo, con una marcada tumefaccin de la cabeza y del cuello y
crepitacin en todo el trax. En la mayora de los casos el aire se reabsorbe espontneamente cuando se sella el
punto de entrada.

Bronquitis crnica
La bronquitis crnica es frecuente en fumadores de cigarrillos y en habitantes de ciudades con contaminacin
atmosfrica; algunos estudios de varones de 40 a 65 aos indican que entre el 20 y el 25% tiene la enfermedad.
El diagnstico de bronquitis crnica se realiza por criterios clnicos: se define como una tos productiva
persistente durante al menos 3 meses consecutivos en al menos 2 aos consecutivos. Puede aparecer en
variasformas:
La mayora de los pacientes tiene bronquitis crnica simple: la tos productiva expulsa esputo mucoide, pero no
hay obstruccin al flujo areo.
Algunos pacientes con bronquitis crnica pueden mostrar unas vas areas hiperreactivas con broncoespasmo
intermitente y sibilancias, situacin que se denomina bronquitis asmtica crnica.
Una subpoblacin de pacientes bronquticos, especialmente fumadores intensos, presenta obstruccin crnica
al Flujo areo, habitualmente con datos de enfisema asociado, Y se dice que estos pacientes tienen bronquitis
crnica obstructiva.
Patogenia. La caracterstica distintiva de la bronquitis crnica es la hipersecrecin de moco, que comienza en
las vas areas grandes. Aunque la causa nica ms importante es el humo de tabaco, pueden contribuir otros
contaminantes areos, como el dixido de azufre y el dixido de nitrgeno. Estos irritantes ambientales inducen
hipertrofia de las glndulas mucosas de la trquea y los bronquios principales y producen un marcado aumento
de las clulas caliciformes secre-toras de mucina del epitelio superficial de los bronquios de menor tamao y los
bronquiolos. Adems, estos irritantes producen inflamacin con infiltracin por linfocitos T CD8+, macrfagos
y neutrfilos. Al contrario que en el asma, en la bronquitis crnica no hay eosinfilos, salvo que el paciente
tenga bronquitis asmtica. Mientras que la caracterstica que permite definir la bronquitis crnica
(hipersecrecin mucosa) es, principalmente, el reflejo de la afectacin de los bronquios grandes, la base
morfolgica de la obstruccin al flujo areo en la bronquitis crnica es ms perifrica y se debe a:
1) la denominada enfermedad de las vas areas pequeas, inducida por la metaplasia de las clulas
caliciformes con obstruccin por tapones de moco de la luz bronquiolar, inflamacin y fibrosis de la pared
bronquiolar,y 2) enfisema simultneo. Generalmente, se piensa que mientras que la enfermedad de las vas
areas pequeas (tambin conocida como bronquiolitis crnica) es un componente importante de la obstruccin
temprana y relativamente leve al flujo areo, la bronquitis crnica con una obstruccin significativa al flujo
areo casi siempre se complica por enfisema. Se ha propuesto que muchos de los efectos epiteliales
respiratorios de los irritantes ambientales (p. ej., hipersecrecin de moco) estn mediados por la liberacin local
de citocinas de los linfocitos T, como IL-13. La transcripcin del gen de la mucina, y de la elastasa de los
neutrfilos MUC5AC, que est aumentada como consecuencia de la exposicin al humo del tabaco en modelos
experimentales, tanto in vitro como in vivo, est mediada en parte por la sealizacin a travs de las vas del
receptor del factor de crecimiento epidrmico. Con frecuencia hay infeccin microbiana, aunque tiene una
importancia secundaria, principalmente para mantener la inflamacin y empeorar los sntomas.
Morfologa
Macroscpicamente, el revestimiento mucoso de las vas areas grandes habitualmente est hipermico y
tumefacto Por el lquido de edema. Con frecuencia est recubierto por una capa de secreciones mucinosas o
mucopurulentas. Los bronquios de menor tamao y los bronquiolos tambin pueden estar llenos de secreciones
similares. Histolgicamente la Caracterstica diagnstica de la bronquitis crnica en la trquea y los bronquios
de mayor tamao es el aumento de tamao de las glndulas secretoras de mucina (Fig. 13-10).
La magnitud del aumento del tamao se evala por el cociente del grosor de la capa de glndulas mucosas
respecto al de la pared bronquial (ndice de Reid; normalmente 0,4). Con frecuencia hay en la mucosa bronquial
una densidad variable de clulas inflamatorias, principalmente mononucleares pero a veces mezcladas con
neutrfilos. La neutrofilia tisular aumenta mucho durante las exacerbaciones bronquticas, y algunos estudios
han mostrado una relacin entre la intensidad de infiltrado neutroflico y la gravedad de la enfermedad.
Tambin hay bronquiolitis Crnica (enfermedad de las vas areas pequeas), que se caracteriza por metaplasia
de clulas caliciformes, formacin de tapones de moco, inflamacin y fibrosis.
En los casosms graves, puede haber obliteracin completa de la luz por fibrosis (bronquiolitis obliterativa).
Como se ha descrito previamente, la fibrosis peribronquiolar y la estenosis luminal producen obstruccin de las
vas areas.
Evolucin clnica. En pacientes con bronquitis crnica, la tos prominente con produccin de esputo puede
persistir indefi-nidamente sin disfuncin ventilatoria. Sin embargo, como se ha sealado antes, algunos
pacientes presentan una EPOC significativa con obstruccin al flujo areo. Esto se acompaa de hipercapnia,
hipoxemia y, en casos graves, cianosis (abotargados azules).
Esta forma de EPOC se puede diferenciar de la que produce el enfisema en el caso tpico (sopladores
rosados), pero, como ya se ha mencionado, muchos pacientes tienen ambas enfermedades. Al avanzar, la
bronquitis crnica se complica con hipertensin pulmonar e insuficiencia cardaca (Captulo 11). Las
infecciones recurrentes y la insuficiencia respiratoria son amenazas constantes.



EL ASMA
Es un trastorno inflamatorio crnico de las vas areas que produce episodios recurrentes de sibilancias,
disnea, opresin en el pecho y tos, particularmente por la noche y/o a primera hora de la maana. Este cuadro
clnico est producido por reacciones repetidas de hipersensibilidad inmediata y de fase tarda en el pulmn que
dan lugar a la trada de obstruccin intermitente y reversible de las vas areas, inflamacin bronquial crnica
con eosinfilos, e hipertrofia e hiperreactividad de las clulas musculares lisas bronquiales. Se piensa que la
inflamacin produce un aumento de la reactividad de las vas areas (broncoespasmo) ante diversos estmulos,
que no produciran efectos adversos en las vas areas Normales de personas no asmticas. No est totalmente
clara La base gentica subyacente a las vas areas hiperreactivas,
Aunque se han hecho avances significativos en la comprensin de la patogenia y los desencadenantes
ambientales de las crisis de asma. En algunos casos, las crisis estn desencadenadas por la exposicin a un
alergeno al que la persona se ha Sensibilizado previamente, pero con frecuencia no se puede identificar un
desencadenante. Cabe sealar que ha habido un aumento significativo de la incidencia de asma en el mundo
occidental en las ltimas tres dcadas. Como el asma es una enfermedad heterognea desencadenada por
diversos agentes responsables, no hay ningn esquema de clasificacin aceptado universalmente. Se considera
que aproximadamente el 70% de los casos son extrnsecos o atpicos y se deben a respuestas inmunitarias
contra antgenos ambientales mediadas por IgE y linfocitos T 2. En el 30% restante de los pacientes se
considera que el asma es intrnseca o no atpica y est desencadenada por estmulos no inmunitarios, como
cido acetilsaliclico, infecciones pulmonares (especialmente producidas por virus), fro, tensin psicolgica,
ejercicio e irritantes inhalados. Aunque esta distincin es til desde el punto de vista de la fisiopatologa, en la
prctica clnica no siempre es posible clasificar el asma.

Patogenia. Los principales factores etiolgicos del asma son la predisposicin gentica a la hipersensibilidad de
tipo I (atopia), la inflamacin aguda y crnica de las vas areas y la Hiperreactividad bronquial a diversos
estmulos. En la inflamacin participan muchos tipos celulares y numerosos mediadores inflamatorios, aunque
la participacin de los linfocitos T cooperadores de tipo 2 (T 2) puede ser crtica en la patogenia del asma. La
forma atpica clsica del asma se asocia a una reaccin excesiva de los linfocitos TH2 contra los antgenos
ambientales. Las citocinas que producen los linfocitos TH2 explican la mayora de las caractersticas del asma:
la IL-4 estimula la produccin de IgE, la IL-5 activa los eosinfilos y la IL-13 estimula la produccin de moco.
Estas tres CitoCinas son producidas por los linfocitos T2. Adems, las clulas epiteliales se activan para
producir quimiocinas que favorecen el reclutamiento de ms linfocitos TH2 y eosinfilos, as como otros
leucocitos, amplificando de esta manera la Reaccin inflamatoria. Adems de las respuestas inflamatorias
Mediadas por los linfocitos de tipo TH2, el asma se caracteriza por cambios estructurales en la pared bronquial,
denominados remodelado de las vas areas.
Estos cambios incluyen hipertrofia del msculo liso bronquial y depsito de colgeno subepitelial. Hasta
hace poco, se consideraba que el Remodelado de las vas areas era un fenmeno secundario y Tardo del asma;
el punto de vista actual indica que puede aparecer a lo largo de varios aos antes del inicio de los sntomas.
No est clara la base etiolgica del remodelado, aunque puede haber una predisposicin hereditaria asociada a
polimorfismos de genes que producen una proliferacin acelerada de clulas musculares lisas bronquiales y
fibroblastos. Un gen candidato que ha surgido en los ltimos aos es ADAM33, expresado por los tipos
celulares implicados en el remodelado de las vas areas (clulas musculares lisas y fibroblastos), aunque
indudablemente hay otros factores genticos implicados en este proceso. Se piensa que los mastocitos, que
forman parte del infiltrado inflamatorio del asma, tambin contribuyen al remodelado de las vas areas
mediante la secrecin de factores de crecimiento que estimulan la proliferacin del msculo liso.
Asma atpica. Este tipo ms frecuente de asma habitualmente comienza en la infancia. Es frecuente un
antecedente familiar positivo de atopia, y las crisis asmticas con frecuencia estn precedidas por rinitis
alrgica, urticaria o eccema. La enfermedad es desencadenada por antgenos ambientales como polvo, polen,
caspa de animales y alimentos, aunque puede estar implicado cualquier antgeno. Una prueba cutnea con el
antgeno responsable produce una reaccin inmediata de habn y enrojecimiento, un ejemplo clsico de la
reaccin de hipersensibilidad de tipo I mediada por IgE (Captulo 5). En las vas areas hay una sensibilizacin
iniciala los antgenos inhalados responsables, que estimula la induccin de linfocitos de tipo TH2 y la liberacin
de las interleucinas IL-4 e IL-5 (Fig. 13-11A). Esto da lugar a la sntesis de IgE que se une a los mastocitos de
la mucosa. La posterior reaccin mediada por IgE contra los antgenos inhalados provoca una respuesta
inmediata y una reaccin de fase tarda (Fig. 13-11B). La exposicin de los mastocitos recubiertos de IgE al
mismo antgeno produce la formacin de enlaces cruzados en la IgE con liberacin de mediadores qumicos.
Los mastocitos de la superficie de la mucosa respiratoria estn activados inicialmente; la consiguiente liberacin
de mediadores abre uniones intercelulares mucosas, lo que permite la penetracin del antgeno hasta ms
mastocitos de la mucosa.
Adems, la estimulacin directa de los receptores basales (parasimpticos) subepiteliales provoca una
broncoconstriccin refleja mediante reflejos centrales y locales. Esto se produce a los pocos minutos despus de
la estimulacin y, por lo tanto, se denomina respuesta aguda, o inmediata, que incluye broncoconstriccin,
edema (debido al aumento de la permeabilidad vascular) y secrecin de moco. Diversos mediadores
inflamatorios se han relacionado con la respuesta de fase aguda, aunque su importancia relativa en una crisis de
asma real vara mucho. Sin embargo, cabe destacar, entre otros:
Leucotrienos C4,D4, Y E4: mediadores muy potentes que producen broncoconstriccin prolongada y
aumentan la permeabilidad vascular y la secrecin de mucina.
Acetilcolina: liberada por los nervios motores intrapulmonares, produce constriccin del msculo liso de las
vas areas mediante estimulacin directa de los receptores muscarnicos.
Histamina: produce broncoespasmo y aumenta la permeabilidad vascular, aunque no se considera un mediador
importante porque los antihistamnicos no producen mejora.
Prostaglandina D 2 produce broncoconstriccin y vasodilatacin.
Factor activador plaquetario: produce agregacin de las plaquetas y liberacin de histamina desde sus grnulos.
Los mastocitos tambin liberan otras citocinas que inducen la llegada de otros leucocitos, como neutrfilos y
clulas mononucleares, y particularmente eosinfilos. Estas clulas inflamatorias preparan el escenario para la
reaccin de fase tarda, que comienza de 4 a 8 horas despus y puede persistir durante 12 o 24 horas, o ms
(Fig. 13-11C). Los eosinfilos son particularmente importantes en la fase tarda. Como ya se ha mencionado, su
acumulacin en los puntos de inflamacin alrgica es favorecida por varios factores quimiotcticos derivados de
los mastocitos, as como por citocinas (p. ej., eotaxina) producidas por las propias clulas epiteliales bronquiales
activadas.
Los eosinfilos acumulados ejercen diversos efectos.
Su arsenal de mediadores es tan extenso como el de los mastocitos e incluye la protena bsica principal y la
protena catinica de los eosinfilos, que son txicas directamente para las clulas epiteliales de las vas areas.
La peroxidasa de los eosinfilos produce lesin tisular mediante agresin oxidativa.
Los eosinfilos activados tambin son una rica fuente de leucotrienos, especialmente el leucotrieno C, que
contribuyen a la broncoconstriccin. As pues, los eosinfilos pueden amplificar y mantener la respuesta
inflamatoria sin una exposicin adicional al antgeno desencadenante. El conocimiento de la importancia de las
clulas y mediadores inflamatorios en el asma ha llevado a un mayor nfasis en el tratamiento antiinflamatorio
en la prctica clnica.
Asma no atpica. El mecanismo de inflamacin e hiperreactividad bronquial est mucho menos claro en
pacientes con asma no atpica. En estos casos, estn implicadas las infecciones vricas del aparato respiratorio
(las ms frecuentes) y los contaminantes ambientales inhalados, como dixido de azufre, ozono y dixido de
nitrgeno. Estos agentes aumentan la hiperreactividad de las vas areas en personas normales y asmticas. Sin
embargo, en estas ltimas la respuesta bronquial, que se manifiesta como espasmo, es mucho ms intensa y
mantenida. Es infrecuente un antecedente familiar positivo, la concentracin srica de IgE es normal y no hay
alergias asociadas. Se piensa que la inflamacin de la mucosa respiratoria inducida por virus reduce el umbral
de los receptores vagales subepiteliales a los irritantes.
Aunque no se conocen bien las conexiones, los mediadores humorales y Celulares ltimos de la obstruccin de
las vas areas (p. ej., eosinfilos) son comunes a las variantes atpica y no atpica de asma y, por lo tanto, se
tratan de forma similar.
Asma inducida por frmacos. Varios frmacos provocan asma, de los cuales el cido acetilsaliclico es el
ejemplo ms caracterstico. Los pacientes con sensibilidad al cido acetilsaliclico presentan episodios
recurrentes de rinitis, plipos nasales, urticaria y broncoespasmo. An se desconoce el mecanismo preciso,
aunque se supone que el cido acetilsaliclico inhibe la va de la ciclooxigenasa del metabolismo del cido
araquidnico sin afectar a la va de la lipooxigenasa, desplazando de esta forma el equilibrio hacia los
leucotrienos broncoconstrictores.
Asma ocupacional. Esta forma de asma es estimulada por vapores (resinas epoxi, plstico), polvos orgnicos y
qumicos (madera, algodn, platino), gases (tolueno) y otros productos qumicos. Las crisis de asma
habitualmente aparecen despus de la exposicin repetida a los antgenos desencadenantes.


Morfologa
Las alteraciones morfolgicas en el asma se han descrito en personas que mueren por crisis graves prolongadas
(estado asmtico) y en piezas de biopsia de mucosa de pacientes sometidos a provocacin con alergenos. En los
casos mortales, macroscpicamente los pulmones estn sobredistendidos debido a hiperinsuflacin, y puede
haber zonas pequeas de atelectasia. El hallazgo macroscpico ms llamativo es la oclusin de los bronquios y
bronquiolos por tapones de moco tenaz y espeso. Histolgicamente, los tapones de moco contienen remolinos
de epitelio descamado (espirales de Curshmann). Tambin hay numerosos eosinfilos y cristales de Charcot-
Leyden (acumulaciones de cristaloides formados por protenas de los eosinfilos). Los otros hallazgos
caractersticos del asma, denominados en conjunto remodelado de las vas areas, incluyen (Fig. 13-12):
Engrosamiento de la membrana basal del epitelio bronquial.
Edema e infiltrado inflamatorio en las paredes bronquiales, con prominencia de eosinfilos y mastocitos.
Aumento del tamao de las glndulas submucosas.
Hipertrofia de la pared muscular bronquial.

Evolucin clnica. Una crisis de asma se caracteriza por disnea intensa con sibilancias; la dificultad principal
radica en la espiracin. La vctima intenta conseguir que entre el aire en los pulmones y despus no lo puede
expulsar, por lo que hay una hiperinsuflacin progresiva de los pulmones con aire atrapado distal a los
bronquios, que estn constreidos y llenos de moco y residuos. Habitualmente, las crisis duran de una hasta
varias horas y ceden espontneamente o con tratamiento, en general con broncodilatadores y corticoesteroides.
Los intervalos entre las crisis caractersticamente estn libres de dificultad respiratoria, aunque se pueden
detectar defectos respiratorios sutiles y persistentes mediante mtodos espiromtricos.
Ocasionalmente se produce un paroxismo grave que no responde al tratamiento y dura das e incluso semanas
(estado asmtico). La hipercapnia, la acidosis y la hipoxia Grave asociadas pueden ser mortales, aunque en la
mayora de los casos la enfermedad es ms incapacitante que mortal.