Metabolismo del Etanol

El etanol es un pequeo dos de alcohol de carbono que, debido a

su pequeo tamao y el grupo hidroxilo alcohlico es soluble tanto en
entornos acuosos y lpidos. Esto permite etanol para pasar libremente
a partir de fluidos corporales en las clulas. Puesto que la circulacin
portal de la tripa pasa primero a travs del hgado, el grueso de alcohol
ingerido se metaboliza en el hgado. El proceso de oxidacin de etanol
implica al menos tres vas enzimticas distintas. La va ms
significativo, responsables de la mayor metabolismo de etanol, se la
iniciada por la alcohol deshidrogenasa, ADH. La ADH es un
NAD
+
enzima que requiere expresa en altas concentraciones en los
hepatocitos. Las clulas animales (principalmente los hepatocitos)
contienen ADH citoslica que se oxida el etanol para acetaldehdo. El
acetaldehdo luego entra en la mitocondria donde se oxida a acetato
por uno de varios aldehdo deshidrogenasas (ALDH). Un ALDH
citoslica existe pero es responsable de slo una cantidad menor de
oxidacin acetaldehdo.
La segunda va importante para el metabolismo del etanol es el
etanol microsomal oxidante sistema (siglas en Ingls: MEOS) que
implica la CYP2E1 enzimtico del citocromo P450 y requiere NADPH
en vez de NAD
+
En cuanto a la ADH. La va MEOS se induce en las
personas que crnicamente consumen alcohol.
La tercera va implica una va no-oxidativa catalizada por cido
graso de ster etlico (siglas en Ingls: FAEE) sintasa. Esto da como
resultado ltima va en la formacin de etilo de cido graso steres y
tiene lugar principalmente en el hgado y el pncreas, los cuales son
altamente susceptibles a los efectos txicos del alcohol.
Oxidacin de etanol tambin puede ocurrir en los peroxisomas a
travs de la actividad de la catalasa. Sin embargo, esta va de la
oxidacin requiere la presencia de un perxido de hidrgeno (H
2
O
2
)
sistema de generacin y, como tal no desempea ningn papel
importante en el metabolismo del alcohol bajo condiciones fisiolgicas
normales.


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Acetato de EtOH y Metabolismo del Hgado Graso
En condiciones normales, los niveles de acetato en el suero
humano es <0,2 mM. Por lo tanto, las funciones del metabolismo de
acetato en mamferos en condiciones normales fisiolgicas condiciones
quedan por ser establecidos. Fuentes normales fisiolgicos de acetato
de incluir fermentacin bacteriana en el colon, lo que aumenta
significativamente cuando el consumo de una dieta alta en fibra. Esta
acetato intestinal entra en la circulacin portal y es tomado por la
hgado donde se convierte en acetil-CoA. Generacin intracelular de
acetato es la consecuencia de la enzima citoslica de expresin ubicua
acetil-CoA hidrolasa. El acetato puede entonces ser salvado por la
reactivacin de la acetil-CoA. En el sistema nervioso, el
neurotransmisor acetilcolina (ACh) es degradado a acetato por la
acetilcolinesterasa. Con el fin de reponer la piscina de la ACh acetato
debe ser reactivado a acetil-CoA para que pueda participar en la
reaccin catalizada por la colina acetiltransferasa. Acetato tambin se
genera dentro del ncleo de todas las clulas a travs de la accin de
las histonas desacetilasas (HDAC). Al igual que con las otras fuentes
de acetato, acetato de este nuclear debe reactivarse antes de que
pueda ser oxidado o reutilizados. En condiciones de ayuno prolongado
y la diabetes tipo 1, el vas endgenas de produccin de acetato son
las fuentes principales para el acetato de suero. Tras el consumo de
etanol, niveles de acetato puede ser elevado por tanto como 20-veces.
Acetato, de cualquier fuente, se convierte en acetil-CoA por la ATP-
dependiente de la acetil-CoA sintetasas (AceCS) por la reaccin
siguiente:
ATP + acetato + CoA <> AMP + PP
i
+ acetil-CoA
Los seres humanos expresan citoslica y mitocondrial acetil-CoA
sintetasas, AceCS1 y AceCS2, respectivamente. Expresin de AceCS1
es bajo el control deSREBP-1c, que es en s misma
transcripcionalmente regulada por PGC-1. Curiosamente, AceCSs
mamferos estn regulados por acetilacin reversible catalizada por las
situins, SIRT1 y SIRT3, y la actividad de PGC-1 tambin est
regulada por la actividad de SIRT1. Citoslica AceCS1 es un objetivo
de SIRT1 citoplasmtica mientras que, AceCS2 mitocondrial es un
objetivo de SIRT3 mitocondrial.
Las principales causas del sndrome de hgado graso (esteatosis
heptica), inducidos por el consumo excesivo de alcohol son la
alteracin de NADH / NAD
+
niveles que a su vez inhibe
lagluconeognesis, inhibe la la oxidacin de cidos grasos y inhibe la
actividad de la ciclo TCA (ver ms abajo para ms detalles). Cada uno
de estos inhibido vas da lugar a la desviacin de la acetil-CoA en de
novo la sntesis de cidos grasos. El etanol tambin se ha demostrado
para activar SREBP-1c que resulta en la activacin de la transcripcin
de numerosos genes implicados en la lipognesis. Sin embargo, dado
que grandes cantidades de acetato se generan a travs de
metabolismo del etanol en el hgado, esto puede ser un contribuyente
significativo a la piscina global de acetil-CoA utilizado como el
precursor para la biosntesis de cidos grasos y colesterol.
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Las Enzimas del Metabolismo de Etanol
Alcohol Deshidrogenasas
En los seres humanos existen mltiples isoformas de la ADH
codificadas por siete diferentes genes de la ADH. Los siete Genes de
la ADH residen en el cromosoma 4q21p24. Todos los genes humanos
de ADH son miembros de una gran familia de enzimas conocida como
la de cadena media deshidrogenasa / reductasa (siglas en Ingls:
MDR) superfamilia. Dentro del genoma humano hay en al menos 25
miembros de la familia de genes MDR. Funcional ADH existe ya sea
como un homo o un heterodmero y las enzimas activas se dividen en
cinco clases distintas denotados IV. Cabe sealar que los humanos
evolucionaron para expresar mltiples genes isoformas de ADH y,
alcoholes no para el metabolismo de etanol, pero para metabolizar
natural que se encuentra en los alimentos, as como los producidos por
las bacterias intestinales. Como un ejemplo, una forma de ADH
(codificada por el gen gen ADH7) es responsable del metabolismo de
etanol no slo sino tambin retinol a retinaldehdo que es la forma
de vitamina A necesaria para la visin.


Alcohol Deshidrogenasas de Mamferos
Gene Nombre
Gene
Clase
Protein
Name
K
M
(mM) para el
Etanol
Tejido
Primario
ADH1A I 4.0 hgado
ADH1B*1 I
1
0.05 hgado, pulmn
ADH1B*2 I
2
0.9
ADH1B*3 I
3
40
ADH1C*1 I
1
1.0
hgado,
estmago
ADH1C*2 I
2
0.6
ADH4 II 30 hgado, crnea
ADH5
(tambin identificado
como ADHX)
III >1,000
ampliamente
expresado
ADH6 V ADH6 desconocida estmago
ADH7 IV or 30
hgado,
estmago
Las formas hepticas de ADH se derivan de las subunidades de
protenas codificadas por los genes de clase I: ADH1A, ADH1B, y
ADH1C. La , , y subunidades codificadas por estos tres genes,
respectivamente, pueden formar homo y heterodmeros y se ha
indicado anteriormente. Estas isoformas de la ADH dar cuenta de la
gran mayora de etanol oxidacin en el hgado. A medida que la
concentracin de etanol en el hgado aumenta la -ADH isoforma,
codificado por el gen ADH4, contribuye significativamente a la
oxidacin global etanol heptica.
Como consecuencia de polimorfismos de nucletido nico (siglas
en Ingls: SNP) en varios de los genes de la ADH hay isoformas
derivados del mismo gen que exhiben diferentes caractersticas
cinticas. Como se muestra en la Tabla anterior hay tres polimorfismos
conocidos en el gen ADH1B y dos en el gen de la Alcohol
Deshidrogenasa 1C. El ADH1B*1 alelo, que codifica la
1
subunidad,
se conoce como la referencia ADH1 alelo. Esta alelo particular codifica
Arg(R) en las posiciones 48 y 370. El ADH1B*2 alelo codifica la

2
subunidad que tiene His(H) en la posicin 48. El ADH1B*3 alelo
codifica la
3
subunidad que tiene Cys(C) en la posicin 370. Tanto el
ADH1B*2 y ADH1B*3 subunidades codificadas albergar las
sustituciones de aminocidos que afectan al la unin del
NAD
+
cofactor. La consecuencia de estos alelos es que la enzima ADH
tiene un ndice de rotacin mucho mayor debido a que el NAD es ms
fcilmente liberado en la terminacin de la reaccin. El ADH1B*2 alelo
es comn en personas de ascendencia asitica, mientras que el
ADH1B*3 alelo es comn en personas de ascendencia africana.
Tambin hay tres alelos conocidos en el gen ADH1C. El ADH1C*1
alelo codifica la
1
subunidad que contiene Arg(R) en la posicin 272 y
Ile(I) en la posicin 350. El ADH1C*2 alelo codifica los
2
subunidad que
tiene Gln(Q) en la posicin 272 y Val(V) en la posicin 350. En casi
todos los casos los dmeros formado de las subunidades codificadas
por estos dos alelos son ADH1C homodimrica (por ejemplo
1

1
). Un
alelo ADH1C tercera codifica una Thr(T) en la posicin 352
(identificado como el ADH1C*Thr352 alelo) que ha sido se encuentran
en poblaciones de nativos americanos, pero la protena an no se ha
caracterizado por completo.
Aldehdo Deshidrogenasas
Hay dos genes primarios ALDH en los seres humanos que son
responsables de la oxidacin de acetaldehdo generado durante la
oxidacin de etanol. Estos genes son identificados como ALDH1A1 y
ALDH2 y codificar la ALDH1 y ALDH2 enzimas, respectivamente. El
gen ALDH1A1 est localizado en el cromosoma 9q21.13 y el gen
ALDH2 encontrado se en el cromosoma 12q24.2. La protena ALDH1
es una enzima citoslica mientras que la protena ALDH2 reside en la
mitocondria. El grueso de la oxidacin de acetaldehdo se produce en
la mitocondria a travs de ALDH2. Sin embargo, alguna oxidacin se
producir en el citosol a travs ALDH1 como un medio para ayudar a
controlar los niveles globales de acetaldehdo. Este ltimo hecho es
ms evidente en individuos con alelos ALDH2 que presentan baja o
nula capacidad de acetaldehdo oxidante. Varios polimorfismos ALDH2
se sabe que existen en diversas poblaciones. En efecto, el ms
altamente estudiado las variaciones genticas en las enzimas que
metabolizan el alcohol son los que en el gen ALDH2. El alelo ALDH2*2
alberga una Lys(K) residuo en la posicin 487 en lugar de la normal
Glu(D) de residuos. Este alelo codifica una enzima ALDH2 casi
inactivo. De particular importancia bioqumicas y fisiolgicas es el
hecho de que los ALDH2*2 acta allicas en una cerca forma
dominante de tal manera que incluso los heterocigotos no tienen casi
ninguna actividad detectable ALDH2. El alelo ALDH2*2 es prevalente
en las personas de origen chino, japons y coreano, pero es
esencialmente ausente de las personas de Ascendencia africana o
europea. Esta particular ALDH2 alelo es responsable de la facilidad
con la que muchos orientales se intoxican por el consumo de alcohol y
este hecho se debe a la reduccin del tipo de etanol metabolismo.
Adems, debido a los niveles de acetaldehdo en la sangre de estos
individuos se eleva el consumo de alcohol rpidamente siguiente que
conduce a las reacciones muy adversas a este compuesto que incluye
enrojecimiento severo, nuseas, y taquicardia. Debido a los efectos
negativos de la ALDH2*2 alelo, incluso los individuos heterocigotos
estn fuertemente protegidos contra la dependencia del alcohol (vase
ms adelante).
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Sistema de Etanol Microsomal Oxidante (siglas en
Ingls: MEOS)
El modelo original del metabolismo del alcohol en los seres
humanos implicados ADH como el va nica fisiolgicamente
significativa de la oxidacin. Sin embargo, bajo condiciones de la
ingesta crnica de alcohol, la va de la oxidacin del etanol a travs
exclusivamente de ADH y ALDH no poda dar cuenta de todo el
aumento del metabolismo. Los estudios originales en roedores
demostrado que el aumento inducido por el alcohol en el metabolismo
heptico se asoci con retculo endoplasmtico liso (siglas en Ingls:
SER; tambin conocida como membranas microsomales). Aunque la
catalasa se asocia con peroxisomas y membranas microsmicas era
claramente demostrado que no son responsables de la oxidacin del
etanol microsomal observado. Este inducida por etanol sistema
metablico est por lo tanto, referido como la oxidacin del etanol
microsomal sistema (MEOS). Los MEOS fue demostrado que
contienen una actividad del citocromo P450 responsable para la
oxidacin de etanol y que esta actividad era distinta de ADH y catalasa.
El inducida por etanol presente en las citocromo MEOS se purific y se
design como CYP2E1. La induccin de CYP2E1 ARNm y rangos de
actividad enzimtica a partir de 4- a 10-veces en el hgado tras el
consumo de alcohol. La actividad del citocromo P450 de los MEOS no
se debe nicamente a la CYP2E1, ya que tiene Se ha demostrado que
en microsomas de hgado humano CYP1A2 y CYP3A4 tambin
contribuye a la oxidacin del etanol en este compartimiento subcelular.
Sin embargo, debe sealarse que el CYP2E1 dependiente de etanol
oxidacin actividad es por lo menos doble que la de cualquiera de las
otras dos enzimas. Por lo tanto, CYP2E1 representa los principales
MEOS actividad. En conjunto, las actividades de CYP1A2 y CYP3A4
son comparables a la de CYP2E1, por lo que es importante tener en
cuenta que estas dos enzimas de hecho puede contribuir
significativamente a microsomal la oxidacin del etanol y, por tanto, es
probable que tambin contribuyen a la fisiopatologa heptica asociada
con etanol oxidacin.

Diagrama que muestra las actividades fisiolgicas y txicos asociados con
insuficiencia heptica CYP2E1


Dado que la va MEOS para el metabolismo de etanol se induce en
los alcohlicos crnicos, el metabolismo del etanol probablemente
contribuye a mejorar la tolerancia de los alcohlicos metablico para
etanol que a su vez promueve an ms el consumo de alcohol. La
actividad de CYP2E1 es tambin esencial en el metabolismo de varios
xenobiticos. Por lo tanto, el aumento del nivel de expresin de esta
enzima en los alcohlicos pueden tener una impacto significativo en la
produccin de metabolitos txicos y se cree que esto contribuir a la
lesin heptica inducida por etanol (vase ms adelante). De
importancia clnica en particular es que los niveles crecientes de
CYP2E1 resultado en el metabolismo acelerado de varios
medicamentos. CYP2E1 resultados de la actividad en la conversin del
no esteroide anti-inflamatorio (AINE; siglas en Ingls: NSAID),
acetaminofeno (Tylenol ) en txicos metabolitos. Adems, el
metabolismo de los medicamentos por el CYP2E1 puede conducir a la
tolerancia y la dosis ineficaces. Los medicamentos que se metabolizan
por el CYP2E1 incluir el medicamento antihipertensivo propranolol, el
anticoagulante warfarina, diazepam y el sedante.
Metabolismo de etanol por CYP2E1 tambin resulta en un aumento
significativo en produccin de radicales libres y acetaldehdo que, a su
vez, disminuye el glutatin reducido (siglas en Ingls: GSH) y otros
sistemas de defensa contra el estrs oxidante conduce a ms el dao
del hepatocito. Aumento de la actividad de CYP2E1 resultados en la
produccin acelerada de los hidroperxidos lipdicos (designado LOOH
en la figura anterior) y es un importante contribuyente al desarrollo
de la enfermedad de hgado graso no alcohlico (siglas en Ingls:
NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohlica, EHNA (siglas en Ingls:
NASH). Tanto NAFLD y NASH se asocian comnmente con la
obesidad, la diabetes tipo 2, y la hiperlipidemia. Junto con el aumento
de la actividad de CYP2E1 hay una induccin de enzimas
microsomales implicados en la produccin de lipoprotena, resultando
en la hiperlipemia lo que contribuye al desarrollo de NAFLD y NASH
(discutido en detalle ms adelante).
La funcin de CYP2E1 no es slo para el metabolismo de etanol y
xenobiticos. La enzima tambin juega un papel en los procesos
fisiolgicos normales. CYP2E1 est implicado en la oxidacin de
cidos grasos como as como el desvo de cetonas en
la gluconeognesis va. Con respecto a la utilizacin de cetona,
CYP2E1 es responsable del metabolismo de acetona, que es un
producto de la va cetognesis. CYP2E1 est involucrado en la
conversin de acetona a acetol que se convierte a continuacin
metilglioxal, ambos de los cuales pueden participar en la
gluconeognesis. Metilglioxal se convierte en lactato a travs de las
acciones de glioxalasa I (GLO1) y glioxalasa II (GLO2). con respecto
con el metabolismo de cido graso, CYP2E1 cataliza la microsomal (-
1)- y (-2)-hidroxilacin de cidos grasos saturados y la epoxidacin
de cidos grasos insaturados.
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Etanol Enzimas que Metabolizan y Alcoholismo
Hay varios alelos diferentes tanto de ADH y ALDH genes, tales
como se indica en la Tabla anterior para los genes ADH1B y ADH1C.
Varios de estos alelos se han correlacionado con un aumento o bien
disminucin de la propensin hacia el abuso o dependencia del
alcohol. De importancia clnica es el hecho de que estas asociaciones
entre alelos de ADH y ALDH y el alcoholismo son el ms fuertes y la
mayora de las asociaciones ampliamente reproducidas de cualquier
gen de este trastorno.
Las variaciones en la velocidad de absorcin de alcohol, la
distribucin y eliminacin contribuir significativamente a las condiciones
clnicos observados tras el consumo crnico de alcohol. Estas
variaciones se han atribuido a tanto genticos como ambientales
factores, el sexo, el patrn de consumo, el ayuno o los estados de la
Fed, y crnico de alcohol consumo.
Clase I ADH y ALDH2 desempear un papel central en el
metabolismo del alcohol. Las variaciones en la codificacin de los
genes ADH y ALDH producen enzimas que varan en la actividad. Esta
variabilidad gentica ha sido asociada con una individuos
susceptibilidad a desarrollar alcoholismo y relacionados con el alcohol
el dao tisular. Las enzimas ADH son responsables para el
metabolismo de diversas sustancias, incluyendo el etanol. La actividad
de estas enzimas vara a travs de diferentes rganos. Cuando el
etanol es Actualmente, el metabolismo de las otras sustancias que
acta sobre la ADH puede ser inhibida, lo cual puede contribuir a
inducida por etanol dao tisular. Como se muestra en la Tabla 1, existe
en el polimorfismo geness ADH1B y ADH1C, y estos genes estn
asociados con diferentes niveles variables de la actividad enzimtica.
Los alelos ADH1B se producen en diferentes frecuencias en diferentes
poblaciones. Por ejemplo, el ADH1B*1 formulario se encuentra
principalmente en poblaciones caucsicas y Negro, mientras que
ADH1B*2 la frecuencia es mayor en las poblaciones de China y Japn
y en el 25 por ciento de las personas con ascendencia juda. ADH1C*1
y ADH1C*2 aparecer con una frecuencia aproximadamente igual en
poblaciones caucsicas. Las personas de origen judo descenso que
lleva la ADH1B*2 muestran alelo slo marginalmente ms alta tasa de
eliminacin del alcohol en comparacin con personas con ADH1B*1.
Adems, los afroamericanos y nativos americanos con el ADH1B*3
alelo metabolizar el alcohol a un ritmo ms rpido que aquellos con
ADH1B*1.
Aunque varios isozimas ALDH se han identificado, slo el ALDH1
citoslica y mitocondrial la ALDH2 metabolizar acetaldehdo. Existe un
polimorfismo gentico significativo del gen ALDH2, resultando en
variantes allicas ALDH2*1 y ALDH2*2, que es virtualmente inactivo.
ALDH2*2 est presente en aproximadamente el 50 por ciento de los
chinos de Taiwn, y las poblaciones japonesas y muestra
prcticamente sin metabolizar el acetaldehdo actividad in vitro.
ALDH2*2 heterocigotos y los homocigotos en particular muestran un
aumento de los niveles de acetaldehdo despus de el consumo de
alcohol y por lo tanto experimentan importantes respuestas fisiolgicas
negativas al alcohol.
Debido a que los polimorfismos de ADH y ALDH2 juegan un papel
importante en la determinacin de acetaldehdo sanguneo pico los
niveles de consumo de etanol y voluntaria, que tambin influyen en la
vulnerabilidad a la dependencia del alcohol. Un ayuno de ADH o una
ALDH lento se espera elevar los niveles de acetaldehdo y por lo tanto
reducir el consumo de alcohol. ADH y actividad de ALDH isoenzima
tambin influye en la prevalencia de dao en los tejidos inducida por el
alcohol. La cirrosis alcohlica se reduce ms del 70 por ciento en las
poblaciones que llevan el alelo ALDH2*2. Un resultado positivo existe
correlacin entre los polimorfismos genticos de baja actividad ADH y
ALDH y del esfago, cabeza y los cnceres de cuello. Los bebedores
moderados que son homocigotos para el lento oxidante ADH1C*2
alelo, y por lo tanto que se espera a beber a niveles ms altos que
aquellos con el alelo ADH1C*1, han sido demostrado que tienen un
riesgo sustancialmente menor de ataque cardiaco.
A pesar de varios polimorfismos CYP2E1 han sido identificados,
slo unos pocos estudios se han realizado para determinar el efecto
sobre el metabolismo del alcohol y el dao tisular. En un estudio, la
presencia de la rara c2 alelo se asoci con el metabolismo del alcohol
superior en alcohlicos japonesas pero este efecto se observ slo en
alcohol en la sangre alto concentraciones. Los individuos con el
polimorfismo CYP2E1 RsaI demostraron ser ms propensos que otros
a abstenerse de el consumo de alcohol durante su vida.
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Efectos Agudos de Metabolismo del Etanol
Los principales efectos agudos del consumo de etanol son el
resultado de la alteracin de NADH / NAD
+
relacin que es la
consecuencia tanto de la ADH y ALDH reaccin catalizada. Los efectos
agudos como resultado del metabolismo de etanol son tambin debido
al hecho de que el acetaldehdo forma aductos con protenas, nucleico
cidos y otros compuestos resultantes de la actividad alterada de los
compuestos afectadas. adicional aguda consecuencias del
metabolismo del etanol incluyen el dficit de oxgeno (hipoxia es decir,)
en el hgado y la formacin de altamente reactivas que contienen
oxgeno (es decir, molculas, especies reactivas de oxgeno; siglas en
Ingls: ROS) que pueden daar otros componentes celulares.
Como se ha indicado anteriormente, tanto la ADH y ALDH
reacciones de oxidacin catalizadas conducir a la reduccin
concomitante de NAD
+
a NADH. La mayora de los efectos metablicos
aberrantes de etanol la intoxicacin se derivan de las acciones de la
ADH y ALDH y la resultante celular desequilibrio en la NADH /
NAD
+
relacin. El NADH producido en el citosol por la ADH se debe
reducir a NAD
+
ya sea a travs de la lanzadera malato-aspartato o el
glicerol-fosfato lanzadera. As, la capacidad de un individuo para
metabolizar el etanol es dependiente de la capacidad de los
hepatocitos para llevar a cabo cualquiera de estas dos lanzaderas, que
a su vez se ve afectada por la tasa de la ciclo de Krebs en el
mitocondrias. La tasa de flujo a travs del ciclo de Krebs es en s
mismo siendo afectada negativamente por el NADH producido por las
reacciones ADH y ALDH. La reduccin de NAD
+
dificulta el flujo de la
glucosa a travs de gluclisis en el gliceraldehdo-3-fosfato
deshidrogenasa de reaccin, lo que limita la produccin de energa.
Adems, hay un aumento en la tasa de produccin heptica de lactato
debido al efecto del incremento de NADH en la direccin de heptica
del lactato deshidrogenasa (LDH) de reaccin. Esta inversin de la
reaccin de la LDH en los hepatocitos desva piruvato de
gluconeognesis que conduce a una reduccin en la capacidad del
hgado para entregar la glucosa a la sangre.
Adems de los efectos en las reacciones bioqumicas que
acabamos de mencionar, el NADH / NAD
+
relacin, y como
consecuencia el estado rojo-buey de la clula, tambin se alter
dramticamente como resultado del metabolismo de etanol. Las
alteraciones en celular rojo-ox estado se sabe que afectan el nivel de
expresin de ciertos genes. Para apreciar este hecho, uno puede mirar
a la investigacin realizada en las dietas de restriccin calrica. La
investigacin sobre la ingesta de alimentos reducida (restriccin
calrica) ha demostrado que el NAD
+
niveles puede actuar como un
sensor que regula la actividad de ciertos genes. La activacin de estos
genes, a su vez, se ha demostrado estar relacionada con periodos de
vida extendidos en una amplia variedad de organismos. Adems, el
NAD
+
-redes de genes regulados han demostrado reducir la incidencia
de enfermedades relacionadas con la edad, tales como la diabetes, el
cncer, inmunodeficiencias y trastornos cardiovasculares. Por lo tanto,
alteraciones en la NADH / NAD
+
relacin (en particular, la reduccin de
NAD
+
) como resultado del metabolismo de etanol puede dar lugar a
que se altera negativamente la expresin de las redes de genes
promover que las clulas sanas.
En ltima instancia, el NADH producido por la ADH y ALDH se
oxida en la mitocondria travs de la va de la fosforilacin oxidativa que
requiere una entrada de oxgeno. Para tener suficiente oxgeno
disponible para aceptar los electrones desde el NADH, hepatocitos
debe tomar ms oxgeno de lo normal de la sangre. De hecho, estudios
han demostrado que el metabolismo del etanol resulta en la absorcin
de oxgeno por aumento de los hepatocitos. Los hepatocitos que
residen cerca de la arteria que suministra sangre rica en oxgeno al
hgado tienden a ocupan ms de su cuota normal de oxgeno. Esto se
traduce en limitaciones a la cantidad de oxgeno que queda en la
sangre para suministrar adecuadamente otras regiones del hgado. La
evidencia experimental muestra que el consumo de alcohol en efecto,
dar lugar a la hipoxia significativa en los hepatocitos perivenosos
(hepatocitos que se encuentran cerca de la vena por donde sale
sangre limpia el hgado). Los hepatocitos perivenosos tambin son los
primeros que muestran evidencias de daos por el consumo crnico de
alcohol, indicando las posibles consecuencias nocivas de la hipoxia
inducida por el metabolismo del etanol.
Adems de incrementar directamente el consumo de oxgeno por
los hepatocitos, el metabolismo del etanol aumenta indirectamente De
oxgeno de clulas de Kupffer usar. Las clulas de Kupffer son clulas
inmunes especializadas que residen en el hgado. Cuando las clulas
de Kupffer se activan en respuesta al consumo de etanol, liberan varios
molculas estimulantes como la prostaglandina E2 (PGE
2
). La
liberacin de PGE
2
resultados aumento de la actividad metablica de
los hepatocitos que conducen al consumo de oxgeno incluso ms.
Como resultado, inducida por el alcohol activacin de las clulas de
Kupffer tambin contribuye a la aparicin de la hipoxia.
El acetaldehdo producido por la reaccin de ADH, as como la
producida a travs de ROS CYP2E1 oxidacin, tanto puede interactuar
con protenas y otras biomolculas en la clula para formar tanto
estable y aductos inestables. El acetaldehdo preferiblemente
interacta con ciertos aminocidos en las protenas pero no todos
aminocidos son igualmente susceptibles a la formacin de aductos
con acetaldehdo. Lisina, cistena, y los aminocidos aromticos son
comnmente alterado por la interaccin de acetaldehdo. Adems,
ciertas protenas son particularmente susceptible a la formacin de
aductos con acetaldehdo. Estos incluyen las protenas que se
encuentran en las membranas de clulas sanguneas rojas, las
lipoprotenas, hemoglobina, albmina, colgeno, tubulina, y varios
citocromos incluyendo CYP2E1. Formacin de aductos con
hemoglobina puede resultar en la reduccin de oxgeno capacidad de
unin. La albmina es una protena principal de la sangre y entre sus
funciones es transporte de los cidos grasos del tejido adiposo. Por lo
tanto, la funcin alterada albmina podra perjudicar el acceso a la
energa de tejido oxidacin de cidos grasos. Tubulina est implicado
en la formacin de microtbulos que son necesarias para el transporte
intracelular y la divisin celular. El colgeno es la protena ms
abundante en el cuerpo formando una porcin significativa del tejido
conectivo.
El acetaldehdo-lisina aductos pueden contribuir indirectamente a
daos en el hgado, porque el cuerpo las reconoce como extraas
resultando en una respuesta inmune y la produccin de anticuerpos. La
presencia de estos anticuerpos se ha demostrado tras consumo
crnico de alcohol. La produccin de estos anticuerpos conduce a la
del sistema inmune mediada por destruccin de los hepatocitos que
contienen estos aductos. Este proceso se conoce como inmune
mediada por anticuerpos o hepatotoxicidad dependiente- citotoxicidad
mediada por clulas (siglas en Ingls: ADCC). Aductos formados por la
interaccin de acetaldehdo con eritrocitos Las membranas pueden
estar asociados con etanol inducida macrocitosis, una condicin
caracterizada por inusualmente grande nmero de eritrocitos
agrandados en la sangre. De hecho, macrocitosis es un marcador de
abuso de alcohol. El acetaldehdo tambin puede formar aductos con
aminas biognicas tales como los neurotransmisores serotonina y
dopamina. Estos aductos pueden tener efectos farmacolgicos sobre el
sistema nervioso.
Como se discuti anteriormente, etanol metabolismo por oxidacin
CYP2E1 y NADH por el transporte de electrones de la cadena generan
ROS que conducen a la peroxidacin lipdica. El etanol inducida por la
peroxidacin de lpidos est asociada con la formacin de
malondialdehdo (MDA) y 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), ambos de los
cuales pueden formar aductos con protenas. El acetaldehdo y MDA
juntos pueden reaccionar con las protenas para generar una estable
MDA-acetaldehdo-protena aducto (MAA). Al igual que los aductos de
cido amino-acetaldehye, peroxylipid-aductos de acetaldehdo puede
inducir inmunidad respuestas resultantes en la formacin de
anticuerpos. Es importante destacar que, aductos MAA puede inducir
procesos inflamatorios en estrelladas y Las clulas endoteliales del
hgado. Por lo tanto, existe una estrecha relacin entre la produccin
de MDA y HNE, y el formacin de aductos MAA y el desarrollo
posterior de la enfermedad heptica.
El metabolismo del etanol a travs de los resultados de la va de
CYP2E1 en un aumento de la produccin de ROS, incluyendo
dismutasa, perxido de hidrgeno (H
2
O
2
), y los radicales hidroxilo. La
produccin de ROS se asocia con el desarrollo del cncer,
aterosclerosis, la diabetes, la inflamacin, el envejecimiento y otros
procesos nocivos. La clula regula los niveles de ROS a travs de
numerosos sistemas de defensa que implican una variedad de
compuestos antioxidantes diferentes (por ejemplo, el glutatin, GSH).
bajo condiciones normales, un equilibrio entre la produccin de ROS y
la eliminacin antioxidante que existe en las clulas, pero este
equilibrio puede ser alterado. Durante la oxidacin del etanol la
produccin de ROS se incrementa de manera espectacular debido a la
induccin de CYP2E1 y por la activacin de Kupffer Las clulas en el
hgado. El consumo de alcohol, tanto aguda como crnica, puede
aumentar ROS la produccin y dar lugar a estrs oxidativo.
Regreso al inicio

Efectos Crnicos de Metabolismo del Etanol
Adems de los efectos negativos de la alteracin NADH /
NAD
+
relacin de la gluconeognesis heptica, la oxidacin de cidos
grasos es tambin se reduce ya que este proceso requiere NAD
+
como
cofactor. Concomitante con la reduccin de oxidacin de cidos grasos
se mejora la sntesis de cidos grasos y el aumento de la produccin
de triglicridos en el hgado. En la mitocondria, la produccin de
acetato de acetaldehdo conduce a mayores niveles de acetil-CoA.
Dado que la mayor generacin de NADH tambin reduce la actividad
de el ciclo de Krebs, el acetil-CoA se desva a la sntesis de cidos
grasos. la reduccin de la citoslica de NAD
+
conduce a la reduccin
de la actividad de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (en el glicerol 3-
fosfato a DHAP direccin) que resulta en aumento de los niveles de
glicerol-3-fosfato, que es la columna vertebral de la sntesis de la
triacilglicridos. Ambos de estos dos eventos llevan a la grasa
deposicin cida en el hgado que conduce al sndrome de hgado
graso y los niveles excesivos de lpidos en la sangre, conocido como la
hiperlipidemia.

Trastornos metablicos en el hgado debido al metabolismo
del alcohol: metabolismo heptico de de etanol (alcohol) da como
resultado la generacin de grandes cantidades de citoslica y NADH
mitocondrial que conduce a alteraciones en el normal, los procesos
metablicos en el hgado. Etanol resultados metablicos agudos y
crnicos de la alteracin de la gluconeognesis que conduce a la
hipoglucemia potencialmente grave. Los elevados niveles de NADH
citoslicas conducen a desviacin de piruvato en lactato, as como una
incapacidad para convertir el lactato a piruvato que representa la
interrupcin importante en la gluconeognesis heptica normal. El
aumento de la produccin de lactato a su vez resulta en excesiva
lactato de entrega a la sangre y una acidemia lctica. Adems, el
metabolismo del etanol crnico conduce a alteracin de la oxidacin de
cidos grasos y un desvo de carbonos en grasas que se traduce en un
aumento de los triglicridos y de la produccin de VLDL causando
infiltracin grasa y, finalmente, daos en el hgado y el fracaso.
Contribuir a la progresin a dao en el hgado y el fracaso es el
aumento de la produccin de reactivos especies de oxgeno (siglas en
Ingls: ROS) dentro de la mitocondria, como consecuencia del
aumento niveles de NADH mitocondrial. El ROS causa estrs
mitocondrial que conduce a la la activacin de la va de la apoptosis
mitocondrial y la muerte de hepatocitos.


Debido a que el metabolismo del etanol por la ADH y ALDH se
produce esencialmente slo en el hgado, alguno de los efectos
adversos se ha descrito anteriormente que estn asociados con el
metabolismo del etanol por estas enzimas, y el ROS asociado la
produccin, afectan principalmente a ese rgano. En contraste,
CYP2E1 se encuentra en muchos tejidos, adems de en el hgado,
incluyendo el cerebro, el corazn, los pulmones, los neutrfilos y los
macrfagos. Por consiguiente, consecuencias metablicas de la
oxidacin del etanol CYP2E1 mediada afectar a numerosos tejidos.
Los efectos dainos asociados con el CYP2E1 mediada por el
metabolismo del etanol se relacionan principalmente con la produccin
de ROS, principalmente superxido y los radicales hidroxilo. En el
hgado, el estrs oxidativo como resultado del metabolismo de etanol
CYP2E1 mediada por juega un papel importante en el desarrollo
relacionado con el alcohol de cncer de hgado.
El consumo crnico de etanol el metabolismo y el alcohol tambin
afecta negativamente a otras varias rutas metablicas, contribuyendo
con ello a todo el espectro de trastornos metablicos frecuentes en
alcohlicos. Estos trastornos incluyen sndromes de hgado graso, tales
como hgado graso no alcohlico y NASH, la hiperlipidemia, la acidosis
lctica, la cetoacidosis e hiperuricemia. La primera etapa del dao
heptico tras el consumo crnico de alcohol es la aparicin de hgado
graso, que es seguido por la inflamacin, la apoptosis, la fibrosis y la
cirrosis por ltimo.
Consumo crnico de alcohol tambin se ha demostrado que mejora
significativamente el riesgo de desarrollar cncer del esfago y la
cavidad oral as como jugar un papel importante en el desarrollo de
cncer de hgado. Como se indic anteriormente metabolismo de los
resultados de etanol en aumento produccin de acetaldehdo y ROS.
Aductos de acetaldehdo se sabe que promueven el desarrollo del
cncer. Adems, la induccin de CYP2E1 resultados en aumento de la
produccin de ROS y todas las perturbaciones celulares asociados
asociado con estas sustancias reactivas incluyendo el cncer.