Vous êtes sur la page 1sur 14

Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos

Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 85


Artculo de revisin
Fundamento biolgico y aplicacin clnica
de los marcadores tumorales sricos
Biological Basis and Clinical Application of Serum Tumor Markers
Paola Andrea Cruz Tapias,
1
Victoria Eugenia Villegas Glvez,
2
Sandra Roco Ramrez Clavijo,
3
El desdichado no tiene otra medicina que la esperanza.
The miserable have no other medicine but only hope
William Shakespeare
Recibido: 14 de mayo de 2008
Aceptado: 30 de junio de 2008
1
Estudiante de Maestra en Ciencias Biomdicas, Facul-
tad de Ingeniera, Universidad de los Andes, Facultad
de Medicina, Universidad Colegio del Rosario.
2
MSc. Profesor asistente, Facultad de Medicina. Uni-
versidad del Rosario.
3
PhD. Directora Departamento de Ciencias Bsicas.
Facultad de Medicina. Universidad del Rosario. Labora-
torio de Biologa Celular y Molecular. Departamento de
Ciencias Bsicas, Facultad de Medicina. Universidad del
Rosario. Correo electrnico: sramire@urosario.edu.co.
Resumen
El cncer es el resultado de la acumulacin de
alteraciones en molculas con importante fun-
cin en procesos celulares como proliferacin,
apoptosis, muerte celular y reparacin gnica.
Las molculas, sustancias o procesos alterados,
pueden constituirse en marcadores o biomar-
cadores tumorales de gran utilidad clnica en
el seguimiento de pacientes oncolgicos ya que
han demostrado ser idneos para la valoracin
del tratamiento y su eciencia. La determinacin
de biomarcadores tumorales no ha sido muy
exitosa debido a la baja sensibilidad y especi-
cidad de las tcnicas usadas y al requerimiento
de muestras biolgicas en volmenes grandes
o de mtodos invasivos para su recoleccin. Los
marcadores tumorales sricos surgen, entonces,
como una herramienta til en la obtencin de
informacin sobre el estado de la enfermedad y
constituye un reto cientco mejorar su aplica-
bilidad en el diagnstico temprano, pronstico,
seguimiento de la enfermedad y evaluacin de
la ecacia teraputica.
Palabras clave: marcadores biolgicos, diag-
nstico/tamizaje, clasicacin.
Summary
Cancer is the result of the accumulation of
changes in molecules with important functions
in processes such as cell proliferation, apop-
tosis, cell death and gene repair. Molecules,
substances or altered pathways constitute
tumor markers or biomarkers useful in clini-
cal monitoring of cancer patients, because they
have demonstrated to be suitable for the valua-
tion of the patients treatment and it efciency.
Determination of tumor markers has not been
very successful due to the low sensitivity and
specicity of the techniques used and the re-
quirement of large volumes of biological sam-
ples or the use of invasive methods for collecting
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
86 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
them. The serum tumor markers arise, as a use-
ful tool to obtain information about the disease
progress and constitute as a scientic challenge
to improve its applicability in early diagnosis,
prognosis, monitoring of the disease and evalu-
ation of therapeutic efcacy.
Key words: biological tumor markers/serum
markers, diagnostic use, classication.
Introduccin
En la ciencia, como en otras actividades hu-
manas, se tiende a predecir el futuro con base en
el conocimiento del pasado y el entendimiento
del presente; sin embargo, esto no siempre logra
materializarse o hacerse realidad; puede ser un
proceso de larga duracin. Los avances cient-
cos realizados durante las ltimas dcadas en el
campo de las ciencias biomdicas han permitido
el pronstico, el diagnstico y el adecuado segui-
miento a enfermedades que en la antigedad
cobraron la vida de miles de personas.
Como ejemplo se tienen los avances en
geonmica y protemica que han permitido
explicar el curso de muchas enfermedades e
incluso la predisposicin de un individuo a
padecerlas. La terapia gnica con una gran posi-
bilidad de aplicaciones en prevencin y trata-
miento de algunas enfermedades, la implemen-
tacin de tcnicas menos invasivas en ciruga y
el aumento en la frecuencia, la diversidad y el
xito de los transplantes de rganos y tejidos. De
igual manera, los tratamientos en fertilizacin
que hacen posible que parejas con dicultad de
procrear logren tener hijos y el uso de clulas
madre para la regeneracin de tejidos. Lo ante-
rior para mostrar cmo, en el mbito mdico, la
investigacin y el conocimiento acumulado ha
impactado y, en muchos casos, sobrepasado
las expectativas.
Los marcadores tumorales surgen, entonces,
como una luz de esperanza para el pronstico
a tiempo de los procesos oncolgicos y como
una forma de seguimiento y tratamiento de
la patologa del cncer. Aunque el concepto de
marcador tumoral no es nuevo, s lo son los
avances en biologa molecular para su detec-
cin temprana.
Concepto e historia de los
marcadores tumorales
Un marcador tumoral (o tambin llama-
do marcador biolgico o biomarcador) es una
molcula, sustancia o proceso que est alterado
cuantitativa o cualitativamente en una condicin
precancerosa o cancerosa detectable por una
prueba. Esta alteracin puede ser producida por
el tumor mismo o por tejido normal circundante
como respuesta a la lesin tumoral [1].
La naturaleza del marcador tumoral es
diversa, desde un cido nucleico (DNA o RNA),
un pptido, una protena, hasta procesos como
apoptosis, angiognesis y proliferacin, entre
otros, medibles por una tcnica apropiada. Adi-
cionalmente pueden ser detectables en tejido,
plasma sanguneo, saliva, orina y otros uidos
corporales [2].
Los marcadores tumorales sricos son aqu-
llos detectados en sangre perifrica de pacientes
con cncer y son un recurso ideal para la detec-
cin de clulas tumorales diseminadas, debido
a la facilidad de acceso al material biolgico
para el anlisis de la muestra. La presencia de
clulas malignas en sangre fue descrita desde
los aos sesenta [3] y centenares de estudios
en la ltima dcada han reportado sustancias
metablicas en sangre, producto del proceso de
transformacin maligna, la cual incluye aumento
Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 87
en la proliferacin, prdida de caractersticas
morfolgicas propias de un tejido o indiferen-
ciacin y prdida de la adhesin, dando origen a
la metstasis de muchos tipos de cncer [4].
En concordancia con lo anterior, podra con-
siderarse como marcadores tumorales no-sri-
cos aquellos que proceden de uidos corporales
diferentes a sangre, como por ejemplo la orina
o los que se estudian a partir de tejido neoplsico
de donde se obtiene una gran diversidad de com-
ponentes celulares detectables.
En 1846, Bence-Jones, citado por Solomon
[5], describe la precipitacin de una protena en
orina de enfermos con melanoma. Esta protena
resulta ser una inmunoglobulina monoclonal
de cadena ligera, identicada como el primer
marcador de cncer. Muchos aos despus del
descubrimiento de Bence-Jones, entre 1928 y
1963, se identicaron numerosas hormonas,
enzimas, isoenzimas y otras protenas que en
condiciones de malignidad alteran sus concen-
traciones en uidos corporales [6]. La fosfatasa
cida, por ejemplo, ha servido como marcador
de cncer de prstata desde 1930. Entre 1963
y 1965 se descubrieron los dos marcadores tu-
morales ms utilizados en la actualidad, para
hepatoma y cncer colorectal, stos son la al-
fabeto protena y el antgeno carcinoembri-
onario. Entre 1975 y la dcada de los ochenta,
la tecnologa de los anticuerpos monoclonales
facilit el descubrimiento de una nueva gama
de marcadores tumorales como las glicoprote-
nas CA 125, CA 15.3 y CA19.9 y el antgeno
PSA o prostato especco. A partir la dcada
de los ochenta, se trabaja en la bsqueda de
biomarcadores para establecer situaciones de
susceptibilidad, precancerosas o de deteccin
temprana de la enfermedad, que sirvan para
identicar poblaciones con riesgo elevado de
padecer algn tipo de cncer los cuales puedan
beneciarse de medidas preventivas. Lo anteri-
or gracias al desarrollo del ADN recombinante
y las tcnicas de anlisis de los cidos nucleicos
(reaccin en cadena de la polimerasa PCR, se-
cuenciacin, microarreglos y espectrometra de
masas) (gura 1) [6].
Figura 1. Recuento histrico del descubrimiento y la utilizacin de los principales marcadores tumorales
Antgeno
Carcino
Embrinico
(CEA)
RT - PCR
Micro-arreglos
Espectometra
de masa
Protena
Bence
Jones
Hormaonas
Isoenzimas
Protenas
Inmuno-
esnsayo
Alfafeto
Protena
(AFP)
Fosfatasa cida: utilizado como marcador de prstata
desde 1930 hasta la dcada de los noventa
1846 1928 1960 1963 1965 1975 1980 2001-actual
Anticuerpos
monoclonales
CA 125 CA15.3 CA19.9
Antgeno Prstata
Especco (PSA)
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
88 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
Caractersticas de un
marcador tumoral srico
Un marcador tumoral srico idealmente debe
ser una sustancia producida por la clula neo-
plsica o cuya regulacin est bajo su control,
que reeje su aumento en la actividad prolife-
rativa y que permita determinar la presencia,
evolucin o respuesta teraputica de un tumor
maligno. Adems, debe reunir las siguientes
caractersticas [7]:
Estar presente en los tumores.
Ser secretado por ellos.
Ser detectable en sangre.
Ser cuantifcable en forma fcil y reprodu-
cible.
No estar regulado por procesos no tumo-
rales.
Correlacionarse con el desarrollo de la lesin
maligna, tanto en presencia como en ausen-
cia de tratamiento.
Sin embargo, hasta el momento no se han
reportado marcadores tumorales con sensibili-
dad y especicidad sucientes, para emplearse de
forma general e infalible, en el diagnstico pre-
coz del cncer por las siguientes razones [8-9]:
Los niveles sricos de un marcador tumo-
ral pueden incrementarse en personas con
tumores benignos.
Existe variabilidad de los niveles sricos de
los marcadores tumorales entre individuos,
principalmente en estadios tempranos de la
enfermedad.
Muchos de estos marcadores tumorales no
son exclusivos de neoplasias malignas sino
que tambin se expresan en clulas norma-
les, pero su expresin en clulas cancerosas
puede ser aberrante, ya sea por tener de-
fectos en la estructura o por cambios en su
regulacin.
Finalmente, pueden existir casos en los cuales
la deteccin del marcador est inuenciada por
patologas autoinmunes o desrdenes metabli-
cos y no por un proceso neoplsico.
Caractersticas de la clula
cancerosa
El cncer se origina por la acumulacin de
alteraciones que perturban el correcto funcio-
namiento celular, particularmente relacionadas
con procesos de proliferacin, reparacin gnica
o muerte celular que conducen a la violacin de
las reglas bsicas del comportamiento social
de las clulas, es decir, se paga un precio muy
alto por tener cuerpos que pueden renovarse
y repararse a s mismos. Los complejos mecanis-
mos de regulacin de estos procesos pueden de-
jar pasar errores y preservarlos hasta producir
cambios catastrcos en la morfologa, el me-
tabolismo y el comportamiento celular que ter-
minan afectando no slo el tejido donde se inici
la lesin sino que se invaden otros. Cuando estas
alteraciones o sus productos pueden ser medidas,
se consideran como marcadores tumorales [10].
Se dice que cuando una clula empieza a perder
las caractersticas que la identican como parte
de un tejido y aumenta su tasa de proliferacin,
se transforma. Esta transformacin puede to-
mar mucho tiempo, incluso aos, hasta llegar
a generarse una lesin cancerosa. Slo aquellas
clulas transformadas que logran escapar a
los mecanismos regulatorios y de vigilancia
de los organismos pueden dar origen a lesiones
de tipo canceroso. Son muchos los factores que
pueden inducir la acumulacin de alteraciones
y muchos los procesos celulares que se pueden
alterar; por eso, el cncer es una enfermedad
multifactorial, cuyo diagnstico temprano es
difcil de lograr, as como la cura denitiva
cuando la enfermedad est muy avanzada. Las
Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 89
caractersticas de las clulas cancerosas tienen
que ver con los cambios que las clulas presentan
durante el proceso de transformacin, las cuales
llegan a ser comunes entre las que integran el
tumor. De manera resumida, se presentan a
continuacin las caractersticas ms frecuentes
de la clula cancerosa [7-10-11]:
Crecimiento y diseminacin
Una de las caractersticas ms tpicas de las
clulas tumorales es la prdida de la regulacin
de la proliferacin; generalmente, esta tasa au-
menta y las clulas no responden a los mecanis-
mos de control para detener la divisin celular.
En clulas normales, el crecimiento y la divisin
celular estn perfectamente regulados, se dan
en el momento en que el organismo requiere
aumentar el nmero de clulas, o cuando es
necesario reemplazar que han sido eliminadas
por lesiones o por el recambio normal de un
tejido. En las clulas normales, la proliferacin
se activa en respuesta a seales que reciben y
pueden procesar. Generalmente, las seales son
factores de crecimiento, cuya informacin se
capta a travs de molculas receptoras ubica-
das en la membrana celular. La formacin del
complejo factor de crecimiento-receptor induce
cambios en la estructura del receptor, el cual
gana o pierde anidad por elementos con los
que puede interactuar en el interior de la clula.
De esta manera se desencadena una serie de
eventos, tales como fosforilacin o defosfori-
lacin de protenas, translocacin de protenas a
diferentes compartimentos celulares, activacin
o represin de genes, sntesis o degradacin de
ciertos compuestos. Estos cambios, en conjunto,
llevan a la clula a que d inicio al ciclo celular,
evento indispensable para lograr su divisin.
As mismo, se detiene la proliferacin por me-
canismos de respuesta al contacto fsico entre
clulas, fenmeno conocido como inhibicin por
contacto, bloquendose principalmente el inicio
del ciclo celular.
En las clulas tumorales desaparece la inhi-
bicin por contacto y disminuye el requerimien-
to de factores de crecimiento para producir un
incremento en el nmero de divisiones celulares.
Lo anterior posiblemente por la presencia de un
mayor nmero de molculas receptoras en la
supercie celular para estos factores de creci-
miento, o por alteraciones, ya sea en molculas
clave para el bloqueo del ciclo celular o por la
activacin permanente de aquellas que favore-
cen el inicio y la continuidad del ciclo celular
(gura 2) [7-11].
Cualquiera de las molculas alteradas puede
ser susceptible de ser usada como biomarcador
del proceso de transformacin; sin embargo, las
mejores candidatas sern aquellas que puedan
ser estudiadas ms fcilmente. Un ejemplo de
marcador tumoral de proliferacin puede ser
la lactato deshidrogenasa (LDH) que se encuen-
tra prcticamente en todos los tejidos, pero en
clulas tumorales su concentracin est aumen-
tada, posiblemente para mantener los mecanis-
mos glucolticos como fuente de energa para
su proliferacin, debido a su rol en el proceso
de gluclisis [8].
Diferenciacin
La diferenciacin es un proceso mediante
el cual las clulas adquieren, en el caso de or-
ganismos complejos, en respuesta a seales,
caractersticas y actividad metablica propias
de un tejido. Este proceso se entiende ms fcil-
mente cuando se estudia el desarrollo embrio-
nario de un individuo, porque se producen, en
un momento y espacio determinado, una serie
de seales que inducen la diferenciacin celular,
las seales presentes en estadios tempranos de
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
90 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
diferenciacin, son diferentes a las de estadios
tardos. Estas seales inducen la expresin de
grupos de genes que dirigen cambios en la ac-
tividad y morfologa celular, conduciendo a las
clulas a tomar las caractersticas metablicas
y morfolgicas de un linaje celular en parti-
cular, llegando, por esta va, a la formacin de
tejidos. Las seales que inducen a la diferen-
ciacin celular se reconocen como factores de
diferenciacin, algunos son de tipo hormonal,
otros de tipo fsico, como por ejemplo el elec-
tromagnetismo. En las clulas tumorales se ha
perdido la capacidad de responder a este tipo de
seales, por lo que stas no se diferencian, o las
ya diferenciadas se diferencian, evidencindo-
se en la prdida de caractersticas propias del
tejido al que pertenecen y la adquisicin de una
morfologa tumoral.
La actividad metablica de las clulas trans-
formadas de un tejido, tambin es diferente
a la de las dems clulas normales del mismo
tejido y, en fases avanzadas de la enfermedad,
se puede hasta perder la funcionalidad tisular,
afectando al individuo y poniendo en peligro su
Figura 2. Principales cambios de la clula cancerosa. A (clula normal) comparada con B (clula tu-
moral), en la cual se observa un cambio en su forma, hacindose ms redondeada, con un aumento en
el nmero de receptores para factores de crecimiento esencial, produccin de factores de crecimiento
que actan de forma autocrina, cambio en los carbohidratos y antgenos de supercie, alteracin en
la expresin gnica por mutacin de genes supresores tumorales y de protoncogenes
Inactivacin genes
supresores tumorales
Carbohidratos de supercie:
se modican en la
clula tumoral
Antgenos de supercie
mutados
Receptores para factores de crecimiento
esenciales: incrementan su nmero en
clulas cancerosas
A. Clula normal
B. Clula tumoral
Activacin protoncogenes
Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 91
existencia. El grado de diferenciacin de la neo-
plasia es indicativo de la agresividad del tumor;
a mayor diferenciacin, ste es menos agresivo
[7-10]. Los antgenos de diferenciacin espec-
cos de tejidos tambin son importantes como
dianas potenciales para la inmunoterapia y para
la identicacin del origen de los tumores. Por
ejemplo, los linfomas pueden diagnosticarse me-
diante la deteccin de marcadores de supercie
caractersticos de esta estirpe como el CD10 y
el CD 20 [11].
Soporte y comunicacin
En la clula cancerosa, la morfologa se ve
afectada por los cambios en la expresin o re-
organizacin de molculas del citoesqueleto,
que tambin intereren con la manera como
se adhiere e interacta con las clulas vecinas.
Las interacciones clula-clula se dan principal-
mente a travs del reconocimiento de seales,
por lo general de tipo qumico, que producen
las mismas clulas. En un tejido normal, esta
comunicacin favorece el mantenimiento de la
estructura tisular, por cuanto las clulas no slo
permanecen unidas, sino que, adems, coordinan
sus actividades metablicas para el correcto fun-
cionamiento del tejido. Las clulas cancerosas no
responden de la misma manera que las clulas
normales a las seales existentes, bsicamente se
vuelven insensibles a las seales que bloquean
el ciclo celular, pero responden muy bien a las
inductoras de la proliferacin. De igual manera,
pierden la capacidad de adhesin, por lo que f-
cilmente pueden desprenderse de la lesin inicial
y movilizarse hacia otros tejidos, incluso viajar
por los uidos corporales y llegar a establecerse
en sitios alejados.
Lo anterior determina la invasividad de una
clula tumoral, considerada como la capacidad
para establecer focos de crecimiento tumoral
en sitios diferentes al de la lesin inicial y, en
estadios avanzados de la enfermedad se describe
como metstasis [7]. Entre las molculas de ad-
hesin, cuya expresin se ha detectado alterada
en clulas tumorales, se encuentran las integri-
nas, las cadherinas y las CD44. Se ha sealado
que la expresin reducida de la E-cadherina est
relacionada con un crecimiento tumoral inl-
trante, con la aparicin de metstasis a distancia
y con una menor supervivencia de los enfermos
con cncer gstrico [7].
Metabolismo
Al igual que los procesos anteriores, la trans-
formacin celular incluye el cambio de la actividad
metablica, que puede reejarse en el aumento
de la accin o prdida de funcin de algunas
protenas, induccin o represin de algunos
genes y bloqueo o estimulacin de la actividad
de algunas enzimas. Como ejemplo se tiene la
reaparicin de isoenzimas fetales (isoenzima
fetal de fosfatasa alcalina), que haban sido sus-
tituidas al trmino del desarrollo por las formas
adultas; tambin puede haber incremento de la
actividad de enzimas implicadas en los procesos
de sntesis del ADN y sus componentes. Otro
grupo de enzimas, cuya sntesis y secrecin suelen
aumentar, lo constituyen las proteasas que son
necesarias para la invasin de otros tejidos [7].
Cambios en la supercie celular
El catico control interno del metabolismo
en las clulas neoplsicas a menudo conduce
a la presencia de estructuras anormales de los
hidratos de carbono superciales (sntesis anor-
mal de mucina) que pueden relacionarse con
el potencial de metstasis o tener consecuen-
cias inmunitarias (gura 2) [11]. Estos cambios
pueden facilitar a la clula tumoral escapar al
reconocimiento y la eliminacin por parte del
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
92 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
sistema inmunitario. Otros cambios se relacio-
nan con el cambio en el nmero de molculas
receptoras presentes en la membrana celular; por
ejemplo, aumento en el nmero de receptores
para factores de crecimiento y disminucin de
los receptores de factores de diferenciacin.
Alteracin de la muerte celular
Los organismos complejos generalmente
poseen mecanismos a travs de los cuales eli-
minan las clulas que dejan de ser funcionales,
bien sea porque han sufrido un dao estructural
irreparable o simplemente por el recambio celu-
lar. Durante el desarrollo embrionario, tambin
es necesario eliminar clulas para alcanzar la
morfologa de los individuos adultos. Las clulas
cancerosas no responden a las seales de muerte
celular y continan proliferando en condiciones
anormales y si tienen, por ejemplo, alguna alte-
racin gentica, la transmiten a su descendencia.
En algunas clulas tumorales se ha visto sobre-
expresin de las protenas antiapoptticas bcl-2
y bcl-xL, que bloquean puntos clave para que
se d el proceso de apoptosis o muerte celular
programada.
Clasicacin de los
marcadores tumorales
sricos de uso frecuente
Los marcadores tumorales sricos de uso fre-
cuente pueden clasicarse de acuerdo con su fun-
cin biolgica y sus caractersticas bioqumicas
(gura 3) en protenas, enzimas, hormonas y
cidos nucleicos [12-13]:
Figura 3. Clasicacin de los principales marcadores tumorales sricos
Principales marcadores tumorales sricos
y sus aplicaciones
Antigenos oncofetales CEA, alfafetoprotena, HCG
Protenas glicoxiladas MUC1 (CA15.3). MUC 16 (CA 125)
Citoqueratinas lamentos intermedios
Anticuerpos sricos Her 2/Neu
Fosfofructoquinasa forma fetal - Lactato deshidrogenas o
LDH srica - Fosfatasa alcalina - Fosfatasa cida
DNA - RNA circulante, DNA metilado
Protenas
Enzimas
Hormonas
cidos
nucleicos
La Calcitonina - la Catecolamina - la Hormona ACTH
Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 93
Protenas
Desde la dcada de los sesenta hasta la actuali-
dad, son muchas las protenas circulantes que han
sido utilizadas como biomarcadores para la detec-
cin de tumores. Los antgenos oncofetales son
protenas que se expresan en niveles elevados en
los tejidos en desarrollo (fetales) normales y en las
clulas cancerigenas, pero no en los tejidos adultos.
Se cree que los genes que codican estas protenas
se silencian despus de cumplir con su funcin
durante el desarrollo y que experimentan una
activacin de su expresin durante la transforma-
cin maligna. Los dos antgenos oncofetales mejor
caracterizados son el antgeno carcinoembrionario
(CEA, del ingls carcinoembryonic antigen) y la
alfa-fetoprotena [12-13].
El CEA es una protena integral de mem-
brana muy glicosilada que pertenece a la fami-
lia de las inmunoglobulinas [14]. Es detectada
en el suero de pacientes con cncer, utilizando
radioinmunoensayo. Los valores clnicos en la
deteccin de CEA indicadores de enfermedad
han sido difciles de determinar debido no slo
a la alta tasa de falsos positivos en poblacin
normal [15] sino a una baja sensibilidad y espe-
cicidad de las tcnicas usadas en su deteccin
[16]. En condiciones normales, la expresin
elevada de CEA est restringida al intestino, el
pncreas y el hgado; durante los dos primeros
trimestres de la gestacin, se encuentra una
expresin reducida en la mucosa colnica nor-
mal del adulto y en la mama durante el periodo
de lactancia. El CEA se considera un marcador
muy til en el cncer colorrectal, se acepta su uso
como factor pronstico ya que generalmente los
niveles sricos estn asociados con el estadio de
la enfermedad y, adems, existe una asociacin
entre el aumento de la expresin del CEA y el
aumento en el grado de diferenciacin de las
clulas tumorales. En general, el valor clnico del
CEA en el manejo del cncer colorrectal puede
evaluarse para conocimiento de la condicin
pre-opeoratoria del paciente y su monitorizacin
postoperatoria de recurrencia [13].
La alfa-fetoprotena es una glucoprotena
circulante sintetizada y secretada en condiciones
normales durante la vida fetal por el hgado y
el saco vitelino. Sus concentraciones sricas en
el feto son elevadas, pero en la vida adulta esta
protena es substituida por la albmina y se
detecta en bajos niveles en el suero. Los niveles
sricos de AFP pueden estar signicativamente
elevados en pacientes con carcinoma hepatocelu-
lar, tumores de clulas germinales y en algunos
cnceres gstricos y pancreticos [12-13].
La gonadotropina corinica humana (HCG,
del ingls human chorionic gonadotropin) es
una glicoprotena constituida por dos subunida-
des, la alfa y la beta. Su deteccin es importante
para el diagnstico de enfermedades trofobls-
ticas gestacionales; su presencia simultnea con
AFP es indicativo de la existencia de tumores en
clulas germinales, los cuales pueden derivar de
uno o varios tipos celulares [12].
Las mucinas constituyen una familia de glico-
protenas de peso molecular elevado que contie-
nen numerosas cadenas laterales de carbohidra-
tos. En condiciones tumorales, se ha encontrado
alterada la expresin de las enzimas que sinteti-
zan estas cadenas carbohidratadas, lo que da lugar
a la aparicin de eptopos distintos de un antgeno
comn [8]. Varias mucinas han sido objeto de es-
tudio de diagnstico y seguimiento teraputico,
incluyendo MUC1 (diferentes eptopes CA 15.3
y CA 27.29) y MUC 16 (CA 125) que son, proba-
blemente, las ms conocidas [17-18], expresadas
en los carcinomas de ovario y de mama.
A diferencia de muchas mucinas, la MUC-1
es una protena integral de la membrana que nor-
malmente slo se expresa en la supercie apical
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
94 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
del epitelio ductal de la mama, un sitio que est
relativamente vedado al sistema inmunitario. Sin
embargo, en los carcinomas ductales de la mama, la
molcula se expresa de una manera no polarizada
y contiene nuevos hidratos de carbono especcos
del tumor y eptopes peptdicos detectables con
anticuerpos monoclonales de ratn [19-20].
Otros miembros de la familia de las muci-
nas (por ejemplo CA 19.9) son utilizados como
biomarcadores en el diagnstico de cncer de
pncreas, colon, esfago e hgado, debido a que
reportan una alta sensibilidad y especicidad [8].
Considerando el papel que juegan estas mol-
culas en la adhesin intracelular y el desarrollo
del cncer, es posible que otros miembros de esta
familia de mucinas puedan emerger en un futu-
ro como biomarcadores tiles en el diagnstico
temprano de la enfermedad [21].
Las citoqueratinas de lamentos interme-
dios, en particular citoqueratinas 8, 18 y 19, tam-
bin han sido utilizadas como biomarcadores en
cncer. Un ejemplo lo representa un fragmento
soluble de la citoqueratina 19 conocido como
Cyfra 21.1, el cual es medible en suero median-
te el uso de anticuerpos monoclonales. El Cyfra
21.1 se ha estudiado principalmente para el
diagnstico de cncer de pulmn; sin embargo,
tambin ha sido evaluado para el diagnstico
y seguimiento de pacientes con carcinoma de
cabeza y cuello. Aunque se ha observado sobre-
expresin de la citoqueratina 19 en pacientes
con cncer de seno, existe una alta tasa de falsos
positivos que no permite que sea utilizado como
biomarcador de esta enfermedad [22].
Los anticuerpos sricos representan otra
clase de biomarcadores potenciales en el diag-
nstico temprano de algunos tipos de cncer. Un
anticuerpo monoclonal especco del producto
oncognico Her-2/Neu que se expresa en nive-
les elevados en algunos tumores ha demostrado
tener xito en pacientes con cncer de mama
[13-23], tambin se ha detectado en pacientes
con cncer de ovario [24] y ha sido aprobado
para uso clnico [13].
Otras protenas como las de choque trmi-
co HSP27 han emergido como biomarcadores
tiles, gracias a la combinacin de tecnologas,
espectrometra de masas y cromatografa de se-
paracin, que han mejorado considerablemente
la sensibilidad de deteccin en suero, en cncer
de mama [25-26], con respecto a otras tcnicas
usadas como las pruebas de ELISA.
Enzimas
Las caractersticas tpicas de los procesos
cancergenos se reejan en cambios en la sn-
tesis y actividad de las enzimas respecto a las
clulas normales, cada tipo de cncer produce
modicaciones enzimticas comunes a las clu-
las tumorales, de manera independiente de su
origen, lo que hace que sean buenos candidatos
a ser biomarcadores de la enfermedad. La eleva-
cin de la lactato deshidrogenasa (LDH) srica
es un ejemplo de uno de los factores pronsticos
ms importantes en el cncer de pulmn ya que
las clulas cancerosas la utilizan para mantener
elevados los niveles energticos que contribu-
yen a su proliferacin [8,27]. De igual forma, la
fosfatasa alcalina tiene un valor pronstico en
cncer de pulmn [27] y metstasis sea [8]. La
fosfatasa cida se encuentra elevada en suero de
pacientes con cncer de prstata [12].
En las clulas normales, la produccin de
energa mediante la respiracin aerobia inhibe
la gliclisis, hecho conocido como efecto Pasteur.
Por el contrario, en las clulas tumorales, en las
que existe un aumento considerable de la glicli-
sis, el efecto Pasteur se reduce considerablemente
y adquiere importancia el efecto Crabtree. ste
consiste en la supresin del consumo de oxgeno,
Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 95
lo cual trae como consecuencia el incremento en
la fase anaerobia de la gliclisis, proporcional a la
velocidad de crecimiento del tumor. Esto produce
un cambio en la distribucin de las enzimas de la
gliclisis que se hacen similares a las existentes
en los tejidos fetales con una mayor capacidad
glicoltica y menor respuesta a las seales de
regulacin metablica.
Se ha descrito la presencia en clulas tumo-
rales de una forma fetal de la fosfofructoquinasa,
enzima regulatoria de la glucolisis, la cual no es
sensible a la inhibicin por ATP o citrato que
son indicadores de una clula rica en energa;
por tanto, la glucolisis en clulas tumorales se
encuentra permanentemente activa [13].
Hormonas
Las hormonas regulan muchos procesos ce-
lulares, por lo cual alteraciones detectables en
la concentracin srica pueden ser usados como
biomarcadores de la enfermedad. Un ejemplo es
la hormona gonadotropina corinica humana
cuya concentracin srica aumenta cuando se
han desarrollado tumores trofoblsticos gesta-
cionales [12] o tumores testiculares no semino-
matosos [20]. La calcitocina, hormona producida
por la tiroides, se utiliza como marcador de los
carcinomas medulares en los cuales se registra
una hipersecrecin [7-12]; su determinacin
posterior a estimulacin ofrece la posibilidad
de un diagnstico precoz de cncer medular de
tiroides en familias de alto riesgo [12]. La cate-
colamina y sus metabolitos son indicadores de la
presencia de feocromocitoma, neuroblastoma y
tumores relacionados [20]. La hormona ACTH
polipeptdica, adrenocorticotropa es producida
por la hipsis y que estimula las glndulas su-
prarrenales, el aumento en los valores clnicos de
deteccin es til en el diagnstico de microade-
nomas y cncer de pulmn [12- 20].
cidos nucleicos
Desde 1950 se conoce la existencia de cidos
nucleicos (DNA y RNA), en uidos biolgicos
desprovistos de clulas, los cuales, por la falta de
avances en tecnologa, no pudieron ser utiliza-
dos tanto en la investigacin como en la clnica.
Superadas estas limitaciones, y sabiendo que las
concentraciones de DNA sricas son ms altas en
pacientes con cncer que en sujetos normales, se
ha propuesto la cuanticacin de ste como un
buen marcador tumoral y ms recientemente,
el RNA srico circulante [28].
Con la tecnologa moderna, no slo es posi-
ble cuanticar los cidos nucleicos circulantes
sino tambin medir alteraciones y eventos que
modican la estructura de stos, conocidos como
eventos epigneticos y que han sido descritos
en clulas neoplsicas, siendo la metilacin del
DNA una de las ms comunes, la cual puede ser
detectada en DNA derivado de tumores de
pacientes con cncer [29].
La cuanticacin de la expresin gnica en
las clulas tumorales tambin adquiere una gran
importancia en la investigacin de marcadores
tumorales ya que los patrones de expresin de
algunos genes relacionados con el desarrollo del
cncer pueden dar indicios de la progresin de
la enfermedad o de la respuesta del paciente al
tratamiento. Para citar un ejemplo, el gen de la
mamoglobina humana, tambin conocido como
mamoglobina A, fue identicado en el ao de
1996 por Watson y Fleming, es miembro de la
familia de las secretoglobinas y mamoglobina
constituida por 93 aminocidos con un peso
molecular de 8.48 KDa [30]. Aunque la funcin
de la mamoglobina no es conocida an, esta
protena presenta algunas caractersticas que
sugieren que su expresin es de particular re-
levancia para la biologa del cncer de seno. Un
estudio realizado con muestras de sangre peri-
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
96 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
frica de pacientes con cncer de seno encontr
que al aislar las clulas tumorales diseminadas
en circulacin mediante inmunocaptura y al
analizarlas mediante la tcnica de RT-PCR en
tiempo real, el 62% de las muestras presentaban
niveles elevados de expresin de mamoglobina
en comparacin con el grupo control. En el mis-
mo estudio se encontr que al estudiar varios
biomarcadores al mismo tiempo, la deteccin de
clulas tumorales diseminadas se increment a
un 84% [26]. Estos hallazgos postulan a la ma-
moglobina como un buen candidato a ser evalua-
do como biomarcador celular para el diagnstico
de cncer de seno [30-31].
Conclusiones
En la actualidad existe un gran inters por la
identicacin de nuevos marcadores moleculares
y un reto en la cuanticacin y vericacin de
los mismos en tejidos corporales de fcil acceso
como lo es la sangre. Lo anterior podra facilitar
enormemente, no slo el diagnstico e identi-
cacin ms precisa de la enfermedad, sino orien-
tar la toma de decisiones para el tratamiento
a prescribir. La multiplicidad de factores que
desencadenan la enfermedad, las caractersticas
genticas de los pacientes y el diverso nmero
de procesos celulares alterados en los diferentes
tipos de cncer, explica que pacientes con un mis-
mo diagnstico respondan de manera diferente
al mismo tratamiento. Adems, los cientcos
estn empeados en encontrar biomarcadores de
situaciones precancerosas o de etapas tempranas
de la enfermedad que se puedan evaluar para la
generacin y el establecimiento de estrategias
de prevencin, diagnstico preciso, seguimiento
y orientacin del tratamiento de la enfermedad.
As mismo, existen muchos estudios enfocados a
la identicacin de poblaciones con mayor riesgo
gentico o ambiental de desarrollar la enfermedad
y que puedan beneciarse de medidas preven-
tivas que incluyan un seguimiento mdico ms
frecuente que el resto de la poblacin o la im-
plementacin de medidas prolcticas. Tal sera
el caso del cncer de seno de tipo hereditario,
en el cual la mastectoma radical puede ser un
tratamiento prolctico de eleccin.
En la ltima dcada se ha incrementado
enormemente el conocimiento sobre alteracio-
nes de genes y protenas responsables del cncer,
adems del desarrollo de nuevas tcnicas utili-
zadas para su anlisis y deteccin. La reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR) y la secuen-
ciacin, aunque no son conceptos nuevos, se han
sistematizado de tal forma que permiten analizar
secuencias de genes de las cuales se sospechan
mutaciones y que pueden ser comparadas con las
secuencias disponibles de esos mismos genes en
las bases de datos de acceso pblico por Internet.
A esto contribuy enormemente la realizacin
del Proyecto Genoma Humano, cuya termina-
cin dio origen a la era post-genmica [32] en
la que se mejoran las tcnicas para el anlisis
del RNA. Lo anterior permite cuanticar la ex-
presin gnica en las clulas tumorales o en las
normales, ya que la presencia de RNA mensajero
indica que el gen correspondiente est activo en
las clulas analizadas [33]. Los microarreglos y la
PCR cuantitativa son herramientas moleculares
de gran utilidad para medir los niveles de RNA
mensajero, expresados en un momento y en un
sitio en particular; dada su sensibilidad tambin
pueden ser utilizados para detectar anticuerpos
en suero de pacientes con cncer, que se produ-
cen como respuesta inmune de tipo humoral
desde las primeras etapas de desarrollo de la
enfermedad [34].
Es de resaltar que el n ltimo en la bs-
queda de cualquier tipo de biomarcador apunta
hacia la reduccin de la mortalidad causada
Fundamento biolgico y aplicacin clnica de los marcadores tumorales sricos
Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008 / 97
por el cncer, en el entendido de que su valor
depender de la utilidad clnica que se le pueda
dar. Por tanto, en la investigacin actual sobre
tcnicas de tamizaje en personas de alto riesgo,
se trata de alcanzar una mayor sensibilidad lo
cual determinar que la deteccin temprana de
la enfermedad deje de ser un logro inalcanzable
y se convierta en una realidad.
Referencias
1. Hayes DF, Bast RC, Desch CE, Fritsche H, Kemeny NE, Jessup JM et al. Tumor marker utility
gradingsystem: A framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996;
88:1456-1466.
2. Schrohl AA, Holten-Andersen M, Sweep F, Schmitt M, Harbeck N, Foekens et al. Tumor markers:
from laboratory to clinical utility. Mol Cell Proteomics 2003; 2:378 -387.
3. Zidman I. The fate of circulating tumors cells. I. Passage of cells through capillaries. Cancer Res 1961;
21:38-39.
4. Xi L, Nicastri DG, El-Hefnawy T, Hughes SJ, Luketich JD, Godfrey TE. Optimal markers for real-time
quantitative reverse transcription PCR detection of circulating tumor cells from melanoma, breast,
colon, esophageal, head and neck, and lung cancers. Clin Chem 2007; 53:1206-1215.
5. Solomon A, McLaughlin CL. Bence-Jones proteins and light chains of immunoglobulins. J Biol Chem
1969; 244:3393-3404.
6. Diamandis EP, Fritsche HA, Lilja H, Chan DW, Schwartz MK. Tumor markers: physiology, pathobiology,
technology, and clinical applications. Washington D.C: AACC Press, 2002, p. 3-8.
7. Lozano JA, Galindo JD, Garca-Borrn JC, Martnez-Liarte JH, Peael R, Solano F. Bioqumica y
biologa molecular en ciencias de la salud. (3 ed). Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2005,
p. 501-513.
8. Rivera P. Utilidad clnica de los marcadores tumorales. Rev Mex Pat Clin 1997; 44:245-258.
9. Rubial A. Marcadores tumorales de secrecin: situacin actual. Med Clin (Barc) 2002; 118:750-756.
10. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, et al. Introduccin a la biologa celular. 2
a
ed.
Madrid: Editorial Mdica Panamericana, 2006, p. 726.
11. Roitt IM, Delves PJ. Fundamentos en inmunologa. 10 ed. Buenos Aires: Editorial Panamericana:
2003, p. 429-31.
12. Contreras NA, Lugo G, Uriel J. Introduccin a los marcadores tumorales sricos. Mdica Sur (Mxico)
2006; 13:111-121.
13. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Inmunologa celular y molecular. 5 ed. Madrid: Interamericana
McGraw-Hill, 2003, p. 404-10.
14. Thompson JA. Molecular cloning and expression of carcinoembryonic antigen gene family members.
Tumour Biol 1995; 16:10-16.
15. Nagao K, Hisatomi H, Hirata H, Yamamoto S, Hikiji K, Yamamoto M, et al. Expression of molecular
marker genes in various types of normal tissue: implication for detection of micro metastases. Int J
Mol Med 2002; 10:307-310.
16. Clinton SR, Beason KL, Bryant S, Johnson JT, Jackson M, Wilson C et al. A comparative study of four
serological tumor markers for the detection of breast cancer. Biomed Sci Instrum 2003; 39:408-414.
Paola Andrea Cruz Tapias, Victoria Eugenia Villegas Glvez, Sandra Roco Ramrez Clavijo
98 / Rev. Cienc. Salud. Bogot (Colombia) 6 (2): 85-98, mayo-agosto de 2008
17. Gion M, Mione R, Leon AE, Dittadi R. Comparison of the diagnostic accuracy of CA27.29 and CA15.3
in primary breast cancer. Clin Chem 1999; 45:630-637.
18. Klee GG, Schreiber WE. MUC1 gene-derived glycoprotein assays for monitoring breast cancer (CA 15-
3, CA 27.29, BR): are they measuring the same antigen? Arch Pathol Lab Med 2004; 128:1131-1135.
19. Leonard GD, Low JA, Berman AW, Swain SM. CA 125 elevation in breast cancer: a case report and
review of the literature. Breast J 2004; 10: 146-149.
20. Kumar V, Cotran RS, Robins S. Robbins: Patologa estructural y funcional. 7 ed. Editorial Harcourt
Brace-Elsevier, 2005, p. 317-43.
21. Rakha EA, Boyce RW, Abd El-Rehim D, Kurien T, Green AR, Paish EC et al. Expression of mucins
(MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC and MUC6) and their prognostic signicance in human
breast cancer. Mod Pathol 2005; 18:1295-1304.
22. Giovanella L, Ceriani L, Giardina G, Bardelli D, Tanzi F, Garancini S. Serum cytokeratin fragment
21.1 (CYFRA 21.1) as tumour marker for breast cancer: comparison with carbohydrate antigen 15.3
(CA 15.3) and carcinoembryonic antigen (CEA). Clin Chem Lab Med 2002; 40:298-303.
23. Disis ML, Pupa SM, Gralow JR, Dittadi R, Menard S, Cheever MA. High-titer HER-2neu protein-specic
antibody can be detected in patients with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15:3363-3367.
24. Disis ML, Knutson KL, Schiffman K, Rinn K, McNeel DG. Preexistent immunity to the HER-2neu
oncogenic protein in patients with HER-2neu overexpressing breast and ovarian cancer. Breast Cancer
Res Treat 2000; 62:245-252.
25. Rui Z, Jian-Guo J, Yuan-Peng T, Hai P, Bing-Gen R. Use of serological proteomic methods to nd
biomarkers associated with breast cancer. Proteomics 2003; 3:433-439.
26. Li J, Orlandi R, White CN, Rosenzweig J, Zhao J, Seregni E, et al. Independent validation of candidate
breast cancer serum biomarkers identied by mass spectrometry. Clin Chem 2005; 51:2229-2235.
27. Albani K, Crowley JJ, LeBlanc M. Determinants of improved outcome in small cell lung cancer: an
analysis of the 2580 patient Southwest Oncology Group data base. J Clin Oncol 1990; 8:2047-2053.
28. Fleischhacker M. Part I. Biology of circulating nucleic acids: biology of circulating mRNA: still more
questions than answers? Ann NY Acad Sci 2006; 1075:40-49.
29. Laird PW. The power and the promise of DNA methylation markers. Nat Rev Cancer 2003;
3:253-266.
30. Zehentner B, Carter D. Mammaglobin: a candidate diagnostic marker for breast cancer. Clin Biochem
2004; 37:249-257.
31. Houghton RL, Dillon DC, Molesh DA, Zehentner BK, Xu J, Jiang J et al. Transcriptional complemen-
tarity in breast cancer: application to detection of circulating tumor cells. Mol Diagn 2001; 6:79-91.
32. Baak JPA, Janssen EAM, Soreide K, Heikkil R. Genomics and proteomics-the way forward. Ann
Oncol 2005;16(S2):30-44.
33. Vumbaca F, Phoenix KN, Rodrguez-Pinto D, Han DK, Claffey KP. Double-stranded RNA-binding
protein regulates vascular endothelial growth factor mRNA stability, translation, and breast cancer
angiogenesis. Mol Cell Biol 2008; 28:772-783.
34. Madoz-Grpide J, Kuick R, Wang H, Misek DE, Hanash SM. Integral protein microarrays for the
identication of lung cancer antigens in sera that induce a humoral immune response. Mol Cell Pro-
teomics 2008; 7:268-281.

Vous aimerez peut-être aussi