grupo heterogneo de doenas com ampla variao de manifestaes clnicas e patolgicas, que tm em comum um defeito clonal nas clulas progenitoras hematopoticas (stem cells). Clinicamente, caracterizam-se por citopenia de uma ou mais linhagens hematopoticas. Os sintomas, quando pre- sentes, relacionam-se insuficincia das linhagens afetadas e, eventualmente, transformao leucmica, que ocorre em cerca de um tero dos casos. Diferente das sndromes mieloproliferativas crnicas, nas SMD no se observam, em geral, organomegalias (hepato ou esplenomegalia). A maioria dos casos em adultos primria, com anomalias citogenticas Sndromes mielodisplsicas e mielodisplsicas/mieloproliferativas Myelodysplastic syndromes and diseases with myelodysplastic and myeloproliferative features Jos Vassallo 1 Silvia M. M. Magalhes 2 As sndromes mielodisplsicas (SMD) representam um grupo heterogneo de doenas hematolgicas caracterizadas por hematopoese ineficaz e risco aumentado de evoluo para leucemia mieloide aguda. Neste artigo educativo so apresentados aspectos ge- rais da sua fisiopatologia, diagnstico, apresentao histopatolgica e seu papel no diagnstico diferencial, classificao e estratificao prognstica. Ressalta-se a impor- tncia da avaliao clnica e laboratorial, que inclui avaliao do sangue perifrico e medula ssea: morfologia aspirado medular e bipsia ssea , citogentica, imunofenotipagem, alm de dados evolutivos. O diagnstico definitivo, em especial nos casos de baixo risco, deve considerar a excluso de causas no clonais que podem, atravs de alteraes dismielopoticas reativas, simular a mielodisplasia, tais como infeces virais, principalmente pelo HIV. A nova classificao revisada da Organizao Mundial da Sade (OMS-2008) apresentada e discutida. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. Palavras-chave: Sndromes mielodisplsicas; sndromes mieloproliferativas; cri- trios diagnsticos; histopatologia. REVISTA BRASILEIRA DE HEMATOLOGIA E HEMOTERAPI A em 40%-60% dos casos. Uma minoria secundria, relacio- nada exposio a agentes txicos, como quimioterpicos e radiao ionizante. 1 As SMD secundrias geralmente so mais agressivas, mais frequentemente relacionadas a anomalias citogenticas complexas (80%) e podem ser de dois tipos: tipo clssico: incio tardio, em geral depois de sete anos aps exposio a agentes alquilantes, frequentemente do tipo AREB e citogentica com alteraes complexas en- volvendo o cromossomo 7. tipo rapidamente progressivo: histrico de exposi- o principalmente a inibidores da topoisomerase, com fre- quente expresso da protena p53 e frequentemente com translocaes do 11q23 e 21q22. A evoluo para LMA pode ser muito rpida. 1 Professor Titular de Patologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Campinas-SP. 2 Professor Adjunto de Hematologia, Departamento de Clnica Mdica Servio de Hematologia do Hospital Universitrio Walter Cantdio, Universidade Federal do Cear Fortaleza-CE. Faculdade de Cincias Mdicas, Universidade Estadual de Campinas-SP e Programa de Ps-Graduao da Fundao Antonio Prudente, Hospital do Cncer de So Paulo. Departamento de Clnica Mdica Servio de Hematologia do Hospital Universitrio Walter Cantdio, Universidade Federal do Cear, Fortaleza-CE. Correspondncia: Jos Vassallo Laboratrio de Patologia Investigativa e Molecular, CIPED, Faculdade de Cincias Mdicas da Unicamp Rua Tesslia Vieira de Camargo, 126 Caixa Postal 6111 13080-887 Campinas-SP Brasil Tel.:/Fax (55-19) 3289-3897 E-mail: vassallomeister@gmail.com Doi: Rev. Bras. Hematol. Hemoter. Vassalo J et al Em pacientes peditricos, as SMD podem ser secun- drias a anomalias hematolgicas congnitas, como a anemia de Fanconi, neutropenia congnita severa, sndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond-Blackfan. As SMD ocorrem principalmente em indivduos mais velhos, com uma incidncia de 2-12/ 100.000 habitantes/ ano na populao geral, que se eleva a 50/100.000 habitan- tes/ano na faixa etria acima dos 70 anos de idade. A inci- dncia crescente com a idade e maior naqueles expostos a agentes mutagnicos teraputicos, ocupacionais e/ou ambientais. A patognese das SMD ainda pouco compreendida, uma vez que h participao de um complexo de eventos anormais. 2 Uma sequncia de alteraes genticas adquiri- das resulta no desenvolvimento de um clone anmalo e geneticamente instvel de stem cells. Este clone anmalo apresenta alteraes de proliferao e maturao, com au- mento da apoptose, responsvel pelas citopenias nos est- gios iniciais da doena. A apoptose decresce e a prolifera- o aumenta, medida que a SMD evolui para fases mais avanadas e transformao leucmica, devido instabilida- de genmica e leses genticas adicionais. As respostas imunes e de microambiente anmalas parecem representar um fenmeno secundrio, tambm envolvido na fisio- patologia das alteraes clnicas deste grupo de doenas. 3 Acredita-se que as alteraes cromossmicas, como, por exemplo, a que ocorre na deleo do brao longo do cromossomo 5 (sndrome 5q-) envolva genes relacionados a citocinas e seus receptores, reguladores do ciclo celular, fatores de transcrio, mediadores de sinalizao e, mais recentemente, protenas ribossomais, como a RPS14. A al- terao ou deleo de um grupo de genes que desempenham um papel no controle da hemopoese parece desencadear os fenmenos vistos clinicamente. O diagnstico deve ser considerado em pacientes com citopenias isoladas ou combinadas, associadas a alteraes de maturao em uma ou mais linhagens hematopoticas. A avaliao inicial inclui, alm do exame do sangue perifrico, o aspirado medular com reao de Perls, o estudo histo- patolgico da medula ssea com avaliao da trama de fi- bras reticulnicas, a anlise citogentica e a citometria de fluxo, em casos de difcil diagnstico e para pesquisa de clone HPN (hemoglobinria paroxstica noturna). Especial- mente nos casos sem excesso de blastos ou alteraes cromossmicas especficas, condies no clonais que cur- sam com a associao citopenia e dispoeses devem ser ex- cludas. 4,5 Em algumas situaes clnicas especiais, outras investigaes esto indicadas e tm implicaes teraputi- cas: a tipagem para o HLA-DR15 (na SMD hipocelular), a pesquisa da translocao envolvendo o 5q31-33 e/ou rearranjo do gene PDGFR (na leucemia mielomonoctica crnica) e a avaliao da mutao de JAK-2 V617F (nos casos com trombocitose). A aplicao do perfil de expres- so gnica (microarray analysis) ainda preliminar e tal- vez tenha aplicao futura no diagnstico da SMD e como fator preditivo de resposta teraputica. 6 Classificao das SMD Propostas de classificao morfolgica com impli- caes prognsticas visam identificar subgrupos de pa- cientes, orientar diferentes opes teraputicas 6 e permitir anlise comparativa de resultados (Figura 1). As SMD foram, desde 1982, tradicionalmente classificadas de acordo com feies citopatolgicas aliadas contagem de blastos (classificao Franco-Americano-Britnica - FAB). Em 1997, foi proposto o IPSS (International Prognostic Score System) com base exclusivamente em SMD primria. O escore proposto considera o percentual de blastos, a presena e tipo de anomalia citogentica e o nmero e magnitude das citopenias, estratificando quatro subgrupos de risco com relao sobrevida global e transformao leucmica. A nomenclatura adotada, a partir de 2001, pela Organizao Mundial da Sade (OMS) considera o nmero de linhagens hematopoticas acometidas (uma ou mltiplas linhagens), reconhece a sndrome 5q- e reduz o percentual de blastos que define leucemia aguda para 20%. A leucemia mielomono- ctica crnica (LMMC) passa a ser classificada no grupo com feies mielodisplsicas / mieloproliferativas. Essa classificao foi recentemente revisada, incluindo agora os seguintes subtipos 7 : Citopenias refratrias com displasia em uma linha- gem: anemia refratria (AR) (CID-O - 9980/3), neutropenia refratria (NR), (CID-O - 9991/3), trombocitopenia refratria (TR) (CID-O - 9992/3). O percentual de blastos na medula ssea inferior a 5%. AR com sideroblastos em anel: o percentual de blastos na medula ssea inferior a 5%, e sideroblastos anelados so 15%. Alteraes displsicas so restritas linhagem eritroide; (CID - 9982/3). Citopenia refratria com displasia multilinear: o percentual de blastos na medula ssea inferior a 5%. Alte- raes displsicas so observadas em pelo menos 10% das clulas de, no mnimo, duas linhagens envolvidas. Pode haver ou no sideroblastos em anel 15%; (CID - 9985/3). AR com excesso de blastos: alteraes displsicas observadas em uma ou mais linhagens. No tipo 1, o percentual de blastos na medula varia de 5% a 9% e no tipo 2 de 10% a 19%; (CID - 9983/3). SMD associada com deleo isolada do brao longo do cromossomo 5: o percentual de blastos na medula ssea inferior a 5%. (CID - 9986/3). SMD no classificada: alteraes displsicas obser- vadas em <10% de uma ou mais linhagens, acompanhadas de alterao citogentica especfica. O percentual de blastos na medula ssea inferior a 5%; (CID - 9989/3). A incluso de alteraes citogenticas agrega valor na estratificao prognstica quando associada anlise cito- morfolgica e contagem de blastos. Numa publicao recente, 8 os achados citogenticos em 491 casos de SMD estudados foram: caritipo normal em 40,1%; del(5q) em 8,7%; trissomia do cromossomo 8 em 4,5%; del(7)(q31q23) em 4,1%; del(12p) em 3,4%; del(20q) em 3,0%; monossomia 7 em 2,7%; rearranjos do cromossomo 3q em 2,6%; del(17p) e +1q em 1,2% cada; del(11)(q14q23) e nulissomia Y em 1,0% cada; miscelnea em 5,5% dos casos. A sobrevida global foi mais favorvel na del(11)(q14a23) e del(12p), intermediria na del(7)(q31a35) e pobre nos rearranjos do 3q. A transformao leucmica foi menor na del(11)(q14a23) e del(12p), intermediria na del(20q) e alta na trissomia 8. A proposta recente de integrar o IPSS com a classifica- o da OMS o WPSS considera a dependncia transfusional como fator de impacto prognstico negativo na sobrevida global, em especial nos pacientes de baixo risco, e prope um modelo de estratificao de risco em cinco categorias com sobrevida mediana que varia de 8 meses a 136 meses. Esse refinamento, alm de propor um sistema dinmico, que pode ser aplicado ao diagnstico e durante a evoluo da doena, beneficia em especial o grande e hete- rogneo grupo de baixo risco. Mais recentemente, Garcia- Manero e colaboradores propuseram um escore para estra- tificao de pacientes de baixo risco, considerando os par- metros que, anlise multivariada, se associaram com menor sobrevida: plaquetopenia, anemia, idade avanada, excesso de blastos, e alteraes citogenticas desfavorveis. Nveis elevados de ferritina e beta2-microglobulina, embora no includos no modelo, tambm estavam associados a pior prognstico. 9 Dentre os pacientes considerados de baixo risco foi possvel identificar trs categorias com impressionantes diferenas em sobrevida global: 80,3m, 26,6m e 14,2m. A desidrogenase ltica tem tambm sido considerada uma varivel prognstica independente, til ao diagnstico e durante o seguimento como indicador precoce de progresso da doena e seleo de pacientes para interveno teraputica precoce. Casos com citopenias inexplicadas e persistentes (>6 meses), que no preenchem os critrios diagnsticos mni- mos morfolgicos e citogenticos propostos para a SMD, so denominados citopenia refratria de significado indeter- minado (ICUS idiopathic cytopenia of indetermined significance). 10 Considerando que as propostas at ento existentes no se fundamentam em aspectos biolgicos ou fisio- patolgicos da doena, a avaliao de pacientes individuais para deciso teraputica deve ser feita com cautela e consi- derando o curso e evoluo clnica. Sobretudo porque as terapias disponveis, exceo do transplante de medula ssea, no tm objetivo de cura e trazem um potencial de reaes adversas que devem ser consideradas. Nos ltimos trs anos, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou trs drogas com potencial de modificar a histria natural da doena, tornando mais relevantes ainda as estratgias de estratificao de risco e terapia adaptada ao risco. 11 Embora uma porcentagem dos casos de SMD evolua para leucemia mieloide aguda (LMA), e ambas as doenas, SMD e LMA, tenham natureza clonal, algumas diferenas devem ser enfatizadas: a idade mdia de apresentao de 70 anos nas SMD e 45-65 anos na LMA; na SMD, uma ou mais linhagens so displsicas, enquanto na LMA h geralmente um bloqueio de diferenci- ao restrito a uma linhagem hematopotica. A OMS reco- nhece a leucemia mieloide aguda com displasia em mltiplas linhagens (CID - 9895/3), que apresenta displasia em, no mnimo, duas linhagens, alterao citogentica relacionada ou, ainda, que evolua a partir de um quadro de SMD ou SMD/MP; 7 a hemopoese normal est suprimida em graus vari- veis na SMD e em desvantagem competitiva na LMA; as anomalias citogenticas mais frequentes nas SMD envolvem os cromossomos; 5 e 7 e na LMA so t(8;21), inv16 e t(15;17); 8 a contagem de blastos deve ser inferior a 20% nas SMD e maior ou igual a 20% na LMA; a apoptose proeminente na AR e ARSA, varivel na AREB e baixa na LMA; a diferenciao est anormal na SMD e bloqueada na LMA; a resposta citarabina pobre nas SMD e boa na LMA. Estudo histopatolgico da medula ssea nas SMD O estudo histopatolgico da medula ssea (MO) til no diagnstico das SMD, contribuindo para: avaliao da celularidade medular; avaliao da distribuio topogrfica e da maturao das linhagens celulares (Figura 2A); Figura 1. Sndromes mielodisplsicas. Propostas e sistemas de classificao e estratificao prognstica Vassalo J et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. Figura 2. Alteraes histopatolgicas na sndrome mielodisplsica. A) Focos de clulas imaturas de localizao atpica (HE, 640x). B) Megacaricitos hipolobulados anes agrupados (HE, 450x). C) Reatividade para mieloperoxidase (marrom) dos elementos mieloides imaturos de localizao atpica, cujo HE foi mostrado na imagem A (imunoperoxidase, 450x). D) Reatividade para CD34 (marrom) de clulas atpicas mieloides e megacariocticas (mieloperoxidase, 450x). deteco de achados sugestivos de processos reativos (plasmocitose, edema, atrofia serosa, aumento de fibras reticulnicas); avaliao de alteraes estromais: necrose, fibrose, atrofia serosa; anlise de megacaricitos anormalmente hipolobu- lados, pequenos e agrupados (mais facilmente avaliveis na histopatologia (Figura 2B); aplicao da imuno-histoqumica, como, por exemplo, expresso anmala de CD34, CD117/c-kit ou da protena p53 em clulas imaturas; expresso de marcadores de linhagem em precursores imaturos, refinando a avaliao de sua topo- grafia, ou deteco de neoplasias intersticiais no suspeita- das morfologia convencional (Figuras 2C e 2D); aplicao da fluorescncia in situ (FISH) na pesquisa de alteraes cromossmicas numricas e de translocaes. 12,13 Na experincia do autor (JV), em at 20% dos casos, o patologista pode no detectar anomalias histopatologia. 14 Em cerca de 50% dos casos, o diagnstico de SMD pode ser apoiado devido s alteraes significativas da linhagem mega- carioctica, e em 20% foram vistas alteraes megaloblas- toides. Digna de nota a frequncia com que a medula ssea hipocelular em nosso meio, (aproximadamente um quarto dos casos, contra 5%-15% na literatura), 15 embora este achado no tenha sido associado com o prognstico em anlise multivariada. A forma hipocelular da SMD est associada a algumas caractersticas: subtipo AR, menor probabilidade de evoluo para leucemia aguda, citopenias mais severas, pro- vvel hiper-regulao de genes relacionados inflamao nas clulas CD34+, o que torna essa variante mais responsiva a terapias imunossupressoras. Nesses casos de SMD, a bipsia de MO reveste-se de especial importncia, j que se impe o diagnstico diferencial com aplasia medular. Nesta doena, no h atipias de megacaricitos, o que frequente- mente encontrado na SMD hipocelular. Na forma hiperfibrtica da SMD (10%-15% dos casos), o histopatologista se v confrontado com o diagnstico di- ferencial com outras causas de fibrose medular, principal- mente com sndromes mieloproliferativas crnicas. No en- tanto, ao contrrio destas, no h organomegalias na SMD hiperfibrtica. Esta corresponde mais frequentemente ao tipo AREB, apresenta grande nmero de megacaricitos atpicos e agrupamentos de blastos CD34+. O diagnstico diferencial dos achados histopatolgicos inclui: doenas congnitas hematolgicas; deficincia de ferro, vitamina B 12 e folato; toxicidade qumica: quimioterapia, alcoolismo; Rev. Bras. Hematol. Hemoter. Vassalo J et al Lembretes importantes: As SMD correspondem a um grupo complexo de doenas clonais, caracterizado por citopenias e alteraes displsicas, na ausncia de organomegalias; Anomalias citogenticas esto presentes em aproxi- madamente 50% dos casos e fornecem dados para o diag- nstico e estratificao prognstica, em conjunto com os critrios da OMS; O diagnstico de SMD se apoia no conjunto de da- dos clnicos, citolgicos, histopatolgicos, citogenticos e evolutivos; Embora a bipsia de MO frequentemente traga impor- tantes achados distintivos para apoiar o diagnstico de SMD (especialmente: avaliao precisa da celularidade; fibrose, depsitos de hemossiderina e outras alteraes estromais; dismegacariopoese; avaliao topogrfica de alteraes de precursores hematolgicos; utilizao da imuno-histoqumica e da FISH), os patologistas devem ter cuidado ao tentar fe- char o diagnstico desacompanhado das demais informa- es clnicas e laboratoriais, pois vrios processos acompa- nhados de dismielopoese reativa podem simular SMD; O diagnstico correto e a estratificao prognstica so importantes para seleo do tratamento adequado e para a seleo de um subgrupo de pacientes que potencialmente se beneficia de interveno teraputica precoce. Abstract Myelodysplastic syndromes (MDS) represent a heterogeneous group of hematologic disorders characterized by ineffective hematopoiesis and an increased risk of developing acute myeloid leukemia. In this educational article the general aspects of the physiopathology, diagnosis, and histopathological features of MDS and their role in differential diagnosis, classification and prognostic categorization are presented. The importance of clinical and laboratory evaluations, including peripheral blood and bone marrow analyses, including morphology - aspirate and core biopsy, regenerao medular ps-aplasia (e. g., ps-quimio- terapia); doenas crnicas: renais, tireoideanas e hepticas; doenas reumatolgicas e estados autoimunes; infeces virais: HIV, parvovrus (Figuras 3A e 3B); alteraes secundrias a outras neoplasias; leucemia mieloide aguda hipocelular; sndromes mieloproliferativas crnicas; e doenas com feies mieloproliferativas e mielodis- plsicas. Em relao infeco pelo HIV, os achados que mais chamam a ateno so a hipercelularidade, com retardo maturativo, e as alteraes dos megacaricitos. Porm, estes achados esto associados com plasmocitose importante, por vezes com infiltrados linfoides atpicos, atrofia serosa e granulomas. Uma estreita correlao dos dados clnicos, laboratoriais e evolutivos mandatria para excluir proces- sos dismielopoticos que simulam achados das SMD histopatologia. A classificao da OMS, revisada em 2008, define ain- da um subgrupo de neoplasias mieloides mielodisplsicas/ mieloproliferativas, que se caracterizam, ao diagnstico, pela presena simultnea de feies mielodisplsicas (citopenias e dispoeses) e mieloproliferativas (leucocitose, trombocitose, visceromegalias), na ausncia de cromossomo Philadelphia ou gene de fuso BCL/ABR. Fazem parte dessa classificao a LMMC, dividida em tipo 1 e tipo 2, em funo do percentual de blastos, mais promoncitos em sangue perifrico e medula ssea; a leucemia mieloide crnica atpica (LMC-a), que se distingue pela presena de disgranulopoese e ausncia de cromossomo Philadelphia; a leucemia mielomonoctica juvenil (LMMJ), que acomete crianas e pertence ao grupo das neoplasias mieloides peditricas. Um grupo no classificvel inclui a anemia refratria com sideroblastos em anel e trombocitose (ARSA-T) (plaquetas > 450.000/mm 3 ) que apresenta elevados ndices de positividade para mutao de JAK-2 V617F. 16 Vassalo J et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. Figura 3. Alteraes dismielopoticas reativas. A) Pleomorfismo de megacaricitos e retardo maturativo da srie granuloctica na infeco pelo HIV (HE, 450x). B) Atipia de elementos da srie eritroblstica (elemento atpico de ncleo volumoso e nuclolo evidente) na infeco pelo parvovirus (HE, 450x) Avaliao: Editor e dois revisores externos Suporte Financeiro: Jos Vassallo Pesquisador do CNPq. Recebido: 16/12/2008 Aceito: 20/01/2009 cytogenetics, immunophenotype and careful serial follow-up is emphasized. Definite diagnosis of MDS, especially in low-risk subtypes, should consider the exclusion of disorders with reactive bone marrow alterations, such as viral infections for example HIV. The new revised World Health Organization (WHO-2008) classification is presented and discussed. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. Key words: Myelodysplastic syndromes; myeloproliferative disorders; diagnostic criteria; histopathology. Referncias Bibliogrficas 1. Nimer SD. Myelodysplastic syndromes. Blood. 2008;111(10): 4841- 51. 2. Corey SJ, Minden MD, Barber DL, Kantarjian H, Wang JC, Schimmer AD. Myelodysplastic syndromes: the complexity of stem-cell diseases. 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