AMENORE HIPOTALAMUS FUNGSIONAL

DEFINISI DAN MASALAH KLINIS

Remaja atau wanita muda dengan kondisi ini biasanya hadir dengan amenore
durasi 6 bulan atau lebih.
1
Pada remaja, kondisi ini mungkin sulit untuk membedakan
dari ketidakmatangan poros hipotalamus-hipofisis-ovarium selama tahun-tahun
postmenarchal awal. Namun, beberapa laporan menunjukkan bahwa siklus menstruasi
pada remaja biasanya tidak lebih dari 45 hari, bahkan selama postmenarchal pertama
year. Tiga jenis utama amenore hipotalamus fungsional telah diakui, terkait dengan
stres, penurunan berat badan, atau exercise.
5
Perbedaan mengakui bahwa wanita yang
baik kurus atau berat badan normal mungkin akan terpengaruh, tetapi dalam banyak
kasus, semua dari tiga faktor yang hadir. Terlepas dari pemicu spesifik, amenore
hipotalamus fungsional ditandai dengan penekanan gonadotropin-releasing hormone
(GnRH) pulsatility. Banyak perubahan fisiologis lain yang terjadi dalam kondisi ini
telah dijelaskan secara rinci sebelumnya.
1 ,6-10
Perubahan-perubahan ini termasuk
kelebihan aktifitas dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (dengan peningkatan
sekresi kortikotropin-releasing hormon, hormon adrenocorticotropin, kortisol, dan
endogen opioid)
5,11-13
dan gangguan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid (termasuk
tingkat rendah ke normal thyrotropin, tingkat peningkatan triiodothyronine reverse, dan
tingkat rendah triiodothyronine),
6
mewakili "euthyroid sakit "pola yang terlihat dalam
penyakit kronis dan kelaparan (Gambar 1Figure 1Hormonal dan Perubahan lain pada
pasien dengan hipotalamus Amenore.). Sebuah defisit energi (yang dapat terjadi secara
independen dari berat badan) tampaknya menjadi faktor penting dalam kedua rugi berat
badan dan latihan-induced bentuk amenore hipotalamus. Leptin tampaknya memainkan
peran penting dalam regulasi disfungsi hipotalamus, dan administrasi leptin telah
ditunjukkan untuk mendorong pulsatility GnRH dan menstruation.






ETIOLOGI
Amenorrhea hipotalamus mencerminkan keadaan defisiensi estrogen, yang dapat
membahayakan massa tulang puncak pada wanita muda.
15-17
. Melakukan olahraga
bermanfaat bagi kerangka dapat dikompromikan jika amenore adalah present.
18
The
"triad atlet wanita" saling merujuk pada antara ketersediaan energi rendah (dengan atau
tanpa gangguan makan), amenore, dan osteoporosis.

STRATEGI DAN BUKTI DIAGNOSA SEJARAH
American Academy of Pediatrics dan American College of Obstetricians dan
Gynecologists telah menganjurkan status menstruasi dianggap sebagai "tanda penting"
pada kunjungan klinik rutin, mengingat pentingnya estrogen untuk tulang dan lainnya
tissues.
15, 16
Pada remaja yang pola siklus haidnya teratur sebelum timbulnya amenore,
evaluasi tidak berbeda secara substansial dari pada orang dewasa.
Selain kehamilan, amenorrhea hipotalamus dan sindrom ovarium polikistik
adalah penyebab paling umum sekunder sejarah amenorrhea.
20
Pengambilan harus
membahas apakah penurunan berat badan, gangguan makan, berolahraga, dan stres
psikososial yang hadir. Pasien harus ditanya tentang olahraga dan kebiasaan diet,
termasuk sejarah dan membersihkan binging, dan stressor baru-baru ini. Di antara siswa
SMA, 21 gadis yang dilaporkan muntah untuk mengendalikan berat badan mereka
bahkan satu sampai tiga kali per bulan adalah 60% lebih mungkin dibandingkan mereka
yang tidak muntah memiliki mens tidak teratur (setelah penyesuaian untuk BMI, usia,
dan ras atau kelompok etnis). 26-pertanyaan Makan Sikap Test adalah alat divalidasi
yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi keadaan tubuh atau berat concerns.22
Namun, gangguan makan yang berkaitan dengan amenorrhea hipotalamus memerlukan
perawatan khusus yang berada di luar cakupan artikel ini.
Perhatian juga harus diberikan untuk fitur menyarankan diagnosis alternatif,
seperti galaktore, sakit kepala, atau perubahan visual (yang menunjukkan kemungkinan
prolaktinoma atau tumor pituitari lainnya) dan gejala disfungsi tiroid atau kondisi medis
yang kronis. Gangguan Mood dan gangguan kejiwaan kronis juga dapat dikaitkan
dengan amenore. Perempuan juga harus ditanya tentang penggunaan obat yang dapat
mempengaruhi menstruasi, seperti antipsikotik dan kontrasepsi agents.
23,24
Khususnya
pada pasien yang menerima obat-obatan antipsikotik, kelainan menstruasi berkembang
di sekitar 50%, dan amenore berkembang di sekitar 12% .25 obat antipsikotik memiliki
efek pada reseptor antagonis dopamin hipofisis, yang menghapus efek penghambatan
sekresi dopamin pada prolaktin, yang hiperprolaktinemia dihasilkan kemudian menekan
pelepasan GnRH berdenyut. Amenore juga sering terjadi pada wanita yang
menggunakan pil kombinasi kontinyu kontrasepsi oral atau suntikan depot
medroksiprogesteron asetat.

PEMERIKSAAN FISIK DAN LABORATORIUM PENGUJIAN

Amenore hipotalamus pada akhirnya merupakan diagnosis eksklusi.
Pemeriksaan fisik harus mengesampingkan hiperandrogenisme dengan tanda-tanda
(misalnya, hirsutisme dan jerawat), yang paling sering menyarankan polycystic ovary
syndrome tetapi alternatif mungkin menunjukkan akhir-onset hiperplasia adrenal atau
tumor mensekresi androgen, terutama jika tanda-tanda virilisasi yang hadir (misalnya,
kebotakan pola pria, clitoromegaly, dan perubahan suara). Tanda-tanda muntah juga
harus diperhatikan, termasuk lecet gingiva, kehilangan enamel gigi, dan parotid
bengkak. Pemeriksaan ginekologi eksternal dapat mengungkapkan memerah, mukosa
vagina tipis pada wanita muda estrogen-kurang. Pemeriksaan bimanual harus
memerintah sebuah benda asing atau massa adnexal, tetapi yang paling penting dalam
kasus amenore primer untuk mencari imperforata selaput dara, saluran mullerian
anomali (dengan vagina diperpendek dan tidak adanya rahim), atau ketidakpekaan
androgen (buta vagina kantong). Pengujian laboratorium harus mencakup tes subunit
beta human chorionic gonadotropin, thyrotropin, dan tiroksin bebas (untuk
menyingkirkan kedua hipotiroidisme primer dan sentral), prolaktin, follicle-stimulating
hormone (untuk menyingkirkan kekurangan ovarium), dan sulfat testosteron dan
dehydroepiandrosterone gratis (untuk menyingkirkan hiperandrogenisme). Harus diakui
bahwa hasil tes tiroid-fungsi pada pasien dengan gangguan makan dapat menyerupai
pola pada mereka dengan hipotiroidisme pusat. Hitung darah lengkap dan panel kimia
darah harus dipertimbangkan untuk menyingkirkan penyakit kronis mewujudkan
sebagai amenore. Namun, data dalam mendukung efektivitas-biaya penilaian
penyaringan tertentu kurang.
Pasien dengan amenorrhea hipotalamus khas memiliki tingkat rendah estradiol
serum dan tingkat rendah atau rendah-untuk-normal hormon luteinizing dan follicle-
stimulating hormone, sedangkan respon gonadotropin terhadap rangsangan GnRH yang
diawetkan. Pada pasien dengan diduga amenore hipotalamus, pengukuran follicle-
stimulating hormone sendiri umumnya memberikan informasi yang cukup untuk
mengesampingkan kekurangan ovarium. Meskipun tes estradiol terus membaik,
penilaian tersebut dapat dibatasi oleh sensitivitas uji miskin, variasi antara pengujian,
dan fakta bahwa pengukuran mencerminkan titik waktu tunggal. Administrasi jangka
pendek asetat medroksiprogesteron (10 mg selama 10 hari) dapat berguna dalam
evaluasi; awal perdarahan menstruasi normal setelah penghentian obat ini (biasanya
dalam 1 sampai 3 hari) menunjukkan kecukupan estrogen. Namun, dalam kasus yang
jarang terjadi, perdarahan penarikan terjadi meskipun penyebab patologis dari amenore,
seperti insufficiency ovarium dini.
26

Magnetic Resonance Imaging (MRI) dari otak tidak secara rutin diperlukan pada
pasien dengan amenore hipotalamus diduga. Namun, diindikasikan pada pasien yang
memiliki riwayat sakit kepala parah atau berkelanjutan, muntah terus menerus yang
tidak self-induced, hipotiroidisme pusat, hiperprolaktinemia atau galaktorea, atau
perubahan haus, buang air kecil, atau visi.

STRATEGI PENGOBATAN
Berat Keuntungan dan Pengurangan Latihan Kurang membatasi pola makan
dengan berat badan atau penurunan aktivitas berat biasanya menyebabkan pemulihan
menstruasi. Namun, tantangan praktis dapat timbul pada pasien dengan amenorrhea
hipotalamus meyakinkan untuk mengubah perilaku lama. Banyak atlet elit, dan
beberapa berpartisipasi dalam olahraga yang mempromosikan leanness untuk
performance.
19
optimal American College of Sports Medicine menyarankan kontrak
tertulis dikembangkan antara atlet dan dokter yang memberikan kriteria untuk berat
diterima dan ambang hemodinamik (misalnya, detak jantung dan tekanan darah) untuk
pelatihan lanjutan dan competition.
19
Pengalaman klinis menunjukkan bahwa
pendekatan multidisiplin - termasuk keterlibatan aktif dari dokter perawatan primer
(internis, dokter anak, atau spesialis dalam masalah-masalah kesehatan remaja dan
dewasa muda), ahli gizi, dan psychotherapist - dapat membantu, meskipun data tentang
kemanjuran jangka panjang dari pendekatan ini masih kurang.
Ada perdebatan mengenai apakah bobot kritis atau persentase lemak tubuh
diperlukan untuk memulai kembali ovulasi dan teratur menses.2
7
Fakta bahwa androgen
adrenal dan ovarium dikonversi ke estradiol melalui aktivitas aromatase dalam lemak
telah menyarankan bahwa ada suatu tingkat ambang batas tubuh lemak yang diperlukan
untuk mens resume.
28
Namun data dari studi longitudinal 2-tahun yang melibatkan 100
remaja dengan anorexia nervosa tantangan ini hypothesis.
29
Pada gadis-gadis, mens
kembali pada berat badan yang berarti standar yang 91,6 9,1% dari berat badan ideal ;
dalam waktu 6 bulan setelah pencapaian berat badan itu, mens dilanjutkan pada 86%
dari perempuan. Namun, tidak ada perbedaan signifikan dalam berat badan, IMT, atau
persentase lemak tubuh antara mereka yang telah kembalinya menstruasi dengan 1
tahun dan mereka yang tidak. Dari catatan, berat diperlukan untuk restorasi menstruasi
adalah 2,0 kg (4.4 lb) yang lebih tinggi daripada berat di mana mens hilang. Dalam
studi lanjutan selama 1 tahun dari 56 remaja dengan amenore, BMI rata-rata di
dimulainya kembali haid (yang terjadi pada 64% dari subyek) berada di persentil 27,
dan setengah dari mata pelajaran ini memiliki BMI antara 14 dan 39 persentil pada saat
resumption.
30
Namun, subyek dalam mens yang tidak melanjutkan langkah-langkah
memiliki berat badan dan BMI yang tidak berbeda secara signifikan dari mata pelajaran
yang di dalam Dia mens dilanjutkan. Sebagian besar pasien yang berat badan, memiliki
kembalinya menstruasi dari waktu ke waktu. Namun, fitur klinis yang membedakan
mereka yang melakukan dan mereka yang tidak memiliki restorasi menstruasi tidak
jelas.
Data tentang manfaat relatif dari regimen diet dan modifikasi latihan pada
remaja dan wanita muda dengan amenorrhea hipotalamus masih kurang. Sebuah studi
yang tidak terkendali yang melibatkan empat atlet dengan amenore yang berpartisipasi
dalam intervensi 20-minggu yang melibatkan pelatihan diet dan olahraga menyarankan
bahwa siklus haid dapat dipulihkan dengan peningkatan ketersediaan energi untuk lebih
dari 30 kkal per kilogram massa tubuh bebas lemak per hari.
31
Namun, rancangan
penelitian tidak memungkinkan untuk menentukan apakah perubahan gizi (vs latihan
modifikasi atau faktor lainnya) yang bertanggung jawab atas kembalinya menstruasi.
Kebutuhan protein untuk atlet yang terlibat dalam latihan intensif juga mungkin lebih
tinggi dari yang cocok untuk usia-subyek kontrol (1,2-1,6 g per kilogram per hari vs 0,8
g per kilogram per hari) .
19
Asupan lemak tampaknya menjadi penting . Dalam satu
penelitian yang membandingkan delapan cyclers wanita yang amenore hipotalamus
dengan delapan subyek kontrol yang cocok sesuai dengan usia dan BMI, persentase
total kalori berasal dari lemak sebesar 16,3% untuk cyclers dan 31,6% untuk kontrol
subjects.
32
Namun, data mengenai efek dari asupan lemak meningkat pada pemulihan
mens pada wanita dengan amenore hipotalamus masih kurang.

PENDEKATAN PSIKOSOSIAL
Pengamatan yang tidak terkendali perempuan muda dengan amenorrhea
hipotalamus telah mengidentifikasi fitur-fitur umum sebagai berikut: perfeksionisme,
sejarah melaporkan pengalaman masa kanak-kanak yang merugikan, paparan peristiwa
stres, kebutuhan untuk persetujuan sosial, dan mengubah makan attitudes.
7
Strategi
untuk mengurangi stres dapat menyebabkan kembalinya menstruasi. Dalam uji coba
secara acak 20-minggu membandingkan terapi perilaku kognitif dengan observasi
antara 16 wanita normal-berat dengan amenore hipotalamus (yang tidak melaporkan
psikopatologi atau berolahraga),
33
ovulasi kembali dalam 6 perempuan ditugaskan
untuk terapi kognitif, dibandingkan dengan 1 wanita di kelompok pengamatan. Dalam
sebuah studi yang tidak terkendali, hipnoterapi diikuti dengan restorasi menstruasi pada
9 dari 12 wanita dengan amenorrhea.34 hipotalamus Observasi ini memerlukan
konfirmasi dalam uji coba besar secara acak.

INTERVENSI UNTUK MENGURANGI KERUGIAN TULANG
Kebanyakan data membimbing manajemen terapi perempuan muda estrogen
defisiensi dengan amenore berasal dari penelitian yang melibatkan pasien dengan
anoreksia nervosa. Sedangkan pil kontrasepsi oral umumnya diresepkan dalam praktek
dengan tujuan meningkatkan status kerangka, dalam beberapa penelitian (termasuk tiga
acak, terkontrol trials35-37-), pemberian estrogen dan progestin tidak menyebabkan
peningkatan signifikan dalam kepadatan tulang.
35-38
Dalam satu uji coba secara acak,
terkontrol, kombinasi terapi dengan kontrasepsi oral dan subkutan insulin-seperti faktor
pertumbuhan 1 pada wanita dengan anorexia nervosa menyebabkan keuntungan rangka
sederhana (peningkatan 1,8% pada kepadatan mineral tulang tulang belakang) selama
periode 9 months.
39
Keterbatasan data menunjukkan bahwa perlakuan bifosfonat
mengurangi turnover tulang dan meningkatkan kepadatan tulang pada remaja dan orang
dewasa dengan anoreksia nervosa.
40,

41
, Namun, mengingat potensi risiko (misalnya,
jangka panjang skeletal retensi obat dan efek teratogenik mungkin selama kehamilan),
lebih banyak data yang diperlukan sebelum penggunaan obat tersebut dalam populasi
ini dapat disahkan. Untuk manfaat yang berkelanjutan berkaitan dengan kesehatan
tulang, rehabilitasi gizi dan penurunan aktivitas berat direkomendasikan strategi. Cukup
asupan kalsium (1300 mg kalsium elemental per hari) dan vitamin D (400-1000 IU per
hari) dianjurkan, 19 meskipun dosis suplemen yang tepat diperdebatkan.

PENGOBATAN INFERTILITAS
Bagi wanita dengan amenore hipotalamus yang menginginkan kehamilan,
ovulasi induksi dengan GnRH berdenyut atau gonadotropin injeksi adalah pengobatan
pilihan. Analisis retrospektif terhadap 30 wanita yang menerima terapi gonadotropin
dan 41 menerima terapi berdenyut GnRH menunjukkan tingkat ovulasi dari 93 hingga
97%; GnRH terapi dikaitkan dengan tarif yang lebih rendah dari kehamilan ganda dari
gonadotropin therapy.
42
kekurangan esterogen dengan amenorrhea hipotalamus sering
memiliki sedikit respon terhadap induksi ovulasi dengan clomiphene citrate. Dalam satu
penelitian yang melibatkan delapan wanita, priming dengan estrogen plus progestin
muncul untuk memperbaiki laju ovulasi setelah pemberian klomifen,
43
meskipun
pendekatan ini memerlukan studi lebih lanjut. Pola hipogonadisme hipogonadisme tidak
tetap pada pasien tersebut, dan tanggapan dapat bervariasi, tergantung pada berat badan
dan status estrogen. Data yang diperlukan mengenai hubungan antara berat badan atau
berolahraga berkurang dan pemulihan ovulasi dan kesuburan.

BIDANG KETIDAKPASTIAN

Patofisiologi yang mendasari amenore hipotalamus tidak sepenuhnya dipahami.
Latihan pengurangan dan rehabilitasi gizi yang dianjurkan untuk memulihkan
menstruasi dan meningkatkan kesehatan tulang, namun penelitian diperlukan strategi
untuk memfasilitasi perubahan gaya hidup pada pasien dengan amenore hipotalamus
dan pada hasil jangka panjang pendekatan ini.
Keterbatasan data menunjukkan bahwa leptin dan opioid antagonis dapat
mengembalikan ovulasi pada wanita dengan amenore hipotalamus,
14,44,45
meskipun
efek obat tersebut pada remaja belum dipelajari. Dalam studi percontohan terapi leptin
pada wanita dengan amenore hipotalamus,
14
tiga dari delapan wanita ovulasi setelah
perawatan. Dalam dua percobaan dari naltrexone pada wanita dengan amenore
hipotalamus, ovulasi terjadi pada 3 dari 3 perempuan dalam satu trial
44
dan di 12 dari
24 perempuan di other.
45
Data berhubungan pengukuran kepadatan tulang dengan dual
energi x-ray absorptiometri (DXA) dengan risiko patah tulang pada remaja dan wanita
muda yang jarang. penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami manfaat dan
risiko terapi estrogen dan perawatan lainnya (misalnya, dehydroepiandrosterone,
insulin-seperti faktor pertumbuhan 1, dan bifosfonat) terhadap kepadatan mineral
tulang, terutama pada remaja yang menimbulkan massa tulang puncak mereka.

PEDOMAN
Kekuatan Tugas yang telah diatur melalui Masyarakat Internasional untuk klinis
Densitometri telah menerbitkan pedoman untuk skrining DXA pada remaja dan wanita
muda,
46,47
termasuk rekomendasi bahwa dokter mempertimbangkan mendapatkan
baseline DXA scan pada remaja dengan anorexia nervosa yang telah amenore.
American College of Sports Medicine telah merekomendasikan skrining pertimbangan
kepadatan tulang, dukungan gizi, dan strategi untuk mengurangi stres pada atlet wanita
dengan amenorrhea.

KESIMPULAN DAN REKOMENDASI
Pasien dalam sketsa memiliki amenore sekunder yang berhubungan dengan
tingkat peningkatan latihan dan penurunan berat badan. Data rinci diet dan sejarah
olahraga harus diperoleh, dengan memperhatikan sikap terhadap citra makan dan tubuh,
dan pasien harus ditanya tentang stressor psikososial. dasar pengujian harus termasuk
penilaian fungsi tiroid, prolaktin, dan follicle-stimulating hormone. Pemeriksaan fisik
secara menyeluruh diperlukan untuk memastikan bahwa tidak ada stigmata fisik dari
penyakit kronis atau diri-muntah diinduksi, dan pemeriksaan panggul harus menilai
status estrogen dan menyingkirkan kelainan. radiografi polos akan tepat, mengingat rasa
sakit kaki onset baru, untuk mencari kemungkinan fraktur stres, dan pengujian
kepadatan tulang dibenarkan, mengingat durasi amenore tersebut. Tantangan progestin
bisa dipertimbangkan untuk menilai status estrogen. MRI Brain tidak akan ditunjukkan
dalam adanya gejala neurologis atau bukti lain untuk menunjukkan disfungsi
hipotalamus atau pituitari.
Jika tidak ada penyebab lainnya amenore diidentifikasi, pasien harus dididik
mengenai pengaruh latihan yang berlebihan dan penurunan berat badan pada siklus haid
dan risiko kehilangan tulang terkait. Dokumentasi fraktur stres akan menjamin
penghentian sementara atau pengurangan ditandai latihan, tetapi pengurangan beberapa
harus dianjurkan dalam hal apapun, karena seperti pengurangan dalam latihan dan
asupan kalori yang memadai akan menghasilkan kembalinya menstruasi. Konsultasi
dengan penyedia layanan kesehatan gizi dan mental harus didorong, dan asupan gizi,
tingkat latihan, dan ada atau tidak adanya menstruasi harus diikuti dari waktu ke waktu.
Sebuah pil kontrasepsi oral tidak harus disediakan untuk tujuan memperbaiki kepadatan
tulang, karena beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa terapi ini tidak menipis
kehilangan tulang pada pasien tersebut.

Dr Gordon laporan menjadi konsultan untuk Gilead Sciences dan menjabat
sebagai direktur bersama (dengan dukungan gaji sebagian) dari Penyidik Klinis
Program Pelatihan yang disponsori oleh Divisi Harvard-MIT Ilmu Kesehatan dan
Teknologi, Pfizer, dan Merck. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan
dengan artikel ini dilaporkan.


SUMBER INFORMASI:
Dari Divisi Nefrologi, Rumah Sakit Anak-Anak (MJGS), Departemen of Pediatrics
(AS), Radiologi (PEG, ARG), dan Patologi (EES), Massachusetts Rumah Sakit Umum,
dan Departemen of Pediatrics (MJGS, AS), Radiologi ( PEG, ARG), dan Patologi
(EES), Sekolah Kedokteran Harvard - semua di Boston ..